Farmacologia II

MEDPÉDIA 2019.
1
TXXIV – MED I
Farmacologia
II
Edy Williams; Karim Abdo; Levi Almeida; Síssy Melo; Vytor Hugo Staut
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Sumário
USO RACIONAL DE MEDICAMENTOS ............................................................................... 01
FARMACOLOGIA DA ASMA ............................................................................................. 04
FARMACOLOGIA GÁSTRICA ............................................................................................ 12
FARMACOLOGIA DA DIABETES ........................................................................................ 22
FARMACOLOGIA TIREOIDIANA ....................................................................................... 32
FARMACOLOGIA DA REPRODUÇÃO ................................................................................ 38
FARMACOLOGIA DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA ................................................ 46
FARMACOLOGIA DAS CARDIOPATIAS ISQUÊMICAS ......................................................... 53
FARMACOLOGIA DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ............................................................... 60
VISÃO GERAL DOS ANTIMICROBIANOS ........................................................................... 64
INTRODUÇÃO AOS β-LACTÂMICOS ................................................................................. 72
PENICILINAS NATURAIS .................................................................................................. 76
PENICILINAS SEMISSINTÉTICAS ....................................................................................... 81
CEFALOSPORINAS ........................................................................................................... 87
CARBAPANÊMICOS E MONOBACTÂMICOS ...................................................................... 96
GLICOPEPTÍDEOS E LIPOPEPTÍDEOS .............................................................................. 101
AMINOGLICOSÍDEOS .................................................................................................... 104
MACROLÍDEOS E LINCOSAMIDAS .................................................................................. 108
ANFENICÓIS ................................................................................................................. 115
TETRACICLINAS ............................................................................................................. 118
DROGAS ANTIFÓLICAS .................................................................................................. 120
QUINOLONAS E FLUOROQUINOLONAS ......................................................................... 124
APÊNDICES ................................................................................................................... 130
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Uso Racional de Medicamentos

(Levi Almeida)
O MEDICAMENTO IDEAL
• O medicamento ideal seria basicamente aquele fármaco “perfeito”, ou seja, ele necessitaria ter as seguintes
características:
1. Uso apropriado para a condição clínica do paciente;
2. Posologia e tempo de uso confortáveis;
3. Acessível e de baixo custo;
4. Ser eficaz e seguro (baixa toxicidade e reações adversas).
DADOS
• 35% dos medicamentos são utilizados em automedicação.
o Uma das principais causas: serviços de saúde não acessíveis.
• 27% das intoxicações são por medicamentos.
o 16% delas levam a óbito.
• 1/3 das internações hospitalares é devido ao uso incorreto de medicamentos.
• 75% das prescrições com antibióticos são errôneas.
• 50% das pessoas compram remédios para apenas um dia de tratamento.
• Os hospitais têm cerca de 15 a 20% de seus gastos voltadas para as complicações geradas pela automedicação.
O USO RACIONAL ENVOLVE

• O uso racional de medicamentos envolve uma equipe que vai além do médico e do paciente.
• Envolve: pacientes, profissionais de saúde, legisladores, formuladores de políticas públicas, comércio, governo
e a indústria farmacêutica.
• PERIGO: médicos que não sabem dos efeitos ou riscos de certas interações medicamentosas!!!
o A associação de remédios acaba sendo prejudicial em alguns casos, ao invés de benéfica.
AS CAUSAS DO USO IRRACIONAL

• Pacientes que não relatam estar tomando outro medicamento (esquecimento, vergonha, omissão etc).
• Pacientes que ignoram os perigos e as recomendações ditas pelo médico.
• O fato de alguns médicos não perguntarem acerca de outros medicamentos.
• Algumas propagandas de medicamentos que ressalta os benefícios e omite/minimiza os riscos e efeitos
adversos.
o Influenciam o consumo de medicamentos como se fosse qualquer outra mercadoria.
o Alivio imediato dos sintomas → propaganda atraente para o consumidor.
• Famosos ou digitais influencers que “recomendam” remédios.
• Farmácias virtuais → produtos falsificados ou com prazo de validade vencidos.
“A sociedade de consumo, ao mesmo tempo em que promove, por todos os seus canais de comunicação, a ideia de que
qualquer sofrimento, qualquer dor, qualquer estado, enfim, que fuja daquilo que ela institui como padrão, inclusive
sintético; por outro lado, oferece a solução mágica na ponta dos dedos: os comprimidos”.
MAS POR QUE AS PESSOAS SE AUTOMEDICAM?

• Culturalmente, a população tende a se automedicar, isto é, porque não encontra disponibilidade dos serviços
de saúde mais acessíveis.
o Precisa ficar horas em uma fila e, às vezes, esperar dias e até meses para ser atendido por um médico.
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MEDPÉDIA 2019.1 Levi Almeida
Assunto: Uso Racional de Medicamentos.
• O baixo poder aquisitivo da população e a precariedade dos serviços de saúde contrastam com a facilidade de
obter-se os medicamentos.
o Sem o pagamento de consulta e sem receita médica em qualquer farmácia, onde, não é raro,
encontra-se o estímulo do balconista interessado em ganhar uma comissão pela venda.
• Os médicos, muitas vezes, não têm acesso às informações completas a respeito da segurança dos fármacos.
o Parte deles sequer conhecem o conjunto dos possíveis efeitos nocivos do que prescreve ou não sabem
identificar nem prevenir corretamente as combinações perigosas entre as substâncias farmacológicas.
o Por outro lado, alguns pacientes ignoram os perigos de misturar os medicamentos e não declaram se
já estão usando outros.
NECESSIDADES
• No caso de acompanhamento por dois médicos é necessário uma intercomunicação entre eles.
o Ambos precisam saber com o que estão lidando num todo e quais fármacos podem estar envolvidos
em ambos os tratamentos.
• Conscientizar e entender que o mesmo medicamento que cura, pode matar ou deixar danos irreversíveis.
• Vida saudável não está no balcão de uma farmácia!!!!
o É necessário mudar hábitos e promover saúde.
ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE (OMS)

• A OMS propões que, para o uso racional de medicamentos, é preciso:
1. Estabelecer a necessidade do uso do medicamento;
2. Receitar o medicamento adequado, a melhor escolha, de acordo com os ditames de eficácia e
segurança comprovados e aceitáveis;
3. Prescrever na forma farmacêutica, doses e período de duração e tratamento adequados;
4. Que esteja disponível de modo oportuno, a um preço acessível, e que responda sempre aos critérios
de qualidade exigidos;
5. Que dispense em condições adequadas, com a necessária orientação e responsabilidade;
6. E que se cumpra o regime terapêutico da melhor maneira possível.
PORTARIA 427/07
• Comitê Nacional para a Promoção do Uso Racional de Medicamentos.
• Tem como objetivo:
o Aumentar o acesso do povo à assistência farmacêutica;
o Melhorar a qualidade e segurança na utilização dos medicamentos;
o Promover a educação e informação do povo;
o Proporcionar maior controle na venda com e sem prescrição;
o Aumentar o acesso aos serviços de saúde;
o Adoção de critérios éticos para a promoção de medicamentos;
o Retirada do mercado de numerosas especialidades farmacêuticas carentes de eficácia ou de
segurança;
o Incentivo à adoção de terapêuticas não medicamentosas.
COMO PRESCREVER UM ANTIMICROBIANO ADEQUADAMENTE?

• Uma prescrição adequada de um antimicrobiano engloba:
o Conhecimento a respeito das características apresentadas naquelx hospedeiro;
o Saber diferenciar se houve uma colonização, infecção e/ou contaminação;
o Coleta de cultura;
o Microbiologia clínica (identificação adequada do microorganismo);
o Saber as características da microbiota habitual humana;
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Assunto: Uso Racional de Medicamentos.
o E, por fim, escolher o antibiótico apropriado para a situação tendo conhecimento a respeito de seu
espectro de ação, farmacocinética, farmacodinâmica e efeitos colaterais.
• O antimicrobiano ideal deve:
o Ter ação bactericida;
o Espectro de ação mais específico possível;
o Menor concentração inibitória mínima;
o Maior biodisponibilidade em determinado sítio de infecção;
o Melhor comodidade posológica;
o Ser compatível com o estado clínico do paciente;
o Menos tóxico e de menor custo.
PAPÉIS DO MÉDICO
• Definir o problema.
• Especificar o objetivo terapêutico.
• Verificar as conveniências de usar seus medicamentos e escolher o tratamento individualmente.
• Fazer a prescrição → informar e instruir o paciente.
• Monitorar e/ou interromper o tratamento.
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia da Asma
(Levi Almeida e Síssy Melo)
INTRODUÇÃO
• Doença crônica das vias respiratórias, caracterizada por
exacerbações intermitentes de doença aguda (crises).
• Os sintomas de asma consistem em dispnéia e sibilância, bem
como produção de muco e tosse.
• A asma é tanto uma doença pulmonar obstrutiva quanto uma
doença inflamatória.
• Com o tempo, pode ocorrer remodelagem das vias aéreas e
deterioração permanente da função pulmonar.
• Os medicamentos da asma atuam relaxando músculo liso
brônquico ou previnindo e tratando a inflamação.
CONTRAÇÃO DA MUSCULATURA LISA

• As respostas involuntárias do músculo liso são reguladas pelo sistema nervoso autônomo.
• Receptores adrenérgicos → inervação simpática
o Receptores β₂-adrenérgicos e β₁-adrenérgicos (em menor número).
o São ativados pela epinefrina, que é secretada pela medula suprarrenal e produz broncodilatação.
• Receptores muscarínicos (colinérgicos) → inervação parassimpática pelo nervo vago
o Receptores muscarínicos do subtipo M₃.
o São estimulados pela acetilcolina e induzem a broncoconstrição.
FISIOPATOLOGIA DA ASMA
BRONCOCONSTRIÇÃO NA ASMA
• Hiperresponsividade: propensão das vias aéreas asmáticas a sofrer constrição em resposta a um estímulo.
o Hipersensibilidade: resposta normal a níveis anormalmente baixos de estímulos, isto é, as vias
respiratórias dos asmáticos sofrem contração com demasiada rapidez.
o Hiperreatividade: resposta exagerada a níveis normais ou altos de estímulos, isto é, as vias
respiratórias respondem muito vigorosamente.
INFLAMAÇÃO NA ASMA
1. Edema das vias respiratórias.
2. Hiperplasia das células caliciformes.
3. Fibrose subepitelial.
4. Aumento da secreção de muco.
5. Infiltração de células inflamatórias.
o Linfócitos Th2.
o Células apresentadoras de antígeno.
o Plasmócitos.
o Mastócitos.
o Neutrófilos.
o Eosinófilos.
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MEDPÉDIA
774 2019.1
| Capítulo Quarenta e Seis Levi Almeida e Síssy Melo
Assunto: Farmacologia da Asma.
Via respiratória Alérgeno
Epitélio da via respiratória
Célula caliciforme
Célula T virgem
Célula apresentadora de antígeno
CD4
IL-10, IL-4 IL-12
Linfócito TH2 Linfócito

ativado CD4 CD4 TH1 ativado
Citocinas TH2 IFN-γ
Mecanismos Baixo nível de resposta

independentes das da IgG
Eosinófilo (MBP, Plasmócito células inflamatórias (resposta fisiológica)
ECP, leucotrienos, Mastócito (IgE)
citocinas) (histamina,
leucotrienos,
citocinas)
Vasos sangüíneos
Glândula
Hiperplasia das submucosa
células caliciformes
Edema da
via respiratória Epitélio
Fibrose
subepitelial
Cartilagem
Músculo liso
Hiper-responsividade
do músculo liso
Asma Via respiratória normal
(sem asma)
Fig. 46.1 Origem da resposta imune asmática. Nos indivíduos não-atópicos, os antígenos derivados de alérgenos são apresentados pelas células dendríticas
apresentadoras de antígeno para desencadear uma resposta das células TH1, que só produz um baixo nível de resposta fisiológica com predomínio da IgG.
Essa resposta não provoca inflamação nem broncoconstrição das vias respiratórias (à direita). A interferona-!, produzida pelos linfócitos TH1, inibe a resposta
TH2. Nos indivíduos suscetíveis à asma, os antígenos derivados de alérgenos que são apresentados às células T CD4+ imaturas induzem a diferenciação dessas
células em linfócitos TH2 ativados. A seguir, os linfócitos TH2 liberam citocinas, que recrutam outras células inflamatórias para as vias respiratórias, incluindo
eosinófilos, mastócitos e células B produtoras de IgE, que desencadeiam uma resposta inflamatória. As células T também induzem diretamente uma resposta
asmática. O resultado final — hiper-responsividade das vias respiratórias, produção de muco pelas células caliciformes, edema das vias respiratórias, fibrose
subepitelial e broncoconstrição — constitui a resposta asmática (à esquerda).
5
MEDPÉDIA 2019.1 Levi Almeida e Síssy Melo
CÉLULAS Th2 E ORIGEM DA ASMA

• A asma é causada por um desequilíbrio celular, que favorece os linfócitos Th2 em relação aos linfócitos Th1,
e por uma resposta humoral envolvendo reações intensas mediadas pela IgE, em lugar de respostas da IgG.
• Em indivíduos saudáveis, o alérgeno é fagocitado por células apresentadores de antígeno, estimulando uma
resposta do tipo Th1 de baixo nível, que inclui pequenas quantidades de anticorpos IgG.
• Por outro lado, nos indivíduos atópicos, o alérgeno induz uma forte resposta celular do tipo Th2, que inclui
produção de IL-4, que induz as células B a produzirem quantidades exageradas de anticorpos IgE
(hipersensibilidade do tipo I).
• O IgE liga-se a receptores de IgE de alta afinidade nos mastócitos, e a ligação cruzada dos receptores de IgE
após reexposição ao alérgeno provoca desgranulação dos mastócitos.
• As células Th2 podem induzir diretamente uma reação de hipersensibilidade do tipo IV através da produção
de IL-13 (e, em menor grau, de IL-4).
• Nas vias respiratórias, a IL-13 provoca hiperplasia das células caliciformes, aumento da produção de muco e
hiperresponsividade do músculo liso.
• Os linfócitos Th2 também recrutam eosinófilos através da produção de IL-5, bem como GM-CSF e IL-4, que
induzem a proliferação e a liberação de eosinófilos da medula óssea e promovem a sua sobrevida.
PLASMÓCITOS, IgE, MASTÓCITOS E LEUCOTRINOS

• A resposta alérgica é desencadeada quando uma célula dendrítica fagocita um alérgeno inalado.
• A célula dendrítica apresenta o alérgeno processado às células Th2 e as ativa.
• As células Th2 ativadas ligam-se às células B através do CD40 na sua superfície, ativando-as.
• Os linfócitos Th2 ativados também geram IL-4 e IL-13, que induzem a conversão das células B em plasmócitos.
• A IgE produzida pelos plasmócitos circula por um breve período na corrente sanguínea antes de se ligar a
receptores de IgE de alta afinidade sobre os mastócitos.
• Após reexposição, o alérgeno liga-se à IgE fixada aos mastócitos e estabelece ligações cruzadas entre os
receptores, ativando, assim, o mastócito e fazendo com que desgranule e libere mediadores inflamatórios.
o Histamina, enzimas proteolíticas, fator de ativação das plaquetas e ácido araquidônico de sua
membrana plasmática (resulta em leucotrienos e prostaglandinas D₂).
• Agudamente, a desgranulação dos mastócitos provoca broncoconstrição e inflamação das vias respiratórias.
• A histamina, que é liberada pelos mastócitos, promove extravasamento capilar, resultando em edema.
• Os mastócitos também liberam leucotrieno C₄ (LTC₄), que é subsequentemente convertido em LTD₄ e LTE₄.
6
o Induzem broncoconstrição acentuada, hipersecreção de muco, extravasamento capilar, edema

vasogênico e recrutam células inflamatórias adicionais.
• Há ainda a liberação de triptase pelos mastócitos, uma protease que ativa os receptores presentes nas células
epiteliais e endoteliais, induzindo a expressão de moléculas de adesão que atraem os eosinófilos e basófilos.
o A triptase também provoca hiperplasia das células musculares lisas → hiperresponsividade ↑.
• Por fim, os mastócitos liberam proteases e proteoglicanos, que atuam sobre as estruturas de sustentação das
vias respiratórias, produzindo um processo crônico e irreversível chamado remodelagem das vias aéreas.
VIA DOS LEUCOTRIENOS

• Os leucotrineos são formados quando o ácido araquidônico é liberado da membrana plasmática pela ação da
fosfolipase A₂ e convertido em leucotrieno A₄ pela ação da 5-lipoxigenase.
• Leucotrienos C₄, D₄ e E₄
o Dentro do mastócito/eosinófilo, por meio da leucotrieno C₄ sintase, o leucotrieno A₄ é convertido em
leucotrieno C₄ e, em seguida, é transportado para o meio extracelular.
o Fora da célula, o leucotrieno C₄ é convertido em leucotrieno D₄ e, a seguir, em leucotrieno E₄.
o Todos esses três últimos leucotrienos ligam-se a receptores CysLT1 expressos nas células musculares
lisas das vias respiratórias, resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias.
• Leucotrieno B₄
o Dentro do mastócito/eosinófilo, por meio da epóxido hidrolase, o leucotrieno A₄ é convertido em
leucotrieno B₄ e, em seguida, é transportado para o meio extracelular
o Feito isso, o leucotrieno B₄ se liga aos receptores BLT1 expressos nos leucócitos, e por quimiotaxia
776 | Capítulo Quarenta e Seis
recruta mais leucócitos.
Via respiratória Núcleo Citosol Mastócito ou eosinófilo no in
Prostaglandinas pré-f
Epitélio da via respiratória Aspirina
de re
Ciclo-oxigenase de su
PLA2
Ácido araquidônico O
Proteína de ativação da da lib
5-lipoxigenase (FLAP) tardia
5-Lipoxigenase
Molécula MHC
Alérgeno a um
da classe II Zileuton tase,
Célula
Ligação cruzada epite
da IgE pelo alérgeno
apresentadora Leucotrieno A4 adesã
TH2 de antígeno
é um
Receptor IgE ligada à membrana
da célula T Leucotrieno C4 célul
Leucotrieno C4
sintase
para
Neutrofinas
Omalizumab Mastócito de IL
IgE Epóxido
Fator de liberação da
Transportador pelos
IL-4 hidrolase
histamina, neuropeptídios IL-4
IL-5
asmá
IL-5 Leucotrieno B4 Espaço prote
extracelular das v
Leucotrieno C4 respi
Plasmócito
IL-4
das v
Neurônio Leucotrieno D4 da br
ECP Histamina,
leucotrienos, a rem
Mastócito
fator de ativação Leucotrieno E4 crôni
Eosinófilo das plaquetas
IL-5
Neuropeptídios Histamina, MBP, ECP,

BLT1 CysLT1 Eosin
leucotrienos, leucotrienos, citocinas
citocinas O pr
Montelucaste
Zafirlucaste defen
filos,
Reação asmática crônica Reação asmática aguda
IL-3,
Broncoconstrição
Broncoconstrição Leucócito Vias respiratórias
mastó
Edema vasogênico migra
Hipersecreção de muco Edema das vias respiratórias Quimiotaxia Constrição do músculo liso
Inflamação crônica Migração dos eosinófilos adesã
Produção de muco
Remodelagem das Edema trajet
vias respiratórias de in
eosin
Fig. 46.3 A resposta alérgica na asma. A asma produz respostas inflamatórias agudas e crônicas nas vias respiratórias. As células apresentadoras de antígeno
fagocitam e processam alérgenos, apresentando os antígenos a células T CD4+. Essas células diferenciam-se em linfócitos TH2 produtores de citocinas. Fig. 46.4
As A via dos leucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns
7 na as
células TH2 liberam IL-4 e IL-5, que recrutam células B e eosinófilos, respectivamente. As células B diferenciam-se em plasmócitos produtores de IgE, dose abroncoconstritores
IgE mais potentes conhecidos e constituem mediadores que p
liga-se aos receptores Fc!RI presentes nos mastócitos e em células apresentadoras de antígeno. Após reexposição ao alérgeno, ocorre ligação cruzada importantes
da IgE da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a gem
ligada ao Fc!RI, induzindo a desgranulação do mastócito e a liberação de mediadores inflamatórios pré-formados e recém-produzidos — incluindo produçãohistamina, de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um
cisteinil leucotrienos, fator de ativação das plaquetas e outras citocinas —, que provocam a reação asmática aguda. Cronicamente, as células TH2 e os mastócitos cinas
papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o
BRONCODILATADORES
AGONISTAS β₂-ADRENÉRGICOS
• Características
o São drogas de escolha, por terem maior eficácia e início de ação mais rápido.
o Por serem específicos para o receptor β₂, têm poucos efeitos diretos sobre o coração (receptores β₁).
o A preferência é pela via inalatória, já que a via oral/parenteral acarreta mais efeitos colaterais.
o Podem ter meia-vida curta (SABA) ou longa (LABA).
• Mecanismo de ação
o Agem estimulando os receptores β₂-adrenérgicos acoplados à
proteína Gs.
o A subunidade α da Gs ativa a adenilil ciclase, que catalisa a
produção de AMPc.
o Nos pulmões, o AMPc provoca uma redução na concentração
intracelular de cálcio e, através da ativação da proteinocinase
A, fosforila vária proteínas intracelulares (ex.: miosina).
o Além disso, abrem os canais de potássio de grande
condutância ativados pelo cálcio e, portanto, tendem a
hiperpolarizar as células musculares lisas das vias respiratórias.
o A redução do cálcio intracelular, aumento da condutância de
potássio da membrana e diminuição da atividade da miosina
leva ao relaxamento do músculo liso e broncodilatação.
• Efeitos adversos
o Os principais efeitos colaterais dos agonistas β₂-adrenérgicos são tremores e palpitações.
o Por estimular a entrada de potássio em algumas células, pode causar discreta redução da calemia.
Agonistas β₂-adrenérgicos de curta ação (SABA) Agonistas β₂-adrenérgicos de longa ação (LABA)
Salbutamol Salmeterol
12 horas
Terbutalina Formoterol
3-6 horas
Fenoterol (Berotec) Indacaterol
24 horas
Bambuterol Vilanterol
METILXANTINAS
o Não são seletivas e possuem múltiplos mecanismos de ação.
o Produzem numerosos efeitos adversos e apresentam um índice terapêutico relativamente estreito.
o São de administração exclusivamente oral, não sendo possível a via inalatória.
o Os principais representantes dessa classe são a Teofilina e a Aminofilina.
o Agem através da inibição inespecífica das isoenzimas da fosfodiesterase.
o Impedem a degradação do AMPc, resultando, dessa forma, nos mesmos efeitos dos agonistas β₂.
o Atuam também como antagonistas dos
receptores de adenosina P1, subtipo A1.
o Arritmias ventriculares, vômitos, convulsões,
taquiarritmias, insônia, tremores, inquietação.
• Interações medicamentosas
o A teofilina pode diminuir a concentração
plasmática do Zafirlucaste.
o Compete pelas enzimas do citocromo P450.
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ANTICOLINÉRGICOS
o São antagonistas, principalmente, dos receptores muscarínicos do subtipo M₃.
o A preferência é pela via inalatória, já que a via oral/parenteral acarreta mais efeitos colaterais.
o Os principais representantes dessa classe são o Ipatrópio (Atrovent) e o Tiotrópio.
§ Ipatrópio (SAMA): meia-vida curta.
§ Tiotrópio (LAMA): meia-vida longa.
o Os anticolinérgicos bloqueiam receptores muscarínicos de acetilcolina, inibindo apenas o
componente neurogênico do broncoespasmo (menos eficientes que os agonistas β₂-adrenérgicos).
o Ou seja, são anticolinérgicos do músculo liso e das glândulas das vias respiratórias, resultando em
diminuição da broncoconstrição e secreção de muco.
o Íleo paralítico, angioedema, broncoespasmo, paladar anormal, boca seca, muco nasal seco,
obstipação, taquicardia, retenção urinária.
ANTI-INFLAMATÓRIOS
AGENTES MODIFICADORES DA VIA DOS LEUCOTRIENOS

o São bem tolerados e exercem poucos efeitos extrapulmonares.
o Todos os medicamentos dessa classe estão disponíveis na formulação de comprimidos orais.
§ A via inalatória também pode ser feita, todavia, não é muito utilizada.
o Os principais representantes dessa classe são o Montelucaste, Zafirlucaste e o Zileuton.
• Mecanismo de ação do Montelucaste/Zafirlucaste
o Agem inibindo o receptor CysLT1, que é estimulado endogenamente pelo LTC₄, LTD₄ e LTE₄.
o Ou seja, são antagonistas dos receptores CysLT1 expressos nas células musculares lisas das vias aéreas.
no início,
o Impedem o efeito final da via dos leucotrienos (broncoconstrição e
Núcleo Citosol Mastócito ou eosinófilo
Prostaglandinas pré-forma
Aspirina
de reação
edema das vias respiratórias). Ciclo-oxigenase
Ácido araquidônico
PLA2
de suas ve
Os mas
• Mecanismo de ação do Zileuton Proteína de ativação da
5-lipoxigenase (FLAP)
da liberaçã
tardia, que
o A via dos leucotrienos começa quando o ácido araquidônico é
5-Lipoxigenase
a um alérg
Zileuton tase, uma
convertido em LTA₄ pela 5-lipoxigenase. Leucotrieno A 4
epiteliais e
adesão que
o O Zileuton age inibindo esta enzima, diminuindo, assim a síntese de Leucotrieno C 4
é um mitó
células mu
Leucotrieno C4
LTA₄ e seus derivados ativos. Epóxido
sintase
Transportador
para a hip
de IL-1, IL
•
pelos mas
Efeitos adversos e contraindicações do Montelucaste/ Zafirlucaste hidrolase
asmática c
Espaço proteoglic
o Angiite granulomatosa alérgica, hepatite, distúrbio gastrintestinal, Leucotrieno B
Leucotrieno C
4
extracelular
4
das vias re
respiratóri
alucinações, agitação. Leucotrieno D 4
das vias r
da bronco
o É excretado no leite, logo, não deve ser administrado em lactantes. Leucotrieno E4
a remodel
crônica po
• Efeitos adversos e contraindicações do Zileuton BLT1 CysLT1 Eosinófilo
o Aumento das provas de função hepática, urticária, desconforto Montelucaste
O princip
defender o
abdominal, tonteira, insônia. Zafirlucaste
filos, que
IL-3, IL-5
o Evitar o uso concomitante de diidroergotamina, mesilatos ergolóides, Leucócito Vias respiratórias
mastócitos
migram p
ergonovina e metilergonovina, devido a um risco aumentado de Quimiotaxia Constrição do músculo liso
Migração dos eosinófilos
Edema
adesão esp
trajeto ao
ergotismo (náusea, vômitos, isquemia vasospástica). de inflama
eosinófilo
Fig. 46.4 A via dos leucotrienos na asma. Os leucotrienos são alguns na asma. O
dos broncoconstritores mais potentes conhecidos e constituem mediadores que provo
GLICOCORTICOIDES importantes da inflamação nas vias respiratórias. Os fármacos que inibem a
produção de leucotrienos ou a sua ligação a receptores desempenham um
papel no tratamento da asma. Ocorre formação de leucotrienos quando o
gem das v
cinas e qu
• Características ácido araquidônico é liberado do folheto interno da membrana plasmática Por fim, e
pela ação da fosfolipase A2 (PLA2) e convertido em leucotrieno A4 pela ação modulado
da 5-lipoxigenase, após ativação desta última enzima pela proteína de ativação Os grâ
o Constituem o principal tratamento preventivo para todas as formas de asma, exceto a forma leve.
da 5-lipoxigenase (FLAP). O leucotrieno A4 é convertido em leucotrieno
C4 pela ação da leucotrieno C4 sintase, e o leucotrieno C4 é transportado
teínas cat
para fora da célula. O leucotrieno C4 é convertido em leucotrieno D4 e, a (MBP), a
seguir, em leucotrieno E4; todos esses três cisteinil leucotrienos ligam-se a dos eosinó
9
receptores CysLT1 expressos nas células musculares lisas das vias respiratórias,
resultando em broncoconstrição e edema das vias respiratórias. O leucotrieno
que provo
a ECP pod
A4 é convertido em leucotrieno B4 pela epóxido hidrolase nos mastócitos e
nos eosinófilos. O leucotrieno B4 é transportado para fora da célula e liga-
alvo, form
se a receptores BLT1 expressos nos leucócitos, resultando em quimiotaxia enquanto
e recrutamento dos leucócitos. A via dos leucotrienos pode ser inibida pelo espécies d
inibidor da 5-lipoxigenase, o zileuton, ou pelos antagonistas do receptor CysLT1, das célula
o montelucaste e o zafirlucaste. produzem
o São principalmente de administração inalatória, no entanto, a Prednisona, por exemplo, é via oral.
o Há como representantes dessa classe a Beclometasona, Budesonida, Fluticasona e a Prednisona.
• Mecanismo de ação → agem principalmente na fase tardia
o Agem inibindo a liberação de citocinas pelos
linfócitos Th2 e, portanto, diminuem o recrutamento
e ativação de eosinófilos e também a produção de IgE
pelos plasmócitos.
o Além disso, inibem também a ação das
cicloxigenases e lipoxigenases e, por conseguinte, a
biossíntese de prostaglandinas e leucotrienos.
o Por fim, aumentam a transcrição de genes que
codificam os receptores β₂-adrenérgicos.
o Imunossupressão, candidíase orofaríngea, disfonia, supressão adrenal (síndrome de Cushing).
CROMOGLICANOS
o São medicações de administração inalatória (solução nebulizada ou na forma de pó).
o Possui um melhor perfil de segurança do que qualquer outra medicação para a asma, devido, em
grande parte, à sua baixa absorção sistêmica (pouco absorvido pelo TGI).
o São menos efetivos que os corticoesteroides inalados, principalmente nos casos moderados a grave.
o Sua posologia não é confortável (quatro tomadas por dia).
o São representantes dessa classe o Cromoglicato e o Nedocromil.
• Mecanismo de ação → agem principalmente na fase tardia
o Inibem o transporte de ions cloreto, o que, por sua vez, afeta a regulação do cálcio para evitar a
liberação dos grânulos, diminuindo possivelmente a resposta das células imunes envolvidas na asma.
o Gosto anormal, sensação de queimação nos olhos, tosse, irritação da garganta.
ANTICORPO ANTI-IMUNOGLOBULINA E
o Trata-se de um anticorpo contra a imunoglobulina E.
o Como se trata de um anticorpo, deve ser administrado por via parenteral.
§ Na prática, é administrado por via subcutânea, a cada 2 a 4 semanas.
o O elevado custo limita o seu uso aos casos graves de asma.
o O principal representante dessa classe é o Omalizumab.
• Mecanismo de ação → agem tanto na fase inicial quanto na tardia
o O Omalizumab é um anticorpo monoclonal murino humanizado contra o domínio de ligação ao
receptor de IgE de alta afinidade na IgE humana.
o Impede a ligação da IgE ao seu domínio de ligação nos mastócitos e nas células apresentadores de
antígenos.
o Mais que isso, contribui também com uma diminuição da quantidade de IgE circulante.
o Como efeito final, há a inibição do recrutamento e degranulação dos mastócitos e eosinófilos e, além
disso, supressão da reação inflamatória mediada pelos
linfócitos Th2.
o Reações anafiláticas são extremamente raras (a não ser
quando o organismo reconhece o medicamento como
antígeno), reação no local de injeção, exantema, cefaleia.
10
TRATAMENTO E MANEJO CLÍNICO
ETAPAS DO TRATAMENTO
• Etapa 1: corticoide inalatório + Formoteral quando necessário.
• Etapa 2: baixas doses de corticoide inalatório + Formoteral quando necessário.
• Etapa 3: baixas doses de corticoide inalatório + agonistas β₂-adrenérgicos de ação longa.
• Etapa 4: média dose de corticoide inalatório + agonistas β₂-adrenérgicos de ação longa.
• Etapa 5: alta dose de corticoide inalatório + agonistas β₂-adrenérgicos de ação longa + tratamento adicional.
Classificação da gravidade
Intermitente Sintomas, despertares noturnos e exacerbações raros (< 2x mês); nenhuma limitação de atividade; VEF₁ ou PFE > 80% do
(etapa 1) valor predito; variação do VEF₁ ou PFE < 20%.
Leve Sintomas semanais; despertares noturnos mensais; presença de pelo menos um risco de exacerbação; as exacerbações
(etapa 2) afetam a atividade e o sono; VEF₁ ou PFE > 80% do valor predito; variação do VEF₁ ou PFE < 20-30%.
Moderada Sintomas diários; despertares noturnos semanais; presença de critérios de asma não controlada e exacerbações agudas
(etapa 3) graves; as exacerbações afetam a atividade e o sono; VEF₁ ou PFE > 60-80% do valor predito; variação do VEF₁ ou PFE > 30%.
Grave Sintomas diários/contínuos; despertares noturnos quase diários; exacerbações agudas graves frequentes; limitação de
(etapas 4 e 5) atividade contínua (sem haver exacerbações); VEF₁ ou PFE < 60% do valor predito; variação do VEF₁ ou PFE > 30%.
Escada terapêutica do tratamento e manutenção da asma

–––––––––– Etapa 1 Etapa 2 Etapa 3 Etapa 4 Etapa 5
Alta dose de CI +
LABA
Dose baixa de CI ou
Preferência de CI + Formoterol CI + Formoterol em Dose baixa de CI + Dose média de CI +
Adicionar
controlador quando necessário baixa dose quando LABA LABA
tratamento de
necessário
acordo com o
fenótipo (anti-IgE)
CI em baixa dose ARL ou CI em baixa Dose média de CI ou Alta dose de CI ou
Alternativas de Dose baixa de
sempre que SABA é dose sempre que dose baixa de CI + adicionar Tiotrópio
controlador corticoide oral
inalado SABA é inalado ARL ou ARL
Preferência de
Se necessário: baixas doses de CI + Formoterol
resgate
Alternativas de
Se necessário: SABA
resgate
* CI = corticoide inalatório; ARL = antagonistas do receptor de leucotrieno.
11
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia Gástrica
(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• As drogas que agem no estômago são aquelas capazes de interferir nas principais funções deste órgão visceral.
o Diminuir a produção de HCl.
o Estimular a produção de muco.
o Inibir estimuladores gástricos.
• Admite-se que os medicamentos relacionados ao tratamento dos distúrbios gastrointestinais compreendem
cerca de 8% de todas as prescrições no meio médico, daí a importância do estudo deste grupo farmacêutico.
ANATOMIA
• O estômago é a parte expandida do sistema digestório entre o esôfago e o intestino delgado.
• É especializado para o acúmulo do alimento ingerido que prepara química e mecanicamente para a digestão.
• O estômago mistura os alimentos e atua como reservatório → sua principal função é a digestão enzimática.
• O suco gástrico converte gradualmente a massa de alimento em uma
mistura semilíquida, o quimo.
• É dividido em cárdia, fundo, corpo, piloro e, além disso, possui uma
curvatura menor e uma maior.
• Há dois plexos nervosos principais que comandam as ações do TGI:
o O plexo mioentérico (plexo de Auerbach);
§ Situado entre as camadas musculares longitudinal (mais
externa) e a circular (média).
o E o plexo submucoso (plexo de Meissner).
§ Situado no lado luminal da camada muscular circular.
• Ambos os plexos são representantes pós-ganglionares do sistema nervoso autonômico parassimpático.
o Recebem fibras parassimpáticas pré-ganglionares do nervo vago (X par craniano).
§ Tais fibras são, em sua maioria, colinérgicas e excitatórias.
• Já as fibras simpáticas são, em sua maior parte, pós-ganglionares e inibem a secreção de acetilcolina.
HISTOLOGIA
• Região cárdica
o Possui muitas células secretoras produtoras de muco e lisozima.
§ A lisozima é uma enzima que age degradando a parede celular de algumas bactérias.
o Porém possui poucas células parietais produtoras de HCl e fator intrínseco.
• Fundo e corpo → histologicamente iguais
o Istmo: apresenta células mucosas, células-tronco e células parietais.
o Colo: apresenta células-tronco, mucosas do colo, células parietais e células enterocromafins.
o Base: células parietais, zimogênicas e enterocromafins.
• Região pilórica
o Contém os mesmos tipos celulares da região cárdica.
o Além disso, também produzem muco e secretam lisozima, uma enzima bactericida.
Principais células gástricas
- Células mucosas do colo: são células colunares que produzem um muco solúvel (mucina) que se mistura e lubrifica o quimo.
- Células-tronco: são células colunares dotadas de uma alta atividade mitótica.
- Células parietais/oxínticas: são responsáveis pela produção de acido clorídrico (HCl), bicarbonato, fator intrínseco, histamina e gastrina.
- Células zimogênicas: produzem as enzimas pepsinogênio, renina e lípase gástrica.
- Células enterocromafins: são células que produzem hormônios endócrinos (serotonina e somatostatina).
12
Assunto: Farmacologia Gástrica.
SECREÇÕES GÁSTRICAS
• Ácido clorídrico (HCl): é produzido pelas células parietais e age diminuindo o pH do meio, deixando < 2, e
facilitando a conversão de pepsinogênio em pepsina.
• Muco: age criando uma barreira protetora, como um gel alcalino, que mantém a superfície da mucosa gástrica
em uma faixa de pH que varia entre 6 e 7, em face de um ambiente muito mais ácido em sua luz.
• Fator intrínseco: glicoproteína essencial para absorção de vitamina B12 → a falta causa anemia perninciosa.
• Pepsinogênio: enzima inativa que ao entrar em contato com um pH < 2 é convertida em pepsina, que é a
enzima biologicamente ativa responsável pela degradação proteica estomacal.
FISIOLOGIA DA SECRECÃO GÁSTRICA DE ÁCIDO
PRODUÇÃO DE ÁCIDO CLORÍDRICO

• Dentro da célula parietal há a anidrase carbônica, que é uma enzima responsável por catalisar a combinação
do dióxido de carbono e água, gerando H₂CO₃ que rapidamente se dissocia nos íons H⁺ e HCO₃⁻.
• Por sua vez, a célula transporta ativamente H⁺ através de
suas membranas canaliculares apicais por intermédio
das H⁺/K⁺-ATPases (bombas de prótons), responsáveis
pela troca do H⁺ intracelular pelo K⁺ extracelular.
• Já, o Cl⁻ é transportado ativamente para canalículos
parietais que se comunicam com a luz das glândulas
gástricas em troca de HCO₃⁻, que é lançado no sangue
por meio de uma proteína de antiporte.
• Além disso, a secreção de Cl⁻ para a luz é acompanhada
de K⁺ por intermédio de uma proteína de simporte.
• Por fim, na luz estomacal, o H⁺ se associará com o Cl⁻,
formando, dessa forma, o HCl.
13
CONTROLE NEURO-HORMONAL
• Histamina
o Liberada pelas células enterocromafins-símiles (ECL) e pelos mastócitos na lâmina própria.
§ As ECL são ativadas pela gastrina.
o Liga-se e ativa os receptores H₂ (proteína Gs) de histamina sobre a célula parietal.
o Esses receptores ativados estimulam a adenilil ciclase e aumentam o AMPc intracelular.
o Por sua vez, o AMPc ativa a proteinocinase que fosforila as H⁺/K⁺-ATPases.
o A fosforilação da bomba ativa a saída do H⁺ da célula parietal para a luz gástrica.
• Gastrina
o É secretada na corrente sanguínea pelas células G do antro gástrico.
o Liga-se e ativa os receptores CCK₂ (proteína Gq) sobre a célula parietal.
o E pela via IP3 mediada por CQ/DAG estimulam a liberação de Ca²⁺ pelo reticulo endomplasmático.
o O Ca²⁺, por sua vez, também ativa a proteinocinase que fosforila as H⁺/K⁺-ATPases para aumentar a
secreção de H⁺ da célula parietal para a luz gástrica.
• Aceticolina (ACh)
o É liberada dos nervos pós-ganglionares cujos corpos celulares se localizam na submucosa (Meissner).
o Liga-se e ativa os receptores muscarínicos do tipo 3 (proteína Gq) sobre a célula parietal.
o Esses receptores ativam a fosfoquinase A e C que convertem lipídios da membrana em DAG e IP3.
§ O DAG tem efeito direto na proteinocinase.
§ A via IP3 age de forma idêntica a da gastrina sobre a liberação de Ca²⁺.
o Logo, ambos os compostos culminam na fosforilação das H⁺/K⁺-ATPases que ativam a secreção de H⁺.
• Somatostatina
o Diminui a secreção ácida através de três mecanismos:
§ Inibição da liberação de gastrina das células G por um mecanismo parácrino;
§ Inibição da liberação de histamina das células ECL e dos mastócitos;
§ E inibição direta da secreção de ácido pelas células parietais.
• Prostaglandina E₂ (PGE₂)
o A PGE₂ intensifica a resistência da mucosa à lesão tecidual ao:
§ Reduzir a secreção gástrica basal e estimulada de ácido;
§ Aumentar a secreção de HCO₃⁻, a produção de muco, a renovação celular e o fluxo sanguíneo.
FASES DA SECREÇÃO GÁSTRICA

• Fase cefálica: envolve respostas à visão, paladar, olfato, pensamento do alimento e “ingestão simulada”.
o Ingestão simulada de alimento → alimento é mastigado, mas não deglutido → desencadeia um
aumento da secreção de ácido mediado por estimulação vagal e secreção aumentada de gastrina.
14
• Fase gástrica: liberação da secreção gástrica pela distensão mecânica do estômago e ingestão de aminoácidos
e peptídios.
o Nessa fase, a inibição da liberação de gastrina das células G do antro gástrico mediada pelo ácido (pH
< 3) proporciona uma importante retroalimentação negativa sobre a secreção de ácido.
• Fase intestinal: envolve a estimulação da secreção gástrica de ácido pela proteína digerida no intestino.
FATORES PROTETORES
• Muco gástrico: age criando uma barreira protetora, como um gel alcalino, que mantém a superfície da mucosa
gástrica em uma faixa de pH que varia entre 6 e 7, em face de um ambiente muito mais ácido em sua luz.
• Bicarbonato gástrico e duondenal: age neutralizando o ácido gástrico.
• Prostaglandinas: reduzem a secreção gástrica basal e estimulada de ácido e aumentam a secreção de HCO₃⁻,
produção de muco, renovação celular e o fluxo sanguíneo.
• Processo de restituição: preenche os defeitos criados pela descamação das células lesadas.
• Fluxo sanguíneo: remove o ácido que sofreu difusão através da camada de muco lesada.
FISIOPATOLOGIA DA DOENCA ULCEROSA PÉPTICA
INTRODUÇÃO
• Perda da integridade do revestimento do estômago ou do duodeno.
o A solução de continuidade pode atingir a mucosa, a muscular da mucosa, a submucosa e, em alguns
casos, as camadas mais profundas da parede muscular.
• Pode causar dor, sangramento, obstrução, perfuração e até mesmo morte.
• São causadas por um desequilíbrio entre os fatores protetores e fatores lesivos da mucosa gastrointestinal.
HELICOBACTER PYLORI
o Bacilo gram-negativo, curvo, espiralado, flagelado, não formador de esporo e microaerófilo.
§ Constitui a causa mais comum de doença ulcerosa péptica
não associada ao uso de AINE.
• Transmissão e contaminação
o É transmitida por via oral e, em seguida, a bactéria fixa-se a
moléculas de adesão sobre a superfície das células gástricas e
invade a mucosa.
• Fatores de resistência
o O H. pylori tem a capacidade de viver neste ambiente hostil em
parte devido à produção da enzima urease, que converte a uréia
em amônia.
o A amônia tampona o H⁺ e forma hidróxido de amônio, criando
uma nuvem alcalina ao redor da bactéria e protegendo-a do ambiente ácido do estômago.
15
• Fatores de virulência
o Urease: age como um antígeno que desencadeia uma poderosa resposta imune.
o Hidróxido de amônio: lesão das células epiteliais gástricas.
o Lipopolissacarídios: são endotoxinas da membrana externa da bactéria.
o Lipases e proteases: degradam a mucosa gástrica.
o Citotoxinas de vacúolo: cagA e a vacA.
• Resposta imune
o Persistência bacteriana atribuída à resposta imune inapropriada.
§ Reposta Th1 no lugar da resposta Th2 (que seria a esperada).
• Th1 → citocinas que induzem a inflamação e lesão de células epiteliais.
• Mecanismos indutores de doença
1. A amônia alcaliniza o ambiente próximo as células G e, assim, estimulam a liberação de gastrina.
2. A gastrina estimula a proliferação de células parietais, o que, consequentemente, causa uma
hiperprodução de ácido clorídrico.
3. Diminuição da secreção de bicarbonato duodenal e da produção de somatostatina nas células D.
AINEs
• Os AINEs são, em sua maioria, ácidos orgânicos fracos e a lesão gastrintestinal associada a eles é atribuível
tanto à lesão tópica quanto aos efeitos sistêmicos desses fármacos.
• No ambiente ácido do estômago, esses fármacos são compostos neutros que podem atravessar a membrana
plasmática e penetrar nas células epiteliais gástricas.
o A consequente lesão intracelular é responsável pela lesão
gastrintestinal local.
• Os AINEs também provocam lesão sistêmica do revestimento
gastrointestinal, devido, em grande parte, à diminuição da síntese de
prostaglandinas na mucosa.
o COX-1 → produz prostaglandinas gástricas responsáveis pela
integridade da mucosa.
§ Ao inibir essa COX a produção de PGE₂ é diminuída e,
portanto, não há a presença de um dos mecanismos
protetores que mantêm a integridade da mucosa
gástrica
o COX-2 → é induzida por estímulos inflamatórios.
§ Inibidores seletivo dessa COX (coxibes) estão associados a menores riscos de ulceração.
• Por fim, os AINEs também aumentam a expressão de moléculas de adesão intercelular no endotélio vascular
da mucosa gástrica.
o A maior aderência dos neutrófilos ao endotélio vascular induz a liberação de radicais livres e de
proteases, que provocam lesão da mucosa gástrica.
16
HIPERSECREÇÃO DE ÁCIDO
• Síndrome de Zollinger-Ellison: tumor secretor de gastrina das células não-beta do pâncreas endócrino que
leva a um aumento na secreção de ácido.
• Úlceras de Cushing: são observadas em pacientes com lesão cranioencefálica grave e resulta em aumento do
tônus vagal (colinérgico) que provoca hiperacidez gástrica.
AGENTES QUE DIMINUEM A SECREÇÃO DE ÁCIDO
ANTAGONISTA DE RECEPTORES H₂
o São rapidamente absorvidos pelo intestino delgado e alcançam concentração máxima em 1-3 horas.
o Metabolismo hepático e excreção renal.
o Inibem de modo reversível e competitivamente a ligação da histamina aos receptores H2, resultando
em supressão da secreção gástrica de ácido.
o Diminuem indiretamente a secreção gástrica de ácido induzida pela gastrina e pela acetilcolina.
• Indicacões clínicas
o Doença ulcerosa péptica, DRGE, esofagite erosiva e hipersecreção de ácido.
o São bem tolerados, mas podem gerar diarreia, cefaleia, mialgia, obstipação e fadiga.
o O uso de Cimetidina é contraindicado durante a gestação e lactação.
§ Atravessa a placenta e é secretada no leite materno.
17
o A Cimetidina pode exercer efeitos antiandrogênicos → ginecomastia e galactorreia.

§ Ação antagonista nos receptores andrógenos.
o Influencia na absorção do Cetoconazol → necessita de um meio ácido para ser absorvido.
o Competem pela secreção tubular renal de Procainamida.
o A Cimetidina inibe muitas enzimas do citocromo P450 e, por conseguinte, pode interferir no
metabolismo hepático de diversos fármacos, causando, assim acúmulo e toxicidade farmacológica.
§ Lidocaína, Fenitoína, Quinidina, Teofilina e Varfarina.
INIBIDORES DA BOMBA DE PRÓTONS

o Classe mais eficiente na supressão de ácido e na promoção da cicatrização de úlceras pépticas
o São profármacos que exigem a sua ativação no ambiente ácido.
§ Necessita de um revestimento entérico para prevenir a
ativação prematura.
o Pode ser administrado por via oral ou endovenosa.
o São metabolizados no fígado (enzimas do citocromo P450) e
excretadas pelos rins.
o O profármaco é convertido em sua forma ativa, sulfenamida, no
ambiente calicular ácido (pH < 2).
o Reage com o resíduo cisteína da bomba formando uma ligação
covalente irreversível que bloqueia a atividade H⁺/K⁺-ATPases.
§ Supressão prolongada e quase completa 764 |
da secreção de Capítulo Quarenta e Cinco
ácido. N NH2 NH
S
O
N
o Para que a secreção de ácido possa recomeçar, a célula parietal HN

O N
Histamina
precisa sintetizar novas bombas de prótons, um processo que (anel imidazol)
Omeprazol
O
leva aproximadamente 18 horas. N

S
H
N
H
N
O
NH
• Indicações clínicas HN N
C
N N
S N
O
o |Doença
764
ulcerosa péptica, DRGE, esofagite erosiva, hipersecreção de ácido e infecções por H. pylori.
Capítulo Quarenta e Cinco
Cimetidina
(anel imidazol)
O
764 | Capítulo Quarenta e Cinco
• Efeitos adversos O
H
N
H
N
Esomeprazol
o São bem tolerados, mas podem gerar cefaleia, náusea,

N NH2 NH
S
O
distúrbio
N
da função intestinal e dor abdominal.
N NH2 N S
NH
S
O
N
O HN
NO2 N S
o Em certas ocasiões provocam uma acentuada
HN
O Nredução da secreção de ácido a ponto de ocorrer
HN Ranitidina
(anel furano)
O N
O N
infecção entérica (ex.: por Salmonella), visto que as bactérias ingeridas Omeprazol
não são mortas.
Histamina Histamina
(anel imidazol) O
(anel imidazol) O NH2 O O
O
Omeprazol
o Hipergastrinemia que pode provocar hiperplasia das células ECL e parietais e rebote de ácido com a
H H N
H
N
H
N N
N
S N
S
NH2
Rabeprazol
interrupção do inibidor da bomba de prótons. NH O

N N N S NH O
H2 N S
S NH O
HN N NH2 S N
N C S N
o O uso dessa classe é contraindicado durante a gestação, pois atravessa barreira placentária.
HN S N N Famotidina N
C O N
Cimetidina N (anel tiazol)
N O
ítulo Quarenta e Cinco (anel imidazol)
•
Cimetidina
Interações medicamentosas
NO2 O
(anel imidazol) H O
N N F
O Esomeprazol S
o Influencia na absorção do NH Cetoconazol → necessita de um meio ácido para ser absorvido.

H H
O N N
N NH2 O Esomeprazol HN F
N S N S Lansoprazol F
H H O
O N N HN
S N Nizatidina
N S NO2 N S
HN NH O N O (anel tiazol)
HN O
O Ranitidina N
Fig. 45.5 Antagonistas O
NO2 (anel furano) N S do receptor H2 de histamina. Os antagonistas O
Histamina S N do receptor H2 compartilham componentes relacionados com a histamina, O
Ranitidina N
proporcionando uma base estrutural para a inibição do receptor H2. Para
(anel imidazol) N (anel furano) O O O a legenda F O N S
O Omeprazol uma
NH2 descrição
O O mais detalhada da estrutura desses agentes, ver
N
da Fig. 42.5.
N S Rabeprazol
S O
N NH2 F NH
H H NH2 O O N
N N N O
S Omeprazol N S NH
H2 N
O S
Rabeprazol NH O Pantoprazol
S N NH2 NH2
N N
S N Famotidina
Indicações Clínicas S N
HN Fig. 45.6 Inibidores da bomba de prótons. Os inibidores da bomba de
C H2 N S
N N OsNHinibidoresO da bomba de prótons são utilizados noN tratamento prótons formam uma família de profármacos estruturalmente relacionados que
(anel tiazol)
NH2 O de úlceras associadas a H. pylori e úlceras hemorrágicas, bem são ativados pelo mecanismo ilustrado na Fig. 45.7. Observe que o esomeprazol
Cimetidina NH O NO S N
Famotidina como
H
2
para permitir o uso contínuo de AINE em paciente com é o enantiômero (S) do omeprazol, que é formulado como mistura racêmica
(anel imidazol) (anel tiazol) NN O
dos enantiômeros (R)
F e (S).
S N N
O S
úlcera péptica conhecida.
Os inibidores da bomba de prótons são preferidos para o tra-
O N NO2 Esomeprazol N S HN
tamento da doença ulcerosa péptica quando há infecção conco-
F
Lansoprazol F
H H H O que contribuem para a erradicação
O mitante por H. pylori, visto
18
N N N N F
S Nizatidina
S da infecção ao inibir o crescimento de H. pylori. zação de úlceras gástricas e duodenais associadas aos AINE,
(anel tiazol)
O HN
O HN Os inibidores da bomba deF prótons também são efetivos na pre- quando o paciente O continua utilizando AINE, mais provavel-
N S Fig. 45.5 Antagonistas do receptor H2 de histamina. Lansoprazol
Os antagonistas F
venção de úlceras hemorrágicas recorrentes. A formação de coágulo mente peloO fato de que os inibidores da bomba de prótons têm
NO2
Esomeprazol do Nreceptor H2S compartilham componentes relacionados com a histamina,
envolve processos que são afetados em ambiente ácido, e a profunda mais O
Nizatidina proporcionando uma base
capacidade de sustentar um aumento constante do pH
Ranitidina N estrutural para a inibição do receptor H2. Para
supressão
O
(anel tiazol) uma descrição mais detalhada da estrutura desses agentes,daver
secreção gástrica de ácido pelos
a legenda F inibidores
O da bombaN gástrico.
O do coágulo no leito da úlcera.
S
(anel furano) da Fig. 42.5. de prótons ajuda a manter a integridade N
Várias considerações podem favorecer o uso dos antago-
Fig. 45.5OAntagonistas do receptor H2 de histamina. Os antagonistas Por exemplo, a infusão intravenosa
O de omeprazol é capaz de manter nistas do receptor H2 em relação aos inibidores da bomba de
HN
AGENTES ANTICOLINÉRGICOS
o O principal representante dessa classe é a Diciclomina.
o Raramentes são utilizados no tratamento da doença ulcerosa péptica.
§ Não são tão efetivos quanto os antagonistas dos receptores H₂ ou inibidores da bomba.
o Antagonizam os receptores muscarínicos de ACh do tipo três nas células parietais e, por conseguinte,
diminuem a secreção gástrica de ácido.
• Indicações clínicas
o Síndrome do intestino irritável e doença ulcerosa péptica.
o Apresenta numerosos efeitos adversos sistêmicos.
o Inibe a ação parassimpática e exacerba a atividade simpática.
o Boca seca, visão turva, arritmias cardíacas, retenção urinária e obstipação.
AGENTES QUE NEUTRALIZAM O ÁCIDO – ANTIÁCIDOS
HIDRÓXIDO DE MAGNÉSIO E HIDRÓXIDO DE ALUMÍNIO

o Neutralizam o ácido clorídrico, reagindo com o ácido para formar água e sais.
§ O íon hidróxido reage com íons hidrogênio no estômago, formando água.
§ O magnésio e o alumínio reagem com bicarbonato nas secreções pancreáticas e com fosfatos
da dieta, formando sais.
o Diarreia (magnésio), obstipação (alumínio) e reações de hipersensibilidade.
§ Quando administrados juntos, evitam a ocorrência desses efeitos.
o Os antiácidos que contêm alumínio podem ligar-se ao fosfato, e a consequente hipofosfatemia pode
causar fraqueza, mal-estar e anorexia.
o Os pacientes com doença renal crônica devem evitar antiácidos contendo magnésio, visto que podem
levar ao desenvolvimento de hipermagnesemia.
BICARBONATO DE SÓDIO E CARBONATO DE CÁLCIO

o O bicarbonato de sódio reage rapidamente com HCl, formando água, dióxido de carbono e sal.
o O carbonato de cálcio reage com o HCl, formando cloreto de cálcio e dióxido de carbono.
o Nos pacientes com hipertensão ou sobrecarga hídrica, os antiácidos contendo sódio podem resultar
em retenção significativa de sódio.
o O elevado conteúdo de cálcio pode causar obstipação e alterações motoras.
AGENTES QUE PROMOVEM A DEFESA DA MUCOSA
AGENTES DE REVESTIMENTO
• Sucralfato
o Características
§ Sal complexo de sulfato de sacarose e hidróxido de alumínio.
19
§ Tem pouca capacidade de modificar o pH gástrico.

§ Pouco solúvel → ocorre pouca absorção sistêmica.
o Mecanismo de ação
§ Age formando um gel viscoso, que se liga a proteínas de carga positiva, aderindo, assim, às
células epiteliais gástricas (incluindo as áreas de ulceração).
§ O gel protege a superfície luminal do estômago da degradação pelo ácido e pela pepsina.
o Efeitos adversos
§ Por ser pouco absorvido possui baixa toxicidade sistêmica
§ A obstipação é um dos poucos efeitos adversos do sucralfato.
o Interações medicamentosas
§ Pode ligar-se a Quinolonas, Fenitoína e Varfarina, limitando a sua absorção.
• Bismuto coloidal
o Características
§ Pode impedir o crescimento da H. pylori.
o Mecanismo de ação
§ Combinam-se com glicoproteínas do muco, formando uma barreira que protege a úlcera
contra lesão adicional pelo ácido e pela pepsina.
• Estimula a secreção de bicarbonato e PGE₂ da mucosa.
o Efeitos adversos
§ Escurecimento da língua e/ou fezes, obstipação, náuseas e vômitos.
PROSTAGLANDINAS
o O Misoprostol é o análogo de prostaglandina mais utilizado na prevenção de úlceras por AINEs.
o Intensifica a resistência da mucosa à lesão tecidual ao:
§ Reduzir a secreção gástrica basal e estimulada de ácido;
§ Aumentar a secreção de HCO₃⁻, a produção de muco, a renovação celular e o fluxo sanguíneo.
o São utilizadas principalmente no tratamento de úlceras induzidas por AINEs.
o Desconforto abdominal e diarreia → dificultam a adesão ao tratamento.
o O Misoprostol está contra-indicado para mulheres que estão (ou que podem estar) grávidas, devido à
possibilidade de produção de contrações uterinas, passíveis de resultar em aborto.
AGENTES QUE MODIFICAM OS FATORES DE RISCO
DIETA, TABACO E ÁLCOOL

• Evitar o consumo de produtos contendo cafeína, devido à sua capacidade de aumentar a secreção de ácido.
• Aconselha-se também a evitar o consumo de álcool e o fumo.
o A ingestão excessiva de álcool é diretamente tóxica para a mucosa e está associada a gastrite erosiva
e incidência aumentada de úlceras pépticas.
• Acredita-se que o tabagismo diminui a produção de bicarbonato duodenal e reduz o fluxo sanguíneo da
mucosa, levando a uma demora na cicatrização das úlceras.
TRATAMENTO DA INFECÇÕES POR H. PYLORI

• Antibióticos de amplo espectro de ação + Citrato de Bismuto + inibidor da bomba de prótons ou Ranitidina.
o Amoxicilina ou Tetraciclina + Metronidazol ou Claritromicina.
20
• Esquemas de tratamento
o Terapia tríplice: Amoxicilina + Claritromicina + inibidor da bomba
de prótons.
o Terapia quádrupla: Tetraciclina + Metronidazol + inibidor da
bomba de prótons + Bismuto.
• Resistência bacteriana
o O H. pylori pode desenvolver resistência ao Metronidazol, todavia,
à Claritromicina é menos comum.
• Efeitos adversos ao tratamento
o Reações de hipersensibilidade a análogos da penicilina, náusea,
cefaleia e diarreia induzida por antibióticos causada pela
superinfecção por C. difficile (colite pseudomembranosa).
TRATAMENTO DA DOENÇA DO REFLUXO GASTROESOFÁGICO
21
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia da Diabetes
(Vytor Hugo Staut)
INTRODUÇÃO
• No organismo, a glicose tem uma importante função de armazenamento e produção de energia (ATP).
• Uma vez ingeridos, os carboidratos complexos
são decompostos em monossacarídeos
(glicose, galactose, frutose).
• Em seguida, esses monossacarídeos serão
absorvidos e disponibilizados no sangue, onde
poderão ser utilizados e metabolizados pelas
células para a produção de energia.
o Glicemia normal: 70 a 100 mg/dL.
• No entanto, é necessário que haja uma regulação da glicose no organismo, tal controle é feito pela liberação
de alguns hormônios, sendo os principais a insulina, glucacon e somatostatina, produzidos no pâncreas.
• Os hipoglicemiantes orais são medicamentos que provocam diminuição da glicemia plasmática.
o São largamente utilizados no tratamento do diabetes tipo II.
• A insulina é o hormônio responsável pela redução da glicemia, promovendo o ingresso de glicose nas células.
o Sua forma sintética é imprescindível no tratamento da diabetes tipo I, ou mesmo no tipo II.
ANATOMIA
• O pâncreas é um órgão glandular que contém tecido tanto exócrino quanto endócrino.
o Porção exócrina: secreta bicarbonato e enzimas digestivas no trato gastrointestinal.
o Porção endócrina: ilhotas de Langerhans que secretam hormônios diretamente no sangue.
§ Células α → liberam glucagon.
§ Células β → liberam insulina.
22
MEDPÉDIA 2019.1 Vytor Hugo Staut
Assunto: Farmacologia da Diabetes.
§ Células δ → liberam somatostaina e gastrina.

§ Células PP → liberam peptídeo pancreático.
HOMEOSTASE SIMPLIFICADA
1. Depois de uma refeição, os carboidratos complexos são decompostos a monossacarídeos.
2. Em seguida, são transportados das células epiteliais do TGI para a corrente sanguínea.
3. Quando a glicose no sangue é captada pelas células β do pâncreas elas liberam insulina nos capilares.
496 A insulina
| oCapítulo Vinte e suprime
Nove a secreção de glucagon.
4. Por fim, o fígado recebe as maiores concentrações de insulina, juntamente com os nutrientes que foram
Jejum absorvidos do trato digestório. Sítio de
clivagem
o O fígado, o músculo esquelético e o tecido adiposo constituem os principais alvos da insulina.
dipeptídico
À medida que a concentração plasmática de glicose diminui,
as 5. À medida
células que apassam
! do pâncreas concentração plasmáticacrescen-
a liberar quantidades de glicose diminui,2 as células
NH Arg Lys α do pâncreas passam a liberar
tes de quantidades crescentes
glucagon, enquanto de glucagon,
as células " secretamenquanto as células β secretam quantidades decrescentes de insulina.
quantidades
O glucagon
decrescentesode insulina. mobilizadaainsulina,
Ao contrário glicose do
quefígado
promoveao estimular a gliconeogênese e a glicogenólise.
a captação celular da glicose no estado pós-prandial, o glucagon
6. À medida que o jejum prossegue, os níveis de catecolaminas e de glicocorticóides também aumentam,
mobiliza a glicose do fígado ao estimular a gliconeogênese e
promovendo
a glicogenólise. a liberação
À medida de ácidos
que o jejum graxos
prossegue, do tecido
os níveis de adiposo e a degradação Cys
das proteínas no músculo.
Cys
catecolaminas e de glicocorticóides também aumentam, pro- Cys
movendo a liberação de ácidos graxos do tecido adiposo e a Cys

degradação das proteínas a aminoácidos no músculo.
FARMACODINÂMICA DA INSULINA
INSULINA
Bioquímica
BIOQUÍMICA
A •insulina
Proteína
é umade 51 aminoácidos,
proteína constituída
de 51 aminoácidos, por duas
constituída por cadeias peptídicas ligadas por Arg Arg
duas cadeias Pró-insulina COOH Lys Sítio de

duas pontes
peptídicas dissulfeto.
ligadas por duas pontes dissulfeto. Cys
Asn
Pro clivagem
Seu nome provém do latim insula (que significa “ilha”, refe-
• O àspâncreas
rindo-se ilhotas decontém aproximadamente
Langerhans. O pâncreas humano 8 mg de insulina, dos quais 0,5 a 1,0
contém
Cys
mg dipeptídico
são secretados
aproximadamente 8 mgdiariamente.
de insulina, dos quais 0,5 a 1,0 mg
são• secretados
A insulina é inicialmente
diariamente sintetizada
(e substituídos nasdacélulas
através sínteseβ na forma de pré-pró-insulina,
contínua
quedoéhormônio).
clivada emApró-insulina
insulina é inicialmente
e, a seguir, sintetizada
processada em insulina e peptídio C livre.
nas células " do pâncreas na forma de pré-pró-insulina, que
é clivada a pró-insulina
Sítio de
e, a seguir, processada em insulina e
Cadeia B Cadeia A
peptídio de conexão
clivagem (C) livre (Fig. 29.2). NH NH
COOH
dipeptídico 2 2
iminui,
NH2
rescen- Arg Lys
tidades Secreção
omove As células " do pâncreas em repouso suspendem a secreção de
ucagon insulina, que é pré-formada e armazenada em vesículas secre- Peptídio C
ênese e toras logo abaixo da membrana plasmática. A baixa taxa basal Cys Cys
veis de de secreção de insulina
Cys
Cys aumenta drasticamente com a exposição Cys
m, pro- das células à Cys

glicose. O metabolismo da glicose aumenta a rela- Cys
oso e a ção ATP/ADP intracelular, Cys que estimula a secreção de insulina Substituição
(ver adiante). por glicina na
insulina glargina
A glicose plasmática difunde-se ao longo de seu gradiente de Dois resíduos
concentração para o interior da célula ", através de um trans- adicionais de arginina
portador específico da membrana plasmática, o GLUT2. Na na insulina glargina
presença de níveis plasmáticos elevados de glicose (por exem- COOH
da por plo, no estado pós-prandial), uma maiorArgquantidade Arg de glicose
COOH NH2
sulfeto. sofrePró-insulina
difusão na célula, onde Cys
é fosforilada
COOH Lys Sítioadeglicose-6-fosfato Cys
Asn
Lys
Pro
”, refe- pela hexocinase, seguindo, Asn
portanto, pelaclivagem
Pro via glicolítica. Atra- Insulina Cys Inversão na
Cys dipeptídico
contém vés da glicólise e do ciclo do ácido cítrico, o metabolismo da insulina lispro
1,0 mg glicose gera ATP e aumenta a relação ATP/ADP na célula ". A
relação ATP/ADP modula a atividade de um canal de K+ sen-
Fig. 29.2 Processamento da insulina humana. A pré-pró-insulina 23
síntese
é
etizada sível ao ATP (canal de K+/ATP) que atravessa a membrana. sintetizada e exportada no retículo endoplasmático, onde o peptídio
na, que Quando aberto, esse canal hiperpolariza a célula permitindo um de sinalização (não ilustrado) é clivado, gerando a pró-insulina (painel
ulina e efluxo +
CadeiadeB K e impulsionando
Cadeia A o potencial de membrana para o superior). As pontes de dissulfeto intramoleculares (cys–cys) ajudam no
LIBERAÇÃO
• 1ª fase: rápida e há a liberação de altos níveis de insulina logo após a
ingesta alimentar.
• 2ª fase: lenta, mais demorada, constante e são liberados níveis menores
de insulina.
o Ocorre em cerca de 30-35 minutos após a ingesta.
SECREÇÃO
• A glicose plasmática difunde-se ao longo de seu gradiente de concentração para o interior da célula β, através
de um transportador específico da membrana plasmática, o GLUT2.
o Quando a concentração de glicose aumenta a insulina também aumenta.
• Na presença de níveis plasmáticos elevados de glicose, uma maior quantidade de glicose sofre difusão na
célula, onde é fosforilada a glicose-6-fosfato pela hexocinase,
seguindo, portanto, pela via glicolítica.
• Dentro da célula a glicose é totalmente oxidada e nesse processo há a
produção de ATP.
• A relação ATP/ADP modula a atividade de um canal de de K⁺/ATP que
atravessa a membrana.
o O aumento da concentração de ATP despolariza a célula e faz
com que esse canal se feche.
o Caso contrário há hiperpolarização, o canal se abre e ocorre
efluxo de K⁺.
• A despolarização da célula ativa os canais de Ca²⁺ regulados por
voltagem e permite o influxo desse íon.
• Esse aumento da concentração de Ca²⁺ intracelular sinaliza para que a insulina produzida seja secretada.
• Em contrapartida, em condições de concentrações relativamente baixas de glicose extracelular, a célula β
apresenta uma baixa relação ATP/ADP.
• Nessa situação, os canais de K⁺/ATP permanecem abertos, e a célula β é mantida em um estado
hiperpolarizado, que impede o influxo de Ca²⁺ e a secreção de insulina.
AÇÕES NO TECIDO ALVO

• A insulina age nos tecidos através da ligação com receptores presentes na superfície das células teciduais.
o Todos os tecidos expressam esses receptores, todavia os tecidos que armazenam energia têm mais.
• O receptor de insulina é uma glicoproteína constituída por quatro subunidades ligadas por dissulfeto,
incluindo duas subunidades α extracelulares e duas subunidades β.
o Cada uma das subunidades β é composta de um curto domínio extracelular, um domínio
transmembrana e uma cauda intracelular que contém um domínio de tirosinocinase.
• A ligação da insulina à porção extracelular do receptor ativa a tirosinocinase, resultando em “autofosforilação”
da tirosina na subunidade β adjacente e em fosforilação de várias outras proteínas intracelulares.
o Proteínas-substrato do receptor de insulina (proteínas-IRS) → recrutam segundos mensageiros.
• No fígado ela estimula a captura e fosforilação de glicose em grandes quantidades para a produção de
glicogênio, síntese de ácidos graxos e glicólise.
• No músculo esquelético e no tecido adiposo, a insulina estimula a translocação do transportador de glicose
responsivo à insulina, GLUT4, das vesículas intracelulares para a superfície celular.
o Por sua vez, a translocação do GLUT4 facilita o movimento de glicose para o interior das células.
• No músculo, a insulina aumenta a captação de aminoácidos e estimula o armazenamento do glicogênio.
• No tecido adiposo, a insulina promove a expressão da lipoproteína lipase, que hidrolisa os triglicerídeos a
partir das lipoproteínas circulantes para captação nos adipócitos.
o A glicose e os ácidos graxos são armazenadas na forma de triglicerídeos.
• Por fim, a insulina é rapidamente degrada pelas insulinases hepáticas e renais (meia-vida de 6 minutos).
24
OUTROS HORMÔNIOS ENVOLVIDO NA REGULAÇÃO DA GLICEMIA
GLUCAGON
• Polipeptídio de cadeia simples de 29 aminoácidos com função catabólico,
secretado pelas células α.
• Quando os níveis plasmáticos de glicose estão baixos, o glucagon mobiliza a
glicose, a gordura e a proteína dos locais de armazenamento para uso como
fontes de energia.
o Outros estímulos secretórios: atividade do sistema nervoso
simpático, estresse, exercício, níveis plasmáticos elevados de
aminoácidos (visto que estes últimos indicam um estado de
inanição).
• O principal local de ação do glucagon é o fígado, onde promove a
glicogenólise e a gliconeogênese, além disso, o glucagon também promove
a lipólise no tecido adiposo.
• É degrado pelo fígado e rins e sua meia-vida é de cerca de 6 minutos.
SOMATOSTATINA
• Trata-se de um peptídeo de 14 aminoácidos produzido em múltiplos locais, incluindo células δ do pâncreas,
trato gastrintestinal e hipotálamo.
• Age diminuindo a secreção tanto da insulina quanto do glucagon, inibindo a motilidade do TGI e inibindo a
secreção do hormônio tireoestimulante, do hormônio do crescimento e de diversos hormônios GI.
• Os estímulos para a liberação de somatostatina assemelham-se àqueles para a liberação de insulina (níveis
plasmáticos elevados de glicose, aminoácidos e ácidos graxos).
• A meia-vida circulante da somatostatina é de apenas 2 minutos.
PEPTÍDEO GLUCAGON-SÍMILE-1 (GLP-1)

• É um hormônio produzido primariamente nas células enteroendócrinas (células L) da parte distal do íleo.
o É liberado das células L durante a absorção de nutrientes no TGI.
• No pâncreas, aumenta a secreção de insulina e suprime a do glucagon, atua no estômago, retardando o
esvaziamento gástrico e, além disso, diminui o apetite através de sua ação no hipotálamo.
• O GLP-1 possui meia-vida curta na circulação, 1–2 minutos.
25
diabetes de início juvenil] ou de uma insuficiência relativa tica (CAD). A CAD é uma emergência médica grave e poten-
de produção de insulina na presença de resistência à insulina cialmente fatal, que exige tratamento agressivo imediato.
[diabetes melito Tipo II, também denominado diabetes melito Nos pacientes diabéticos, os níveis de glicemia ultrapassam
não-insulino-dependente (DMNID) ou diabetes de início no a capacidade do rim de reabsorver a glicose a partir do filtrado
adulto]. glomerular, e a glicose que permanece na urina produz diu-
MEDPÉDIA 2019.1 rese osmótica, bem como urina “adocicada”.Vytor Esse Hugo
fenômeno
Staut
provoca a poliúria e subseqüente polidipsia apresentadas por
Diabetes Tipo I muitos pacientes diabéticos. Apesar de o apetite ser estimulado
O diabetes melito Tipo I, que é responsável por 5 a 10% dos — resultando em fome excessiva ou polifagia —, os pacientes
casos nos Estados Unidos, resulta da destruição auto-imune perdem peso, visto que os nutrientes da dieta não podem ser
das células ! no pâncreas. Na ausência de células !, a insulina armazenados.
FISIOPATOLOGIA DO DIABETES MELLITUS
QUADRO 29.2 Diabetes Melito Tipo I e Tipo II

TIPO I TIPO II
Etiologia Destruição auto-imune das células ! do Resistência à insulina, com função
pâncreas inadequada das células ! para compensação
Níveis de insulina Ausentes ou insignificantes Tipicamente mais altos do que o normal
Ação da insulina Ausente ou insignificante Diminuída
Resistência à insulina Não como parte da síndrome, embora possa Sim
estar presente (por exemplo, em pacientes
obesos)
Idade de início Tipicamente <30 anos de idade Tipicamente >40 anos de idade
Complicações agudas Cetoacidose Hiperglicemia (podendo resultar em
Consunção convulsões e coma hiperosmóticos)
Complicações crônicas Neuropatia Iguais às do Tipo I
Retinopatia
Nefropatia
Doença vascular periférica
Coronariopatia
Intervenções farmacológicas Insulina Dispõe-se de várias classes de fármacos,
incluindo insulina se outras formas de
terapia não tiverem sucesso
Tanto o diabetes melito Tipo I quanto o Tipo II estão associados a níveis elevados de glicemia, porém as duas doenças resultam de vias fisiopatológicas
DIABETES MELLITUS
distintas. No diabetes TIPO
melito Tipo I (INSULINODEPENDENTE)
I, observa-se uma ausência absoluta de insulina secundária à destruição auto-imune das células ! do pâncreas. A etiologia do
diabetes Tipo II não está tão bem elucidada, mas parece envolver uma redução da sensibilidade à insulina e um nível inadequado de produção compensatória
• Ocorre
de insulina devido
pelas células ! doapâncreas.
destruição
Emboraautoimune das
tanto o diabetes Tipocélulas
I quanto beta-pancreáticas.
o Tipo II tenham complicações agudas diferentes (ver o texto), compartilham
complicações crônicas semelhantes. A insulina constitui a intervenção farmacológica primária para o diabetes Tipo I, enquanto o diabetes Tipo II pode ser
o O início da doença
tratado com diversos fármacos diferentes.
é habitualmente súbito e, com frequência, ocorre na infância ou na adolescência.
o A insulina não é sintetizada nem liberada, e a concentração da mesma pode se aproximar de zero.
• Na ausência de insulina, os tecidos sensíveis à insulina não conseguem captar e armazenar glicose,
aminoácidos e lipídios, até mesmo na presença de níveis plasmáticos circulantes elevados dessas substâncias.
• A ação dos hormônios contrarreguladores, sem qualquer oposição, induz uma resposta semelhante à inanição
pelas células e tecidos do corpo.
• A glicogenólise e a gliconeogênese prosseguem sem qualquer regulação no
fígado, liberando glicose na circulação, mesmo quando os níveis de glicemia
estão elevados.
o Também há a degradação de ácidos graxos para uso como substâncias
gliconeogênicas e para exportação na forma de corpos cetônicos,
passíveis de serem utilizados pelo cérebro.
§ Tal fenômeno pode culminar em cetoacidose diabética (CAD).
• O tecido muscular degrada as proteínas e libera aminoácidos, que são transportados até o fígado como
substâncias energéticas para a gliconeogênese e no tecido adiposo, os também triglicerídios são degradados.
• Além disso, o fígado efetua a degradação de ácidos graxos para uso como substâncias gliconeogênicas e para
exportação na forma de corpos cetônicos, passíveis de serem utilizados pelo cérebro como combustível.
DIABETES MELLITUS TIPO II (NÃO INSULINODEPENDENTE)

• É decorrente de uma produção deficiente e, principalmente, resistência a insulina.
o Afeta tipicamente indivíduos com mais de 40 anos de idade.
• Os tecidos que antes eram normalmente responsivos à insulina tornam-se relativamente refratários à ação do
hormônio e necessitam de níveis aumentados de insulina para responder de modo apropriado.
• Os níveis de insulina, que são suficientes para compensar a resistência, estimulam uma resposta inapropriada
nos tecidos-alvo, resultando em desequilíbrio entre as ações da insulina e dos hormônios contrarreguladores.
26
• Esse desequilíbrio leva à hiperglicemia e dislipidemia, visto que o fígado e o

tecido adiposo mobilizam inapropriadamente substâncias energéticas a partir
dos tecidos de armazenamento.
• Os principais fatores de risco para o desenvolvimento são a obesidade e o
sedentarismo.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
• Para o diagnóstico laboratorial de diabetes, devemos ter pelo menos um dos seguintes critérios positivo:
o Duas glicemias de jejum ≥ 126 mg/dL;
o Glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dL e sintomas de hiperglicemia;
o Glicemia de duas horas após 75 g de glicose (TTGO) ≥ 200 mg/dL (para gestantes, ≥ 140 mg/dL).
• Na gestante, repetir entre a 24ª e 28ª semana de gestação independente se há ou não fatores de risco.
* Hemoglobina glicada < 7%.
TERAPIA DO DIABETES
DIABETES MELLITUS TIPO I

•A estratégia farmacológica consiste na administração de uma quantidade suficiente de insulina exógena para
obter normoglicemia, sem induzir hipoglicemia. Farmacologia do Pâncreas Endócrino | 503
• O tratamento apropriado não apenas produz normoglicemia, como também reverte a resposta de inanição
QUADROmetabólica mediada
29.3 Preparações pela ação
de Insulina dos hormônios
Comumente contrarreguladores sem qualquer oposição.
Utilizadas
Perfil de Ação (Horas)
TIPO DE PREPARAÇÃO CONSTITUINTES INÍCIO PICO DURAÇÃO USO
Ação Ultra-rápida
Lispro (análogo Idêntica à insulina humana regular, 0,2–0,5 0,5–2 3–4 Para refeições ou
humano) com exceção da transposição de lisina hiperglicemia aguda
e prolina na cadeia B
Ação Curta
Regular (humana) Solução de cristais de insulina zíncica 0,5–1 2–3 6–8 Para refeições ou
não modificada hiperglicemia aguda
Semilenta (humana) Suspensão semicristalina (amorfa) 1–2 2–5 8–12
Ação Intermediária
NPH (humana) Zíncica com protamina, tampão de 1,5 4–10 16–24 Proporciona uma
fosfato insulina basal e
cobertura durante a noite
Lenta (humana) Mistura de cristalina/amorfa, tampão 1,5–3 7–15 16–24
de acetato
Ação Longa
Ultralenta (humana) Suspensão cristalina, tampão de 4–6 8–30 24–36 Proporciona uma
acetato insulina basal e
cobertura durante a noite
Glargina (análogo Semelhante à insulina humana 4–6 Nenhuma 18–24
humano) regular, com glicina em lugar da
asparagina na cadeia A e duas
argininas adicionais na cadeia B
As modificações da insulina humana nativa consistem em (1) alterações na seqüência de aminoácidos da molécula ou (2) mudanças na forma física da molécula.
Essas modificações afetam a velocidade de absorção da insulina e o perfil temporal de ação da insulina. As alterações na seqüência de aminoácidos modificam a
27
tendência da insulina a agregar-se. A modificação na insulina lispro diminui a agregação, resultando em absorção e ação mais rápidas. Em contrapartida, a suspensão
cristalina (ultralenta) retarda a velocidade de absorção da insulina de seu local de injeção subcutânea, tornando essa preparação uma forma de ação longa.
• Como a insulina é uma proteína sujeita a rápida degradação no trato GI, não é efetiva como agente oral.
• Com efeito, a insulina é administrada por via parenteral, tipicamente com injeção subcutânea.
• O principal perigo da insulinoterapia é o de que a administração de insulina na ausência de ingestão adequada
de carboidratos pode resultar em hipoglicemia.
o Ainda podem acontecer outros eventos adversos como uma hiperglicemia de rebote (com
administração excessiva) ou alergia (mais raro).
DIABETES MELLITUS TIPO II

• Em primeiro lugar, os pacientes obesos devem empenhar-se paraFarmacologia reduzir odo Pâncreas
peso corporal
Endócrino
e|aumentar
495 os
exercícios físicos, a fim de melhorar a sensibilidade à insulina.
• (diminuição
Os tratamentos farmacológicos
do apetite) objetivam:
e permite ao sistema endócrino desem- da membrana apical. A seguir, os açúcares são transferidos por
penhar funções que consomem energia, como crescimento, transportadores da membrana basal do citosol das células epite-
o Retardar
reprodução e manutenção a velocidade de absorção
de uma alta intensidade da glicoseliais
de metabo- nopara
intestino (inibidores
os espaços daaα-glicosidase);
intercelulares, partir dos quais os açúcares
o Aumentar aa secreção
lismo. Alternativamente, ausência dede insulina
leptina pelas células
nos estados β (Sulfonilureias,
de prosseguem Meglitinidas
nos capilares. Quando a glicosee miméticos
no sangue édo GLP-1);
cap-
inanição resulta em aumento do apetite e comprometimento das tada pelas células ! do pâncreas, as células liberam insulina nos
funçõesoqueAumentar a sensibilidade à insulina nos tecidos-alvo
consomem energia. (Tiazolidinedionas
capilares, que e Biguanidas).
acabam drenando na veia porta. Por conseguinte, o
fígado recebe as maiores concentrações de insulina, juntamente
com os nutrientes que foram absorvidos do trato digestório. O
Estado Pós-Prandial fígado e os outros tecidos de armazenamento de energia, como
Depois de uma refeição, os carboidratos complexos são decom- o músculo esquelético e o tecido adiposo, constituem os princi-
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS PARA A DM TIPO II
postos a monossacarídios (por exemplo, glicose, galactose e pais alvos teciduais da insulina (Fig. 29.1). As ações locais da
frutose) na luz do trato GI e transportados nas células epiteliais insulina nas ilhotas de Langerhans também suprimem a secreção
GI por uma combinação de transportadores ativos e passivos de glucagon pelas células " pancreáticas.
Trato GI
Carboidratos
complexos
da dieta
Inibidores da
α-glicosidase
Glicosidases
Outros tecidos Sangue

Célula β
Glicose Insulina endógena
(do trato GI (das células β) ou Glicose Metabolismo
Glicose e do fígado) Insulina exógena
Secreção ATP
de insulina
Metabolismo
Para os tecidos Para os tecidos
Sulfoniluréias,
Diazóxido
meglitinidas
Insulina Insulina Insulina
Célula muscular Célula adiposa Célula hepática
Glicose Glicogênio Glicose Triglicerídios Glicose Glicogênio
Glicose Glucagon
PPARγ Gliconeogênese
Tiazolidinedionas Biguanidas
Fig. 29.1 Regulação fisiológica e farmacológica da homeostasia da glicose. Os carboidratos complexos da dieta são degradados a açúcares simples no
trato GI, sob a ação de glicosidases. A seguir, os açúcares simples são absorvidos pelas células epiteliais GI e transportados no sangue. A glicose no sangue é
28
captada por todos os tecidos metabolicamente ativos do corpo. Nas células ! do pâncreas, o metabolismo da glicose aumenta os níveis de ATP citosólico, que
estimula a secreção de insulina. Em seguida, a insulina atua sobre receptores de insulina na membrana plasmática dos tecidos-alvo (músculo, tecido adiposo,
fígado), aumentando a captação de glicose e o seu armazenamento na forma de glicogênio ou triglicerídios. A glicose também é captada por outras células e
tecidos para suprir o metabolismo. Nas células musculares, a insulina promove o armazenamento da glicose sob a forma de glicogênio. Nas células adiposas,
SECRETAGOGOS DA INSULINA
o Os principais representantes dessa classe são as Sulfonilureias e as Meglitinidas.
§ Sulfonilureias de 1ª geração: Acetoexamida, Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida.
§ Sulfonilureias de 2ª geração: Glimepirida, Glipizida, Glibenclamida, Gliclazida, Gliquidona.
§ Meglitinidas: Nateglinida, Repaglinida.
o Administração oral, metabolização hepática e excreção renal.
o A duração do efeito é variável e esses fármacos possuem alta
afinidade por proteínas plasmáticas.
o Inibem o canal de K+/ATP das células β na subunidade SUR1.
o Estimulam a liberação de insulina pelas células β do pâncreas.
o Aumentam a insulina circulante a ponto de superar a resistência.
o Hipoglicemia, exantema, diarreia, náusea, tontura, infecção de vias
aéreas superiores, ganho de peso.
o Contraindicados em casos de cetoacidose diabética.
SENSIBILIZADORES DA INSULINA: TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)

o Os principais representantes dessa classe são a Pioglitazona e a Rosiglitazona.
o Não aumentam os níveis de insulina e, portanto, não induzem hipoglicemia.
o Ligam-se ao receptor nuclear de hormônio, o receptor ! ativado por proliferador peroxissômico, e o
estimula, aumentando, assim, a sensibilidade da insulina no tecido adiposo, no fígado e no músculo.
o ICC, hepatite colestática, hepatotoxicidade, edema macular diabético, edema, ganho de peso,
aumento das lipoproteínas, diminuição dos níveis circulantes de triglicerídios e ácidos graxos livres.
SENSIBILIZADORES DA INSULINA: BIGUANIDAS

o O principal representante dessa classe é a Metformina.
o A administração desse medicamento é por via oral.
o Não induz hipoglicemia e diminui os níveis séricos de lipídios e o peso corporal.
o Ativam a proteinocinase dependente de AMP, bloqueando a degradação dos ácidos graxos e inibindo
a gliconeogênese e a glicogenólise hepáticas.
o Aumentam a atividade do receptor de insulina e a responsividade metabólica do fígado e no músculo.
o Acidose lática, diarreia, dispepsia, flatulência, náuseas, vômitos, deficiência de cobalamina.
o Contraindicada na ICC, septicemia, alcoolismo, doença hepática, respiratória e renal, acidose.
INIBIDORES DAS α-GLICOSIDASE

o Os principais representantes dessa classe são a Acarbose, Miglitol e Voglibose.
o Esses fármacos têm mais utilidade para pacientes com hiperglicemia predominantemente pós-
prandial, bem como para pacientes com início recente, que apresentam hiperglicemia leve.
o Análogos de carboidratos que se ligam avidamente a enzimas α-glicosidases da borda em escova
intestinal, diminuindo a velocidade de degradação e absorção dos carboidratos da dieta.
29
injetado, tipicamente duas vezes ao dia, sendo utilizado em melhora o desfecho terapêutico.
associação com a metformina ou uma sulfoniluréia para melho- Qual seria, então, o tratamento ideal para a Sra. S, em vista
rar o controle da glicose. Como mimético do GLP-1, a exena- da possível escolha de numerosos agentes disponíveis? Em pri-
tida apresenta vários modos de ação que beneficiam pacientes meiro lugar, é importante promover (como em todos os casos
com diabetes: aumenta a secreção de insulina pelas células ! de diabetes) uma perda de peso e um aumento dos exercícios
MEDPÉDIA 2019.1 quando os níveis de glicose estão físicos. Com freqüência, os pacientes com diabetes
do pâncreas, particularmente
elevados; suprime a secreção de glucagon pelas células " do particularmente os que são de mais idade e obesos — começam
Tipo II
Vytor Hugo —
Staut
pâncreas, retarda o esvaziamento gástrico (e, portanto, diminui com um agente sensibilizador da insulina, que não predispõe à
a velocidade de entrada dos nutrientes da circulação); e diminui hipoglicemia nem a um aumento de peso corporal. Como a Sra.
o apetite. S não parece ter doença renal nem outra contra-indicação para
A• sitagliptina
Efeitos adversos
é um inibidor seletivo da DPP-IV, a enzima o tratamento com biguanidas, a metformina poderia ser uma
plasmática que Dor abdominal,
o rapidamente inativadiarreia, flatulência,
os hormônios níveis séricos
circulantes escolhaelevados
razoável. de
Umaaminotransferases,
TZD também seria níveis plasmáticos
um fármaco inicial
da incretina, como GLP-1. Nos estudos clínicos
elevados de triglicerídios. realizados, a razoável. Se a monoterapia com metformina ou com uma TZD
terapia com sitagliptina aumentou as concentrações circulantes não diminuir adequadamente o nível de glicemia e os níveis
de GLP-1 e de insulina, Não existe
§ diminuiu nenhum risco
a concentração de hipoglicemia com esses agentes.
de glucagon de HbA1c da Sra. S, pode-se tentar uma associação de ambos
e aumentou o Cirrose, cetoacidose
a responsividade diabética,
da liberação doença
de insulina intestinal
a uma inflamatória,
os fármacos. obstrução intestinal.
Alternativamente, a adição de uma sulfoniluréia
carga de glicose oral em pacientes com diabetes Tipo II. Com ao sensibilizador de insulina poderia ser uma escolha razoá-
base nesses estudos
AGONISTAS clínicos,
DO GLP-1 a sitagliptina
(INCRETINA) foi aprovada em
E COMPOSTO MIMÉTICOS
vel. Consulte o Quadro 29.4 para uma comparação dos efeitos
2006 como adjuvante da dieta e dos exercícios físicos para adversos associados ao uso a longo prazo de várias terapias
melhorar o controle da glicose no diabetes Tipo II. Pode ser diferentes para o diabetes Tipo II.
utilizada como Os principais
o monoterapia ou representantes
em associação com dessa
umaclasse
TZD são a Exenatida e Sitagliptina.
o A Exenatida
ou com metformina não é disponível por via oral (deve ser injetada) e é tipicamente utilizada em associação
(ver adiante).
com Metformina ou com uma Sulfonilureia para TERAPIA DE HIPERINSULINEMIA
melhorar o controle da glicose.
Terapia de Combinação
• Mecanismo de ação da Exenatida Embora a excisão cirúrgica constitua, em última análise, o
o Agonista
Conforme discutido do receptor
anteriormente, do GLP-1,
os pacientes comque aumenta
diabetes a secreção
tratamento de insulina
de escolha para dependente
os insulinomas,da oglicose, inibe
diazóxido e aa
que necessitam desecreção
insulina de octreotida são dois fármacos
glucagon, retarda o esvaziamento gástrico e diminui o apetite.
(incluindo diabetes tanto do Tipo I freqüentemente utilizados para
quanto do Tipo II) beneficiam-se de uma otimização individual estabilizar pacientes hipoglicêmicos no pré-operatório. O
• Mecanismo de ação da Sitagliptina
da terapia com o uso de associações de preparações de insulina diazóxido liga-se à subunidade SUR1 dos canais de K+/ATP
de ação curtao e de Inibidor da dipeptil
ação longa. Com apeptidase IV (DPP-IV),
disponibilidade de um que
nasretarda a velocidade
células ! do pâncreas de inativação
e estabiliza proteolítica
o estado do canaldoligado
GLP-
maior número de1agentes
e outros hormônios
orais incretina.do diabetes ao ATP (aberto), de modo que as células ! permanecem hiper-
para o tratamento
Tipo• II, aEfeitos
terapiaadversos da Exenatida
de combinação oral também se tornou uma polarizadas. São conhecidos vários agentes desse tipo que
realidade para abrem o canal de K+/ATP, porém a maioria é específica para
o esses pacientes. Em
Hipoglicemia, geral, vômitos,
náusea, a terapia diarreia,
de combi-nervosismo, tontura, cefaleia.
nação com fármacos que afetam diferentes alvos moleculares e isoformas SUR2 e, portanto, carece de utilidade para o canal
• Efeitos adversos da Sitagliptina
que apresentam mecanismos distintos de ação tem a vantagem SUR1/Kir6.2 expresso pelas células ! do pâncreas. O diazóxi-
Infecção
de melhorar oo controle dadas vias respiratórias
glicemia, ao mesmo temposuperiores,
que é nasofaringite, cefaleia,
do liga-se a canais náusea,
que contêm diarreia,SUR1
isoformas aumento
e SUR2discreto
e, por
dos dose
possível utilizar uma níveismenor
séricos
de de creatinina.
cada fármaco, reduzindo, conseguinte, é utilizado não apenas para diminuir a secreção
o Éadversos.
assim, os efeitos necessárioPorum ajuste adaassociação
exemplo, dose em de um decom
pacientes insulina
doençapelas células
renal ! do pâncreas,
moderada ou gravecomo também para
sensibilizador da insulina (por exemplo, uma TZD ou met- hiperpolarizar as células do músculo cardíaco e as células
o Pode causar hipoglicemia em associação com Sulfonilureias e insulina.
formina) com insulina ou com um secretagogo da insulina (por musculares lisas que expressam SUR2 e, ao manter essas célu-
• Contraindicações
o Contraindicadas na DM tipo I e na acidose diabética.
QUADRO 29.4 Efeitos Adversos no Decorrer da Administração Durante 10 Anos: Comparação de Vários Agentes Utilizados
como Monoterapia para o Diabetes Melito Tipo II
AUMENTO DO PESO CORPORAL (EM HIPOGLICEMIA GRAVE,* HIPOGLICEMIA SINTOMÁTICA,**
AGENTE COMPARAÇÃO COM DIETA APENAS), kg % DE INDIVÍDUOS % DE INDIVÍDUOS
Insulina 4,0 2,3 36
Sulfoniluréia 2,2 0,5 14
Biguanida 0 0 4
Como o diabetes é uma doença crônica, é* importante
Os fármacos mais prescritos
considerar para ao longo
as implicações DM são as da
prazo insulinas, Sulfonilureias,
terapia. Tanto a insulina Biguanidas e Tiazodilidinedionas.
quanto as sulfoniluréias são capazes
de reduzir a glicemia para níveis perigosos, enquanto as biguanidas carecem desse efeito adverso. Além disso, o uso de biguanidas não está associado a um
aumento do peso corporal, enquanto os pacientes em uso de insulina ou de uma sulfoniluréia tendem a ganhar peso.
*A hipoglicemia grave é definida como a hipoglicemia que exige hospitalização ou outra intervenção por terceiros responsáveis.
**A hipoglicemia sintomática é definida como a hipoglicemia que não necessita de hospitalização. (Dados do United Kingdom Prospective Diabetes Study
[UKPDS] 1998.) TERAPIA DA HIPERINSULINEMIA
DIAZÓXIDO
o Pode ser utilizado na hipoglicemia devido a hiperinsulinismo e hipertensão maligna.
o Hiperpolariza os canais que contêm SUR2 nas células musculares cardíacas e musculares lisas e pode
ser utilizado para diminuir a pressão arterial em emergências hipertensivas.
o Liga-se à subunidade SUR1 dos canais de K⁺/ATP nas células β do pâncreas e estabiliza o estado do
canal ligado ao ATP, de modo que as células β permanecem hiperpolarizadas.
o Em suma, age diminuindo a secreção de insulina pelas células.
30
o ICC, retenção hídrica, cetoacidose diabética, hipernatremia
obstrução intestinal, pancreatite, neutropenia, trombocitopenia,
doença extrapiramidal, angina, hipotensão, taquiarritmia,
hirsutismo, hiperglicemia, dispepsia, tontura, glicosúria.
OCTREOTIDA
o Analóga da somatostatina e que possui ação mais longa.
o Inibe a liberação de GHRH e reduz a produção de GH.
o Bloqueia a liberação hormonal de tumores secretores endócrinos. X
o Arritmias, bradicardia, hipoglicemia, formação de cálculos biliares, dor abdominal, constipação,
diarreia, náusea, vômitos.
GLUCAGON EXÓGENO
o É utilizado no tratamento da hipoglicemia grave, quando a administração de glicose oral ou
intravenosa não é possível.
§ Também age como relaxante intestinal antes de radiografia ou
ressonância magnética do TGI.
o Administração parenteral por via subcutânea.
o Hormônio polipeptídico, produzido pelas células α das ilhotas de
Langerhans no pâncreas, que estimula a gliconeogênese e a
glicogenólise no fígado, resultando em elevação da glicemia.
o Exantema, náusea, vômitos.
31
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia Tireoidiana
(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• A glândula tireoide exerce efeitos variados e importantes sobre muitos aspectos da homeostasia metabólica.
• A maior parte do tecido da tireóide é constituída por células foliculares da tireoide, que produzem e secretam
os hormônios tireoidianos clássicos: a tiroxina (T4) e a triiodotironina (T3).
o Crescimento, metabolismo, gasto de energia, consumo de oxigênio e a contratilidade cardíaca.
• As principais doenças da glândula tireoide comprometem o eixo hipotálamo-hipófise-tireoide.
o Hipotireoidismo → reposição do hormônio tireoidiano deficiente.
o Hipertireoidismo → fármacos antitireoidianos ou excisão cirúrgica do tecido anormal.
FISIOLOGIA DA GLÂNDULA TIREOIDE
SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

• Os hormônios da tireoide são constituídos por um arcabouço de duas moléculas de tirosina que são iodadas
e unidas por uma ligação éter.
o T4/tiroxina → quatro iodos fixados aos arcabouços de tirosina.
o T3/triiodotironina → três iodos fixados aos arcabouços de tirosina.
• No indivíduo normal, o hormônio tireoidiano circulante é, principalmente, o
T4, enquanto, em menor quantidade, o T3, estando a maior parte desses
hormônios ligados às proteínas plasmáticas.
• As células foliculares da tireoide concentram seletivamente o iodeto através
de um simportador de Na⁺/I⁻ (localizado na membrana basoletaral).
• Dentro dessas células, o iodeto é transportado através da membrana apical da
célula e oxidado concomitantemente pela enzima tireoide peroxidase.
• Além disso, essa reação faz com que o iodeto se acople a resíduos de tirosina
específicos na tireoglobulina.
o A tireoglobulina é sintetizada pelas células foliculares da tireoide e
secretada no espaço coloide.
• O processo de iodação da tireoglobulina é conhecido como organificação e resulta em moléculas de
tireoglobulina que contêm resíduos de monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT).
32
Assunto: Farmacologia Tireoidiana.
• Após a geração das MIT e das DIT no interior da tireoglobulina, a tireoide peroxidase também catalisa o
acoplamento entre esses resíduos.
o A ligação de uma MIT com a DIT gera T3, enquanto a ligação de duas DIT dá origem à T4.
• A seguir, essas moléculas de tireoglobulina são armazenadas na luz do folículo, sob a forma de coloide.
• Quando o TSH estimula a secreção de hormônio tireoidiano pela glândula tireoide, ocorre endocitose do
coloide pelas células foliculares e a tireoglobulina ingerida penetra em lisossomos e é degrada.
• A digestão proteolítica da tireoglobulina libera T3, T4, MIT e DIT livres, sendo que as duas primeiras penetram
no sangue e as duas últimas sofrem desiodação e reciclagem.
FARMACODINÂMICA DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS

• O T3 e o T4 circulam, em sua maior parte, ligados a globulina de ligação
da tireoide (TBG).
• A maioria dos efeitos dos hormônios tireoidianos ocorrem em nível de
transcrição gênica.
• Estimulam a síntese de proteínas, aumentam a absorção de glicose e a
entrada insulino-dependente de glicose nas células, mobiliza ácidos
graxos dos adipócitos, aumenta o consumo de ATP (gera calor, vulgo
“queima de energia”), aumenta a taxa de metabolismo basal.
• Em suma, os hormônios tireoidianos agem “acelerando” o metabolismo.
EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-TIREOIDE
• O hormônio de liberação da tireotropina (TRH) secretado pelo hipotálamo, através da circulação, chega a
adeno-hipófise e se liga a um receptor acoplado à proteína G dos tireótrofos (células produtoras de TSH).
• Essa ligação promove a síntese e a liberação do hormônio tireoestimulante (TSH), que é o responsável por
estimular a síntese de hormônio tireoidiano.
o Captação de iodeto, organificação, acoplamento, internalização da tireoglobulina e secreção do T3/T4.
o O TSH promove também o aumento da vascularização e crescimento da glândula tireoide.
§ Em condições patológicas há a formação do bócio.
• Ocorre retroalimentação negativa do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoide através das ações reguladoras
do hormônio tireoidiano sobre o hipotálamo e a hipófise.
o O TSH inibe a transcrição do gene do TSH na adeno-hipófise e, portanto, a síntese do mesmo.
o Além disso, o TSH também age nas células hipotalâmicas, inibindo a transcrição do gene do TRH.
33
TRATAMENTO DO HIPOTIREOIDISMO E REPOSIÇÃO HORMONAL
LEVOTIROXINA E LIOTIRONINA
o A Levotiroxina é um L-isômero de T4 e constitui o medicamento de escolha para o tratamento do
hipotireoidismo, já a Liotironina é um isômero do T3 e é utilizado no coma mixedematoso.
o Ambos os fármacos podem ser de administração oral ou endovenosa.
o A Levotiroxina possui uma meia-vida de aproximadamente seis dias.
§ Permite ao paciente tomar apenas uma pílula por dia.
o A Liotironina possui uma meia-vida de aproximadamente um dia.
o Age repondo os hormônios tireoidianos endógenos ausentes por um hormônio tireoidiano exógeno.
o Hipertireoidismo, osteopenia, pseudotumor cerebral, convulsões, infarto do miocárdio.
o Contraindicados no IAM, insuficiência córtico-supra-renal não corrigida e tireotoxicose não tratada.
o O polistireno sulfonato de sódio e a colestiramina podem diminuir a absorção desses hormônios.
o Fármacos que aumentam a atividade das enzimas P450 hepáticas aumentam a excreção hepática.
TRATAMENTO DO HIPERTIREOIDISMO
Competem com o
iodeto pela captação
nas células foliculares
Inibição
enzimática
Toxicidade para as
células foliculares
Inibe a
organificação
e a liberação
Inibe a conversão
de T4 em T3
34
INIBIDORES DA CAPTAÇÃO DE IODETO
PERCLORATO, TIOCINATO E PERTECNETATO

o Em vista de seus efeitos adverso, não são muito utilizados.
o Competem com o iodeto pela sua captação nas células foliculares através do simportador de sódio-
iodeto, diminuindo, assim, o suprimento de iodeto para a síntese dos hormônios tireoidianos
o Anemia aplástica e irritação gastrointestinal.
INIBIDORES DA ORGANIFICAÇÃO E DA LIBERAÇÃO DOS HORMÔNIOS
IODETO RADIOATIVO
o Trata-se de um isótopo radioativo de iodeto (¹³¹I⁻) que é citotóxico para as células foliculares.
o Administração oral, baixo custo, eficaz e não invasivo.
o Alternativa para cirurgia no tratamento do hipertireoidismo.
o O canal de Na⁺/I⁻ expresso nas membranas das células foliculares da tireoide é incapaz de diferenciar
o ¹³¹I⁻ do iodeto estável normal, por conseguinte, o ¹³¹I⁻ é sequestrado no interior da glândula tireoide.
o O iodeto radioativo intracelular concentrado emite fortemente partículas beta, resultando em
destruição local e seletiva da glândula tireoide.
o Pode agravar a oftalmopatia na doença de Graves e causar hipotireoidismo.
o É cointraindicado na gestação e lactação.
IODETO EM ALTAS CONCENTRAÇÕES

o Trata-se apenas do iodeto inorgânico estável e não radioativo.
o Não constitui uma terapia a longo prazo útil para o hipertireoidismo.
§ O efeito é reversível e transitório.
o Em altos níveis inibe a organificação e a liberação de hormônio tireoidiano (efeito de Wolff–Chaikoff).
o Além disso, culmina na diminuição da vascularização da glândula.
§ Facilita a excisão glandular.
o Pode agravar os sintomas do bócio tóxico, aumento do volume das glândulas salivares, ulceração de
mucosas, conjuntivite, febre medicamentosa, gosto metálico, distúrbios hemorrágicos.
TIOMINAS
o Os principais representantes dessa classe são o Propiltiouracila (PTU) e o Tiamazol (Metimazol).
§ A Propiltiouracila possui meia-vida curta, exigindo a sua administração três vezes ao dia.
§ O Tiamazol pode ser tomado uma vez ao dia.
o São fármacos bem tolerados, sendo o Tiamazol o fármaco preferido na prática clínca.
35
o A Propiltiouracila inibe a tireoide peroxidase, bem como a conversão periférica de T4 em T3, já o
Tiamazol age apenas inibindo a atividade da tireoide peroxidase.
o Agranulocitose, hepatoxicidade, vasculite e hipoprotrombinemia (PTU), exantema, artralgias.
o Contraindicados na gestação e lactação.
INIBIDORES DO METABOLISMO PERIFÉRICO DOS HORMÔNIOS
BLOQUEADORES β-ADRENÉRGICOS
o O principal representante dessa classe é o Esmolol.
o Útil no tratamento dos sintomas do hipertireoidismo.
§ Os sintomas assemelham-se à estimulação adrenérgica (sudorese, tremor, taquicardia).
o Possuem meia-vida de eliminação curta (9 minutos).
o Agem bloqueando os receptores β-adrenérgicos seletivamente e impedindo os efeitos do simpático.
o Além disso, em menor quantidade, agem inibindo a enzima 5’-desiodinase, que é a responsável pela
conversão periférica de T4 em T3.
o Broncoespasmo, bloqueio atrioventricular, bradiarritmias, sedação, diminuição da libido, mascaram
os sintomas de hipoglicemia, depressão, dispnéia, sibilos.
IPODATO
o É um agente de contraste radiológico.
o Não é mais comercialmente disponível.
o Administração por via oral.
o Age inibindo a enzima 5’-desiodinase, que é a responsável pela conversão periférica de T4 em T3.
o Urticária, doença do soro, em certas ocasiões, pode exacerbar os sintomas de hipertireoidismo.
o Contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a contrastes.
FÁRMACOS QUE AFETAM NA HOMEOSTASIA DOS HORMÔNIOS
LÍTIO
• O lítio, um fármaco utilizado no tratamento do transtorno afetivo bipolar, pode causar hipotireoidismo.
• Ele é ativamente concentrado na glândula tireoide e em altos níveis é capaz de inibir a liberação de hormônio
tireoidiano das células foliculares da tireoide.
AMIODARONA
• A Amiodarona é um agente antiarrítmico que possui efeitos tanto positivos quanto negativos.
• Em nível estrutural, a Amiodarona assemelha-se ao hormônio tireoidiano e, portanto, contém uma grande
concentração de iodo (cada comprimido de 200 mg de amiodarona contém 75 mg de iodo).
36
• O metabolismo da Amiodarona libera esse iodo na forma de iodeto, resultando em aumento das
concentrações plasmáticas de iodeto.
• O iodeto plasmático aumentado concentra-se na glândula tireoide, podendo resultar em desenvolvimento de
hipotireoidismo pelo efeito de Wolff–Chaikoff.
• A Amiodarona também pode causar hipertireoidismo através de dois mecanismos:
o Na tireotoxicose tipo I, a carga excessiva de iodeto apresentada pela Amiodarona resulta em aumento
na síntese e liberação de hormônio tireoidiano;
o Na tireoidite tipo II, ocorre tireoidite auto-imune que leva à liberação de quantidades excessivas de
hormônio tireoidiano do coloide.
• Em virtude de sua estreita semelhança estrutural com o hormônio tireoidiano, a Amiodarona também pode
atuar como homóloga do hormônio tireoidiano em nível do receptor.
• Além disso, a Amiodarona inibe competitivamente a 5’-desiodinase tipo I e isso resulta em diminuição da
conversão T4/T3.
CORTICOESTEROIDES
• Os corticosteróides, como o cortisol e análogos de glicocorticoides, inibem a enzima 5’-desiodinase.
• Como a T4 exibe menos atividade fisiológica do que a T3, o tratamento com corticosteróides reduz a atividade
efetiva do hormônio tireoidiano.
• Além disso, a diminuição dos níveis séricos de T3 resulta em liberação aumentada de TSH.
• O aumento do TSH estimula uma maior síntese de T4, até que a quantidade de T4 produzida gere um nível
suficiente de T3 para inibir o hipotálamo.
• Por conseguinte, na presença de conversão periférica diminuída de T4 em T3, a tireoide libera a T4 numa
maior taxa, e os níveis séricos de T4 e T3 atingem um novo estado de equilíbrio dinâmico.
37
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia da Reprodução
(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• Farmacologia da reprodução = farmacologia endócrina do trato reprodutor masculino e feminino.
o Tanto os andrógenos quanto os estrógenos estão sob o controle do LH e o FSH, e são regulados, em
última análise, pela liberação hipotalâmica do hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH).
• Os padrões hormonais femininos são mais complexos do que os padrões masculinos (ex.: ciclo menstrual).
FISIOLOGIA DOS HORMÔNIOS DA REPRODUÇÃO
SÍNTESE DE PROGESTINA, ADRÓGENOS E ESTRÓGENOS

• Esses três hormônios são esteroides que derivam do metabolismo do colesterol.
• Progestinas
o Progesterona e derivados da progesterona sinteticamente alterados, utilizados para fins terapêuticos.
§ Exercem efeitos antiproliferativos sobre o endométrio feminino.
§ Promovem mais a secreção do que a proliferação do revestimento endometrial.
§ É necessário para a manutenção da gravidez.
• Andrógenos
o Desidroepiandrosterona (DHEA), a androstenediona, a testosterona e a diidrotestosterona (DHT).
§ Definem as características masculinas, bem como a maturação sexual do homem.
• Estrógenos
o Referem-se a diversas substâncias que compartilham uma atividade feminizante comum.
§ Relacionados com a manutenção do ciclo menstrual.
o Todos os estrógenos derivam da aromatização de andrógenos precursores.
• Aromatase
o Enzima que age como mediador da aromatização de andrógenos em estrógenos.
o É sintetizada principalmente pela placenta e ovários, mas, em menor número, pelo tecido adiposo,
neurônios hipotalâmicos e músculo.
§ Orgãos que tanto sintetizam como armazenam a aromatase.
38
Assunto: Farmacologia da Reprodução.
Progestinas
Andrógenos
Estrógenos
AÇÃO E METABOLISMO HORMONAIS

• As progestinas, os andrógenos e os estrógenos são hormônios que se ligam receptores hormonais nucleares.
o A testosterona é um pró-hormônio, portanto sua forma realmente ativa é a diidrotestosterona.
• Dentro plasma, se ligam firmemente a globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG) e a albumina.
o Apenas a fração não ligada do hormônio é capaz de difundir-se nas
células e de ligar-se a um receptor.
• Embora existam receptores separados de progesterona, de andrógenos e de
estrógenos, não há uma seletividade completa quanto à ação, em virtude
da estreita semelhança estrutural entre os hormônios.
o O receptor de estrógeno (ER) é o mais estudado e serve de exemplo
para todos os três tipos.
§ ERα: endométrio, células do câncer de mama, células do
estroma ovárico e hipotálamo.
§ ERβ: rins, cérebro, ossos, coração, pulmões, mucosa
intestinal, próstata, células endoteliais.
• No interior da célula, o hormônio liga-se a seu receptor intracelular específico, que sofre dimerização e,
posteriormente, promove o aumento ou inibição da transcrição de genes específicos.
EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO-REPRODUÇÃO
• O hipotálamo secreta o GnRH em pulsos que estimula as células gonadotrópicas da adeno-hipófise.
• Tal estímulo faz com que a síntese e a secreção das gonadotropinas (LH e FSH) sejam aumentadas.
o Administração de GnRH em pulsos → estimula as gonadotropinas.
o Administração GnRH contínua → inibe as gonadotropinas.
• Efeitos das gonadotropinas no homem
o As células-alvo pertinentes são as células de Leydig e de Sertoli do testículo.
o Nas células de Leydig há o aumento da síntese de testosterona que se difunde para as de Sertoli.
o Nessas células de Sertoli, o FSH aumenta a síntese da proteína de ligação de andrógenos, que é
importante na manutenção das concentrações testiculares de testosterona para a espermatogênese.
§ O FSH também estimula a produção de outras proteínas necessárias para o processo de
maturação dos espermatozóides.
39
478 | Capítulo Vinte e Oito
MEDPÉDIA 2019.1 LH
Levi
FSH
Almeida b
Homem at
Assunto: Farmacologia da Reprodução. en
ne
pe
•Efeitos das gonadotropinas na mulher LH-R FSH-R
la
o As células-alvo pertinentes são as células de teca e da granulosa do ovário. te
ta
o O LH estimula as células da teca a sintetizar o andrógeno androstenediona, que a seguir é aromatizado çã
ABP
a estrona e estradiol nas células da granulosa, sob a influência do FSH. es
• Regulação das gonadotropinas Síntese de Testosterona re
testosterona ho
o Tanto as células de Sertoli quanto as células da granulosa sintetizam e secretam as proteínas na
Testosterona-ABP
reguladoras inibina A, inibina B e activina, sendo que as duas primeiras inibem a liberação de FSH, fe
enquanto a última age estimulando a sua liberação. m
at
478 § Nenhuma delas exerce qualquer efeito sobre a liberação
| Capítulo Vinte e Oito de LH.
Célula de Leydig Célula de Sertoli
o A testosterona e o estrógeno agem inibindo a secreção de LH, FSH e GnRH por feedback negativo.
Farmacologia da Reprodução | 477
IN
SHBG
LH FSH bina B eGnRHactivina. As inibinas, que são secretadas LH pela gônada, FSH
Homem
(pulsátil)
atuam sobre a adeno-hipófise, inibindo
Mulher a liberação de FSH,
O
Testosterona
enquanto a activina estimula a sua liberação. Nem as inibinas O
Plasma
nem a activina exercem qualquer efeito sobre a liberação de LH de
Citoplasma
Diidrotestosterona
pela adeno-hipófise (Fig. 28.3). O papel dessas proteínas regu- (f
Receptor de andrógeno ladoras no controle da ação hormonal ainda não foi totalmen- pu
LH-R
5α-redutase FSH-R LH-R FSH-R
te elucidado.
LH/FSH
No indivíduo
Estrógeno ou
do sexo masculino, a testosterona gr
também atua como importante regulador negativo da libera-
testosterona
1
Finasterida Estrógeno
Núcleo
ABP ção de hormônios pela hipófise e pelo hipotálamo. O papel do
(na ovulação) Aromatase m
LH
estrógeno na Activina
FSH mulher é mais complexo e pode envolver uma no
Seqüências de
Síntese de
Promotores codificação
Testosterona retroalimentaçãoInibina positiva ou negativa, dependendo
Síntese de do ambiente Andrógeno ov
testosterona Transcrição de genes
dependentes da hormonal prevalecente. Esse tópico é considerado andrógeno mais adiante, li
aldosterona Ovário ou testículo
Testosterona-ABP na discussão sobre o ciclo menstrual. No indivíduo do sexo Estrógeno m
Fig. 28.2 Conversão periférica da testosterona. A testosterona circula no
feminino, a combinação de estradiol e de progesterona supri- a
plasma ligada à globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG) e/ou à
albumina (não indicada). A testosterona livre difunde-se através da membrana
me de modo sinérgico a secreção do GnRH, do LH e do FSH lú
Célula de
plasmática das células para o citosol. Nos tecidos-alvo, a enzima 5!-redutase
Leydig Célula de Sertoli
converte a testosterona em diidrotestosterona, que possui atividade androgênica
através de ações sobre o hipotálamo e a hipófise. m
aumentada em comparação com a testosterona. A diidrotestosterona liga-se
Célula da teca Célula da granulosa
com alta afinidade ao receptor de andrógeno, formando um complexo que é
Fig. 28.3 Eixo hipotalâmico-hipofisário–reprodução. O hipotálamo
m
transportado até o núcleo. Os homodímeros de diidrotestosterona e receptor
de andrógeno dão início à transcrição dos genes dependentes de testosterona.
INTEGRAÇÃO DO CONTROLE ENDÓCRINO:
Fig. 28.4 Sistemas de duas células para a ação dos hormônios gonadais.
secreta o hormônio de liberação das gonadotropinas (GnRH) no sistema lú
CICLO MENSTRUAL
porta hipotalâmico-hipofisário de acordo com um padrão pulsátil. O GnRH
A finasterida, um fármaco utilizado no tratamento da hipertrofia prostática
LH e da queda de cabelo de padrão masculino, FSH No homem, a ligação do hormônio luteinizante (LH) ao receptor de LH (LH-R)
estimula as células gonadotrópicas da adeno-hipófise a sintetizar e liberar o ov
O CICLO MENSTRUAL
benigna inibe a enzima 5!-
hormônio luteinizante (LH) e o hormônio folículo-estimulante (FSH). Esses dois
redutase. ativa a síntese de testosterona nas células de Leydig. A seguir, a testosterona
• É dividido em fase folicular e fase lútea e a ovulação define a difunde-se transição
hormônios, conhecidos como gonadotropinas, promovem a síntese ovariana ruptura,
Mulher nas células de Fase
e testicular de estrógeno e testosterona, respectivamente. O estrógeno e a Sertoli adjacentes, onde aFase ligação do hormônio
folicular Ovulação lútea peritone
O
testosterona inibem a liberação do GnRH, do LH e do FSH. Dependendo da
ciclo menstrual folículo-estimulante
feminino é governado (FSH)pela a atuação
seu receptor (FSH-R) aumenta os níveis da
cíclica in
entre essas
não tenham duasdefases.
sido estudados modo tão pormenorizado quanto
fase do ciclo menstrual, da concentração de estrógeno no plasma e da taxa
Folículo
de aumento da concentração plasmática de estrógeno, este hormônio também
proteína de ligação de
ovariano
andrógenos (ABP). Adias
ABP estabiliza as concentrações
seu traje
ta
de hormônios, com uma periodicidade aproximada
pode estimular a liberação hipofisária de gonadotropinas (por exemplo, por de 28 tuba ute
• Durante a fase
mas complexidades folicular,
para esses há a secreção
os do receptor de estrógeno, é provável que existam as mes-
receptores. O reconhecimento de de LH e FSH em resposta
elevadas de àtestosterona que, juntamente com outras proteínas induzidas
ocasião da ovulação). Tanto os ovários quanto os testículos secretam a
(faixa normal de 24 a 35 dias). Esse ciclo começa no
inibina, que inibe seletivamente a secreção de FSH, e a activina, que promove início da a es
ovulaç
que a ligação diferencial de fatores de transcrição modulares a seletivamente a secreção de FSH. pelo FSH e sintetizadas nas células de Sertoli, promovem a espermatogênese 5 a 6 di
estimulação
ER pode
LH-R alterar os pulsátil
efeitos de
estrogênicos GnRH.
provavelmente
FSH-R deverá puberdade e prossegue de modo ininterrupto (exceto
Crescimentodurante Maduroa Corpo lúteo
do epitélio germinativo adjacente (não ilustrado). Na mulher, o LH atua de Os re
ca
constituir uma nova área de pesquisa farmacológica num futuro
gravidez) até a menopausa modo(Fig. 28.5). O inícioa do ciclo,de oandrógeno
dia Progesterona pr
• O LH e o FSH promovem o crescimento e a maturação
próximo, visto que os pesquisadores farmacêuticos continuam dos preferencialmente
folículos.
células da
análogo, promovendo
teca. A seguir,
síntese
Estrógeno (androstenediona) nas formam
ce
estrógen
desenvolvendo agonistas e antagonistas dos receptores com taxa de secreção 1 do ciclo,
do GnRH podeé modificar
arbitrariamente definido como oo andrógeno
primeiro difunde-se
dia da nas células da granulosa
(+ estrógeno)
• Osações folículos
tivos dos receptoressecretam quantidades
de estrógeno (MSRE, ver adiante) são os crescentes
Aromatase de estrógeno.
seletivas em tecidos específicos. Os moduladores sele- o padrão de secreção de LH e de FSH. A secreção
menstruação.
do GnRH é crítica A ovulação
para o funcionamento
adjacentes,
apropriado do
pulsátil
ocorre
eixo
onde (após conversão
na metade da androstenediona em testosterona; não
(aproximadamente 60
de prog
o
na
endom
ilustrada) a aromatase converte a testosterona em estrógeno. O FSH aumenta
• A princípio, o estrógeno exerce um nistrado efeito inibidor
contínuo, asobre
14) liberação deaLH
primeiros fármacos a tirar proveito da seletividade tecidual da hipotalâmico-hipofisário–reprodução. Quando o GnRH
no dia de cada liberação
ciclo. éA
pelos de
parte
admi- do ciclo menstrual antes da estado do
s
(mUI/ml)
função dos receptores de hormônios sexuais. de modo e dea FSH

atividade da aromatase nas células da granulosa, promovendo a conversão
40
LH
gonadótrofosovulação é freqüentemente
do que estimulada.do denominada
Esseandrógeno fase folicular ou pro- teínas gr
n
Síntese de
gonadotropinas. Andrógeno é suprimida, mais efeito em estrógeno. Observe que a diidrotestosterona não é um
suprime
EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO–REPRODUÇÃO possui
andrógeno uma importante conseqüência farmacológica, visto que a
administraçãoliferativa; durante essasubstrato
fase, da aromatase.
o folículo ovariano em desenvolvi- 20
au
fornecer
• Entretanto,
pulsátil de GnRH exógeno estimula a liberação
imediatamente
Um eixo hipotalâmico-hipofisário–gonadal comumantes
Estrógeno
regula a dedagonadotropinas,
metade mento doa suaciclo
produz
enquanto a menstrual,
maioria
administração dos
contínua hormônios
inibe o gonadais, que estimulam 0 videz.pr
síntese dos hormônios sexuais. O hormônio de liberação das a liberação de LH e de FSH e, portanto, bloqueia a função das O co
estrógeno exerce
gonadotropinas (GnRH) um nobreve
encontra-se topo dessaefeito
hierarquia de retroalimentação
células-alvo. a proliferação celular positiva sobre Após a ovulação, o corpo
do endométrio. 20
um
dias. Ca
tocistode
de três níveis. O hipotálamo secreta o GnRH em pulsos (Fig. O LH e o FSH exercem efeitos análogos, porém um tanto
lúteo produz progesterona, enquanto o endométrio torna-se
(mUI/ml)
a liberação de LH e de FSH.
28.3). O GnRH segue o seu percurso pelo sistema porta hipo- diferentes, nos indivíduos do sexo masculino e feminino. No v
FSH
10
talâmico-hipofisário para estimular as células gonadotrópicas indivíduo domais
Célula da tecada adeno-hipófise. ACélula da granulosa secretor
sexo masculino, do que
as células-alvo toli adjacentes.
proliferativo.
pertinentes são Por Nessas
conseguinte,célulasadesegunda Sertoli, a estimulação do FSH P
sofre atr
o de um
através Esse efeito
receptor écelular
de superfície seguido
acoplado à de ruptura
proteína do e folículo
metade
células da teca do ciclo
da granulosa e ovário
do liberação
estimulação das células gonadotrópicas as células de Leydig e de Sertoli do testículo, enquanto as
menstrual
medeiam aumenta de
a função uma síntese da proteína
é freqüentemente denominada de ligaçãofase de andrógenos (ABP), cessa. S
ou
0 o revest
Fig. 28.4 Sistemas deG duas óvulo
células parana a tuba
ação uterina.
aumenta a síntese e a secreção de LH e de FSH que, em seu das gonadotropinas no sexo feminino (Fig. 28.4).que
dos
conjunto, são designados como gonadotropinas. hormônios gonadais. lútea ou secretora, Em ambos
dependendo
os casos, um sistema constituído por duas células é coordenado
é importante
do ponto na manutenção
de referência das serconcentrações
o testiculares um
truação.
No homem, a ligação doEmbora hormônio luteinizante (LH)
tantoao receptor
quanto ode LH (LH-R) ovário
ações dosou o endométrio. elevadas o LH de testosterona necessárias para a espermatogênese.
20 dos gonva
• de Durante
um tipo celular produza o LH FSH, para mediar as hormônios sexuais. No homem,
ativa a síntese testosterona aliberação
a síntese e anas segunda
células de dois metade
Leydig. A seguir, ado ciclo,
estimula asocélulas
testosterona corpo de Leydiglúteo
do testículo secreta tanto
Estrógeno
desses hormônios são controla- a aumentar a síntese de FSH

No início do ciclo Além
menstrual, disso,
a o FSH estimula
produção de estrogênio as célulase de de Sertoli a produzir ra
(pg/ml)
das de modo independente. As pesquisas atuais sugerem que a de testosterona que, a seguir, difunde-se para as células de Ser-
difunde-se nas células de Sertoli adjacentes, onde a ligação do hormônio
estrógeno quanto progesterona.
folículo-estimulante (FSH) a seu receptor (FSH-R) aumenta os níveis da inibina A é baixa. Emoutras proteínasanecessárias
conseqüência, adeno-hipófise para osecre-
10
processo de maturação dos Entre
folículos
ov
proteína de • ligaçãoAdeprogesterona induz uma alteração do endométrio, que passa de sua
andrógenos (ABP). A ABP estabiliza as concentrações ta quantidades crescentes espermatozóides.
de FSH e de Na
LH. mulher,
Esses o LH
hormônios 0estimula as células da teca
timento
elevadas de testosterona que, juntamente com outras proteínas induzidas coriônic
pa
a maturaçãoa sintetizar de quatro oa andrógeno androstenediona, que a seguir é aro-
fasenas
pelo FSH e sintetizadas proliferativa
células de Sertoli, para a fase
promovem secretora. estimulam
a espermatogênese matizado cuja ameiose
seis folículos,
estronaestá e estradiol
contendo,
nas células
no da granulosa, sob rona.
lúteo a
a Co E
Progesterona
cada um deles, um óvulo interrompida 10
•
do epitélio germinativo
Se adjacente
não houver (não ilustrado).
fertilização Na mulher,nem o LH atua de
implantação de um blastocisto dentro
(ng/ml)
modo análogo, promovendo a síntese de andrógeno (androstenediona) nas primeiro estágio. Os influência
folículos emdo FSH.
maturação secretam con-
5
pelo emel
dez dete
células da teca. A de 14o andrógeno
seguir, dias após a ovulação,
difunde-se nas células da o granulosa
corpo lúteo centrações involui, a secreção
crescentes de Tanto de
estrógeno,as células
de inibinade Sertoli A e de quantoinibi-as células da granulosa rá
depois d
0
adjacentes, onde (após conversão da androstenediona em testosterona; não na B. O estrógeno induz sintetizam
os folículos e secretam
a aumentar as proteínas
a expressão reguladoras inibina A, ini- br
estrógeno
ilustrada) a aromatase e de progesterona
converte a testosterona em estrógeno. Odeclina, FSH aumenta ocorre menstruação e um novo
dos receptores de LH e de FSH sobre as células Proliferativo da teca e da Secretor Menstruação
começa
(Cap. 5)
ciclo começa.
a atividade da aromatase nas células da granulosa, promovendo a conversão
Endométrio
durante
do andrógeno em estrógeno. Observe que a diidrotestosterona não é um granulosa, respectivamente. A supra-regulação dos receptores
substrato da•aromatase.
Entretanto, se houver fertilização, a implantação aumenta a resposta no revestimento
folicular às gonadotropinas hipofisárias e
propicia a secreção de quantidades crescentes de estrógeno por FISIOP
uterino induz o blastocisto a secretar gonadotropina coriônica
um folículo. O aumento dos níveis plasmáticos
humana 2
de6 estrógeno
10 14
e 18 22 26
(hCG). de inibina suprime a liberação de LH e de FSH pela hipófise.
Dia
Os proc
de três m
toli adjacentes. Nessas A hCG
o células deestimula o corpo lúteo
Sertoli, a estimulação do FSH a permanecer
Por sua vez,viável os níveis e adiminuídos
continuarde secretando
Fig. gonadotropinas
28.5 O ciclo menstrual.progesterona.
induzem
O ciclo menstrual é dividido em fase folicular (Quadro
e fase lútea.
outros folículos a sofrer atresia, de modo A ovulação
que, define a apenas
em geral, transição entre essas duas fases. Durante
aumenta a síntese da proteína de ligação de andrógenos (ABP), a fase folicular, as células gonadotrópicas da adeno-hipófise secretam LH e
talâmico
que é importante na manutenção das concentrações testiculares um dos folículos amadurece. Ao mesmo tempo,
FSH em resposta os níveis
à estimulação pulsátilele-
de GnRH. O LH e o FSH circulantes bios sub
elevadas de testosterona necessárias para a espermatogênese. desenvolvimento secretam a proliferar
quantidades
40em
promovem o crescimento e a maturação dos folículos ovarianos. Os folículos
vados de estrógeno estimulam o endométrio uterino crescentes de estrógeno. A princípio,
mecanis
depende
Além disso, o FSH estimula as células de Sertoli a produzir o estrógeno exerce
rapidamente na preparação para a possível um efeito inibidor
implantação de sobre
um a liberação de gonadotropinas. pode lev
Entretanto, imediatamente antes da metade do ciclo menstrual, o estrógeno
outras proteínas necessárias para o processo de maturação dos ovo fertilizado. exerce um breve efeito de retroalimentação positiva sobre a liberação de LH e próstata
de FSH. Esse efeito é seguido de ruptura do folículo e liberação de um óvulo importan
espermatozóides. Na mulher, o LH estimula as células da teca À medida que o folículo dominante na tubacontinua crescendo,
uterina. Durante ele do ciclo, o corpo lúteo secreta
a segunda metade Por fim
482 | CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS

Capítulo Vinte e Oito
GnRH
(pulsátil, endógeno)
Adeno-hipófise
Agonistas do GnRH
Fig. 28.6
(contínuo; leuprolida, gosserrelina, nafarrelina)
Antagonistas do receptor GnRH (cetrorrelix, ganirrelix) da ação
LH/FSH
modulaç
hormônio
em inibi
antagoni
nais. A ad
suprime
Ovários/testículos pela ade
a síntes
Os antag
(cetrorrel
zados pa
inibe a en
portanto
Inibidores da na diidr
aromatase Testosterona Progesterona Testosterona inibidore
(exemestano,
formestano,
formesta
Aromatase redutase Finasterida
anastrozol, a produç
letrozol) andrógen
Estrógeno Diidrotestosterona
Antagonistas dos
receptore
Mifepristona
receptores de andrógeno dos estr
MSRE (+/-)
(flutamida, espironolactona) andrógen
na) e da
Transcrição gênica Transcrição gênica Transcrição gênica endógen
finasterida durante HORMÔNIOS

um ano pode E ANÁLOGOS
levar a uma HORMONAIS:
redução deCONTRACEPÇÃO
até denominados antiestrogênicos não s
25% no tamanho da próstata. A finasterida é mais efetiva para porém agonistas/antagonistas mistos (Q
pacientes com próstata mais volumosa, visto que as alterações tes farmacológicos inibem os efeitos
CONTRACEPÇÃO
clínicas mais COM ASSOCIAÇÃOsão
pronunciadas DE observadas
ESTRÓGENO-PROGESTINA
em próstatas que tecidos, enquanto promovem efeitos
já estão significativamente hipertrofiadas. Os efeitos adversos A base da seletividade tecidual pode
consistem
o Os principais representantes dessa classe são erétil.
em diminuição da libido e disfunção mos. Em primeiro lugar, existem dois s
os Estrógenos e as Progestinas.
§ Estrógenos: Etinilestradiol, Mestranol. estrógeno, ER! e ER", cuja expressão
Inibidores da § Aromatase Em segundo
Progestinas: Norgestrel, Levonorgestrel, Noretindrona, Acetato lugar, a capacidade
de Noretindrona, Etinodiol, do r
Norgestimato, Gestodeno, aDesogestrel, interagir com outros co-fatores da tran
Como os estrógenos são sintetizados partir de Drospirenona.
precursores co-repressores) depende da estrutura d
o Estão disponíveis
androgênicos através daem comprimidos
ação orais, anel
da aromatase, vaginal e adesivos
o bloqueio dessa transdérmicos.
ao receptor. A Fig. 28.7 fornece um exe
• enzima
Mecanismo
pode de açãoefetivamente a formação de estrógeno. Essa
inibir a ligação do 17"-estradiol (denominad
o Primário:
abordagem supressão
é utilizada parada secreção
inibir o de GnRH, LH e FSH
crescimento de etumores
do desenvolvimento folicular (não há ovulação).
ao receptor de estrógeno induza uma m
o Secundário: alterações no peristaltismo
o câncer de da tuba uterina,
Recente-na receptividade
dependentes de estrógeno, como mama. do receptor,dode endométrio e nas
modo que dois co-fator
secreções mucosas cervicais que impedem o transporte apropriado do ovo e dos espermatozóides.
mente, foram desenvolvidos diversos inibidores altamente sele- possam ligar-se também ao receptor. A
• tivos
Efeitos
da adversos
aromatase. O anastrozol e o letrozol são inibidores pode ativar três genes: um gene depe
o Tromboembolia
competitivos arterial
da aromatase, e venosa,
enquanto embolia pulmonar,
o exemestano trombose cerebral, doença da vesícula biliar,
e o formes-
hipertensão, neoplasia hepática, menstruação
tano ligam-se de modo covalente à aromatase. Na atualidade, anormal, sangramento inesperado, hipersensibilidade
todos esses agentes estão sendo utilizados no tratamentodo
das mamas, sintomas de distensão, enxaqueca, alteração dopeso.QUADRO 28.2 Atividade Agonista e An
câncero deO estrógeno sem oposição
mama metastático aumenta
e na o risco de
prevenção de câncer endometrial
recidivas (co-administração com progestina).
em Específica dos Moduladores Seletivos d
cânceres primariamente tratados com cirurgia e radioterapia. Estrógeno (MSRE)
Estudos clínicos recentes sugerem que os inibidores da aroma- 41
tase são mais efetivos do que os antagonistas dos receptores MAMA ENDOM
de estrógeno, como o tamoxifeno, no tratamento do câncer de
o Contraindicados no câncer de mama, endometrial ou outras neoplasias dependentes de estrógeno,

doença vascular cerebral ou coronariopatia, icterícia colestática da gravidez ou icterícia com uso
prévio de contraceptivos hormonais, tumores hepáticos benignos ou malignos, hipertensão grave,
imobilização prolongada, gravidez, mulheres fumantes com mais de 35 anos de idade.
Esquemas clássicos de anticoncepcionais combinados
21 dias + 7 dias de placebo Simula a involução fisiológica do corpo lúteo e um ciclo menstrual de 28 dias.
Progestina em todo o ciclo Períodos menstruais menos intensos e ciclo menstrual mais regular.
84 dias + 7 dias de placebo Possui eficácia contraceptiva igual e reduz para quatro o número total de ciclos menstruais por ano.
24 dias + 7 dias de placebo A ovulação não tende a ocorrer se a mulher esquecer de iniciar o novo ciclo durante 3-4 dias.
Esquemas mono, bi e trifásico A quantidade total de progestina administrada a cada mês é reduzida.
CONTRACEPÇÃO SÓ COM PROGESTINA

o Os principais representantes dessa classe são o Levonorgestrel, Noretindrona, Acetato de
Medroxiprogesterona (injetável) e Etonogestrel (implante de silicone).
§ O acetato de medroxiprogesterona pode ser administrado por via parenteral a cada 3 meses.
§ Um implante de silicone que libera Etonogestrel mostra-se efetivo por um período de 3 anos.
§ O Levonorgestrel oral pode ser utilizado para contracepção de emergência.
o Primário: altera os pulsos de GnRH e diminui a responsividade da adeno-hipófise a esse hormônio.
o Secundário: alterações no peristaltismo da tuba uterina, na receptividade do endométrio e nas
secreções mucosas cervicais que impedem o transporte apropriado do ovo e dos espermatozóides.
• Mecanismo de ação da contracepção de emergência (da manhã seguinte)
o O Levonorgestrel bloqueia o surto de LH, interrompendo a ovulação normal e repercutindo em
alterações endometriais que impedem a implantação normal do óvulo.
o Períodos irregulares, hipersensibilidade das mamas, náusea, tonteira, cefaleia.
o Contraindicado na doença hepática aguda, tumores hepáticos benignos ou malignos, câncer de mama
diagnosticado ou suspeito, gravidez.
42
HORMÔNIOS E ANÁLOGOS HORMONAIS: REPOSIÇÃO
ESTRÓGENOS E PROGESTINAS
• Não deve ser utilizado na menopausa, porém pode-se mostrar útil na perimenopausa e pós-menopausa.
• As principais indicações para essa terapia consistem na supressão das ondas de calor e no tratamento da
atrofia dos tecidos urogenitais, que pode manifestar-se na forma de ressecamento da vagina.
• A exemplo dos contraceptivos, a terapia hormonal está disponível na forma de comprimidos orais, adesivos
transdérmicos e anéis e comprimidos vaginais.
• Não deve ser utilizado por períodos muito longos em vista do número de efeitos adversos apresentáveis.
o Coronarianopatias, câncer de mama, AVC, embolia, fraturas osteoporóticas.
ANDRÓGENOS
o Os principais representantes dessa classe são o Enantato de Testosterona e o Cipionato de
Testosterona, que são associados com Acetato de Medroxiprogesterona.
§ Utilizado no tratamento do hipogonadismo.
o Pode ser administrada por via intramuscular, transdérmica, tópica com formulação de gel e oral.
o A terapia com reposição androgênica só deve ser oferecida a homens com sinais e sintomas
consistentes de hipogonadismo com baixos níveis plasmáticos de testosterona (< 3,0 ng/mL).
o Crescimento e maturação da próstata, das glândulas seminais, do pênis e do escroto, desenvolvimento
da distribuição masculina dos pêlos, aumento da laringe, espessamento das cordas vocais e alterações
na musculatura e distribuição da gordura do corpo.
o Síndrome de icterícia colestática, carcinoma hepático, hiperplasia prostática benigna, câncer de
próstata, acne, ginecomastia, irritação oral com administração bucal, cefaleia.
o Contraindicado em casos de câncer de mama em homens, câncer de próstata, gravidez quando
utilizado em mulheres.
INIBIDORES DA SÍNTESE DOS HORMÔNIOS GONADAIS
AGONISTAS DOS RECEPTORES DE GnRH

o Os principais representantes são a Gonadorrelina, Gosserrelina, Leuprolida e Nafarrelina.
§ São utilizadas no diagnóstico do hipogonadismo e estimulação da ovulação.
o Podem ser utilizados no câncer de mama e próstata, endometriose, puberdade precoce, TVP,
apoplexia hipofisária, ondas de calor, ginecomastia, osteoporose, dor transitória e disfunção sexual.
o Contínuos: inibem a liberação de LH e FSH.
o Pulsáteis: estimulam a liberação de LH e FSH.
o Anafilaxia com múltiplas administrações, tonteira, rubor, cefaleia.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE GnRH

o Os principais representantes dessa classe são a Ganirrelix, Cetrorrelix e Abarelix.
43
o São utilizados na indução da ovulação (Ganirrelix e Cetrorrelix) e no câncer de próstata (Abarelix).

§ Inibem o surto de LH, aumentando a chance de implantação do óvulo (reprodução assistida).
o Agem como antagonistas dos receptores de GnRH, diminuindo, portanto, a secreção de LH e FSH.
o Prolongamento do intervalo QT (Abarelix), gravidez ectópica, distúrbio trombótico, aborto
espontâneo (Ganirrelix), Anafilaxia (cetrorrelix), síndrome de hiperestimulação ovariana.
INIBIDORES DA 5α-REDUTASE
o Os principais representantes dessa classe são a Finasterida e Dutasterida.
o Estão indicadas na hiperplasia prostática benigna e alopecia androgênica.
o Inibem seletivamente a 5 α-redutase do tipo II, a enzima que converte a testosterona em
diidrotestosterona na próstata, no fígado e na pele.
o Neoplasia da mama masculina (rara e em fase de investigação), hipersensibilidade das mamas,
diminuição da libido, disfunção erétil, distúrbio ejaculatório.
INIBIDORES DA AROMATASE
o Os principais representantes dessa classe são o Anastrozol, Letrozol, Exemestano e Formestano.
o Estão indicadas no tratamento e prevenção do câncer de mama de estágio inicial, localmente
avançado e metastático positivo para receptores de estrógeno.
o Anatrozol e Letrozol: inibidores competitivos da aromatase.
o Exemestano e Formestano: inibidores irreversíveis (covalentes) da aromatase.
o Em suma: impedem a conversão da testosterona em estrógeno.
o Fraturas osteoporóticas, tromboflebite, hipercolesterolemia, sangramento vaginal profuso, edema
periférico, exantema, náusea, artralgia, dor óssea, cefaleia, depressão, dispnéia.
INIBIDORES DOS RECEPTORES DE ESTEROIDES
MODULADORES SELETIVOS DO RECEPTOR DE ESTRÓGENO (MRSE)

o Os principais representantes dessa classe são o Tamoxifeno e o Raloxifeno.
o Estão indicados na prevenção do câncer de mama, no tratamento paliativo do câncer de mama
metastático e na terapia adjuvante do câncer de mama após excisão primária do tumor.
o Não devem ser administrados por mais de 5 anos, a fim de evitar o câncer endometrial iatrogênico.
o Antagonista do estrógeno em alguns tecidos e agonista do estrógeno em outros tecidos.
§ Tecido mamário → antagonista.
§ Endométrio e osso → agonista parcial.
o Neoplasia maligna do endométrio, acidente vascular
cerebral, catarata, embolia pulmonar, ondas de calor,
menstruação anormal, secreção vaginal.
44
ANTAGONISTAS PUROS DOS RECEPTORES DE ESTRÓGENO

o O principal representante dessa classe é o Fulvestranto.
o É utilizado no tratamento do câncer de mama metastático positivo para receptores de estrógeno em
mulheres pós-menopáusicas com progressão da doença após terapia com antiestrogênico.
o Inibe competitivamente a ligação do estrógeno ao receptor, bloqueando a ação desse hormônio.
§ Liga-se com alta afinidade ao receptor de estrógeno, impedindo a dimerização do receptor e
aumentando a sua degradação.
o Náusea, astenia, dor, vasodilatação (ondas de calor), cefaleia.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ANDRÓGENO

o Os principais representantes dessa classe são o Flutamida e a Espironolactona.
o A Flutamida pode ser utilizada no tratamento do câncer de próstata e hipertrofia prostática benigna.
o Já a Espironolactona é utilizada no hirsutismo, acne vulgar, hipertensão, edema associado a
insuficiência cardíaca, cirrose ou síndrome nefrótica, hipocalemia e aldosteronismo primário.
o Inibem competitivamente a ligação da diidrotestosterona e da testosterona ao receptor,
bloqueando a ação da testosterona e da diidrotestosterona nos tecidos-alvo.
• Efeitos adversos da Flutamida
o Hepatotoxicidade, distúrbios do sistema hematopoético, ondas de calor, diarréia, náusea, exantema.
• Efeitos adversos da Espironolactona
o Acidose metabólica hipercalêmica, hemorragia gastrintestinal, agranulocitose, LES, câncer de mama,
ginecomastia, dispepsia, letargia, menstruação anormal, impotência, exantema.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE PROGESTERONA

o Os principais representantes dessa classe são a Mifepristona e Asoprisnila.
o A Mifepristona é utilizada no aborto (até 49 dias de gravidez), já a Asoprisnila para o tratamento da
endometriose e dos leiomiomas uterinos (fibroides).
o Inibem a ligação da progesterona ao receptor, impedindo, assim, a transcrição gênica.
o O bloqueio da ação da progesterona resulta em deterioração e morte da decídua, e a falta de
nutrientes provenientes da decídua leva o blastocisto à morte e a seu desprendimento do útero.
§ A Mifepristona é comumente administrada em associação com Misoprostol, um análogo da
prostaglandina que estimula as contrações uterinas.
§ A Asoprisnila inibe o crescimento dos tecidos derivados do endométrio e do miométrio.
• Efeitos adversos da Flutamida
o Prolongamento do tempo de sangramento, infecções bacterianas, sepse, náusea, vômitos, diarréia,
cólicas, sangramento vaginal anormal, cefaleia.
45
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia da Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS)

(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• Os anti-hipertensivos são drogas utilizadas na clínica médica para tratar o aumento da pressão arterial e
realizar o controle dos mecanismos fisiológicos que contribuem para este aumento.
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• Segundo a Lei de Frank-Starling, o coração, em condições normais, é capaz de se adaptar ao volume de sangue
que a ele chega, sem que haja acúmulo de sangue nos demais vasos.
o Quanto maior for a contração vascular ou o débito cardíaco, maior será a pressão arterial.
• O controle da PA é feito através das funções cardíaca, vascular, renal e neuroendócrina.
• As drogas anti-hipertensivas podem agir nos dois parâmetros cardiovasculares: vasos e coração.
Aferições médias da pressão arterial PA sistólica (mmHg) PA diastólicas (mmHg)
Pressão arterial ótima < 120 < 80
Pressão arterial normal <130 < 85
Pressão arterial limítrofe 130-139 85-89
Hipertensão estágio 1 (leve) 140-159 90-99
Hipertensão estágio 2 (moderada) 160-179 100-109
Hipertensão estágio 3 (grave) > 180 > 110
Hipertensão sistólica isolada > 140 < 90
PRÉ-CARGA E PÓS-CARGA
• Pré-carga: definida como a tensão da parede ventricular diastólica final.
o É equivalente ao estriamento das fibras ventriculares imediatamente antes da contração, que
corresponde à pressão ou volume diastólico final.
• Pós-carga: definida como a tensão da parede ventricular sistólica.
o É equivalente à resistência que o ventrículo deve superar para a ejeção de seu conteúdo.
CONTROLE AUTÔNOMO DA PA
• O coração recebe inervação simpática via receptores β1, determinando um aumento
do cronotropismo e inotropismo positivo, e recebe também inervação
parassimpática via receptores M2, a qual diminui ambos.
• Os vasos sanguíneos recebem inervação simpática via receptores α1 e β2 (não há
inervação parassimpática).
o α1 → determinam vasoconstrição via noradrenalina.
o β2 → determinam vasodilatação via adrenalina.
• Há ainda o óxido nítrico (NO), que difunde para a musculatura lisa dos vasos e
estimula a ativação de guanilato ciclase, o qual converte GTP em GMPc, responsável
pela vasodilatação.
• Além desses que agem sobre o débito cardíaco e o calibre vascular, temos ainda o controle da diurese pelo
sistema neuroendócrino (sistema renina-angiotensina-aldosterona) evidenciando o controle renal da PA.
ETIOLOGIAS E COMPLICAÇÕES DA HAS

• HAS essencial/primária
o Acomete 90% dos pacientes e é aquela cuja etiologia é desconhecida.
o Muitas vezes é atribuída a genética, ingestão excessiva de sal, obesidade, estresse ou alcoolismo.
46
Assunto: Farmacologia da Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS).
• HAS adquirida/secundária
o Atinge apenas 10% dos pacientes, sendo eles, a maioria, crianças e jovens.
o Apresenta fatores conhecidos e de diagnóstico objetivo, sendo associadas, geralmente, a doenças
renais, endócrinas, vasculares, toxemia gravídica, medicamentos, etc.
• Complicações
o Doença cerebrovascular, doença arterial coronariana, insuficiência cardíaca, insuficiência renal,
doença vascular das extremidades.
FISIOPATOLOGIA DA HAS
FUNÇÃO CARDÍACA
• Um mecanismo potencial para a elevação persistente da pressão arterial consiste em elevação primária no
débito cardíaco (hipertensão de “alto débito”).
• A ocorrência de uma circulação “hipercinética” pode resultar de atividade simpaticoadrenal excessiva e/ou
sensibilidade aumentada do coração a níveis basais de reguladores neuro-humorais.
• O padrão hemodinâmico de hipertensão baseada na bomba (aumento do DC com RVS normal) é mais
frequentemente observado em pacientes mais jovens com hipertensão essencial.
• Com o tempo, esse padrão pode evoluir para alterações vasculares periféricas.
Receptor α1 α2 β1 β2
(vasoconstrição dos vasos (inibição pré-sináptica na sinapse (aumento da FC, contratilidade, (vasodilatação dos vasos
Agente periféricos) NE) relaxamento diastólico) periféricos)
Epinefrina ++ ++ ++ ++
Norepinefrina ++ ++ ++
Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão
FUNÇÃO VASCULAR
A pri
• A hipertensão baseada na resistência vascular (DC normal com PA
selhamen
aumento da RVS) é um mecanismo comum subjacente observado DC RVS estilo de
associad
na hipertensão do idoso. incluem
Inervação Reguladores Reguladores
o Vasculatura anormalmente sensível à estimulação FC VS direta circulantes locais
do tabag
A reduç
simpática, a fatores circulantes ou a reguladores locais do SNPS Catecolaminas NO induzir h
SNS ATII Prostaciclina glicocort
tônus vascular. Catecolaminas Endotelina um bene
ATII
farmacol
O2
suficient
FUNÇÃO RENAL Contratilidade Pré-carga
H+
Adenosina
para o tr
• A retenção excessiva de Na⁺ e de H₂O pelos rins é responsável pela SNS
Utiliz
hipertens
Catecolaminas
hipertensão baseada no volume (DC e RVS aumentados). em últim
de uma r
o Anormalidades renais. Tônus venoso Volume intravascular
sistêmica
SNS
• Diminuição do fluxo renal por doença parenquimatosa renal e Catecolaminas
da hipert
do volum
doença neurovascular réticos);
Sede Retenção de Na+/H2O
o Doença parenquimatosa renal: lesão glomerular com SNS
antagoni
do músc
redução da massa de néfrons funcionais e secreção Aldosterona
ADH
ativadore
humorai
excessiva de renina. Peptídios natriuréticos
AT1 [ant
o Doença neurovascular: estenose de artéria renal por placasFig.ateroscleróticas, displasia fibromuscular,
24.1 Determinantes da pressão arterial sistêmica. A pressão arterial
da press
pelos ba
êmbolos, vasculite ou compressão externa. é o produto do débito cardíaco (DC) pela resistência vascular sistêmica (RVS),
e o DC é o produto da freqüência cardíaca (FC) pelo volume sistólico (VS). que pode
Esses determinantes são alterados por diversos mecanismos homeostáticos. magnitud
A freqüência cardíaca é aumentada pelo sistema nervoso simpático (SNS) e pensatór
FUNÇÃO NEUROENDÓCRINA pelas catecolaminas, enquanto é reduzida pelo sistema nervoso parassimpático
(SNPS). O volume sistólico é aumentado pela contratilidade e pré-carga e
dose e/o
da press
• Regulação central anormal do tônus simpático basal, respostas atípicas ao estresse e respostas anormais a
diminuído pela pós-carga (não indicada); todos esses determinantes
constituem parâmetros importantes da função cardíaca. A pré-carga é
sinais provenientes de barorreceptores e receptores de volume intravasculares. alterada por mudanças no tônus venoso e no volume intravascular. O SNS e
os hormônios, incluindo a aldosterona, o hormônio antidiurético (ADH) e os REDUÇ
o Feocromocitoma, aldosteronismo primário hipertireoidismo. peptídios natriuréticos, constituem os principais fatores que afetam o volume
intravascular. A resistência vascular sistêmica é uma função da inervação direta, Diurétic
dos reguladores circulantes e dos reguladores locais. A inervação direta inclui
os receptores "1-adrenérgicos ("1-AR), que aumentam a RVS. Os reguladores Embora
47
circulantes incluem as catecolaminas e a angiotensina II (AT II), que aumentam pilares d
a RVS. Diversos reguladores locais também alteram a RVS. Esses reguladores diurético
incluem moléculas de sinalização derivadas do endotélio, como óxido nítrico Conform
(NO), prostaciclina, endotelina e AT II; e reguladores metabólicos locais, como
O2, H+ e adenosina. A RVS constitui o principal componente da pós-carga, me intra
que está inversamente relacionada com o volume sistólico. A combinação do Na+ e H2
410 | Capítulo Vinte e Quatro

MANEJO CLÍNICO DA HAS
QUADRO 24.2 Principais Classes de Agentes Anti-Hipertensivos

Modificações no estilo de vida Redução ou eliminação dos agentes exógenos
410
- Perda de
| peso;
Capítulo Vinte e Quatro - Etanol; BLOQUEADORES DO SISTEMA
- Aumento da atividade física;
DIURÉTICOS SIMPATICOLÍTICOS - VASODILATADORES
Anticoncepcionais orais; RENINA-ANGIOTENSINA
- Abandono do tabagismo; - Glicocorticoides;
QUADRO
Diuréticos 24.2 Principais Classes de Agentes do
Anti-Hipertensivos
- Dieta comtiazídicos
baixo teor de gorduraBloqueadores
e de sódio. efluxo simpático - Bloqueadores dos canais de Inibidores da ECA
Drogas estimulantes.
do SNC cálcio BLOQUEADORES DO SISTEMA
DIURÉTICOS SIMPATICOLÍTICOS
Principais classes de agentesVASODILATADORES
anti-hipertensivos RENINA-ANGIOTENSINA
Diuréticos de alça Bloqueadores ganglionares Minoxidil Antagonistas AT1
Diuréticos Diuréticos
tiazídicos Simpaticolíticos
Bloqueadores do efluxo simpático Vasodilatadores
Bloqueadores dos canais de Bloqueadores
Inibidores da ECAdo SRAA
+
Diuréticos
- Diuréticospoupadores
tiazídicos; de K Antagonistas dasdoterminações
do- Bloqueadores
SNC efluxo Hidralazina dos canais de
- Bloqueadores
cálcio - Inibidores da ECA;
- Diuréticos de
Diuréticos de alça
alça; simpático
nervosas do ganglionares
SNC;
adrenérgicas
Bloqueadores pós- Ca²⁺;
Minoxidil
Nitroprussiato de sódio - AntagonistasAT
Antagonistas dos1 receptores
- Diuréticos poupadores de K⁺. - Bloqueadores ganglionares;
ganglionares - Ativadores dos canais de K⁺; de angiotensina II.
Diuréticos poupadores de K+ Antagonistas das terminações Hidralazina
- Antagonistas
nervosas das terminações
adrenérgicas pós- - Hidralazina;
Antagonistas
ganglionares
!1-adrenérgicos
nervosas adrenérgicas pós- Nitroprussiato de sódio
- Nitroprussiato de sódio.
ganglionares;!
Antagonistas "1-adrenérgicos
-adrenérgicos
- Antagonistas α1-adrenérgicos;
Antagonistas
Antagonistas " -adrenérgicos
!-adrenérgicos/"-
- Antagonistas 1β1-adrenérgicos;
- Antagonistas
adrenérgicos
Antagonistas adrenérgicos
mistos
!-adrenérgicos/"-
adrenérgicos
mistos. mistos
BCC
BCC Hipertensão
Hipertensão
PA
PA Vasodilatadores
Vasodilatadores
Intervenção
arteriais diretos
arteriais diretos Intervenção
farmacológica
DC RVS farmacológica
DC RVS PA
PA
Inervação Reguladores Reguladores
FC VS direta circulantes locais
Inervação Reguladores Reguladores Antagonistas !1 Reflexo Perfusão
FC
Antagonistas VS
" Antagonistas !1 Antagonistas !1
direta Antagonistas barorreceptor renal
circulantes locais
da endotelina
BCC Agonistas !2 Agonistas !2 Antagonistas !1 Reflexo Perfusão
centrais centrais Nitroprussiato
Antagonistas " Antagonistas !1 Antagonistas !1 Antagonistas
Inibidores da ECA de sódio barorreceptor
Efluxo renal
Liberação
BCC Agonistas !2 Antagonistas da endotelina
Agonistas !2 AT1 Inibidores da ECA simpático de renina
Antagonistas
NitroprussiatoAT1 Diuréticos
centrais centrais Simpaticolíticos
Inibidores da ECA
Contratilidade Pré-carga Inibidores da ECA de sódio (antagonistas ") Efluxo Liberação
Antagonistas AT1
Antagonistas " Antagonistas AT1 Inibidores da ECA simpático
Taquicardia,
de renina
Retenção
BCC Antagonistas AT1 contratilidade Diuréticos
de Na+/H2 O
Simpaticolíticos
Inibidores da ECA
Contratilidade Pré-carga (antagonistas ")
Tônus venoso Volume intravascular Antagonistas AT1
Antagonistas "
Antagonistas !1 Vasoconstrição Taquicardia, PA Retenção
BCC Nitroprussiato contratilidade compensatórias +
de Na /H2 O
de sódio Fig. 24.3 Respostas homeostáticas ao tratamento anti-
Inibidores da ECA Retenção de Na+/H2 O hipertensivo. Quando a pressão arterial é reduzida através de intervenção
Antagonistas AT1
farmacológica, ocorre ativação das respostas homeostáticas à elevação da
Diuréticos
Tônus venoso Volume intravascular pressão arterial. Essas respostas homeostáticas podem ser amplamente
Inibidores da ECA
divididas em reflexos barorreceptores e reflexos de perfusão renal. Os
Antagonistas !1 Antagonistas AT1 Vasoconstrição
reflexos barorreceptores, que se originam PA no arco aórtico e no seio carotídeo,
Nitroprussiato aumentam o efluxo simpático, resultando em taquicardia, aumento da
Fig. 24.2 Efeitos farmacológicos dos agentes anti-hipertensivos Fig. 24.3 Respostas
contratilidade homeostáticas
e vasoconstrição; todoscompensatórias ao tratamento
esses efeitos aumentam a pressãoanti-
comumente de sódio
utilizados. Os agentes anti-hipertensivos modulam a pressão
arterial Inibidores da ECA
ao interferir Retenção
nos determinantes de Na+arterial.
da pressão /H2 O Muitos desses arterial.hipertensivo.
Os simpaticolíticos,
Quando a pressão como os antagonistas
arterial ", atenuam
é reduzida através deasintervenção
respostas
de taquicardia e contratilidade, interrompendo o sistema nervoso simpático.
agentes anti-hipertensivos possuem múltiplas ações. Por exemplo, os
Antagonistas AT1 DIURÉTICOSfarmacológica, ocorre ativação das respostas homeostáticas à elevação da
Os antagonistas !1 inibem a vasoconstrição, porém exercem efeitos mínimos
bloqueadores do sistema Diuréticos como os inibidores da ECA e
renina-angiotensina, pressão
sobre arterial. Essas
a taquicardia respostas homeostáticas
ou a contratilidade. A diminuiçãopodem ser amplamente
da perfusão renal induz
os antagonistas AT1, alteram os níveis Inibidores da ECA locais e reguladores
dos reguladores
adivididas
liberaçãoem
circulantes e também afetam a retenção renal de Na+ e o tônus venoso. PA, reflexos de
aumentada barorreceptores e reflexos
renina pelas células de perfusão dorenal.
justaglomerulares rim. Os
A
Antagonistas AT1 seguir,
reflexosa barorreceptores,
renina cliva o angiotensinogênio
que se originam noemarco angiotensina
aórtico e noI seio
que, carotídeo,
por sua
pressão arterial; DC, débito cardíaco; RVS, resistência vascular sistêmica; FC,
vez, é ativada no potente vasoconstritor angiotensina II (não indicada). A
freqüência cardíaca; VS, volume sistólico; BCC, bloqueadores dos canais de aumentam oII aumenta
efluxo simpático, resultando de emaldosterona,
taquicardia,queaumento da
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÔNICA
Fig. 24.2 Efeitos farmacológicos dos agentes anti-hipertensivos as
Ca 2+
; ECA, enzima conversora de angiotensina.
angiotensina a secreção supra-renal atua sobre
contratilidade e vasoconstrição;
células principais todosaumentando
do ducto coletor, esses efeitos aumentamdea Na
a reabsorção pressão
+
(e,
comumente utilizados. Os agentes anti-hipertensivos modulam a pressão conseqüentemente, de água).como
arterial. Os simpaticolíticos, A reabsorção aumentada
os antagonistas de Na+ as
", atenuam aumenta o
respostas
arterial ao interferir nos determinantes da pressão arterial. Muitos
o O principal representante dessa classe é a Acetazolamida.desses volume intravascular, resultando, portanto, em elevação da pressão arterial. Os
de taquicardia e contratilidade, interrompendo o sistema nervoso simpático.
agentes anti-hipertensivos possuem múltiplas ações. Por exemplo, os diuréticos Os Na
interrompem essa resposta homeostática ao diminuir a reabsorção
antagonistas inibem a vasoconstrição, porém exercem efeitos mínimos
bloqueadores
compensada, dolevando a§ umaFármaco
redução de
sistema renina-angiotensina, administração
como os inibidores
sustentada da pressão oral
da ECA nae formulação
arte-
de +
de!comprimidos.
do néfron; 1os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
o Pode ser utilizada também no tratamento sobre a taquicardia
interrompem
adjuvante do edemaou a contratilidade.
a formação de angiotensina
e em algumasA diminuição da perfusão
II; e os antagonistas
patologias
AT1 renal
como
impedem
mal-induz
os antagonistas
rial. AT1, alteram
Essa hipótese os níveis pela
é corroborada dos reguladores
observação locais e reguladores
de que o efeito a sinalização da angiotensina II nos órgãos-alvo.
a liberação aumentada de renina pelas células justaglomerulares do rim. A
circulantes
anti-hipertensivo das-montanhas,
e tambémmáximo
afetam a dos
retenção renalinsuficiência
tiazídicos de Na+ e o tônuscardíaca
é freqüentemente venoso. PA,congestiva, epilepsia, convulsões, edema causado por
obtido
seguir, a renina cliva o angiotensinogênio em angiotensina I que, por sua
pressão
em dosesarterial;
mais DC,baixas
débito cardíaco;
do que as
medicamentos RVS,necessárias
eresistência
glaucoma. vascular sistêmica;um
para produzir FC,
efeito diurético máximo. Por conseguinte, os tiazídicos exercem vez, é ativada
macos no potente
de escolha vasoconstritor
de primeira linhaangiotensina II (não
para a maioria dos pacien-A
indicada).
freqüência cardíaca; VS, volume sistólico; BCC, bloqueadores dos canais de
seus
2+ efeitos sobre a pressão arterial ao influenciar tanto o débito angiotensina
tes, a não II
ser aumenta
que a
hajasecreção
alguma supra-renal
indicaçãode aldosterona,
específica que
paraatua sobre
outro
Ca ; ECA, enzima conversora de angiotensina.
cardíaco quanto a resistência vascular sistêmica. as célulasanti-hipertensivo
agente principais do ducto (como
coletor, aumentando
inibidor daa ECA
reabsorção de Na48
no paciente +
(e,
O algoritmo de “cuidados por etapas” da Joint National com conseqüentemente,
diabetes). Essa de água). A reabsorçãoprovém
recomendação aumentadadosderesultados
Na+ aumenta deo
Commission sugere o uso de diuréticos tiazídicos como fár- um volume intravascular,
estudo clínicoresultando,
em grande portanto, em que
escala elevação da pressão
observou arterial. Os
desfechos
diuréticos interrompem essa resposta homeostática ao diminuir a reabsorção
o Age inibindo a reabsorção de sódio e de bicarbonato através da
inibição não-competitiva e reversível da anidrase carbônica II
citoplasmática do túbulo contorcido proximal e da anidrase
carbônica IV luminal, resultando em aporte aumentado de
bicarbonato de sódio nos segmentos mais distais do néfron.
o Acidose metabólica, reações adversas às sulfonamidas
(anafilaxia, discrasias sanguíneas, eritema multiforme, necrose
hepática fulminante, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise
epidérmica tóxica), diarreia, perda de peso e de apetite,
zumbido, náusea, vômitos, parestesias, sonolência, poliuria.
DIURÉTICOS TIAZÍDICOS
o Os principais representante dessa classe são a Hidroclorotiazida, Bendroflumetiazida,
Hidroflumetiazida, Politiazida, Clortalidona, Metolazona e Indapamida.
o Agentes de primeira linha para o tratamento da hipertensão e também utilizados em associação com
diuréticos de alça para obter um efeito diurético sinérgico na
insuficiência cardíaca
• Mecanismo de ação diurético
o Inibem a reabsorção de cloreto de sódio ao atuar como
antagonistas competitivos no co-transportador de sódio-
cloreto NCC1 na membrana apical das células do túbulo
contorcido distal.
• Mecanismo de ação anti-hipertensivo
o Efeito vasodilatador que potencializa a depleção de volume,
levando a uma redução da PA.
o Arritmias cardíacas, síndrome de Stevens- Johnson, necrólise epidérmica tóxica, pancreatite,
hepatotoxicidade, lúpus eritematoso sistêmico, hipotensão, vasculite, fotossensibilidade,
anormalidades eletrolíticas, alcalose metabólica hipocalêmica, hiperglicemia, hiperuricemia,
dispepsia, cefaleia, visão turva, impotência, inquietação.
DIURÉTICOS DE ALÇA
o Os principais representante dessa classe são a Furosemida,
Bumetanida e Torsemida.
§ A Furosemida é 40x mais potentes que os outros
fármacos dessa classe.
§ São derivados das sulfonamidas.
o Inibem a reabsorção de sódio através da inibição reversível e
competitiva do co-transportador de sódio-potássio-cloreto,
NKCC2, no ramo ascendente espesso da alça de Henle.
o Hipotensão, eritema multiforme, síndrome de Stevens-
Johnson, pancreatite, anemia aplásica ou hemolítica, leucopenia, trombocitopenia, contração do
volume, alcalose, hipocalemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, hiperglicemia, exantema, cãibras,
cefaleia, visão turva, dispepsia, glicosuria.
49
DIURÉTICOS DO DUCTO COLETOR (POUPADORES DE POTÁSSIO)

o Os principais representante dessa classe são a Espironolactona, Eplerenona, Amilorida e Triantereno.
o São diuréticos leves quando utilizados como única medicação,
todavia, podem potencializar a ação de diuréticos de alça de
ação mais proximal.
• Mecanismo de ação da Espironolactona e Eplerenona
o Inibem a ação da aldosterona através da ligação ao receptor
de mineralocorticoides, impedindo a sua translocação nuclear.
• Mecanismo de ação da Amilorida e Triantereno
o São inibidores competitivos do canal de sódio ENaC da
membrana apical das células principais.
• Efeitos adversos da Espironolactona e Eplerenona
o Acidose metabólica hipercalêmica, hemorragia gastrintestinal,
agranulocitose, LES, ginecomastia, dispepsia, letargia, menstruação anormal, impotência, exantema.
• Efeitos adversos da Amilorida e Triantereno
o Doenças do sistema hematopoético, nefrotoxicidade (Triantereno), acidose metabólica hipercalêmica
Hipotensão ortostática, hipercalemia, dispepsia, cefaleia.
SIMPATICOLÍTICOS
ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
Antagonistas β não-seletivos Antagonistas α1, β1 e β2 Agonistas β1 e β2 Antagonistas seletivos β1
- Esmolol;
- Propanolol;
- Labetalol; - Pindolol; - Metoprolol;
- Nadolol;
- Carvedilol. - Acebutolol. - Atenolol;
- Timolol.
- Celiprolol.
o Bloqueiam os receptores β-adrenérgicos e podem ser divididos em antagonistas β não-seletivos,
antagonistas β e α1 não-seletivos, agonistas parciais e antagonistas β1-seletivos.
o Broncoespasmo, bloqueio atrioventricular, bradiarritmias, sedação, hepatotoxicidade, diminuição da
libido, mascaram os sintomas de hipoglicemia, depressão, dispnéia, sibilos.
o São contraindicados na asma brônquica e DPOC, choque cardiogênico, ICC não compensada, bloqueio
AV de segundo e terceiro graus, bradicardia sinusal grave.
ANTAGONISTAS α-ADRENÉRGICOS
o Como antagonistas α1 e α2-adrenérgicos temos a Fenoxibenzamina e a Fentolamina.
§ A primeira bloqueia irreversivelmente os receptores α1 e α2-adrenérgicos.
§ A segunda, por sua vez, é um antagonista reversível e não-seletivo dos receptores α-
adrenérgicos.
o Já como antagonistas α1 não-seletivos temos o Prazosin, Terazosin e o Doxazosin.
§ O Terazosin e o Doxasosin possuem meia-vida mais longa do que o Prasosin.
o Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores α1 e α2-adrenérgicos, causando
vasodilatação, redução da pressão arterial e redução da resistência periférica.
50
342 Assunto: Farmacologia

| Capítulo Vinte eda
UmHipertensão Arterial Sistêmica (HAS).
induz vasodilatação. Tipicamente, o efeito da norepinefrina nos Todos esses mediadores, que também desempenham impor-
o Convulsões, hipotensão postural, taquicardia, palpitações, xerostomia, sedação, miose, ausência de
receptores !1-adrenérgicos é maior do que seu efeito nos recep- tantes funções na regulação do volume, são discutidos de modo
tores "2-adrenérgicos,ejaculação, pancreatite,
particularmente hepatotoxicidade,
em órgãos que recebem LES, maisdispepsia, tonteira,
pormenorizado nocongestão
Cap. 20. nasal.
um fluxo diminuído de sangue durante as respostas de “luta ou
fuga” (i. é, pele e vísceras). Por conseguinte, o efeito final da Mecanismos Locais
VASODILATADORES
norepinefrina nesses leitos vasculares é tipicamente vasocons-
tritor. Em contrapartida, como os vasos sangüíneos não são O tônus vascular também é modulado por um conjunto
inervados por fibras parassimpáticas, o sistema nervoso paras- de mecanismos de controle locais. A auto-regulação é um
simpático exerce pouca influência sobre o tônus vascular. mecanismo homeostático em que as células lisas vasculares
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO respondem às elevações e ou reduções da pressão de perfusão
• Características através de vasoconstrição ou vasodilatação, respectivamente,
Mecanismos Neuro-Hormonais
o Os principais representante dessa classe são para apreservar o fluxo sangüíneo em um nível relativamente
Diidropiridinas,
Muitos mediadores Benzotiazepina atuam sobre as célu- constante (Fluxo = Pressão de Perfusão/Resistência). O tônus
neuro-hormonaise Fenilalquilamina.
las musculares lisas vasculares, as células Nifepidina,
§ Diidropiridinas: e os vascular
endoteliais Anlopidina e, portanto, o fluxo sangüíneo também são governados
emetabólitos
Felopidina. — como H+, CO , O , adenosina, lactato e K+
neurônios, regulando o tônus vascular. Por exemplo, as cateco- por 2 2
§ Benzotiazepina: Diltiazem.
laminas circulantes da glândula supra-renal (i. é, epinefrina) — produzidos no tecido circundante. Os mecanismos locais de
§ Fenilalquilamina: Verapamil.
podem influenciar o tônus vascular através dos receptores regulação do tônus vascular predominam nos leitos vasculares
• Mecanismo de ação presentes nas células mus- dos órgãos essenciais (p. ex., coração, cérebro, pulmões, rins),
!1-adrenérgicos e "2-adrenérgicos
o Bloqueiam os canais de cálcio de modo
do tipo L regulados porque o fluxoesangüíneo e, portanto, o suprimento de
voltagem
culares lisas vasculares: conforme assinalado anteriormente,
impedem
a estimulação dos receptores !1o influxo de cálcio
-adrenérgicos leva àque promove a 2formação derapidamente
vasocons-
O possam ser pontes ajustados para suprir as demandas
de metabolismo local nesses órgãos.
cruzadas de
trição, enquanto a estimulação actina-miosina.
dos receptores "2-adrenérgicos
provoca vasodilatação. Outros exemplos de mediadores neuro- Farmacologia do Tônus Vascular | 349
hormonais incluem o aPalpitações,
angiotensinaedema
II, queperiférico,
estimula orubor,
receptor
constipação, pirose, síncope, raramente arritmias cardíacas e
de angiotensina II do infarto,
subtipo bloqueio
1 (AT1) a atrioventricular,
produzir vasoconstrição CLASSES
bradiarritmias, E AGENTES
exacerbação FARMACOLÓGICOS
da insuficiência cardíaca.
QUADRO 21.2
das arteríolas Seletividade
e aumento dos Bloqueadores
do volume dos Canais
intravascular; de Ca2+
a aldoste-
rona, que atua através do receptor de mineralocorticóides
VASODILATAÇÃO (ARTERÍOLAS para Todos
DEPRESSÃO DA os agentes DEPRESSÃO
farmacológicos
DA considerados
DEPRESSÃO neste
DA capítulo
aumentar o volume intravascular; os peptídios
PERIFÉRICAS E ARTÉRIAS natriuréticos, são vasodilatadores,
CONTRATILIDADE isto é,
AUTOMATICIDADEfármacos que atuam
CONDUÇÃO sobre o mús-
que promovem a natriurese renal (excreção
CORONÁRIAS)de sódio) em situa- culo
CARDÍACA liso vascular e/ou sobre
(NÓ SA) o endotélio vascular
(NÓ AV) adjacente
ções de sobrecarga de volume, e o hormônio antidiurético/ para diminuir o tônus vascular. Os vasodilatadores atuam, em
Nifedipina 5 1 1 0
arginina vasopressina, que estimula os receptores V1 arterio- sua maioria, ao reduzir a contratilidade dos complexos actina-
lares a Diltiazem
produzir constrição das arteríolas 3 e que também ativa miosina 2 5
nas células musculares lisas vasculares. 4 Existem várias
os receptores V2 renais, aumentando o4 volume intravascular. categorias
Verapamil 4 de vasodilatadores
5 (Fig. 21.6). Os 5doadores de NO
Os efeitos das três classes diferentes de bloqueadores dos canais de Ca2+ sobre o tônus vascular, a contratilidade cardíaca, a freqüência cardíaca e a condução do
nó AV são graduados de 0 a 5. 0 = ausência de efeito; 5 = efeito significativo. Observe
Antagonistas de que a nifedipina é o fármaco mais seletivo para vasodilatação periférica,
enquanto o diltiazem e o verapamil apresentam efeitos mais seletivos ETsobre
A e ETo Bcoração.
Antagonistas de !1
Ativadores dos ET-1 Inibidores da ECA
canais de K+ NE
Toxicidade e Contra-Indicações
Bloqueadores dos portanto, diminuem a pressão arterial. Os efeitos colaterais dos
+
ativadores
ETA, ETBdos canais de K ATP consistem em cefaléia, causa-
2+
canais de Ca
A toxicidade dos bloqueadores dos canais de Ca2+Canal de
deriva,
KATP prin- Inativação Bradicinina
KII cerebrais, e rubor, em
Canal de da pela dilatação excessiva das artérias
cipalmente, de seus mecanismos+ e, portanto,
Ca
2+
do constitui tipica-
Inibidores da ECA Ca2 decorrência da dilatação excessiva das artérias cutâneas. Quan-
Inibidores da PDE5
mente uma extensão de suas ações. Otipo
rubor
L (um efeito adverso
do são utilizados vasodilatadores arteriais (p. ex., bloqueadores
comum da nifedipina) e a constipação (umK+efeito adverso
dos canais deGMPCa2+ ou ativadores +
Argininados canais de K ATP) como
comumAT-I do ECA AT-II tendem a ser causados pelo relaxamento
veparamil)
excessivo do músculo liso na Hiperpolarização
AT1 vasculatura cutânea e no trato monoterapia, a redução
PDE da pressão
eNOS arterial freqüentemente
Receptor de
bradicinina
deflagra uma descarga simpática reflexa, resultando em taqui-
gastrintestinal, respectivamente. Os efeitosCa2+ cronotrópicos e cGMP NO Nitratos
inotrópicos negativos em excesso do verapamil e do diltiazem cardia e aumento do trabalho cardíaco. Conforme assinalado
CaM
podem Antagonistas
resultar emATbradicardia,
1 bloqueio atrioventricular e insu- anteriormente na discussão da nifedipina, a descarga simpática
+ Miosina-LC fosfatase
Ca2 -CaM reflexa pode anular o equilíbrio entre o suprimento e a demanda
ficiência cardíaca. Com freqüência, os pacientes em uso de blo-
queadores !-adrenérgicos MLCK (que tambémMLCK são agentes inotrópicos de O2 do miocárdio, precipitando uma isquemia miocárdica, e
Miosina-LC fosfatase
negativos) são aconselhados a não utilizar concomitantemente existe uma preocupação particular quanto à ocorrência desse
diltiazem ou verapamil, devido Miosina-LC Miosina-LC
a uma probabilidade P
aumentada efeito em pacientes com coronariopatia preexistente. Todavia,
Miosina-LC
de depressão cardíaca excessiva. Alguns estudos sugeriram que o uso de !-bloqueadores em associação com vasodilatadores
os bloqueadores dos canais de Ca2+ aumentam o risco de mor- arteriais pode ajudar a bloquear os efeitos da atividade sim-
talidade em pacientes com insuficiência cardíaca, e, por con- pática reflexa, preservando, assim, a utilidade terapêutica dos
seguinte, esses fármacos estão contra-indicados Contração
para o manejo Relaxamento
vasodilatadores arteriais.
da insuficiência cardíaca.
Célula muscular lisa vascular Alguns relatos também sugerem
que o agente de ação curta, a nifedipina, está associado a um ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE ENDOTELINA
risco aumentado de isquemia e infarto do miocárdio, devido à
tendência do fármaco a comprometer o equilíbrio de suprimen- O bosentan é um antagonista competitivo dos receptores ETA
e ETB. Esse fármaco está aprovado para uso no tratamento
51
to:demanda de O2 do miocárdio (ver anteriormente).
Fig. 21.6 Locais de ação dos vasodilatadores. Os vasodilatadores atuam em diversos locais na célula muscular lisa vascular. Painel da esquerda:
da hipertensão pulmonar. Nos estudos clínicos conduzidos Os bloqueadores
dos canais de Ca2+ e os ativadores dos canais de K+ inibem a entrada de Ca2+ nas células musculares lisas vasculares ao diminuir a ativação dos canais de Ca2+
em pacientes com dispnéia grave relacionada com hiperten-
ATIVADORES DOS CANAIS DE K +
do tipo L. Todos os inibidores da ECA, antagonistas AT , ! -antagonistas e antagonistas dos receptores de endotelina (ET e ET ) diminuem a sinalização do Ca2+
1 1 A B
ATIVADORES DOS CANAIS DE POTÁSSIO

o Os principais representante dessa classe são o Minoxidil, Pinacidil, Nicorandil e Cromacalim.
o Provocam uma dilatação arteriolar > dilatação venosa.
o Tipicamente utilizados em associação com um β-bloqueador e um diurético.
o Abrem os canais de potássio modulados pelo ATP e hiperpolarizam a membrana plasmática, inibindo
assim o influxo de cálcio através dos canais de cálcio regulados por voltagem.
o Angina, retenção de líquido, taquicardia reflexa, síndrome de Stevens-Johnson, leucopenia,
trombocitopenia, cefaleia, rubor, hipotensão, hirsutismo, hipertricose, hipernatremia.
BLOQUEADORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA (SRAA)
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

o Nessa classe temos uma gama de representantes, são eles:
Captopril, Enalapril, Ramipril, Benazepril, Fosinopril, Moexipril,
Perindopril, Quinapril, Trandolapril e Lisinopril.
o Através da inibição da ECA, diminuem a conversão da
angiotensina (AT) I em AT II.
§ Diminuem a vasoconstrição arteriolar, a síntese de
aldosterona, a absorção tubular proximal renal de NaCl
e a liberação de ADH.
o Também inibem a degradação da bradicinina, portanto,
aumentam a vasodilatação.
o Angioedema, agranulocitose, neutropenia, tosse, edema,
hipotensão, exantema, ginecomastia, hipercalemia, proteinuria.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE AT II

o Os principais representante dessa classe são o Candesartana, Irbesartana, Losartana e Telmisartana.
o Hoje em dia são considerados como tratamento de primeira linha potencial para a hipertensão.
o Antagonizam a ação da angiotensina II no receptor AT I e também podem aumentar indiretamente
a atividade de relaxamento vascular do receptor AT II.
o Raramente trombocitopenia, rabdomiólise, angioedema raro, hipotensão, diarreia, astenia, tonteira.
52
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Farmacologia das Cardiopatias Isquêmicas

(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• As síndromes coronarianas podem ser divididas e classificadas quanto a sua fisiopatologia
• Síndrome coronariana crônica (SCC): causada por uma placa de ateroma estável, manifestando-se
clinicamente na síndrome conhecida como angina estável.
• Síndromes coronarianas agudas (SCA): causadas por uma placa de
ateroma instável, o que pode levar a uma sub-oclusão ou a oclusão
total do vaso coronariano.
o Sub-oclusão: ao eletrocardiograma, observa-se na forma de
um infradesnivelamento do segmento ST ou inversão da
onda T.
§ Sub-oclusão + sem morte celular (marcadores
cardíacos negativos) = angina instável.
§ Sub-oclusão + morte celular (marcadores cardíacos
positivos) = infarto agudo do miocárdio sem
supradesnivelamento do segmento ST (IAMSST).
o Oclusão total: ao eletrocardiograma, mostra-se uma
elevação do segmento ST (“supra ST”).
§ Neste caso, há um infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST
(IAMST), com presença de marcadores cardíacos positivos.
FISIOPATOLOGIA DA CARDIOPATIA ISQUÊMICA
INTRODUÇÃO
A. A artéria coronária normal possui um endotélio intacto circundado por células musculares lisas.
B. O dano ao endotélio recruta monócitos e linfócitos T para o local de lesão, resultando na formação de uma
Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipertensão, Cardiopatia Isquêmica e Insuficiência Cardíaca | 419
faixa gordurosa. A B C D E
C. O estresse oxidativo contínuo na faixa gordurosa leva ao

desenvolvimento de uma placa aterosclerótica.
D. A apoptose dos macrófagos e a deposição contínua de
colesterol produzem maior organização da placa.
o O revestimento do fibroateroma permanece intacto.
E. A inflamação contínua leva ao adelgaçamento do revestimento Estável
Instável
fibroso e, por fim, à erosão e ruptura da placa.
o A exposição dos constituintes da placa à corrente
sanguínea ativa as plaquetas e a cascata da coagulação,
resultando em oclusão da artéria coronária.
53
Fig. 24.7 Patogenia das síndromes coronarianas agudas. A. A artéria coronária normal possui um endotélio intacto circundado por células musculares
lisas. B. A ativação das células endoteliais ou a ocorrência de lesão recruta monócitos e linfócitos T para o local de lesão, resultando na formação de uma
faixa gordurosa. C. O estresse oxidativo contínuo na faixa gordurosa leva ao desenvolvimento de uma placa aterosclerótica. D. A apoptose dos macrófagos e a
deposição contínua de colesterol produzem maior organização da placa e podem induzir a expressão de proteínas inflamatórias adicionais e metaloproteinases
da matriz. Nesse estágio, o revestimento do fibroateroma permanece intacto. E. A inflamação contínua dentro da placa aterosclerótica leva ao adelgaçamento
do revestimento fibroso e, por fim, à erosão e ruptura da placa. A exposição dos constituintes da placa à corrente sangüínea ativa as plaquetas e a cascata da
coagulação, resultando em oclusão da artéria coronária.
Assunto: Farmacologia das Cardiopatias Isquêmicas.
CORONARIANOPATIA CRÔNICA (ANGINA ESTÁVEL)

• Caracteriza-se por uma redução da reserva do fluxo coronariano (RFC = FSCmax/FSCrepouso).
o Indivíduos sadios: o FSC máximo é aproximadamente cinco vezes maior do que o FSC em repouso.
o Estenose arterial: o FSC máximo se torna igual ou menor do que FSC de repouso, sendo que
dependendo da extensão/gravidade o FSC em repouso pode estar reduzido também.
• Desequilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio do miocárdio em consequência da redução do
fluxo coronariano e disfunção endotelial.
• Acomete homens com > 50 anos, ou uma mulher com > 60 anos de idade e a
queixa principal e a de DESCONFORTO TORÁCICO “TÍPICO” (dor anginosa).
o Sensação de aperto, peso ou pressão retroesternal.
o Início durante esforço físico ou emoções.
o Alívio após repouso ou nitrato sublingual (em 1-5 min).
• Costuma se irradiar para ambos os lados do corpo, podendo ser referida em
qualquer localização entre a mandíbula e o umbigo, incluindo o dorso.
o O mais “tradicional” é a irradiação para o membro superior esquerdo.
CORONARIANOPATIA AGUDA
• São mais frequentemente causadas por fissuras ou ruptura de placas ateroscleróticas.
• Angina instável
o Dor torácica de início recente e que não desaparece no repouso, aceleração da FC, aumento da
intensidade da angina, não há marcadores de isquemia miocárdica.
o Grande risco de evoluir para IAM, devido à presença de uma superfície pró-trombótica ativa no local
de ruptura da placa.
• IAM sem supra de ST
o Ocorre quando uma placa instável sofre uma ruptura súbita e compromete significativamente (mas
não por completo – sub-oclusão) a luz de uma artéria coronária.
§ Marcadores de dano cardíaco positivos.
• IAM com supra de ST
o Caracterizada pela oclusão completa da artéria coronária pelo
trombo luminal no local de ruptura.
§ O fluxo sanguíneo cessa além do ponto de obstrução.
§ Marcadores de dano cardíaco positivos.
MANEJO CLÍNICO DAS SÍNDROMES CORONARIANAS
OBEJETIVOS TERAPÊUTICOS
• Coronarianopatia crônica: manter o equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio do miocárdio.
• Coronarianopatia aguda: a meta é restaurar e/ou manter a desobstrução da luz vascular coronariana.
54
422 | Capítulo Vinte e Quatro
Cardiopatia isquêmica
Coronariopatia crônica
Síndromes coronarianas agudas
(angina estável)
Aspirina Aspirina
Antagonistas ! Antagonistas !
Nitratos Nitratos
Bloqueadores dos canais de Ca2+
Inibidores da ECA
Ranolazina
Ausência de elevação do segmento ST no ECG: Elevação do segmento ST no ECG:

Angina instável ou infarto do miocárdio sem Infarto do miocárdio com elevação do segmento ST
elevação do segmento ST
Trombólise Angioplastia
Acrescentar: Heparina Acrescentar: Agente trombolítico Acrescentar: Heparina

Antagonista de GPIIb-IIIa Heparina Antagonista de GPIIb-IIIa
Clopidogrel Clopidogrel Clopidogrel
Manejo após infarto do miocárdio
Possível acréscimo: Estatina

Inibidor da ECA
Antagonista do receptor de aldosterona
Fig. 24.8 Manejo farmacológico das síndromes coronarianas agudas. Todos os pacientes com coronariopatia crônica são tratados com aspirina, a não ser
que haja alguma contra-indicação potencialmente fatal. Os antagonistas !, os nitratos, os bloqueadores dos canais de cálcio, os inibidores da ECA e a ranolazina
são utilizados primariamente para diminuir a demanda de oxigênio do miocárdio. Todos os pacientes com sintomas que levam à suspeita de possível síndrome
coronariana aguda recebem aspirina TERAPIA
e, quando FARMACOLÓGICA DA
tolerado, um antagonista !. CORONARIANOPATIA
Além disso, podem-se administrar CRÔNICA nitratos sublinguais ou intravenosos para aliviar
o desconforto torácico e minimizar a isquemia. Os achados eletrocardiográficos (ECG) de elevação do segmento ST exigem medidas de emergência para
desobstruir a artéria ocluída, seja com um agente trombolítico (trombólise) ou com revascularização mecânica (angioplastia). Outros tratamentos farmacológicos
adjuvantes para o infarto do miocárdio com elevação do segmento ST podem incluir aspirina, antagonistas !, nitratos, heparina, antagonistas da GPIIb-IIIa e
clopidogrel. Para pacientes com síndrome coronariana aguda, porém sem elevação do360 | Capítulo Vinte e Dois
segmento ST no eletrocardiograma, os ensaios laboratoriais para lesão
dos ASPIRINA
miócitos (por (ANTIPLAQUETÁRIO)
exemplo, troponina I ou troponina T) determinam se o paciente está sofrendo de angina instável ou de infarto do miocárdio sem elevação
• ST.Características
Ácido araquidônico
do segmento Em ambos os casos, o manejo inclui geralmente a administração de aspirina, antagonistas
1
Geração do nitratos, heparina, antagonistas da GPIIb-IIIa e
!,Ciclooxigenase
Aspirina
clopidogrel. Para todos os pacientes com síndrome coronariana aguda, o manejo após infarto do Amiocárdio
tromboxano
deve incluir modificações dos fatores de risco e a
o O principal representante aqui é a Aspirina, que age 2 pelas
possível adição de agentes hipolipêmicos (estatinas), inibidores da ECA e antagonistas dos receptores de aldosterona.
plaquetas ativadas
3
TXA2 4
como antiplaquetário.
Ativação da
A PLC hidrolisa o
fosfolipase C PLC PIP2, produzindo
mediada pela proteína G
IP3 e DAG
o Inibe a COX-1 e a COX-2 de modo não-seletivo. TXA2-R

PIP2 DAG
β αq
PKC
αq γ GTP (ativa)
GDP
6
o Inibe a ciclooxigenase plaquetária, bloqueando, 2 Ativação da

PKC
Heparina e Aspirina
proteinocinase C
acentuadamente nesses últimos anos, tanto no laboratório de Ativação do
receptor de
IP3
assim, a geração de tromboxano A2 e inibindo a cardíaco (durante procedimentos de revasculariza-

tromboxano A2
cateterismo Ca2+
Nos pacientes com AI/IMSEST, a heparina e a aspirina dimi-

nuem em ~50% o reação deeventos
liberação dos grânulos das plaquetas e a
ção percutânea) quanto para o tratamento farmacológico da Ca 2+ 7
risco de cardiovasculares recor- 5
Aumento da
Ativação da
fosfolipase A2
agregação
rentes e potencialmente fatais. plaquetária.
Embora esses agentes também AI/IMSEST. Os antagonistas da GPIIb-IIIa reduzem o risco concentração
citosólica de cálcio
PLA2
de IM fatal e não-fatal em pacientes com AI, e esses fármacos

• oEfeitos
aumentem adversos
risco de sangramento, os benefícios clínicos super-
reduzem o risco de IM recorrente e de revascularização urgente
8
Ativação da
GP
IIb
-III
am os efeitos adversos potenciais. A combinação de heparina e GPIIb-IIIa a
o Sangramento GI, IRA, trombocitopenia, hepatite,

aspirina parece ser mais efetiva do que ambos os agentes uti- em pacientes com IMSEST. Em pacientes com AI/IMSEST 9
angioedema, asma, síndrome de Reye, dispepsia,

Ligação do
lizados como monoterapia na redução da mortalidade cardíaca que apresentam isquemia ou certas características de alto ris- fibrinogênio à GPIIb-IIIa
sangramento oculto, prolongamento do tempo

e isquemia recorrente. de administrar um antagonista da GPIIb-IIIa além da
co, deve-se Fibrinogênio
aspirina e da heparina; tanto a eptifibatida quanto a tirofibana

sangramento. 10
foram aprovadas para esse uso. O uso do abciximab tem sido Agregação plaquetária
Antagonistas da Glicoproteína IIb-IIIa restrito, em grande parte, ao período periprocedimento (isto

Fig. 22.4 Ativação da plaqueta pelo tromboxano A2. 1. O tromboxano A2 (TxA2) é sintetizado a partir do ácido araquidônico nas plaquetas ativadas; a
Os ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS
ciclooxigenase catalisa a etapa comprometida nesse processo. 2. O TxA2 secretado liga-se ao receptor de TxA2 (TxA2-R) na superfície celular, um receptor acoplado
antagonistas da glicoproteína IIb-IIIa são agentes antipla- é, na preparação para intervenção coronariana percutânea ou
à proteína G. 3. A isoforma da G!, G!q, ativa a fosfolipase C (PLC). 4. A PLC hidrolisa o fosfatidilinositol 4,5-difosfato (PIP2), produzindo inositol 1,4,5-trifosfato
(IP3) e diacilglicerol (DAG). 5. O IP3 eleva a concentração citosólica de Ca2+ ao promover a liberação vesicular de Ca2+ no citosol. 6. O DAG ativa a proteinocinase
quetários altamente eficazes.
• Características Durante a agregação plaquetária, C (PKC). 7. A PKC ativa a fosfolipase A2 (PLA2). 8. Através de um mecanismo que ainda está pouco elucidado, a ativação da PLA2 leva à ativação da GPIIb-IIIa.
imediatamente após a sua realização).
9. A GPIIb-IIIa ativada liga-se ao fibrinogênio. 10. O fibrinogênio estabelece ligações cruzadas entre plaquetas através de sua ligação a receptores de GPIIb-IIIa
presentes em outras plaquetas. Essa ligação cruzada leva à agregação plaquetária e formação de um tampão hemostático primário.
os receptores GPIIb-IIIa sobre as plaquetas ativadas ligam-
Antagonistas
se à molécula deβfibrinogênio
não-seletivos em ponte.
Antagonistas α1, β1 e β2 da
Os antagonistas Agonistas β1 e β2 Antagonistas seletivos β1
GPIIb-IIIa interferem nessa etapa crítica de agregação das pla- Antagonistas do
tração. A contração das Receptor
plaquetas produz um coágulode ADP
- Esmolol;
compac- das
poderoso Plaquetas
processo de amplificação gera rapidamente grandes
- Propanolol; to, sólido e irreversível ou tampão hemostático secundário. quantidades de fibrina no local de lesão vascular.
quetas e, portanto, limitam o tamanho - Labetalol;
do tampão plaquetário -OPindolol;
antagonista do receptor de ADP - Metoprolol;Em segundo lugar, as principais reações de ativação da
dascascata
plaquetas, o onde
clopidogrel,
- Nadolol; HEMOSTASIA SECUNDÁRIA: A CASCATA DA
ocorrem em locais houve formação de um com-
(ver Cap. 22). O uso de antagonistas - Carvedilol.
da GPIIb-IIIa aumentou -está
Acebutolol.
sendo
COAGULAÇÃO cada vez mais - Atenolol;
utilizado no tratamento de muitos
plexo proteína-proteína baseado em fosfolipídio (Fig. 22.7).
- Timolol. Esse complexo é composto de uma superfície de membrana
- Celiprolol.
A hemostasia secundária é também denominada cascata
(proporcionada pelas plaquetas ativadas, células endoteliais
da ativadas e, possivelmente, micropartículas leucocitárias ati-
coagulação. Essa cascata tem por objetivo formar um coágulo vadas [ver adiante]), uma enzima (um fator da coagulação
de fibrina estável no local de lesão vascular. Os detalhes da
cascata da coagulação são apresentados de modo esquemático
ativado), um substrato (a forma proenzima do fator da coa-
gulação distal) e um cofator. A presença de fosfolipídios de
55
na Fig. 22.6. Devem-se assinalar vários princípios gerais. carga negativa, particularmente fosfatidil serina, é fundamen-
Em primeiro lugar, a cascata da coagulação é uma seqüência tal para a montagem do complexo. A fosfatidil serina, que
de eventos enzimáticos. Os fatores da coagulação plasmáticos normalmente é seqüestrada no folheto interno da membrana
circulam, em sua maioria, na forma de proenzimas inativas, que plasmática, migra para o folheto externo da membrana em
são sintetizadas pelo fígado. Essas proenzimas são proteolitica- resposta à estimulação agonista das plaquetas, células endo-
o Bloqueiam os receptores β-adrenérgicos e podem ser divididos em antagonistas β não-seletivos,
antagonistas β e α1 não-seletivos, agonistas parciais e antagonistas β1-seletivos.
o Os antagonistas β-adrenérgicos reduzem a demanda de oxigênio e do miocárdio ao diminuir a
frequência e a contratilidade cardíacas.
o A redução da FC induzida por esses fármacos também pode aumentar a perfusão do miocárdio através
de um prolongamento do tempo de enchimento diastólico.
o Broncoespasmo, bloqueio atrioventricular, bradiarritmias, sedação, hepatotoxicidade, diminuição da
libido, mascaram os sintomas de hipoglicemia, depressão, dispnéia, sibilos.
o São contraindicados na asma brônquica e DPOC, choque cardiogênico, ICC não compensada,
bloqueios AV de segundo e terceiro grau, bradicardia sinusal grave.
NITRATOS
o Os principais representantes dessa classe são o Dinitrato de
Isossorbida, 5-Mononitrato de Isossorbida e a Nitroglicerina.
o Doam NO, que ativa guanilil ciclase e aumenta a desfosforilação da
cadeia leve de miosina no músculo liso vascular, causando
vasodilatação.
o Os nitratos exercem seu efeito terapêutico principal através da
dilatação das veias de capacitância periféricas, diminuindo, assim, a
pré-carga e reduzindo a demanda de oxigênio miocárdica.
o Hipotensão refratária, angina da taquicardia reflexa, palpitações,
síncope, rubor, cefaleia.
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO

o Os principais representante dessa classe são a Diidropiridinas,
Benzotiazepina e Fenilalquilamina.
§ Diidropiridinas: Nifepidina, Anlopidina e Felopidina.
§ Benzotiazepina: Diltiazem.
§ Fenilalquilamina: Verapamil.
o Bloqueiam os canais de cálcio do tipo L regulados por voltagem e
impedem o influxo de cálcio que promove a formação de pontes
cruzadas de actina-miosina.
o Palpitações, edema periférico, rubor, constipação, pirose, síncope, raramente arritmias cardíacas e
infarto, bloqueio atrioventricular, bradiarritmias, exacerbação da insuficiência cardíaca.
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA DE ANGIOTENSINA (ECA)

o Nessa classe temos uma gama de representantes, são eles: Captopril, Enalapril, Ramipril, Benazepril,
Fosinopril, Moexipril, Perindopril, Quinapril, Trandolapril e Lisinopril.
o Através da inibição da ECA, diminuem a conversão da angiotensina (AT) I em AT II.
56
Muitos mediadores neuro-hormonais atuam sobre as célu- constante (Fluxo = Pressão de Perfusão/Resistência). O tônus
las musculares lisas vasculares, as células endoteliais e os vascular e, portanto, o fluxo +sangüíneo também são governados+
neurônios, regulando o tônus vascular. Por exemplo, as cateco- por metabólitos — como H , CO2, O2, adenosina, lactato e K
laminas circulantes da glândula supra-renal (i. é, epinefrina) — produzidos no tecido circundante. Os mecanismos locais de
podem influenciar o tônus vascular através dos receptores regulação do tônus vascular predominam nos leitos vasculares
!1-adrenérgicos e "2-adrenérgicos presentes nas células mus- dos órgãos essenciais (p. ex., coração, cérebro, pulmões, rins),
MEDPÉDIA 2019.1
culares lisas vasculares: conforme assinalado anteriormente,
de modo que o fluxo sangüíneo e, portanto, o suprimento de
O2 possam ser rapidamente ajustados para suprir as demandas
Levi Almeida
a estimulação dos receptores !1-adrenérgicos leva à vasocons-
de metabolismo local nesses órgãos.
trição, enquanto a estimulação dos receptores "2-adrenérgicos
provoca vasodilatação. Outros exemplos de mediadores neuro-
hormonais incluem a angiotensina II, que estimula o receptor
de angiotensina II do subtipo 1 (AT1) a produzir vasoconstrição CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
das arteríolas e aumento do volume Dminuem
§ intravascular; a vasoconstrição arteriolar, a síntese de aldosterona, a absorção tubular proximal
a aldoste-
renal de NaCl
rona, que atua através do receptor de mineralocorticóides e a Todos
para liberação defarmacológicos
os agentes ADH. considerados neste capítulo
aumentar o volume intravascular; os peptídios natriuréticos, são vasodilatadores, isto é, fármacos que atuam sobre o mús-
Também
o renal
que promovem a natriurese (excreçãoinibem a degradação
de sódio) em situa- culo lisoda bradicinina,
vascular e/ou sobre portanto, aumentam
o endotélio vascular adjacentea vasodilatação.
• Efeitos
ções de sobrecarga adversos
de volume, e o hormônio antidiurético/ para diminuir o tônus vascular. Os vasodilatadores atuam, em
arginina vasopressina, que estimula os receptores V1 arterio- sua maioria, ao reduzir a contratilidade dos complexos actina-
o das
lares a produzir constrição Angioedema, agranulocitose,
arteríolas e que também neutropenia,
ativa miosina nas células muscularestosse, edema,
lisas vasculares. hipotensão,
Existem várias exantema, ginecomastia,
hipercalemia,
os receptores V2 renais, aumentando proteinuria.categorias de vasodilatadores (Fig. 21.6). Os doadores de NO
o volume intravascular.
Antagonistas de
ETA e ET B
Antagonistas de !1
Ativadores dos ET-1 Inibidores da ECA
canais de K+ NE
Bloqueadores dos
canais de Ca2+ Canal de ETA, ETB Inativação Bradicinina
Canal de KATP KII
2+
2+
Ca do
Inibidores da ECA Ca tipo L Inibidores da PDE5
K+ GMP Arginina
AT-I AT-II
ECA Hiperpolarização Receptor de
AT1 PDE eNOS
bradicinina
Ca2+ cGMP NO Nitratos
CaM
Antagonistas AT1
Miosina-LC fosfatase
Ca2+-CaM
MLCK MLCK Miosina-LC fosfatase
Miosina-LC Miosina-LC P Miosina-LC
Contração Relaxamento
Célula muscular lisa vascular
Fig. 21.6 Locais de ação dos vasodilatadores. Os vasodilatadores atuam em diversos locais na célula muscular lisa vascular. Painel da esquerda: Os bloqueadores
RANOLAZINA
dos canais de Ca2+ e os ativadores dos canais de K+ inibem a entrada de Ca2+ nas células musculares lisas vasculares ao diminuir a ativação dos canais de Ca2+
do tipo L. Todos os inibidores da ECA, antagonistas AT1, !1-antagonistas e antagonistas dos receptores de endotelina (ETA e ETB) diminuem a sinalização do Ca2+
intracelular. O Ca2+ citosólico diminuído resulta em menor contração do músculo liso vascular e, portanto, em relaxamento. Painel da direita: Os inibidores da
ECA inibem a cininase II (KII), resultando em aumento dos níveis de bradicinina. Os nitratos liberam NO. O sildenafil inibe a fosfodiesterase (PDE). Todos esses
o Frequentemente utilizada em associação com β-bloqueadores, anlodipina ou nitratos em pacientes
agentes provocam aumento do cGMP, um efeito que promove o relaxamento do músculo liso vascular. A forma ativa de cada enzima está indicada em itálico e
na cor azul. !1, receptor !1-adrenérgico. ECA, enzima conversora de angiotensina. AT-I, angiotensina I. AT-II, angiotensina II. AT1, receptor de angiotensina II. CaM,
que não conseguiram uma resposta adequada a outros agentes antianginosos
calmodulina. eNOS, óxido nítrico sintase endotelial. ET-1, endotelina-1. MLCK, cinase da cadeia leve de miosina. Miosina-LC, cadeia leve de miosina.
o Bloqueio acentuado dos canais de Na⁺ regulados por voltagem nos miócitos ventriculares (diminui a
velocidade de ascensão da fase 0).
o Prolonga o intervalo QT, síncope, disfunção renal aguda, obstipação, tontura, cefaleia.
TERAPIA FARMACOLÓGICA DA CORONARIANOPATIA AGUDA
HEPARINA NÃO-FRACIONADA
o A heparina é um mucopolissacarídio sulfatado armazenado nos grânulos secretores dos mastócitos.
o A heparina não-fracionada, que é frequentemente preparada a partir Células
endoteliais
em repouso
Células
endoteliais
heparina sobr
III e a ativam
formar um co
do pulmão bovino e da mucosa intestinal suína, apresenta um peso
ativadas
VII VIIa VIII VIIIa (e, conseqüen
V Va XI XIa
A proteína
molecular que varia de 5 a 30 kDa. Protrombina (II)
Va
vitamina K e q
ção através da
•
Xa Ca2+
Mecanismo de ação
A proteína C
PL Plaquetas controle por r
em repouso trombina leva
o Combina-se com a antitrombina III e inibe a hemostasia secundária Trombina (IIa) a impedir a o
em crescimen
através da inativação não-seletiva da trombina (fator IIa), do fator Xa, Fibrinogênio Plaquetas célula endotel
ativadas a trombina qu
XIII XIIIa dulina liga-se
fator IXa, fator XIa e fator XIIa. Fibrina à trombomod
(também conh
• Efeitos adversos Polímero Polímero de fibrina

exige a presen
inibe então a
inativação) do
o Hemorragia, trombocitopenia induzida por heparina, reações de
de fibrina com ligações
cruzadas O inibidor
nome indica, l
hipersensibilidade, incluindo reações anafiláticas, tempo de coagulação francamente prolongado,
Fig. 22.8 Papel central da trombina na cascata da coagulação. Na cascata
da coagulação, a protrombina é clivada em trombina pelo fator Xa; o fator coagulação é i
Va e o Ca2+ atuam como cofatores nessa reação, e a reação ocorre sobre com o TF no
ulceração da mucosa, hematoma.

uma superfície de fosfolipídio (PL) ativada (que expressa fosfatidil serina). A xo VIIa:TF re
trombina converte a proteína plasmática solúvel, o fibrinogênio, em fibrina, Após a geraçã
que sofre polimerização espontânea. A trombina também ativa o fator XIII,
uma transglutaminase que se liga aos polímeros de fibrina de modo cruzado,
o complexo V
formando uma rede ou coágulo altamente estável. A trombina também ativa TFPI em uma
57
os cofatores V e VIII, bem como os fatores da coagulação VII e XI. Além disso,
a trombina ativa tanto as plaquetas quanto as células endoteliais. Por fim, a
trombina estimula a liberação de vários fatores antitrombóticos — incluindo
liga-se ao fato
independente
Xa interage co
PGI2, NO e t-PA — a partir das células endoteliais (intactas) em repouso que
se encontram próximo ao local de lesão vascular; esses fatores limitam a domínio do TF
hemostasia primária e secundária ao local de lesão (não indicado). quaternário X
mantêm firme
tivam o comp
ativação exces
364 | Capítulo Vinte e Dois
A MEDPÉDIA 2019.1 Levi Almeida
Assunto:
ATIII Farmacologia das Cardiopatias Isquêmicas.
+ Heparina
ATIII
Moléculas endógenas
semelhantes à heparina ou
• Interações
Antitrombina III medicamentosas Heparina
heparina não-fracionada
exógena
o Anti-histamínicos, glicosídios cardíacos, nicotina e tetraciclinas anulam
362 parcialmente
| Capítulo Vinte e Dois o efeito.
o Cefalosporinas, penicilinas, anticoagulantes VO e inibidores das plaquetas aumentam o efeito.
B
Fatores da Fatores da Via intrínseca Via extrínseca
coagulação ativos coagulação XII Lesão tecidual
inativos Calicreína
VII
XIIa Pré-calicreína
Trombina Trombina Trombina HMWK IX Trombina (IIa)
VIIa
ATIII ATIII XI XIa
2+ Xa
Ca
Trombina (IIa)
Heparina Fator
X tecidual
VIII VIIIa VIIa
2+ IXa Ca2+
Xa Ca
Via comum
Xa Xa
+ ATIII ATIII ATIII + Heparina Xa Fig. 22.7
fosfolipídi
IXa Trombina (IIa)
de ativação
Heparina Heparina uma enzim
V acelerador
Va
de fosfolipí
Ca2+
Xa
permite qu
reação de a
XIa IXa IXa XIII
cofatores n
Va e o Ca2+
XIa XIa Protrombina (II) Trombina (IIa) Ca2+ em trombin
XIIa ATIII XIIa ATIII
XIIIa
Ca2+
Polímero
Heparina Fibrinogênio Fibrina Polímero de fibrina com ativados
XIIa de fibrina ligações cruzadas
micropar
coágulo e
Fig. 22.9 Ação da antitrombina III. A antitrombina III (ATIII) inativa a trombina e os fatores IXa, Xa, XIa e XIIa através da formação de um complexo Fig. 22.6 Cascata da coagulação. A cascata da coagulação é arbitrariamente REGULA
estequiométrico com esses fatores da coagulação. Essas reações são catalisadas fisiologicamente por moléculas semelhantes à heparina, que são expressas
ANTAGONISTAS DA GPIIb-IIIa dividida em via intrínseca, via extrínseca e via comum. As vias intrínseca e
extrínseca convergem no ponto de ativação do fator X. A via intrínseca é, em
nas células endoteliais sadias; os locais de lesão vascular não expressam moléculas semelhantes à heparina, visto que o endotélio está desnudado ou lesado.
A hemost
pais. Em
grande parte, uma via in vitro, enquanto a via extrínseca responde pela maior
•
Farmacologicamente, Características
essas reações são catalisadas pela administração de heparina exógena. De modo mais detalhado, a ligação da heparina à ATIII induz uma
alteração na conformação da ATIII (A) que permite a sua ligação à trombina ou aos fatores da coagulação IXa, Xa, XIa ou XIIa. O complexo estequiométrico
parte da coagulação in vivo. A via extrínseca é iniciada nos locais de lesão vascular
através da expressão do fator tecidual sobre vários tipos diferentes de células,
específic
dos fator
o éOs
entre ATIII e o fator da coagulação principais
altamente representante
estável, permitindo dessa
a dissociação da heparina sem classe são o(B).Eptifibatide,
romper o complexo
incluindo células endoteliais ativadas, leucócitos ativados (e micropartículas de
leucócitos), células musculares lisas vasculares subendoteliais e fibroblastos
de lesão e
fosfolipíd
subendoteliais. Observe que o Ca2+ é um cofator em muitas das etapas e que
Abciximab e Tirofiban. diversas etapas ocorrem sobre superfícies de fosfolipídio proporcionadas pelas
plaquetas ativadas, células endoteliais ativadas e leucócitos ativados (e suas
tampões
de modo
Ativador do § O Eptifibatide é um peptídeo sintético administrado
Ativador do micropartículas). Os fatores da coagulação ativados estão indicados em azul e
com “a” em caixa baixa. HMWK, cininogênio de alto peso molecular.
ocorrênc
plasminogênio de tipo plasminogênio de imediata
tecidual ou de tipo por via tipo
parenteral.
tecidual ou de
apresenta
a hemost
uroquinase § O Abciximab é um anticorpo monoclonal murino-
tipo uroquinase restringe
(inativo)
humano quimérico. Por fim, evidências recentes de experimentos de micros-
copia intravital (in vivo) sugerem que as micropartículas deri-
Os fatore
serina, te
o Minimizar o uso de punções, cateteres urinários e sondas vadas dos leucócitos desempenham um importante papel no
acoplamento da formação do tampão plaquetário (hemostasia
de lesão —
a cascata
nasotraqueais e nasogástricas. primária) à formação de coágulo de fibrina (hemostasia secun-
dária). Uma subpopulação dessas micropartículas, liberadas de
fatores a
télio e sã
• Mecanismo de ação monócitos ativados no contexto da lesão e inflamação tecidu-
al, parece expressar tanto o fator tecidual quanto a PSGL-1,
ativado m
anticoag
o Ligam-se
Inibidor do ao receptor
Inibidor doGPIIb-IIIa das plaquetas e impedem a
uma proteína que se liga ao receptor de adesão da P-selectina
expresso nas plaquetas ativadas. Ao recrutar micropartículas
vascular.
Após
ligação
ativador do do fibrinogênio
ativador do e outros ligantes de aderência. portadoras de fator tecidual através do tampão plaquetário em atua em
plasminogênio plasminogênio desenvolvimento (hemostasia primária), a geração de trombina a propag
• Efeitos adversos 1 ou 2 1 ou 2 e a formação de coágulo de fibrina (hemostasia secundária)
poderiam ser acentuadamente aceleradas dentro do próprio tam-
da lesão.
a antitrom
o Sangramento significativo, Plasmina hemorragia intracerebral, trombocitopenia,
pão. Comhipotensão,
efeito, parece que o sangramento.
fator tecidual da parede vascular fator teci
Plasminogênio inativada (expresso pelas células endoteliais e fibroblastos subendoteliais tecidual (
INIBIDORES
Plasmina
DA VIA DO RECEPTOR DE ADP
+
• Características Fig. 22.10. O sistema fibrinolítico. A plasmina é formada
o O principal representante
!2-antiplasmina
!2-antiplasmina dessa classe é o proteolítica
pela clivagem Clopidogrel. do plasminogênio pelo ativador
do plasminogênio de tipo tecidual ou de tipo uroquinase.
o É necessária uma dose de ataque A formação para obter
da plasmina pode serum
inibidaefeito
pelo inibidor do
ativador do plasminogênio 1 ou 2, que se liga aos ativadores
antiplaquetário imediato. do plasminogênio, inativando-os. Na reação fibrinolítica, a
• de fibrina
Polímero Mecanismo de ação plasmina cliva os polímeros de fibrina com ligações cruzadas,
com ligações formando produtos de degradação da fibrina. A ! -antiplasmina,
cruzadas o Modificam de forma covalente o receptor
Produtos de
que circula na de ADP
corrente das neutraliza
sangüínea, plaquetas,a plasmina livre
2
degradação da fibrina
impedindo a sinalização e inibindo irreversivelmente a via de
na circulação.
ativação das plaquetas dependente de ADP

o Fibrilação atrial, ICC, eritema multiforme, hemorragia GI, anemia
ou neutropenia, hemorragia intracraniana, anormalidades da
função renal, dor torácica, edema, hipertensão, púrpura.
58
Heparina
Xa
Xa
+ ATIII ATIII
IXa
Heparina Heparina
398 | Capítulo Vinte e Três

MEDPÉDIA 2019.1 XIa
Levi Almeida IXa
XIa
XIIa ATIII
Heparina
Assunto: Farmacologia
clínicos para determinar das Cardiopatias
a instituição do Isquêmicas.
tratamento. Os objeti- CoA, a enzima que limita a taxa de síntese de colesterol. A XIIa
vos na redução dos lipídios foram estabelecidos nas diretrizes inibição dessa enzima resulta emAçãodiminuição
Fig. 22.9 modesta
da antitrombina III. A antitrombina III (ATIII) e tran-
inativa a trombina e os fatores IXa, X
estequiométrico com esses fatores da coagulação. Essas reações são catalisadas fisiologicamente por m
do 2001 National Cholesterol Education Program Adult Treat- sitória da concentração celular nas célulasde colesterol (Fig. 23.11). A semelhantes à hepar
AGENTES
ment PanelTROMBOLÍTICOS
endoteliais sadias; os locais de lesão vascular não expressam moléculas
Farmacologicamente, essas reações são catalisadas pela administração de heparina exógena. De modo m
III (ATP III), que foram atualizadas em 2004, com diminuição da concentraçãoalteração de nacolesterol ativa uma cascata
conformação da ATIII (A) que permite a sua ligação à trombina ou aos fatores da coagula
entre ATIII e o fator da coagulação é altamente estável, permitindo a dissociação da heparina sem romp
base• nosCaracterísticas
resultados de vários outros estudos clínicos randomi- de sinalização celular que culmina na ativação da proteína de
Os principais representante dessa classe de são a Estreptoquinase,
Ativador do Ativador do
o porte.
zados de grande Essas diretrizes fornecem níveis-alvo ligação do elemento regulador de esteróis +2 (SREBP2), plasminogênio de tipo
Trombolíticos
tecidual ou de tipo
um plasminogênio de
tipo tecidual ou de
LDL baseados noAlteplase,
risco de 10Tenecteplase
anos de morte por doença
e Reteplase. cardio- fator de transcrição que supra-regula a expressão do
uroquinase gene que tipo uroquinase
(inativo)
vascular (Quadro 23.4). As diretrizes enfatizam que é sempre codifica o receptor de LDL. A expressão aumentada do receptor
§ A estreptoquinase
importante promover em primeiro lugar mudanças é terapêuticas
uma proteína bacteriana → pode
de LDL provoca aumento na captação das LDL do plasma e,
desencadear
no estilo de vida. Essas mudanças uma resposta
no estilo antigênica.
de vida incluem conseqüentemente, diminui a concentração plasmática de coles-
• Mecanismo de açãode gordura saturada e colesterol, terol LDL. Cerca de 70% dos receptores de LDL são expres-
Inibidor do Inibidor do
redução do consumo dietético ativador do
plasminogênio
ativador do
plasminogênio
redução do peso corporal,deaumento
o Ativam da atividade o
modo proteolítico física e, pos- sos formando
plasminogênio, plasmina,
pelos hepatócitos, enquanto o restante é expresso por uma 1 ou 2 1 ou 2
Plasmina
sivelmente, diminuição do estresse. variedade de tipos de células no organismo.
Plasminogênio inativada
que digere a fibrina em produtos de degradação de fibrina.
A terapia dietética bem-sucedida consegue reduzir os níveis Em numerosos estudos clínicos, foi constatado que as estati-
• Efeitos
+ Plasmina
de colesterol adversos
total em 5 a 25%, dependendo da aderência do nas reduzem significativamente a mortalidade após um infarto !2-antiplasmina
Fig. 22.1
pela cliv
!2-antiplasmina
o Arritmias
paciente à dieta cardíacas,responsável
e da base metabólica síndromepelas decon-embolia com colesterol,
do miocárdio. Essa ação é designada como prevenção secun-
do plasm
A formaç
ativador
centrações elevadashemorragia gastrintestinal,
de colesterol. Se essa abordagemreação alérgica
não tiver dária.rara, hemorragia
Estudos recentes também concluíram que a redução Polímero de fibrina
do plasm
plasmina
sucesso ou for insuficiente para normalizar os níveis de lipídios,
intracraniana, sepse, febre, calafrios, polineuropatia.das LDL com estatinas pode diminuir a mortalidade, com ligações
cruzadas mesmo Produtos de
degradação da fibrina
formando
que circu
na circula
recomenda-se geralmente a terapia farmacológica. Dispõe-se de na ausência de doença cardiovascular franca, constituindo a
cinco classes de agentes para a modificação farmacológica do denominada prevenção primária. Apesar dessas reduções
metabolismo dos lipídios. Três dessas classes (inibidores da sín- convincentes na porcentagem de risco em estudos clínicos de
tese de colesterol, seqüestradores de ácidos biliaresMANEJO
e inibidoresAPÓS O IAMtanto secundária quanto primária, é preciso assinalar
prevenção
da absorção de colesterol) possuem efeitos relativamente bem que o uso de estatinas está associado a uma maior redução de
definidos sobre o metabolismo dos lipídios. Embora os efeitos risco absoluto na prevenção secundária; a razão disso pode
globais das outras duas classes (fibratos e niacina) estejam bem ser a de que os pacientes nesse grupo de tratamento apresen- Farmacologia d
INIBIDORES
definidos, seusDA SÍNTESE moleculares
mecanismos DE COLESTEROLde ação são distintos tam maior risco absoluto de morte e, portanto, obtêm o maior Essas con Aumento da
expressão de
e continuam sendo objeto de investigação ativa. Os inibidores benefício das estatinas. É também importante observar que as efeitos ple
LDL-R e captação
disfunção
de LDL do plasma
inflamaçã
da síntese de colesterol (isto é, inibidores da HMG CoA redu- estatinas demonstraram ser efetivas na redução do risco de va-se uma cas. Como
Os principais
tase, tambémo conhecidos representante
como estatinas) constituemdessa classedoença
a classe são cardiovascular
o Lovastatina, em pacientes de alto risco (por exemplo, NO Estatinas
Acetil CoA + Acetoacetil CoA
após
tação pod
mais importante,Pravastatina, Sinvastatina, Fluvastatina, pacientes
Atorvastatina e o
HMG CoA
em virtude de sua eficácia bem documentada diabéticos) com níveis de colesterol LDL médios ou estatina. HMG CoA redutase
uma dimin
fator tecid
C
Rosuvastatina.
na redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares. até mesmo abaixo da média. Mevalonato das síndro
Aumento da expressão dos
buir para
receptores de LDL
Entretanto, os agentes em cada uma das outras classes atuam
§ A Atovastatina e a Rosuvastatina são asAmais magnitude da redução do colesterol LDL depende da Areagentes
potentes.
5-pirofosfomevalonato terapia
como terapia adjuvante importante, podendo constituir os fár- eficácia e da dose da estatina administrada. Em geral, as esta- inflamaçã Isopentilpirofosfato
Já a Fluvastatina
macos de escolha para§ pacientes com certas é menos potente dentre todas as outras.
ticas que
podem de
causas específicas tinas reduzem as concentrações de colesterol LDL em 25 a ateroscleró
3,3-dimetilalilpirofosfato
Isoprenóides
o As estatinas constituem a classe farmacológico

de dislipidemia. 55%. Asde estatinas
escolha aumentam
para as concentrações de colesterol placas
Geranilpirofosfato
terizado é
o revestim
aum
reduzir o LDL.
Farnesilpirofosfato
mais espe
HDL em 5%, em média, e reduzem as concentrações de tri- ção Esqualeno
da inf
músculo li
INIBIDORES DA SÍNTESE DE COLESTEROL glicerídios em 10 a 35%, dependendo da dose de estatina Lanosterol
e do efeitos ple
vitro ou em
o Inibem a HMG CoA redutase, a enzima que limita grau dea taxa
hipertrigliceridemia.
da síntese O efeito das estatinas sobre os seres Colesterol
hum
que a redu
Os inibidores da HMG CoA redutase, comumente conhecidos níveis de triglicerídios é mediado pela produção diminuída de em Colesterol
decorr
de colesterol → diminuição das LDLdaem 25 a 50%,

VLDLaumento dasaumentada
HDL
atribuída a
colesterol
como estatinas, inibem competitivamente a atividade HMG e depuração de lipoproteínas remanescentes sinvastati
Ativação da protease Na atua
em 5% e diminuição dos triglicerídios em 10 a 25%. SREBP

(inativa) — estão a
pidemia m
SREBP Núcleo
(ativa) para nívei
demonstra
Gene do LDL-R
cardiovasc
QUADRO 23.4o Diretrizes
Miopatia,do Updated Nationalhepatotoxicidade,
rabdomiólise, Cholesterol Education Program Adult Treatment
dermatomiosite, dor Panel III SRE
cos també
que todas
principais
abdominal,
Atualização constipação,
do ATP 2004: diarreia,
Tratamento C-LDL náusea,decefaleia.
por Categorias Risco, com Base em Evidências de Estudos Clínicos Recentes
farmacoci
potente, e
potentes. A
Fig. 23.11 Mecanismo de redução das LDL pelas estatinas. As estatinas
de coleste
inibem competitivamente a HMG CoA redutase, a enzima que catalisa a etapa potência a
INICIAR MUDANÇAS que limita a taxa de biossíntese de colesterol. A diminuição das concentrações
celulares de colesterol leva à ativação da protease e clivagem da proteína
ticas entre
citocromo
de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP), que é um fator de
TERAPÊUTICAS NO ESTILO CONSIDERAR O TRATAMENTO
são metab
transcrição normalmente encontrado no citoplasma. A SREBP clivada difunde-
se para o núcleo, onde se liga a elementos de resposta de esteróis (SRE), fluvastatin
resultando em supra-regulação da transcrição do gene do receptor de LDL. Isso cromo P45
CATEGORIA DE RISCO META DO C-LDL DE VIDA FARMACOLÓGICO
leva a um aumento na expressão celular dos receptores de LDL, promovendo a
captação de partículas de LDL e resultando em diminuição das concentrações
lizadas atr
adiante, as
de colesterol LDL no plasma.
tantes imp
Em ge
Alto Risco: CP ou equivalentes de <100 mg/dL; meta !100 mg/dL
pelo fígado. A relação dose-resposta das estatinas não é linear:
efeitos ad
qualquer u
risco de CP (risco de 10 anos >20%) opcional <70 mg/dL !100 mg/dL observa-se um maior efeito com a dose inicial. Cada aumento
subseqüente em dobro na dose produz, em média, uma redução
lipídios. O
miosite co
adicional de 6% nos níveis de LDL. Essa redução é algumas rara, que
Risco moderadamente alto: 2 + fatores <130 mg/dL !130 mg/dL !130 mg/dL (considerar opções
vezes designada como “regra dos 6”.
Além de reduzir as concentrações de colesterol LDL, as
Com dose
(por exem
de risco (risco de 10 anos 10-20%) farmacológicas se 100-129 mg/dL)
estatinas possuem várias outras conseqüências farmacológicas. ocorrência
Risco moderado: 2 + fatores de risco <130 mg/dL !130 mg/dL >160 mg/dL
(risco de 10 anos <10%)
Baixo risco: 0-1 fator de risco <160 mg/dL !160 mg/dL !190 mg/dL (considerar opções
farmacológicas se 160-189 mg/dL)
CP, coronariopatia.
Adaptado, com permissão, de Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program
Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720-732. (Diretrizes clínicas suplementares para tratamento de redução do colesterol com
metas mais baixas de colesterol LDL para pacientes de alto risco.)
Mais informações sobre diretrizes de manejo dos lipídios e detalhes sobre o cálculo de risco cardiovascular disponíveis em: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/
cholesterol/.
59
para a fisiopatologia de cada caso individual. cardíaco e as condições fisiopatológicas que afetam esses parâ-
metros. Cada um dos principais fatores que afetam o volume
sistólico — pré-carga, pós-carga e contratilidade — pode ser
ETIOLOGIAS DA DISFUNÇÃO CONTRÁTIL descrito pelo seu efeito sobre as curvas de função cardíaca. A
A disfunção contrátil ventricular esquerda (insuficiência Fig. 24.9 ilustra uma alça de pressão-volume VE normal. No
MEDPÉDIA 2019.1
cardíaca sistólica) constitui a principal causa da insuficiência ciclo normal, o volume VE aumenta quando a valva mitral
cardíaca. Embora múltiplos estados mórbidos possam resultar abre-se durante a diástole. A contração isovolumétrica começa
TXXIV – MED contrátil,
em disfunção I a maioria dos casos de IC esquerda quando a pressão VE excede a pressão atrial esquerda, e ocorre
(~70%) é atribuída à CP. Outras causas de IC sistólica incluem fechamento da valva mitral; durante essa fase do ciclo car-
anormalidades crônicas das condições de carga impostas ao díaco, a pressão intraventricular aumenta, enquanto o volume
FARMACOLOGIA
coração, como hipertensãoII arterial sistêmica (carga de pressão) intracavitário permanece constante. A ejeção começa quando
e cardiopatia valvar (carga de volume devido a insuficiência a impedância à ejeção VE é ultrapassada, e ocorre abertura
mitral ou insuficiência aórtica; carga de pressão da estenose da valva aórtica; o sangue ejetado é então transferido para a
aórtica). O desempenho contrátilFarmacologia da Insuficiência
do miocárdio é inicialmente circulação Cardíaca (IC) da propriedade elástica da aorta.
sistêmica através
preservado nos estados mórbidos associados a condições (LevideAlmeida)
A valva aórtica fecha-se quando a pressão VE cai abaixo da
cargas anormais; entretanto, ocorrem lesão dos cardiomióci- pressão aórtica; neste ponto, a pressão intraventricular diminui
tos e disfunção contrátil de todo o órgão se as condições de rapidamente (relaxamento isovolumétrico) até o momento (e,
INTRODUÇÃO
carga anormais não forem corrigidas. A última fase da disfun- talvez, além dele) em que ocorre abertura da valva mitral, com
ção•da bomba
A IC é uma condição
cardíaca em quecomo
foi designada o coração não consegue
miocardiopatia bombear
de repetição do ociclo.
sangue de acordo com a demanda tecidual,
sobrecarga crônica. A disfunção sistólica também pode resul-
ou só o faz à custa de aumentos na pressão de enchimento (pressão Conforme ilustrado na Fig.
diastólica 24.10A, o volume sistólico
final).
tar de diversas condições, em que a principal anormalidade anterógrado ejetado pelo VE depende do grau de enchimento
• Taisconsiste
patológica fenômenos se acompanham
em lesão ou disfunção dos decardiomiócitos.
sintomas correlatos:
VE durante a diástole ou pré-carga. Essa relação fundamental
o são
Essas afecções Aumento na pressão
designadas de enchimento
como miocardiopatias do ventrículo
dilata- esquerdoe o(VE)
entre a pré-carga = síndrome
volume sistólico écongestiva pulmonar;
a lei de Frank-Starling;
o o Baixo
das, visto que débito
coração sofre =tipicamente
exaustão,remodelagem
síncope ou mesmo choque
para deriva dacardiogênico.
relação entre a força muscular e o grau de contra-
• Adilatação
produzir maioriadados casos
câmara VEé(com devida à perda
ou sem de massa ção
adelgaçamento miocárdica,
do músculo,cursando
conformecom dilatação
descrito no Cap. e/ou
19. Emhipertrofia
resumo, o
da parede) nos estados de disfunção primária dos miócitos. volume diastólico aumentado aumenta o comprimento da fibra
compensatória do VE.
Além disso, pode ocorrer IC sintomática em pacientes com miocárdica. Em conseqüência, uma maior fração do compri-
• sistólica
função Essa resposta
VE normalcompensatória
ou quase normal envolve ativação
(isto é, fração de neuro-hormonal
mento do filamento(sistema
de actina adrenérgico,
é exposta em cadasistema renina-
sarcômero e,
angiotensina-aldosterona),
ejeção VE preservada). Nesses casos, os e é justamente
sintomas a hiperatividade
de IC esquerda neuro-hormonal
portanto, torna-se disponível paraa aresponsável direta cruza-
formação de pontes pelas
alterações
são causados deletérias observadas
por anormalidades do relaxamento noe/ou
cardiomiócito.
enchimen- das de miosina quando o cardiomiócito é despolarizado.
o Cardiotoxicidade de mediadores como epinefrina, angiotensina II e aldosterona.
• Em suma: a IC é caracterizada por uma inabilidade dos ventrículos de se encherem e se esvaziarem de sangue
QUADROadequadamente (isto é, comCirculatória
24.5 Causas de Insuficiência pressões intraventriculares normais).
na Ausência de Disfunção da Bomba Cardíaca
CAUSA DE INSUFICIÊNCIA CIRCULATÓRIA MECANISMO
Enchimento cardíaco anormal Hipovolemia (por exemplo, hemorragia)

Tamponamento cardíaco (a compressão pelo líquido pericárdico impede o enchimento
diastólico normal)
Ritmo cardíaco anormal Bradicardia ( freqüência → débito anterógrado)
Taquicardia ( freqüência → duração do intervalo de enchimento diastólico)
Circulação periférica anormal Crise hipertensiva ( RVS → impedância para a ejeção VE → volume sistólico)
Choque distributivo ( RVS → PAM → hipoperfusão orgânica)
RVS, resistência vascular sistêmica; PAM, pressão arterial média.
TERMINOLOGIA
• IC crônica → evolução progressiva persistente.
• IC aguda → evolução rápida ou gradual com necessidade de terapia urgente.
• IC de baixo débito → quando há realmente uma disfunção sistólica, levando a uma baixa do débito cardíaco
e uma hipoperfusão tecidual.
• IC de alto débito → ocorre quando os ventrículos são exigidos a trabalhar mais, devido a um aumento da
demanda metabólica (por exemplo na tireotoxicose, na anemia grave ou sepse).
• IC sistólica → redução do volume sistólico (defeito na ejeção/contração).
• IC diastólica → aparece devido a uma redução da complacência ventricular (defeito no enchimento diastólico).
o Dificuldade para relaxar.
• IC esquerda → quando as câmaras esquerdas estão comprometidas.
• IC direita → quando as câmaras direitas estão comprometidas.
• IC biventricular → quando as câmaras esquerdas e direitas estão comprometidas.
Sinais e sintomas da insuficiência cardíaca
Mais típicos: Mais específicos:
• Dispneia, ortopneia, DPN, fadiga/cansaço e intolerância a • Pressão venosa jugular elevada, refluxo hepatojugular, B3
exercícios. e impulso apical.
Menos típicos: Menos específicos:
• Tosse noturna, ganho de peso, dor abdominal, perda de • Crepitações pulmonares, taquicardia, hepatomegalia,
apetite/peso, nicturia e oliguria. ascite, extremidades frias e edema periférico.
60
Assunto: Farmacologia da Insuficiência Cardíaca (IC).
430 | Capítulo Vinte e Quatro TERAPIA FARMACOLÓGICA DA IC
QUADRO 24.6 Agentes Farmacológicos Utilizados no Tratamento da Insuficiência Cardíaca

FÁRMACO OU CLASSE
DE FÁRMACOS MECANISMO DE AÇÃO EFEITO HEMODINÂMICO OBSERVAÇÕES CLÍNICAS
Fármacos com Comprovada Redução da Mortalidade
Inibidores da ECA Inibem a geração de AT II → Diminuição da pós-carga Podem causar hipercalemia
ativação do receptor AT1 Diminuição da pré-carga
Antagonistas ! Antagonistas competitivos no Diminuição da pós-carga Podem estar relativamente
receptor !-adrenérgico → Diminuição da pré-carga contra-indicados para a
liberação de renina insuficiência cardíaca gravemente
descompensada
Espironolactona Antagonista competitivo no Diminuição da pré-carga O benefício em termos de taxa de
receptor de aldosterona mortalidade pode não depender
dos efeitos hemodinâmicos; pode
causar hipercalemia
Fármacos Utilizados para Melhora Sintomática
Restrição de Na+/H2O Diminuição do volume Diminuição da pré-carga Pode ajudar a limitar a formação
intravascular de edema
Diuréticos Inibem a reabsorção renal de Na+ Diminuição da pré-carga A furosemida é mais efetiva
para o tratamento dos sintomas
congestivos
Digoxina Inibe a Na+/K+ ATPase Aumento da contratilidade Retarda a condução nodal
→ 2+
Ca intracelular atrioventricular
→ contratilidade
Nitratos orgânicos Aumentam NO → relaxamento do Diminuição da pré-carga Diminui a demanda de O2 do
músculo liso venoso miocárdio
→ capacitância venosa
Dobutamina Estimula os receptores !- Aumento da contratilidade Utilizada apenas na situação aguda
adrenérgicos (efeito !1)
Diminuição da pós-carga
(efeito !2)
Anrinona, milrinona Inibem a fosfodiesterase Aumento da contratilidade Utilizadas apenas na situação aguda
→ efeito !-adrenérgico Diminuição da pós-carga
Diminuição da pré-carga
CARDIOTÔNICOS
REDUÇÃO oDA Os
PÓS-CARGA A administração de um inibidor da ECA reverte a vasocons-
principais representantes dessa classe são a Digitoxina
trição e a retenção de volume que caracterizam a ativação do
e a Digoxina.
Inibidores da ECA sistema renina-angiotensina-aldosterona. A redução da pós-carga
§ Possuem diversas interações medicamentosas.
Os inibidores da ECA inibem reversivelmente a enzima con- diminui a impedância à ejeção VE e, portanto, aumenta o volume
• Mecanismo
versora de angiotensinade (ECA).
ação A conseqüente diminuição da sistólico VE. A reversão da retenção de volume relacionada com
Inibem
angiotensinaoII (AT a Na⁺/K⁺-ATPase
II) produz vários benefíciosdopotenciais.
sarcolema A dos miócitos,
a aldosterona diminui a pré-carga. Esses efeitos são sinérgicos em
resultando
AT II é um componente em aumento
importante concentração citoplasmáticaIC: à medida que aumenta o volume sistólico, a
daneuro-humoral
da regulação pacientes com
da circulação emde falência. TFG também aumenta, resultando em maior aporte de sódio e de
Ca²⁺, Em
comresposta à hipoperfusão
consequente efeitorenal,
inotrópico positivo
o rim aumenta a secreção de renina, resultando em produção água ao néfron distal, onde (na ausência de elevação dos níveis de
(aumento da contratilidade).
aumentada de AT II, conforme assinalado anteriormente (ver aldosterona estimulada pela renina) ocorrem natriurese e diurese.
também Cap. 20). Por sua vez, a AT II estimula a glândula A inibição da ECA também pode aumentar a capacitância venosa
Arritmias,
supra-renal aosecretar agitação,
aldosterona. De modofadiga,
global,fraqueza
a ativaçãomuscular, visão
(e, portanto, reduzir a pré-carga) ao diminuir a degradação do
turva, halo verde amarelado
do sistema renina-angiotensina-aldosterona ao redor
aumenta das imagens visuais,
o tônus vasodilatador endógeno, a bradicinina. Ao alterar a remodelagem
vasomotor, bem anorexia,
como a retenção
náusea,devômitos.
sódio e de água. Essas do miocárdio que ocorre após infarto do miocárdio com elevação
alterações hemodinâmicas resultam em aumento do volume do segmento ST, os inibidores da ECA podem proporcionar um
61
intravascular (levando, por fim, a um aumento do enchimento benefício adicional em pacientes com IC e CP concomitantes.
diastólico VE e aumento do volume sistólico VE) e redistri- Os inibidores da ECA possuem um impacto estatisticamente
buição periférica do débito cardíaco (mediada pelos efeitos significativo sobre a sobrevida dos pacientes com insuficiência
Farmacologia Cardiovascular Integrativa: Hipe
Comprometimento da bé
função cardíaca pa
co
Diminuição da de
pressão arterial (N
me
Reflexo
os
Antagonistas "
barorreceptor co
nic
diu
Aumento Aumento do
da renina efluxo simpático de
ap
Inibidores da ECA
ap
Aumento da Aumento Vasoconstrição
um
aldosterona da AT II
Vasodilatadores An
Espironolactona
Diuréticos Aumento da pós-carga
A
Retenção atu
de Na+ dim
du
Expansão do Aumento da Aumento da demanda ma
volume pré-carga de O2 do miocárdio mu
intravascular
tra
Venodilatadores Agravamento da dia
insuficiência cardíaca me
me
Fig. 24.13 Modulação farmacológica dos efeitos neuro-humorais da diu
li
insuficiência
79
, Insuficiência cardíacacardíaca. Numerosos agentes terapêuticos empregados no
manejo da insuficiência cardíaca modulam os sistemas neuro-humorais que são ron
Agentes inotrópicos, digoxina -i
ativados pela função cardíaca comprometida. O sistema de renina-angiotensina-
aldosterona pode ser inibido por (1) antagonistas "-adrenérgicos, que inibem
ind
pro
a liberação de renina pelas células justaglomerulares do rim; (2) inibidores int
..,
da ECA,
Débito que impedem a conversão da angiotensina I no hormônio ativo,
cardíaco
Digoxina _,
a angiotensina II; e (3) espironolactona, que antagoniza competitivamente
a ligação da aldosterona ao receptor de mineralocorticóides. Os diuréticos
esp
da
--·•IStas
•• ,_, promovem a excreção de Na+ e, portanto, contrabalançam a retenção de ini
Ir Na +
estimulada
Ativação do sistema pela ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. mo
Renina Os venodilatadores
nervoso simpático anulam-Pressões
o efeito de expansão
da enchimento docardíaco
volume elevadas
intravascular ao
aumentar a capacitância venosa periférica, diminuindo, assim, a pré-carga. nív
l· Inibidores Os vasodilatadores arteriais diretos aliviam a vasoconstrição mediada pelos
'
da renina Vasodilatadores
1r
l
receptores #-adrenérgicos e pelos receptores de angiotensina II, induzida
pelo aumento do efluxo simpático. Os glicosídios cardíacos, os agonistas "- Ve
Angiotensina I
adrenérgicos e os inibidores da fosfodiesterase cardíaca também são utilizados
Vasoconstrição
Inibidores
daECA
* na IC para aumentar a contratilidade do miocárdio (não indicados).
Co
tra
lf vo
Angiotensina li Retenção de Na+ e água
A
dim
i' Antagonistas
do receptor AT1
'
iuréticos ve
I""
Aldosterona
REDUÇÃO DA PRÉ-CARGA pre
de
Espironolactona li Diuréticos lar
Remodelagem
Os diuréticos vêm sendo, há muito tempo, a base do tratamento
cardíaca dis
farmacológico de pacientes com insuficiência cardíaca esquer-
da e continuam sendo componentes integrantes do tratamento no
de pacientes com sintomas congestivos e/ou sobrecarga de volu- 62 é
Figura 28-1 Mecanismos fisiopatológicos da insuficiência cardfaca e principais locais de ação dos fármacos. A insuficiência cardíaca
do
me intravascular. Todavia, apesar da eficácia desses agentes na
acompanhado de respostas neuro-hormonais compensatórias, que incluem a ativação do sistema nervoso simpático e do eixo renina-angio-
rel
redução dos sintomas congestivos, não há evidência de bene-
tensina-aldosterona. O aumento da pós-carga ventricular, por vasoconstrição sistêmica e dilatação da câmara, causa depressão da função e a
ESTÁGIOS DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
Estágio A Estágio B Estágio C Estágio D

809
Alto risco, Cardiopatia Doença Sintomas
sem estrutural, estrutural, refratários
•
sintomas nenhum sintomas que ex1gem
, .
sintoma preVIOS intervenção
ou atuais especial
Casa de apoio (hospice)*

DAV; transplante
Agentes inotrópicos, neseritida
--------------------
Antagonista da aldosterona
Considerar equipe multi profissional
Revascularização; cirurgia na valva mitral
Ressincronização cardíaca se houver presença de bloqueio de ramo
Restrição do Na+ da dieta, diuréticos e digoxina
Inibidores da ECA e betabloqueadores em todos os pacientes
Inibidores da ECA ou bloqueadores de AT1 em todos os pacientes; betabloqueadores em pacientes selecionados
Tratar hipertensão, diabetes, dislipidemia; inibidores da ECA ou bloqueadores de AT 1 em alguns pacientes
Redução dos fatores de risco, educação do paciente e da família
Figura 28-8 Estágios da insufidênda cardfaca. (Reproduzida, com autorização, de Jessup e Brozena, 2003 . Copyright © Massachusetts
Medical Society. Todos os direitos reservados.)
*N. de R.T. Asilo ou abrigo de doentes: hospital que oferece cuidados paliativos para doentes em fase terminal.
Em pacientes assintomáticos com disfunção de VE de enchimento intracardíaco persistentemente elevado.

ou comprometimento de disfunção diastólica, mecanis- Nesse caso, a seleção de agentes parenterais guiados por
mos compensatórios neuro-hormonais que sustentam dados obtidos de um cateter de demora na artéria pulmo-
a função cardiovascular são ativados, mas paradoxal- nar pode ser útil.
mente, há maior progressão da doença. Na verdade, o Considere um exemplo clínico em que um paciente
tratamento nesse estágio clínico visa a atenuar a ativação com ICC descompensado apresenta-se com resistência
neuro-hormonal persistente, com esquemas individuali- vascular sistêmica normal. Nesse caso, a redução da pós-
zados de betabloqueadores adrenérgicos e inibidores da carga pode estar contraindicada a curto prazo e o trata-
ECA, ou antagonistas dos receptores AT1. mento com um agente parenteral, como a dobutamina,
Na maioria dos casos, há uma progressão para ICC pode ser preferível. O risco inerente ao tratamento com
clinicamente evidente, indicando o desenvolvimento de agentes simpaticomiméticos está relacionado com a pos-
hemodinâmica cardiovascular significativamente nor- sível ocorrência de aumento do consumo miocárdico de
mal. As metas de tratamento nesses pacientes incluem 0 2, particularmente preocupante nos pacientes com in-
alívio dos sintomas e prevenção de progressão da doença. suficiência cardíaca esquerda que ocorre como uma con-
Isto pode ser atingido com diuréticos, agentes redutores sequência direta de isquemia miocárdica. Esse dilema
da carga e antagonistas do eixo renina-angiotensina- clínico tomou-se menos comum na era da revasculariza-
63
-aldosterona. ção miocárdica agressiva; quando for encontrado, pode
Os pacientes sintomáticos com descompensação ser necessária a coadministração de dobutamina e nitro-
hemodinâmica exigem hospitalização, pois a terapia oral glicerina parenteral.
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Visão Geral dos Antimicrobianos

(Edy Williams)
INTRODUÇÃO
• Antimicrobianos: substâncias químicas produzidas por microrganismos ou de forma sintética, com capacidade
de inibir crescimento ou matar microrganismos.
o Atividade bacteriostática ou bactericida.
• Métodos de obtenção:
o Natural (ex.: fermentação de cultura de fungos);
o Sínteses laboratorial;
o Semissíntese (combinação dos métodos anteriores).
• Classificação dos antimicrobianos
o Por microorganismos suscetíveis: antibacterianos, antifúngicos, antivirais e antiparasitários.
o Por origem: antibióticos e quimioterápicos anti-infecciosos.
• Antibioticoterapia: é o tratamento do paciente com sinais e sintomas clínicos de infecção pela administração
de antimicrobianos.
o Finalidade: combater agente → cura clínica + microbiológica.
CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS (ATM)

• Estrutura química
o Derivados de aminoácidos, açúcares, acetatos, propionatos e outros...
o Derivados do mesmo grupo podem ter mecanismo de ação e espectro semelhantes.
• Efeitos sobre germes
o Bactericidas: são os que provocam alterações incompatíveis com sobrevida da bactéria → matam.
o Bacteriostáticos: são os que inibem o crescimento e reprodução bacteriana sendo reversível o efeito
uma vez retirada a droga.
§ Mas quando eu uso um bacteriostático???
• Quando o sistema imune do paciente tem a capacidade de lidar com o microrganismo,
ou seja, eu “enfraqueço” o parasita e deixo as células de defesa do hospedeiro fazer o
restante do trabalho.
• Espectro de ação
o Ativos sobre protozoários: paromicina, tetraciclina, anfotericina B.
o Ativos sobre algas: anfotericina B
o Ativos sobre bactérias gram-positivas: penicilina, macrolídeos, bacitracina.
o Ativos sobre bactérias gram-negativas: polimixinas.
o Ativos sobre bactérias gram-positivas e gram-negativas (amplo estectro): cloranfenicol, tetraciclina,
ampicilina, cefalosporinas.
o Ativos sobre riquétsias, micoplasmas e clamídias: tetraciclinas, clorafenicol, macrolídeos.
o Ativos contra espiroquetas: penicilinas, eritromicina, tetraciclinas.
OS GRUPOS DOS ANTIBIÓTICOS

• β-lactâmicos.
o Penicilina naturais e semissintéticas.
o Inibidores de β-lactamase.
o Cefalosporinas.
o Carbapenêmicos e monobactâmicos.
• Aminoglicosídeos.
64
MEDPÉDIA 2019.1 Edy Williams
Assunto: Visão Geral dos Antimicrobianos.
• Rifamicinas.
• Macrolídeos, azalídeos, cetolídeos e estreptogramina.
• Lincosamidas.
• Cloranfenicol e tianfenicol.
• Tetraciclinas e glicilcilinas.
• Drogas antifólicas, sulfas e diaminopirimidinas.
• Quinolonas.
• Oxazolidinonas.
CONSIDERAÇÕES SOBRE A CÉLULA BACTERIANA
65
CONCEITOS IMPORTANTES EM ANTIBIOTICOTERAPIA

• Toxicidade seletiva
o É a capacidade de lesar o microrganismo, sem ser tóxico para o hospedeiro.
• Colonização, infecção e contaminação
o Colonização: presença de microorganismos com multiplicação no hospedeiro sem manifestações
clínicas ou resposta imunológica.
o Infecção: fenômeno causado pela replicação de microorganismos no hospedeiro levando a resposta
imunológica.
o Contaminação: presença de microorganismos em cultura sem que signifique colonização ou infecção,
ou presença de microorganismos em objetos inanimados.
• Espectro de ação dos antibióticos
o Pequeno espectro: são antibióticos que atingem pequeno número de microrganismos nas doses
terapêuticas.
§ Ex.: penicilinas de pequeno espectro, eritromicina, lincomicina, etc.
o Largo espectro: são antibióticos que atingem grande número de microrganismos nas doses
terapêuticas.
§ Ex.: penicilinas de largo espectro, tetraciclinas, cefalosporinas, etc.
o De uso essencialmente tópico: são antibióticos que devido à sua grande toxicidade, não podem ser
utilizados por outras vias que não a tópica, pelo menos na forma pura.
§ Ex.: neomicina, tirotricina, etc.
• Outros conceitos importantes
o Sinergismo: a combinação de duas drogas aumenta a atividade de ambas.
o Antagonismo: um antimicrobiano diminui a ação de outro.
o Concentração bactericida mínima (CBM): é a menor concentração da droga que iniba pelo menos
99,9% do inóculo bacteriano.
o Ponto crítico ou breakpoint: é a concentração de uma droga que alcança no soro, urina ou líquor,
após a administração do agente, com fins terapêuticos.
MECANISMOS DE AÇÃO
• Antibióticos que interferem na síntese da parede celular
o β-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, carbapanêmicos e monobactâmicos.
o Glicopeptídeos: vancomicina e teicoplanina.
o Fosfomicina.
o Bacitracina.
• Antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana citoplasmática
o Tirotricina, polimixinas e antifúngicos.
• Antibióticos que agem na síntese proteica
o Formação dos RNA's (bactericidas): rifamicinas.
o Fixação do RNAm ao ribossomo.
o Alterações dos ribossomos.
o Originam proteínas erradas (bactericidas): aminoglicosídeos.
o Bloqueiam a síntese de proteínas (bacteriostáticos): macrolídeos, lincosamidas, afenicóis,
tetraciclinas.
• Antibióticos que interferem na replicação do DNA do cromossomo
o Inibidores da DNA-girase (que desenrola a cadeia, diminuindo a tensão): quinolona.
• Antibióticos que interferem nos processos metabólicos das bactérias
o Sulfonas e sulfas.
o Primaquina.
o Trimetoprima.
o Pirimetamina.
66
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA
• A resistência bacteriana é um fenômeno genético relacionado à existência de genes contidos nos
microorganismos, que codificam mecanismos bioquímicos que impedem a ação das drogas.
• Diz-se que uma bactéria é resistente a um ATM quando ela consegue crescer in vitro em presença de
concentração inibitória mínima que a droga atinja no sangue.
• Tipos de resistência
o Resistência natural/intrínseca: quando a bactéria
possui características estruturais ou enzimáticas que
levam à resistência a um determinado antibiótico.
§ Faz parte das características biológicas
primitivas dos microorganismos.
o Resistência adquirida/extrínseca: alteração da permeabilidade ou do local de ação do antibiótico,
bombas de efluxo e mecanismo enzimático da degradação ou inativação do antibiótico.
• Mecanismos de transferências de material genético
o Transdução:
§ Eventos de recombinação envolvendo a transferência de material genético entre bactérias via
bacteriófagos;
§ Acontece também através da contaminação de uma bactéria por alguns vírus.
• Este pode incorporar ao seu DNA partes do DNA da bactéria e quando infectar outra
bactéria e esta sobreviver a contaminação apresentará novas características.
o Conjugação:
§ Duas bactérias unem-se temporariamente através de uma ponte citoplasmática;
§ Uma das células, denominada doadora, duplica parte do cromossomo e passa para outra
célula, denominada receptora, unindo-se ou não ao cromossomo dessa célula.
67
o Transformação:
§ Ocorre quando uma bactéria incorpora moléculas de DNA existentes em seu meio e esta passa
a ter novas características.
o Transposição:
§ Transferência de genes de um plasmídio para outro plasmídio, para um cromossomo ou
bacteriófago;
§ A transferência se dá através de transposons, que são segmentos de DNA que “saltam” ou se
autotransferem de uma molécula de DNA para outra.
• Mecanismos bioquímicos de resistência aos antibióticos
1. Inativação enzimática da droga.
§ Ex) destruição dos antibióticos β-lactâmicos pelas β-lactamases.
2. Alteração dos sistemas de transporte das células.
§ Retirada ativa de droga do meio intracelular (bomba de efluxo) e através da modificação de
proteínas localizadas na membrana
celular.
3. Alteração do receptor da droga.
§ Mudança estrutural do sítio alvo do
antibiótico.
§ Ligação reduzida do antibiótico.
§ Formação de uma nova via
metabólica que impede o
metabolismo do antibiótico.
4. Alteração de permeabilidade.
§ Diminuição da permeabilidade e
efluxo aumentado.
§ Os antibióticos entram na célula bacteriana através dos canais de porina presentes na parede
celular.
AS PRINCIPAIS CLASSES DE ANTIBIÓTICOS
68
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DOS ATM

• O fármaco deve:
1. Atingir concentração ideal no local de
infecção;
2. Ser capaz de atravessar de forma ativa ou
passiva a parede celular;
3. Apresentar afinidade pelo sítio de ligação
interior da bactéria;
4. Permanecer tempo suficiente para
exercer seu efeito.
• Farmacocinética
o Estuda a atividade do antibiótico no interior celular a partir parâmetros de: velocidade de absorção,
distribuição, metabolismo e excreção.
o Após alcançarem a corrente sanguínea estabelecem ligações proteicas em proporção variável (índice
de ligação proteica).
o Meia-vida: tempo necessário para que a concentração sérica máxima alcançada após a ministração
de uma dose padrão se reduza à metade.
• Farmacodinâmica
o Relaciona a concentração do fármaco com sua atividade antimicrobiana.
o Susceptibilidade dos microorganismos ao antibiótico: CIM (concentração inibitória mínima).
§ Não pode deixar abaixo do valor!! Porque se deixar, a bactéria crescerá.
o Tempo dependentes: tem sua ação regida pelo tempo de exposição das bactérias às suas
concentrações séricas e teciduais.
o Concentração dependentes: são aqueles que apresentam sua ação antibacteriana em função da
concentração que atinge no sangue e tecidos.
§ Quanto mais alta a concentração da droga, mais rápida a erradicação do patógeno.
o Efeitos pós-antibióticos: quando mesmo em níveis abaixo da CIM inibem o crescimento bacteriano.
A CONCENTRACÃO INIBITÓRIA MÍNIMA (CIM)

• A mínima concentração do antimicrobiano necessária para inibir a multiplicação de um isolado bacteriano.
• Primeiro passo é inocular bactérias em soluções com concentrações conhecidas e variadas do antimicrobiano,
então se observa em qual concentração é notada o crescimento bacteriano, pois por meio dessa concentração
é conseguido o valor do CIM.
• Exemplo: em 3 diferentes concentrações, sendo elas 2mg/mL, 1mg/mL e 0,5 mg/mL, é notado crescimento
bacteriano na concentração de 0,5 mg/mL, logo a CIM será 1 mg/mL.
ALGUMAS CONSIDERAÇÕES AO PRESCREVRER UM ANTIBIÓTICO

• Espectro e mecanismo de ação, vias de administração e eliminação, toxicidade, eficiência e custo-benefício.
69
PROPRIEDADES IDEIAS DOS ANTIBIÓTICOS

• Toxicidade seletiva.
• Espectro de ação.
• Não agir contra microbiota residente.
• Solubilidade em líquidos corporais.
• Alcançar altas concentrações nos tecidos e sangue.
• Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue.
• Não produzir efeitos colaterais.
• Disponibilidade e baixo custos.
USO CLÍNICO DE ANTIBIÓTICOS

• Profilaxia + terapia.
• Fatores que influenciam na escolha do antibiótico:
o Características do paciente;
§ Idade, função renal e hepática, gravidez/lactação, sensibilidade do paciente...
o Agentes etiológicos;
§ Antibiograma e mecanismos de resistência.
o Propriedades dos antibióticos.
§ Farmacocinética, farmacodinâmica, mecanismos de ação, senergismos/antagonismos,
toxicidade, interação medicamentosa, custos, etc.
APÊNDICES
70
71
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Introdução aos β-lactâmicos

(Síssy Melo)
INTRODUÇÃO
• Os antibióticos β-lactâmicos são antimicrobianos que têm em comum uma estrutura e um mecanismo de ação
→ inibição da síntese da parede celular bacteriana de peptidoglicano.
• Essa classe de fármacos inclui as penicilinas, cefalosporinas, carbapanêmicos e os monobactâmicos.
• O grupo de antimicrobianos classificados como β-lactâmicos possui em comum no seu núcleo estrutural o
anel β-lactâmico, o qual confere atividade bactericida.
• A característica da cadeia lateral define seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas.
OS ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS
• As penicilinas incluem as penicilinas G e V, que são altamente ativas contra cocos gram-positivos sensíveis.
• Penicilinas resistentes à penicilinase, como a Nafcilina, são contra Staphylococcus aureus produtor de
penicilinase.
• Ampicilina e outros antibióticos com espectro ampliado contra microrganismos gram-positivos,
particularmente quando associados a um inibidor da β-lactamase.
• Penicilinas de espectro ampliado, com atividade contra Pseudomonas aeruginosa, como a Piperacilina.
• Os inibidores da β-lactamase, como o Clavulanato, são utilizados para ampliar o espectro das penicilinas
contra microrganismos produtores de β-lactamase.
• Os mecanismos de resistência incluem não apenas a produção de β-lactamases que destroem os antibióticos,
como também alterações das proteínas de ligação das penicilinas ou aquisição de novas proteínas de ligação
(PLPs) e redução da penetração e/ou efluxo ativo do antibiótico.
72
MEDPÉDIA 2019.1 Síssy Melo
Assunto: Introdução aos β-lactâmicos.
• Principais tipos:
o Penicilinas → ácido 6-aminopelicinâmico.
o Cefalosporinas → ácido 7-aminocefalosporânico.
o Carbapenêmicos.
o Inibidores de β-lactamases.
o Monobactâmicos.
AS BACTÉRIAS...
• Bactérias gram-positivas: possuem uma camada de peptideoglicano.
o A parede das bactérias gram-positivas é formada apenas por uma camada de peptideoglicano, com
uma espessura entre 20-80 nm.
o Streptococcus sp., Staphylococcus sp., Enterococcus sp., Peptostreptococcus sp., Clostridium sp.
• Bactérias gram-negativas: possuem uma camada de peptideoglicano e uma de lipopolissacarídeo.
o A parede das bactérias gram-negativas, por outro lado, é constituída por uma dupla camada.
o Uma mais interna, de peptideoglicano, com espessura de apenas 1 nm, e uma membrana externa,
contendo o lipopolissacarídeo (LPS).
o Entre a membrana externa e a camada de peptidoglicanas, está o espaço periplasmático.
o Haemophilus sp., Moraxella sp., família Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp., Bacteroides sp.
• A síntese do peptideoglicano é impedido pelo antibiótico β-lactâmico que se liga com a transpeptidase,
impedindo, dessa forma, a produção da parede celular das bactérias.
MECANISMO DE AÇÃO
• Inibem a síntese da parede bacteriana de gram-positivos e negativos, sendo a parede bacteriana uma
estrutura essencial pois evita a lisa das bactérias por osmose.
o Interferem na síntese do peptideoglicano durante a multiplicação bacteriana.
• Para que esse processo aconteça o antibiótico deve:
o Penetrar as bactérias por meio das porinas presentes na membrana externa da parece celular
bacteriana (bactérias gram-negativas) ou por difusão (gram-positivas);
o Não serem destruídos pelas β-lactamases produzidas pelas bactérias;
73
§ Meio externo → gram-positivas.

§ Espaço periplasmático → gram-negativas.
o Ligar-se e inibir as proteinas ligadoras de penicilina (PBP) responsáveis pelo passo final da síntese da
parede bacteriana (transpeptidação).
COMO AGEM OS ANTIBIÓTICOS β-LACTÂMICOS?

• Eles se ligam a um grupo de proteínas da membrana plasmática, denominadas Proteínas Ligadoras de
Penicilina (do inglês PBP), que funcionam como enzimas necessárias à síntese do peptidoglicano da parede
bacteriana.
• A ligação do antibiótico à PBP inibe a sua função enzimática e, portanto, bloqueia a síntese da parede
bacteriana.
o Sem síntese de parede celular a bactéria não consegue se dividir.
• Como existem autolisinas que degradam continuamente esta parede, o bloqueio de sua síntese irá culminar
na sua destruição, levando à morte da bactéria (poder bactericida).
• Os β-lactâmicos alcançam facilmente as PBP dos gram-positivos, mas precisam atravessar canais proteicos
(canais de porinas) na membrana externa dos gram-negativos a fim de atingir seu espaço periplasmático,
onde se localizam as PBP desses últimos.
MECANISMO DE RESISTÊNCIA
• A resistência aos antibióticos β-lactâmicos ocorre pela:
o Produção de β-lactamases → enzima capaz de clivar, por hidrólise, o anel β-lactâmico.
§ O mecanismo de resistência bacteriano mais importante e frequente é a degradação do
antimicrobiano por enzimas.
§ As β-lactamases hidrolisam a ligação amida do anel β-lactâmico, destruindo, assim, o local
onde os antimicrobianos β-lactâmicos ligam-se às PBPs bacterianas e através do qual exercem
seu efeito antibacteriano.
§ Ou seja, a parede bacteriana não é destruída, pois não houve a ligação e inibição das PBP.
o PBP com baixa afinidade pelo ATB
o Porinas que dificultam ou impedem a passagem do ATB (só em gram-negativas)
o Alteração de permeabilidade da parede
§ Ocorre por meio da diminuição da permeabilidade bacteriana ao antimicrobiano através de
mutações e modificações nas porinas.
o Alteração do sítio de ligação
§ Modificações estruturais das proteínas ligadoras de penicilina (PLP).
§ Exemplo: S. aureus desenvolveu resistência a meticilina, adquirindo um novo gene mec-A,
que codifica uma nova PBP, chamada de PBP2a, que participa da sintese da parede celular
mesmo na presença da Meticilina (MRSA).
• A resistência de uma bactéria a um determinado antibiótico pode ser “intrínseca”, quando é decorrente da
própria natureza do microrganismo, ou “adquirida”, quando surge a partir de uma mutação de um gene
bacteriano.
o Fragmentos de material genético (DNA) extracromossomiais, denominados plasmídeos, podem ser
transferidos de uma bactéria para outra por um processo chamado conjugação bacteriana.
β-LACTAMASES
• As β-lactamases são enzimas capazes de inativar um determinado antibiótico β-lactâmico, por hidrolisar o seu
anel principal.
• Tais enzimas podem clivar predominantemente as penicilinas (penicilinases), as cefalosporinas
(cefalosporinases) ou qualquer uma das duas (β-lactamases).
o Exemplo clássico de penicilinase é a produzida pela maioria das cepas de Staphylococcus aureus,
responsável pela sua resistência a todas as penicilinas, menos as do grupo da Oxacilina.
74
o A Klebsiella pneumoniae também produz uma penicilinase que a torna resistente à maioria das
penicilinas, mas não às cefalosporinas.
• A produção de β-lactamases é o principal mecanismo de resistência dos gram-negativos aos antibióticos β-
lactâmicos.
• Nas últimas décadas, com o uso indiscriminado das cefalosporinas nos hospitais, tem surgido cepas de gram-
negativos da família Enterobacteriaceae com resistência a todos os β-lactâmicos, com exceção dos
carbapenêmicos (ex.: Imipenem) pela produção de “novas” β-lactamases.
• Obs: a associação de antibióticos β-lactâmicos + inibidores da β-lactamase (Clavulanato, Sulbactam,
Tazobactam) tem ampliado significativamente o espectro desses antibióticos, tanto para gram-positivos
(como o S. aureus) como para gram-negativos (como H. influenzae, Enterobacteriaceae e Bacteroides fragilis).
OUTROS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA

• S. aureus resistentes a Meticilina → MRSA
o Um mecanismo importantíssimo de resistência aos β-lactâmicos é a presença de uma PBP com baixa
afinidade pelo antibiótico, ou seja, apesar do antibiótico não ser clivado por nenhuma β-lactamase,
ele não consegue inibir a PBP, simplesmente por se ligar fracamente a esta proteína.
o Este é o mecanismo de resistência do MRSA (Meticillin Resistant S. aureus), do pneumococo
resistente à penicilina (e cefalosporinas) e do Enterococcus fecalis aos β-lactâmicos, especialmente às
cefalosporinas e ao Aztreonam.
o Obs: no caso do pneumococo com resistência intermediária à penicilina, altas doses do medicamento
podem tornar a bactéria sensível a este antibiótico!!!!
• Presença de porinas que dificultam ou impedem a passagem dos β-lactâmicos
o A presença de porinas dificulta ou até mesmo impede a passagem do antibiótico β-lactâmico,
portanto, o mesmo não pode atingir o seu sítio de ação (a PBP).
o Só para relembrar, este mecanismo de resistência só pode existir em bactérias gram-negativas, pois
são aquelas que possuem uma membrana externa em
sua parede bacteriana.
• Exemplo 1
o A penicilina G e a Oxacilina são ineficazes contra a
maioria dos gram-negativos, justamente por não
conseguirem atravessar as porinas da membrana
externa.
o Já as aminopenicilinas (Ampicilina e Amoxicilina) e
outras penicilinas de nova geração são capazes de
atravessar esses canais.
§ Razão pela qual são chamadas de penicilinas de
espectro ampliado para os gram-negativos.
• Exemplo 2
o Bastonete gram-negativo Pseudomonas aeruginosa.
§ Capazes de produzir β-lactamases também.
o Por este mecanismo, esta bactéria é resistente naturalmente à maioria dos β-lactâmicos, excetuando-
se as penicilinas antipseudomonas (Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina, Mexlocilina), as
cefalosporinas antipseudomonas (Ceftazidime, Cefoperazona, Cefepime) e os carbapenêmicos
(Imipenem, Meropenem, Aztreonam).
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Penicilinas Naturais
(Síssy Melo)
INTRODUÇÃO
• São divididas em naturais e semissintéticas.
• Penicilinas naturais → fermentação do Penicillium
o Benzilpenicilinas ou penicilina G.
o Fenoximetilpenicilina ou penicilina V.
• Penicilinas semissintéticas → introdução de radicais
o Oxacilina.
o Ampicilina.
o Amoxacilina.
o Carbenicilina.
o Piperacilina.
HISTÓRICO
• Alexander Fleming, em 1928, percebeu que algumas placas de cultura bacteriana estavam sendo “estragadas”
pela presença de “mofo” e que em volta da área “mofada” não havia crescimento bacteriano.
o Esses “mofos” representavam colônias de um fungo denominado Penicillium sp., e então este
pesquisador postulou que este fungo provavelmente secretava uma substância de efeito
antibacteriano.
• Apenas em 1941 é que a penicilina G passou a ser produzida para tratar alguns pacientes.
• O sucesso foi tão grande que o medicamento foi usado para tratar infecções em feridos da Segunda Guerra
Mundial, e já no final da década de 40 era comercializado nos EUA.
CLASSIFICAÇÃO
1. Penicilinas naturais.
2. Penicilinas penicilinases resistentes.
3. Penicilinas de espectro aumentado (aminopenicilinas).
4. Penicilinas de espectro mais extenso (antipseudomonas).
MECANISMO DE AÇÃO
• Ligam-se às PBP na membrana celular e impedem a síntese da parede celular.
• Ativam enzimas autolíticas da bactéria.
ESPECTRO DE AÇÃO
Cocos gram + Cocos gram - Bacilos gram + Espiroquetas Anaeróbios Outros

Streptococos do
grupo A¹, B², C, D e Corynebacterium Neisseria Leptospira
Da boca e faringe Clostrídios
G e do grupo diphteriae meningitidis interrogans
viridans
Não tem efeito
Streptococcus Listeria Neisseria
Treponema pallidum contra Bacteroides Actinomicetos
pneumoniae³ monocytogenes gonorrhoeae⁴
fragilis
¹ Streptococcus pyogenes; ² Streptococcus agalactiae; ³ cepas sem alteração nas PBPs; ⁴ cepas não produtoras de β-lactamases.
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• Treponematoses, profilaxia da febre reumática.
76
Assunto: Penicilinas Naturais.
• Amigdalite purulenta.
• Erisipela/impetigo.
• Pneumonia comunitária.
ATENÇÃO!!!
• Gonorreia (associar com Probenecida).
• Sepse por Streptococcus sp. A penicilina G benzatina não
• Meningite por Strepococcus sp. é a droga de primeira
• Endocardite (associar com aminoglicosídeo). escolha para profilaxia do
• Difteria. tétano, infecções da pele,
pneumonias, erisipela ou
ADMINISTRAÇÃO tratamento da gonorreia.
• Instável em pH extremos → inativada em pH 2 e 8.
• Endovenosa → penicilina G cristalina.
• Intramuscular → penicilinas G procaína e benzatina.
• Uso tópico proibido: não usar pomadas, soluções tópicas e aerossóis.
PENICILINA G
INTRODUÇÃO
• A penicilina G é mal absorvida pelo TGI e, portanto, deve ser ministrada por via parenteral.
• Geralmente tem um efeito apenas bacteriostático contra Enterococcus fecalis.
• De uma forma geral, os germes gram-negativos possuem resistência natural à penicilina G.
o Dificuldade da droga em atravessar as porinas da membrana externa.
PENICILINA G CRISTALINA
• Difusão e metabolismo
o Administração EV → apresentada em formulações aquosas com sais de Na⁺ e K⁺.
o Meia-vida de mais ou menos 30 minutos.
o Má penetração em ossos, olhos, próstata, leite, peritônio, LCR (exceto na inflamação) e seios da face.
o Atinge boa concentração nos pulmões, rins, músculos, amígdalas, gânglios, pele, baço, secreção
brônquica, sêmen e bile.
§ Atravessa barreira placentária e atinge concentração no feto semelhante a materna.
o Taxa de ligação proteica de 60%.
o Inativada em exsudatos purulentos.
o Pouco metabolizada.
o Excreção renal e pelo leite materno
§ O Probenicide inibe a secreção tubular e eleva a concentração plasmática da penicilina.
§ Na IRA é necessário o ajuste da dose.
o Eliminada em 4 horas → administrar de 4/4 horas.
• Utilização
o Reservada para infecções mais graves que indicam internação (ex.: neurossífilis).
§ Quando em alta concentração sérica, consegue penetrar BHE na meningite.
o Meningococo, neurossífilis, leptospirose, anaeróbios e actinomicoses.
o Infecções estreptocócicas (se pneumococo, apenas se suscetível).
o Endocardites e profilaxia para infecções por Streptococcus do grupo B em RN.
PENICILINA G PROCAÍNA
o Administração IM.
77
o O início de ação varia entre 2 a 4 horas e mantém o nível sérico por 18-24 horas.
§ A associação da cristalina com a procaína retarda o pico máximo e faz com que os níveis
séricos e teciduais permaneçam por um período de 12 horas.
o Eliminada em 24 horas.
• Utilização
o Usada em infecções de gravidade intermediária (ex.: erisipela).
§ Uso restrito.
§ Não é adequada para meningite ou infecções graves.
o Pneumonia por S. pneumoniae suscetível, infecção gonocócica por Neisseria suscetível, erisipela e
escarlatina.
PENICILINA G BENZATINA ATENÇÃO!!!

o Administração exclusivamente IM. A Benzatina atua como
o Pouco hidrossolúvel. estabilizador e prolonga o
o É uma penicilina de depósito (liberação lenta). tempo de absorção e
o Início da ação em 8 horas. liberação da medicação
o A Benzatina mantém os níveis séricos por 15-30 dias. associada.
• Utilização
o Inadequada para infecções graves.
o Seu uso é reservado para faringoamigdalite estreptocócica, profilaxia da febre reumática, piodermites
estreptocócicas, sífilis sem acometimento do SNC e impetigo estreptocócico.
EFEITOS ADVERSOS
• É um dos antibióticos mais seguros.
• Reações de hipersensibilidade em apenas 8% dos pacientes.
• Flebite.
• Neutropenia.
• Praticamente não há contraindicações.
o Pode ser administrada em gestantes, nutrizes, recém-nascidos, etc.
EFEITOS COLATERAIS
• A hipersensibilidade é o efeito mais comum.
o Imediatas:
§ Desencadeadas em até 30 minutos após administração do
antibiótico;
§ São as mais perigosas;
§ Reações mediadas por IgE dirigidas contra determinantes
antigênicos menores da penicilina.
§ Urticária, angioedema, rinite, asma, laringoedema,
anafilaxia, hipotensão e morte (raro).
o Aceleradas:
§ Surgem em 1 a 72 horas após administração;
§ Determinante antigênico maior (ácido benzilpenicilâmico +
proteínas plasmáticas);
§ Eritema, prurido, urticária, angioedema e rinite.
o Tardias:
§ Erupções, artralgias, urticária e doença do soro.
• Efeitos irritativos no músculo (abscesso asséptico) e vasos (flebite).
• Efeitos tóxicos no SNC (raros).
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• Intolerância digestiva (5% dos casos).
TESTE DE SENSIBILIDADE ÀS PENICILINAS

• Escarificação da pele (1 cm²)
o Interação com 10.000 UI/mL penicilina G por 20 minutos.
o Positivo: formação de pápula, eritema e/ou prurido locais.
o Caso negativo: proceder o teste intradérmico.
• Teste intradérmico
o Interação com 0,02 mL de pencilina G (1:10.000) por 30 minutos.
o Controle com soro fisiológico.
o Positivo: aumento da pápula inicial com ou sem eritema e/ou prurido local.
o Negativo: sem alterações locais → proceder dessensibilização.
APRESENTAÇÃO E NOMES COMERCIAIS

• Penicilina G cristalina
o Frasco-ampola de 1,5 a 10 milhões de UI.
o Pencil P, EV.
o 300 a 500 mil UI/kg/dia de 4/4 horas.
• Penicilina G procaína
o Frasco-ampola com 300.000 UI de procaína e 100.000 UI de cristalina.
o Despacilina, IM.
o 300 a 600 mil UI de 12/12 horas.
• Penicilina G benzatina
o Frasco-ampola com 600.000 ou 1.200.000 UI.
o Benzetacil, IM.
o 600 mil < 30 kg e 1.200.000 UI nos adultos.
DESVANTAGENS DA PENICILINA G
• Instabilidade em meio ácido.
• Absorção oral pobre.
• Alergenicidade.
o Baixa, mas pode haver.
• Sensibilidade às β-lactamases.
• Espectro de ação estreito (microorganismos gram-positivos e Neisserias).
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PENICILINA V
FENOXIMETILPENICILINA
• Sal potássico que resiste à degradação por ácido gástrico (única vantagem sobre penicilina G).
• Administração oral.
• Tomar em jejum.
• Intervalo de 6/6 horas.
• Amigdalite estreptocócica, erisipela e profilaxia da febre reumática.
o Pode ser utilizada no tratamento ou profilaxia de infecções por bactérias sensíveis à penicilina G.
• Intolerância gástrica e alergias são frequentes.
• Cápsulas de Pen-V-Oral 500.000 UI ou suspensão de 400.000 UI/5mL.
• Terapia sequencial após uso injetável.
80
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Penicilinas Semissintéticas
(Síssy Melo)
INTRODUÇÃO
• A partir de modificações no radical da estrutura química, aumenta-se a penetração, diminui a suscetibilidade
à penicilinase e aumenta a afinidade com as PBPs.
• Penicilinas peniciliase-resistentes, aminopenicilinas, carboxipenicilinas, ureidopenicilinas e penicilinas +
inibidores de β-lactamases.
PENICILINAS PENICINALASE-RESISTENTES
INTRODUÇÃO
• Penicilinas semissintéticas com capacidade de resistir à penicilinase produzida pelo S. aureus.
• Os principais exemplos são as isoxazolilpenicilinas (Oxacilina, Meticilina e Nafcilina).
• Em nosso meio, a única droga deste grupo utilizada na prática é a Oxacilina, enquanto a Meticilina é
importante apenas para os testes de antibiograma.
• A Oxacilina é considerada a droga mais eficaz contra o S. aureus, excluindo-se apenas as cepas MRSA.
o Por ser mal absorvida pelo TGI, a Oxacilina deve ser administrada por via venosa.
METICILINA
• Possui espectro de ação contra gram-positivos e negativos, porém com potência menor que penicilina G.
o Agem contra estafilococos que resistem à penicilina G.
OXACILINA
• Administração exclusivamente EV com meia-vida de 30 minutos.
• Apresenta metabolização hepática e excreção renal.
• Atinge concentrações liquóricas satisfatórias quando na presença de processos inflamatórios.
• Resistente a penicilinase produzida pelos estafilococos.
• É indicada primordialmente para infecções comunitárias por S. aureus produtores de β-lactamases.
o Indicada também para impetigo bolhoso, celulite, osteomielite, síndrome da pele escaldada, abscesso,
sepse, artrite séptica e endocardite.
• No ambiente hospitalar o S. aureus e S. coagulase-negativa tem de 30-60% de resistência à Oxacilina.
• Resistência cruzada com Meticilina: MRSA ou ORSA (S. aureus resistente a Oxacilina) → alteração nas PBPs.
• Efeitos Adversos: alergia, flebite, vômitos, náusea e dor abdominal.
• Apresentação e admnistração: Staficilin N, frasco-ampola de 500 mg, 100 mg/kg/dia de 4/4 ou 6/6 horas.
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Assunto: Penicilinas Semissintéticas.
AMINOPENICILINAS
INTRODUÇÃO
• A este grupo pertencem a Ampicilina e a Amoxicilina.
• Conseguem atravessar as porinas da membrana externa dos gram-negativos.
o Relativa eficácia contra várias cepas de H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis, Salmonella
sp. e Shigella sp. (esta última, é sensível apenas a Ampicilina).
• Mantém também a eficácia contra os gram-positivos, porém não superior a da penicilina G.
• O Enterococcus fecalis, uma bactéria totalmente resistente às Cefalosporinas, ao Aztreonam e à Oxacilina, mas
mantém um certo grau de sensibilidade à Ampicilina/Amoxicilina.
• A Pseudomonas aeruginosa, entretanto, é resistente às aminopenicilinas pela ação de suas β-lactamases e
pela presença de porinas de muito baixa sensibilidade.
• Enquanto a Ampicilina possui uma absorção pelo TGI imprevisível, a Amoxicilina tem uma biodisponibilidade
de praticamente 100%.
o A Amoxicilina tem uma grande eficácia quando administrada por via oral, inclusive atingindo níveis
séricos bem acima da CIM das cepas de pneumococo com resistência intermediária à penicilina.
AMPICILINAS
o Espectro para alguns gram-negativos (E. coli, Proteus e germes de comunidade).
o Atividade contra Enterococcus e Streptococcus, mas não para S. aureus produtores de penicilinase.
o Não cobre Klebsiela, Enterobacter, Serratia e Pseudomonas.
o Pode ser VO ou EV, sendo sua administração de 6/6 horas.
§ Apenas 20-35% é absorvida pela VO (absorção irregular e sofre interferência dos alimentos).
o Meia-vida sérica de 1 hora.
o Distribui-se bem pelo pulmão, fígado, rins, TGI, bile, cérebro, seios da face, coração e LCR (na
meningite).
o Baixa concentração nos ossos e próstata.
o Eliminação renal e biliar.
• Utilização
o Infecções de vias respiratórias (estreptocócicas), salmoneloses, infecções por enterococo (em
associação com aminoglicosídeo) sepse e endocardite, meningoencefalites por Listeria sp. e
Streptococcus agalatiae (comum em RN) e cistite não complicada.
• Ampicilinas + Sulbactam
o Peritonite, apendicite, abscessos abdominais por gram-negativos e anaeróbios, celulite e infecções
ginecológicas e puerperal.
o Alergias, candidíase/superinfecções, alteração de transaminases, diarreia e neutropenia.
o Obs: pode ser administrada na gestante.
• Disponibilidade
o VO, Ampicilina/Binotal, comprimido/cápsula de 250-500 mg e 1 g ou suspensão de 250-500 mg/5mL.
o EV, Ampicilina, comprimido de 500 mg ou frasco-ampola de 1 g.
o VO/EV, Ampicilina + Sulbactam (Unasyn), 50-100 mg/kg/dia ou 100-200 mg/kg/dia de 6/6 horas.
AMOXACILINA
o O espectro de ação é semelhante ao da Ampicilina.
82
o Derivado da Ampicilina → presença do grupo hidroxil na cadeia benzênica.
o É estável em meio ácido → tem boa absorção pelo TGI.
o Meia-vida sérica de 1 hora.
o Mesma distribuição em fluídos e tecidos que a Ampicilina.
o Excreção renal/biliar.
o Apresentada em suspensão, comprimido e frascos-ampola.
o Pode ser associado ao Clavulanato e Sulbactam para inibir β-lactamases.
• Utilização
o Sem associação, seu espectro é igual ao das Ampicilinas.
o Em associação com Clavulanato ou Sulbactam, seu espectro de ação AUMENTA.
§ Sinusite, otite, celulite, bronquites, peritonites, infecções GO, apendicite e abscessos.
o Alergia, aumento das transaminases, diarreia e neutropenia.
o Obs: pode ser administrada na gestante.
• Disponibilidade
o VO (comprimido/cápsula/suspensão) → Amoxil ou Amoxacilina.
§ Cápsula e Comprimido: 250-500 mg.
§ Suspensão: 125-250-500 mg/5mL.
o Administração → 20-40 mg/kg/dia ou 50-100mg/kg/dia de 8/8 horas.
o Amoxacilina + Clavulanato: Clavulin → comprimido/cápsula/suspensão/frasco-ampola.
o Amoxacilina + Sulbactam: Trifamox → comprimido/suspensão/frasco-ampola
CARBOXIPENICILINAS – PENICILINAS DE 3ª GERAÇÃO
INTRODUÇÃO
• A este grupo, pertencem a Carbenicilina e a Ticarcilina.
o Derivados da penicilina G.
• Apesar de serem menos eficazes contra os gram-positivos do que a penicilina G e as aminopenicilinas, têm o
espectro ampliado para alguns germes gram-negativos produtores de β-lactamases.
o Enterobacter sp., Proteus indol-positivo e Pseudomonas aeruginosa.
§ Primeiro antibiótico contra Pseudomonas aeruginosa.
• Instáveis em meio ácido
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• Ticarcilina > Carbenecilina

o A Ticarcilina possui uma ação bactericida maior do que a Carbenecilina.
o A Ticarcilina é 2-4 vezes mais eficaz do que a carbenicilina contra P. aeruginosa.
• Exclusivamente de administração EV, possuem meia-vida de 60 minutos e a excreção é renal.
CARACTERÍSTICAS
• Atinge altas concentrações na urina, bile e líquido pleural.
• Baixas concentrações em LCR, ossos e escarro.
TICARCILINA + CLAVULANATO
• Indicações
o Infecções graves causadas por E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa,
Serratia, Providencia, S. aureus Oxacilina sensível e Bacteroides fragilis.
o Queimaduras, sepse, peritonite e pneumonia.
• Disponibilidade
o EV, Timentin, frasco ampola de 1 g, dose de 200-300 mg/kg/dia de 6/6 horas.
EFEITOS ADVERSOS
• Diminui da agregação plaquetária (hemorragias), alteração de TGO/TGP, convulsões, alergia e neutropenia.
• Obs: não pode ser administrada na gestante!!!
UREIDOPENICILINAS – PENICILINAS DE 4ª GERAÇÃO
INTRODUÇÃO
• A este grupo pertencem a Mezlocilina e a Piperacilina.
o Derivados da Ampicilina.
• São mais eficazes do que as carboxipenicilinas contra Enterobacteriaceae e P. aeruginosa.
• A Mezlocilina é uma das únicas penicilinas com espectro anti-Klebsiella pneumoniae (porém é inferior às
cefalosporinas para combater esta bactéria).
• A Piperacilina é a penicilina com maior atividade contra P.
aeruginosa.
PIPERACILINA
• Caracteristícas
o Instável em meio ácido.
o Excreção renal e meia-vida de 90 minutos.
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• Indicações
o Infecções mistas onde se suspeita de Pseudomonas, pé diabético grave, fasciíte ou celulite
necrotizante, peritonite pós-operatória e infecções hospitalares graves.
o Alergia, flebite, convulsões, hemorragia e neutropenia.
• Disponibilidade
o EV, Tazocin, frasco-ampola de 4 g, dose de 100-200 mg/kg/dia de 4/4 horas.
§ Piperacilina + Tazobacta.
• Aumento do espectro.
PENICILINAS + INIBIDORES DE β-LACTAMASES
INTRODUÇÃO
• O principal mecanismo de resistência aos β-lactâmicos tanto por parte dos gram-positivos quanto dos gram-
negativos é a produção de β -lactamases.
• Associando inibidores da β-lactamase (Clavulanato, Sulbactam
ou Tazobactam) a determinadas penicilinas, podemos ampliar
de sobremaneira o espectro destes antibióticos.
• Esses compostos foram combinados com as penicilinas para
restaurar sua atividade, a despeito da presença de β-lactamases
em estafilococos e hemófilos.
• Os inibidores de β-lactamases, quando em associação com
antimicrobianos β-lactâmicos, ligam-se às β-lactamases. Dessa forma, evitam a hidrólise do anel β-lactâmico
e potencializam sua atividade.
AMOXICILINA-CLAVULANATO E AMPICILINA-SULBACTAM
• Amoxicilina-Clavulanato (Clavulin) e Ampicilina-Sulbactam (Unasyn).
• Têm eficácia garantida contra gram-positivos (incluindo S. aureus sensíveis a Oxacilina), gram-negativos e
anaeróbios (incluindo Bacteroides fragilis).
• São excelentes drogas para o tratamento de infecções comunitárias polimicrobianas do tipo pneumonia
aspirativa, pé diabético infectado, sinusite bacteriana, etc.
• Estes agentes são ineficazes contra P. aeruginosa e algumas cepas de Enterobacteriaceae que produzem β-
lactamases que resistem ao efeito dos inibidores.
TICARCILINA-CLAVULANATO E PIPERACILINA-TAZOBACTAM
• Ticarcilina-Clavulanato (Timentin) e Piperacilina-Tazobactam (Tazocin).
• Têm um espectro ampliado para P. aeruginosa, sendo excelentes drogas para o tratamento de infecções
adquiridas em ambiente hospitalar, como a pneumonia nosocomial.
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RESUMINDO
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Cefalosporinas
(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• Classe de antibióticos pertencente ao grupo dos β-lactâmicos.
• Assemelham-se quimicamente às penicilinas, apresentando o ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA) como
núcleo central.
o Porém são mais resistentes as β-lactamases.
• Esta substância é constituída por dois anéis, sendo um o anel β-lactâmico e o outro a di-hidrotiazina.
• Todas as cefalosporinas em uso clínico são derivados semissintéticos do 7-ACA, o qual foi obtido inicialmente
de um antibiótico natural, a cefalosporina C, oriundo do fungo
Cephalosporinum acremonium.
o Atividade contra bactérias gram-positivas e gram-
negativas, além de estabilidade na presença de
penicilinases.
• Estão entre os antimicrobianos mais prescritos na prática clínica
atual, por conta de seu amplo espectro, baixa toxicidade, facilidade de administração e perfil
farmacocinético favorável.
o Grupo mais prescrito no mundo e nos hospitais.
§ Eficazes nas sepses de causas desconhecidas e na profilaxia cirúrgica.
• Possui diferentes drogas que são classificadas em gerações.
o As gerações são classificadas de acordo com a ordem de desenvolvimento e espectro.
o A mudança de espectro ocorre devido as alterações na cadeia lateral da estrutura química básica das
cefalosporinas.
• Breve consideração sobre as gerações de cefalosporinas...
o As cefalosporinas de primeira geração preservam ação sobretudo para os cocos gram-positivos
Streptococcus e Staphylococcus.
o A ação e potência contra diversos microrganismos gram-negativos, como Haemophilus influenzae,
Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis aumentam com a
evolução das gerações.
o Nenhuma droga da classe apresenta ação contra Chlamydia, Legionella (bactérias intracelulares) e
Mycoplasma (bactéria desprovida de parede celular).
• Aí vai uma importante regra: nenhuma cefalosporina é eficaz contra o Enterococcus fecalis, exceto o
Ceftobiprole e Ceftaroline (cefalosporinas de 5ª geração)!!!
MECANISMO DE AÇÃO
• Atividade bactericida → inibição da síntese da parede celular.
o Você tem síntese da parede celular durante a multiplicação celular!!!
• A síntese da camada de peptidoglicano da parede envolve a participação da proteína ligadora de penicilina
(PBP: penicillin binding protein), que atua como enzima neste processo.
• As cefalosporinas exercem sua ação antimicrobiana ao se ligarem e inativarem as PBPs.
• Assim, pela ação inibitória na síntese da parede celular, a bactéria sofre lise osmótica.
• Produção enzimática, principalmente por bactérias gram-negativas, o que as torna capazes de hidrolisar uma
ou mais drogas, antes mesmo de atingirem seu sítio de ação.
o ESBL (do inglês: extended spectrum β-lactamase; do português: β-lactamases de espectro estendido).
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Assunto: Cefalosporinas.
o ampC, produzida principalmente por Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia e Morganella

quando há desrepressão do gene que codifica a sua produção.
§ Desrepressão devido ao uso de Cefalosporinas de maior espectro.
• Além da inativação enzimática do antibiótica pode haver também:
o Diminuição da entrada do medicamento;
o Mecanismos de efluxo;
o Alterações das PBP.
CARACTERÍSTICAS GERAIS DAS CEFALOSPORINAS

• Administração oral, intramuscular e endovenosa.
• Excreção renal por mecanismo de secreção tubular.
• Podem atingir concentrações no LCR e placenta.
o São seguras na gestação.
EFEITOS ADVERSOS
• Hipersensibilidades
o Hipersensibilidade cutânea, em 1-5% dos casos.
§ Em 5-15% dos pacientes com relato de alergia às penicilinas.
o Anafilaxia, broncoespasmo, urticária e exantema.
• Reações hematológicas
o Coombs direto positivo.
o Anemia hemolítica é muito rara.
o Eosinofilia (1-7%).
o Neutropenia reversível (abaixo de 1%).
o Trombocitose (2-5%).
• Distúrbios de coagulação
o Hipoprotrombinemia.
o Diminuição da agregação plaquetária.
o Cefalosporinas não mais utilizadas (Moxalactama, Cefamandol e Cefoperazona) podem prolongar o
TAP e levar ao sangramento, por interferirem com o metabolismo da vitamina K.
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• Sistema nervoso central

o Confusão mental.
o Convulsões (geralmente com doses altas em pacientes com insuficiência renal).
• Alterações do trato gastrointestinal
o Alterações discretas das provas de função hepática (1-7%)
o Diarréia inespecífica (2-5%).
o Colite pseudomembranosa → diarreia pela toxina do Clostridium difficile.
o Barro biliar reversível (mais comum com Ceftriaxona em recém-nascidos).
• Distúrbios renais e vasculares
o Nefrotoxicidade → nefrite intersticial (rara).
o Feblites → inflamação do vaso que está sendo puncionado para a administração do ATB.
• Outros...
o Alteração da flora microbiana → seleção de fungos e/ou bactérias multirresistentes.
o Reações dissulfiram-like/dissulfiram-símile com a ingestão de etanol.
§ Inibição da ação da enzima acetaldeído desidrogenase → acúmulo de acetaldeído → paciente
não consegue metabolizar o álcool → EFEITO ANTABUSE ou dissulfiram.
§ Vasodilatação, taquicardia, hipotensão, alteração de SNC, crise convulsiva e até morte.
§ Hipersensibilidade ao álcool.
AS GERAÇÕES DAS CEFALOSPORINAS...

• Primeira geração
o Muito indicada para Staphylococcus sp., para profilaxia antibiótica intra-operatória e podem ser
usadas no tratamento de infecções de pele e tecido subcutâneo (neste caso, menos eficazes que as
penicilinas).
o Cefalotina e Cefazolina; Cefalexina e Cefadroxila.
• Segunda geração
o Maior ação estafilocócica que as de primeira geração.
o Cefuroxima, Cefaclor, Cefprozil, Cefoxitina.
• Terceira geração
o Ação maior ainda contra gram-negativas.
o Penetram no líquor quando há inflamação das meninges.
o Cefotaxima, Ceftriaxona, Cefixima, Cefatemet, Cefpodoxima, Ceftazidima.
• Quarta geração
o Também penetram no líquor quando há inflamação das meninges.
o Muito indicadas nos casos de sepse.
o Tem ação importante contra gram-negativas e Staphylococcus.
o Cefepima.
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GERAÇÃO AÇÃO ESTAFILOCÓCICA AÇÃO GRAM-NEGATIVA PRESENÇA NO LÍQUOR

Primeira ++++ ++ +
Segunda +++ ++ +
Terceira ++ +++ ++
Quarta +++ ++++ ++
• Quinta geração
o Não tem no Brasil menines, tutu pom?
o Não tem ação contra Pseudomonas, mas tem contra MRSA (S. aureus resistente à Meticilina) e VRSA
(Staphylococcus aureus resistente à Vancomicina).
o Ceftaroline (uso em infecções de partes moles e pneumonias) e Ceftobiprole (ação contra VRSA).
CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

• São representadas pela Cefalotina e Cefazolina e pela Cefalexina e Cefadroxil.
• Ação contra as bactérias gram-positivas Streptococcus e Staphylococcus sensíveis à Oxacilina.
o Apresentam resistência às β-lactamases estafilocócicas e sensibilidade as β-lactamases gram-
negativas.
• São efetivas apenas contra poucas gram-negativas, como algumas cepas de E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella
pneumoniae.
• NÃO SÃO RECOMENDADAS PARA USO EMPÍRICO NA MAIORIA DAS INFECÇÕES POR GRAM-NEGATIVAS!!!
ATIVAS CONTRA INATIVAS CONTRA
S. pneumoniae resistente à
Streptococus sp. Staphylococcus β-lactamase⁺ MRSA
penicilina
Clostridium sp. Leptospira sp. N. meningitidis N. gonorrhoeae
Neisseria sp. Treponema sp. Enterobacter sp. Serratia sp.
Proteus mirabilis E.coli Proteus indol-positivo Pseudomonas aeruginosa
Anaeróbios com exceção da B. Bacteroides fragilis Legionella sp.
Klebsiella pneumoniae
fragilis Brucella sp. e Francisella sp. Mycoplasma sp.
* Espectro restrito contra Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis.
• Cefalotina e Cefazolina
o Ambas são de administração IM/EV.
o A Cefalotina tem meia-vida de 30 minutos, metabolização hepática e eliminação renal.
o Já a Cefazolina tem uma meia-vida de uma hora e meia e eliminação renal e biliar.
o Ambas são apresentadas sob a forma de sal sódico.
o Atinge concentrações ativas em diversos órgãos, porém não ultrapassam barreira hematoencefálica.
• Cefalexina e Cefadroxila
o Ambas são de administracão oral.
o A Cefalexina aprensta meia-vida de 1 hora.
o Já, o Cefadroxil apresenta meia-vida mais prolongada (uma hora e meia), o que possibilita seu
emprego em doses mais espaçadas.
§ Eliminação renal.
o Os alimentos podem retardar um pouco a absorção da Cefalexina, mas não interferem de modo
significativo na sua efetividade. Não há interferência da alimentação na absorção do Cefadroxil.
• Principais indicações clínicas
o Cefalozina para a profilaxia antbiotica pré-operatória.
§ Baixa toxicidade, bom espectro de ação (Staphylococcus sensíveis a Oxacilina), baixo custo e
meia vida prolongada.
o Infecções de pele, tecidos moles, faringe e pneumonias causadas por Staphylococcus e Streptococcus.
o Infecções urinárias comunitárias causadas por E. coli, Proteus sp. e Klebsiella sp.
• Contraindicações
o Infecções causadas por Haemophilus influenzae ou Moraxella catarrhalis → sinusite, otite média e
infecções do trato respiratório inferior.
o Infecções de SNC.
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o Dor IM, hipersensibilidade, diarreia, vômito, flebite, neutropenia e superinfecção.
o Obs: pode ser administrada nas gestantes, nutrizes e recém-nascidos.
o Potencialização do efeito nefropático: aminoglicosídeos, polimixinas e furosemida.
o Incompatível por sofrer inativação química: ringer lactato e gluconato de cálcio.
• Posologia das cefalosporinas de primeira geração
CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

• Espectro mais ampliado para gram-negativas, quando comparados às de primeira geração.
• São resistentes às β-lactamases do Staphylococcus sp. e parcialmente resistentes às β-lactamases das gram-
negativas (mais que as de primeira geração).
• Nenhuma cefalosporina de segunda geração atinge concentração terapêutica no líquor.
• Subgrupo com atividade anti-Haemophilus influenzae → Cefuroxima
o Administração VO/IM/EV; meia-vida de uma hora e meia; eliminação renal.
o Extremamente eficiente contra H. influenzae, M. catarrhalis e N. gonorrhoeae.
§ Estável contra as β-lactamases destas bactérias.
o Mais efetiva contra Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes do que as cefalosporinas de
primeira geração. Porém, menos efetiva contra o S. aureus sensíveis a Oxacilina.
o É bastante eficaz contra N. meningitidis.
o Eficácia relativa para os gram-negativos entéricos.
§ Não deve ser considerada na terapia empírica.
• Subgrupo com atividade anti-Bacteroides fragilis → Cefoxitina
o Não é uma cefalosporina legítima, pois é derivada do
Streptomyces sp.
§ É uma cefamicina na verdade.
o Administração IM/EV; meia-vida de 1 hora; eliminação renal.
o Bastante efetiva contra Bacteroides fragilis.
o Mais efetiva do que o Cefuroxime contra as enterobactérias.
o Menos efetiva contra H. influenzae, M. catarrhalis e os cocos gram-positivos.
o Alta capacidade de induzir β-lactamases pelas bactérias da família Enterobacteriaceae!!!
§ Uso bastante restrito → reservada para a profilaxia cirúrgica.
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Neisseria sp. Stretoptococcus do grupo A Vibrio sp. Campylobacter sp.
Anaeróbios Bacteroides fragilis* Mycoplasma sp. Chlamydia sp.
Moraxella catarrhalis Staphylococcus sp. Bordetella sp. Francisella sp.
Clostridium sp. Haemophilus sp. Legionella sp. Clostridium difficile
* Só a Cefoxitina é eficiente contra Bacteroides fragilis.
• Outras cefalosporinas de segunda geração
o Cefaclor → VO; meia-vida de 40 minutos; eliminação renal. espectro semelhante ao da Cefuroxima
o Cefprozila → VO; meia-vida 1,4 horas; eliminação renal.
o Cefuroxima: muito utilizada no tratamento de infecções adquiridas na comunidade → respiratórias,
urinárias, intra-abdominais, pele e partes moles.
o Cefoxitina: antibiótico profilático para cirurgias abdominais, colorretais, pélvicas e ginecológicas e
como opção para o tratamento de infecções por anaeróbios e gram-negativas (flora mista).
o Dor IM/EV, flebites, hipersensibilidade, superinfecção, alteração de transaminases, diarreia, vômito,
neutropenia, trombocitopenia e diminuição da Hb.
o Obs: pode ser administrada nas gestantes e nutrizes.
• Posologia das cefalosporinas de segunda geração
CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

• São caracterizadas pela sua estabilidade às β-lactamases produzidas pelos germes gram-negativos entéricos.
o Muito mais ativas contra gram-negativas que as cefaloporinas de primeira e segunda geração.
• Algumas são capazes de agir contra P. aeruginosa e outros não fermentadores.
• Podem penetrar no líquor quando há inflamação das meninges.
• Mecanismos de resistência
o Algumas induzem a produção de β-lactamases:
§ Cepas de Serratia sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp., Citrobacter sp. e Pseudomonas sp.
produzem β-lactamases e já são resistentes.
o Essa resistência foi agravada com a descrição de estirpes de bactérias gram-negativas (Klebsiela e E.
coli) capazes de produzir β-lactamases de espectro estendido (ESBL).
o Classe A: β-lactamases de espectro estendido (ESBL).
§ Produzidas por qualquer gram-negativa → genes plasmidiais.
§ Resistente a todas as cefaloporinas (exceto as de 2ª geração) e ao Aztreonam.
§ Só são sensíveis aos carbapenêmicos e inibidores de β-lactamases.
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• Há bactérias que produzem metalo-β-lactamases que degradam os carbapenêmicos.

§ KPC (superbactéria): K. Pneumoniae produtora de ESBL.
• Subgrupo sem atividade anti-Pseudomonas → Ceftriaxona e Cefotaxima
o Administração IM/V.
o Excelente cobertura contra S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis e Enterobacteriaceae (E. coli,
Klebsiella pneumoniae, Proteus sp., Enterobacter sp., Serratia sp. e Citrobacter sp.).
o Ceftriaxona:
§ Meia-vida de 7 horas;
§ Metabolização hepática e eliminação renal/biliar.
• Monitorar a concentração sanguínea da droga em pacientes com insuficiência
hepática concomitante à anúria.
o Na anúria, não ultrapassar a dose diária de 2 gramas.
o Cefotaxima:
§ Meia-vida de uma hora e meia;
§ Metabolização hepática e eliminação renal;
• Ajuste do intervalo da dose para pacientes com insuficiência renal.
o 8 horas na moderada e 12 horas na grave.
§ Mil vezes mais potente que a Cefazolina contra E. Coli, Serratia sp., Morganella sp.,
Enterobacter sp., Klebsiella sp.
Enterobacteriaceae S. pneumoniae Listeria sp. e Legionella sp Enterococcus sp.
Haemophilus sp. M. catarrhalis Mycoplasma sp. Chlamydia sp.
Bacteroides fragilis S. β-lactamase⁺ sp.* Pseudomonas sp. Bacteroides fragilis
* Menos ativo que a Cefalotina contra os S. β-lactamase⁺ sp.
o Indicações clínicas:
§ Bacilos gram-negativos;
§ Sepse hospitalar por gram-negativos;
§ Haemophilus sp. β-lactamase⁺ em BCP de crianças e DPOC.
§ Tratamento de pneumonia comunitária, meningite bacteriana e infecções nosocomiais não
causadas por P. aeruginosa, Acinetobacter sp. ou S. aureus.
§ Gonorréia, sífilis e doença de Lyme.
§ A Ceftriaxona, em especial, é um dos antibióticos mais prescritos em enfermarias.
o Efeitos adversos:
§ Hipersensibilidade, aumento de TGO/TGP, diarréia, neutropenia e superinfecção.
§ Obs: pode ser usado em recém-nascido, lactente e pré-escolar.
• Mas a Ceftriaxona pode causar kernicterus em neonatos.
o Toxicidade pela bilirrubina.
• Subgrupo com atividade anti-Pseudomonas → Ceftazidima
o Administração IM/IV; meia-vida de 1,8 horas, eliminação renal/biliar; semissintética.
o Elevada potência antimicrobiana contra microrganismos gram-negativos, inclusive Pseudomonas
aeruginosa.
§ 30% de cepas de Pseudomonas sp. de hospitais terciários mostram resistência.
o Baixa ação contra Staphylococcus sp.
o Sem ação contra Bacteroides fragilis.
o Indicações clínicas:
§ Pela sua boa penetração no sistema nervoso central e sua atividade contra P. aeruginosa, é
uma excelente opção para o tratamento de meningites e abscessos cerebrais por este agente.
§ Quadro hospitalares suspeitos/provados por P. aeruginosa, como pneumonia, infecção intra-
abdominal, ITU, sepse, BCP, pielonefrite, meningoencefalite e infecção de corrente sanguínea.
o Efeitos adversos:
§ Idem às demais cefalosporinas.
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• Outras cefalosporinas de terceira geração

o Há ainda as cefalosporinas de uso oral.
o Possuem pequena ação anti-Pseudomonas.
o Podem ser utilizadas para completar alguns tratamentos iniciados no hospital para infecções
nosocomiais por Enterobacteriaceae.
o Não tem no Brasil.
o Cefixima, Cefetamet e Cefpodoxima.
• Posologia das cefalosporinas de terceira geração
CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO

• Pertencem a este grupo duas drogas: Cefepima e Cefpiroma.
• Assim como as cefalosporinas de terceira geração, atravessam as meninges quando inflamadas.
• São capazes de passar com facilidade pelos canais de porinas de P. aeruginosa.
• Têm menor afinidade às β-lactamases cromossomo-codificadas induzíveis produzidas por algumas cepas
multirresistentes de gram-negativos entéricos (Enterobacter sp., Proteus indol-positivo, Serratia sp. e
Citrobacter sp.).
o Baixa ação indutora de β-lactamases (exceção entre as cefalosporinas).
• Algumas cepas de P. aeruginosa são resistentes ao Ceftazidima, mas não às cefalosporinas de 4ª geração.
• A Cefepima
o Ação contra germes gram-negativos e anti-Pseudomonas.
o Potência contra gram-positivos.
o Menor potência contra anaeróbios.
o IM/IV, meia-vida de 2 horas; eliminação renal.
o Os efeitos adversos são os mesmos das demais cefalosporinas.
Conserva a ação sobre gram- Pseudomonas aeruginosa
MRSA B. fragilis
Serratia Shiguella
Streptococcus pneumoniae E. coli
Enterococcus L. monocytogenes
Proteus mirabilis Salmonella
Klebsiella Moraxella
Enterobacter Haemophilus influenzae
Pneumococo penicilinorresistente
Staphylococcus sensíveis à
Streptococcus dos grupos A e B
oxacilina
o Infecção nosocomial por gram-negativos multirresistentes.
o Infecções hospitalares como BCP, ITU, pele e subcutâneo, ginecológicas por Pseudmonas sp. e
enterobactérias.
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o Infecções intra-hospitalares severas ou refratárias com a suspeita/presença de enterobactérias do

gênero Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Proteus, Morganela e P. aeruginosa.
o Meningite, sepse, infecções respiratórias, urinárias, de pele e tecido subcutâneo e intra-abdominais
o Monoterapia inicial no neutropênico febril.
CEFALOSPORINAS DE QUINTA GERAÇÃO

• Ceftobiprole
o Ação contra microrganismos gram-positivos e gram-negativos.
o Atividade contra MRSA, ORSA, Streptococcus pneumoniae e Enterococcus faecalis (sensível à
Ampicilina).
o Sua atividade contra bactérias gram-negativas é similar ao
do Cefepime e a da Ceftazidima.
o Não apresenta ação contra Bacteroides fragilis.
o O principal uso clínico é para infecções de pele e partes
moles complicadas.
o A administração é exclusivamente por via endovenosa.
• Ceftaroline
o Trata-se também de uma nova cefalosporina com
atividade anti-MRSA, com espectro para S. pneumoniae e
Enterococcus faecalis (sensível a Ampicilina).
o O que a diferencia do Ceftobiprole é sua atividade mais restrita contra bactérias gram-negativas,
assemelhando-se ao espectro das cefalosporinas de terceira geração sem ação contra Pseudomonas
aeruginosa.
o O uso clínico principal é semelhante ao descrito para o Ceftobiprole, sendo a administração também
por via endovenosa.
RESUMO DAS POSOLOGIAS E NOMES COMERCIAIS
POSOLOGIA DAS CEFALOSPORINAS

2ª geração
1ª geração
• Cefuroxima (Zinacef ou Zinnat): frasco-ampola de 250, 500
• Cefazolina (Kefazol), frasco-ampola de 250 ou 500 mg e 1
ou 750 mg; 50 a 100 mg/kg/dia de 8/8h; não ultrapassar 6
g; 30-50 mg/kg/dia de 8/8h; EV.
g/dia; EV.
• Cefalotina (Keflin), frasco-ampola de 1 g; 50-100 mg/kg/dia
• Cefaclor (Ceclor): cápsulas de 250, 500 ou 750 mg e
de 4/4 ou 6/6h; EV.
suspensão oral de 250 ou 375 mg/5mL; 20-40 mg/kg/dia
• Cefalexina (Keflex): comprimido/cápsula 500 g ou 1 g ou
dividido de 6/6 ou 8/8h; VO
suspensão oral de 250 e 500 mg/5mL; 30-50 mg/kg/dia de
• Cefprozila (Cefzil): comprimido 250 ou 500 mg e suspensão
6/6h; VO.
oral 250 mg/5mL. 30 mg/kg/dia de 12/12h; VO.
• Cefadroxil (Cefamox): comprimido/cápsula 500 mg ou 1
• Cefoxitina (Mefoxin): frasco-ampola de 1 g; 100-200
mg; 30 mg/kg/dia de 8/8h; VO.
mg/kg/dia de 4/4 ou 6/6h; EV.
3ª geração 4ª geração
• Ceftazidima (Fortaz): frasco-ampola com 1 g; em adultos 1- • Cefepima (Maxcef): frasco-ampola de 500 mg e 1 ou 2 g;
2 g de 8/8 a 12/12h; em crianças 60-100 mg/kg/dia de 8/8 em adultos 1-2 g de 12/12h; em crianças 50 mg/kg/dia de
a 12/12h; EV. 12/12h; EV.
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Carbapenêmicos e Monobactâmicos
(Levi Almeida)
CARBAPENÊMICOS
INTRODUÇÃO
• São antibióticos β-lactâmicos.
• Obtidos a partir da tienamicina extraída do Streptomyces cattleya.
• Grupo que possui maior espectro entre os antibióticos β-lactâmicos.
o “Última linha” para o tratamento de infecções graves por
gram-negativos, principalmente aqueles associados às
Infecções Relacionadas à Assistência à Saúde (IRAS).
• São resistentes à hidrólise da maioria das β-lactamases.
• Representam essa classe: Imipenem, Meropenem e Ertapenem.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
• Atingem altas concentrações no líquido intersticial de vários tecidos corporais.
• São metabolizados e excretados principalmente pelos rins.
o Podem necessitar de ajuste da dose de acordo com a função renal.
• Os carbapenêmicos possuem uma meia-vida plasmática relativamente curta, ao redor de uma hora.
o Exceção do Ertapenem, que possui meia-vida mais longa (3 a 4 horas).
• Não possuem formulação para uso por via oral, pelo menos em parte, devido à instabilidade dos mesmos no
suco gástrico.
• Os carbapenêmicos são antibióticos tempo-dependentes e apresentam altas concentrações em vários tecidos
corporais, inclusive no sistema nervoso central.
ASPECTOS FARMACODINÂMICOS
• O efeito terapêutico dos carbapenêmicos se inicia com a passagem da droga através da membrana celular dos
bacilos gram-negativos, utilizando as porinas transmembrana.
• No espaço periplasmático estabelecem um processo de acetilação muito efetivo das PBS (Proteínas Ligadoras
de Penicilina), resultando na inibição da formação do peptidoglicano e a renovação do envoltório bacteriano.
o Por este mecanismo de ação são considerados bactericidas.
• O sucesso da inibição da síntese do peptidoglicano pelos carbapenêmicos se dá pela capacidade destes
antibióticos se ligarem a vários sítios da molécula ao mesmo tempo.
ESPECTRO DE AÇÃO
• Amplo espectro de ação que inclui cocos gram-positivos, bacilos
gram-negativos fermentadores e não-fermentadores, anaeróbios
gram-positivos e gram-negativos, incluindo o Bacteroides fragilis.
• O Ertepenem não é ativo o suficiente contra P. aeruginosa e
Acinetobacter!!!
o Não devem ser utilizados em monoterapia para as infecções
por P. aeruginosa por conta do risco de indução de
resistência durante o tratamento.
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Assunto: Carbapenêmicos e Monobactâmicos.
• Imipenem-cilastatina, Meropenem e Ertapenem → boa atividade contra bacilos gram-negativos produtores

de β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) e cepas produtoras de β-lactamases cromossomiais ampC.
PRINCIPAIS INDICAÇÕES CLÍNICAS NO GERAL

• Devido ao espectro abrangente de ação e pela atividade potente em gram-negativos, são opções seguras
como monoterapia para o tratamento de infecções polimicrobianas graves (sepse).
• Infecções de pele, partes moles, osteoarticulares, vias respiratórias inferiores, complicadas do trato urinário,
intra-abdominais, ginecológicas, puerperais e hematológicas.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
• Podem induzir o surgimento de cepas que produzem β-lactamases contras outras cefalosporinas e penicilinas
(Imipenem principalmente).
• Três mecanismos principais:
1. Diminuição da permeabilidade da membrana
externa aos antimicrobianos;
§ Perda ou expressão reduzida de proteínas
de membrana externa.
• Diminuição das porinas.
2. Hiperexpressão das bombas de efluxo;
§ Reduzem a concentração de
antimicrobiano no interior das células.
3. β-lactamases que degradam os carbapenêmicos.
§ Metalo-β-lactamases.
• A produção de carbapenemases por algumas bactérias são considerados hoje como o principal mecanismo de
resistência aos carbapenêmicos.
1. Acinetobacter spp.;
2. Pseudomonas aeruginosa;
3. Klebsiela spp.;
4. Enterobacter spp.
• As bactérias resistentes ao Imipenem/Meropenem são basicamente cinco:
1. S. pneumoniae com resistência alta à penicilina;
2. MRSA;
3. Enterococcus faecium;
4. Stenotrophomonas maltophilia;
5. Burkholderia cepacia.
CLASSIFICAÇÃO DOS CARBAPENÊMICOS

• Grupo 1
o Amplo espectro com atividade limitada para bactérias gram-negativas não fermentadoras.
o Ex) Ertapenem.
• Grupo 2
o Amplo espectro com boa atividade para bactérias gram-negativas não fermentadoras.
o Ex) Imipenem, Meropenem, Doripenem, Tebipenem e Biapene.
IMIPENEM + CILASTATINA
• A atividade exacerbada da dehidropeptidase-I (DHI-1) no Imipenem fez com que fosse necessária a adição da
Cilastatina a sua formulação original.
o A ação da Cilastatina, associada ao Imipenem, é bloquear a enzima DHI-1 que degrada a droga em sua
passagem pelos rins, levando a um aumento do nível sérico deste antimicrobiano e diminuindo a sua
toxicidade renal.
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• É o antimicrobiano com o maior espectro de ação e com penetração na maioria dos sítios de infecção!!!
ATIVO CONTRA INATIVO CONTRA
Streptococus sp. Staphylococcus sp.
Chlamydia Mycoplasma
Gonococo sp. Pneumococo sp.
Meningococo sp. E.coli
Mycobacterium Campylobacter
Proteus Pseudomonas sp.
Salmonella Bacteroides fragilis
Yersinia Brucella
Morganella Klebsiella
Shigella Nocardia
• Características farmacológicas
o Administração EV.
o Meia-vida de 1 hora.
o Distribui-se em líquidos orgânicos e tecidos.
§ Capaz de atingir o líquor quando há meningite.
o Alta afinidade pelas células do SNC.
o Boa penetração óssea.
o Atravessa barreira placentária atingindo, assim, o feto.
o Metabolização e excreção renal.
o Na insuficiência renal a droga pode se acumular.
o Infecções pós-operatórias, intra-abdominais, de pele e anexos (incluindo pé diabético), ITU (incluindo
pielonefrite), meningites e sepse.
o Infecção relacionadas a assistência à saúde.
§ Pneumonias e infecções complicadas do trato gastrointestinal
o Bacteremias, infecções osteoarticulares, ginecológicas e endocardites.
o Monoterapia na neutropenia febril.
o Náuseas, vômitos, convulsões (mais com Imipenem, em altas doses e em pacientes com lesões em
SNC e nefropatas), reação de hipersensibilidade imediata (1%) e tonturas (1%),
aumento TGO e TGP e pode haver reação cruzada com penicilina.
• Posologia e apresentação
o Dose para o adulto: 2-4 g de 6/6 horas.
o Dose para a criança: 50 mg/kg/dia de 6/6 horas.
o Apresentação: Tienam, frasco-ampola de 500 mg.
MEROPENEM
• Tem o mesmo amplo espectro de ação descrito para o Imimipenem + Cilastatina.
o Mais eficaz que o Imipenem contra gram-negativos, inclusive Pseudomonas sp.
o Tem a mesma eficácia que Imipenem contra anaeróbios.
o Ativo contra Listeria monocytogenes.
• Posologia mais favorável e risco terapêutico menor.
o Três vezes ao dia em infecções leves/moderadas e quatro vezes ao dia em infecções graves.
o Segurança para o sistema nervoso central e baixa toxicidade renal.
• Não necessita de associações pois não é degradado pela DHI-1 renal.
o Administração EV.
o Meia-vida de 1 hora.
o Ampla distribuição pelos líquidos e tecidos orgânicos.
§ Capaz de atingir o líquor quando há meningite.
o Eliminacão renal.
98

o Sepse e infecções respiratórias, urinárias, ginecológicas e intra-abdominais.
o Pode ser usada em meningites por meningococo, pneumococo e hemófilo.
o Dose para o adulto 500-1000 mg a cada 8 horas.
§ Ajuste de dose quando clearence < 50 ml/min.
o Dose para a criança: 10-40 mg/kg a cada 8 horas.
§ Ainda não está muito bem estabelecida a segurança em crianças, gestantes e nutrizes!!!
o Apresentação: Meronem, frasco-ampola de 500 mg ou 1 g.
ERTAPENEM
• Baixa atividade antimicrobiana em isolados de Pseudomonas spp. e Acinetobacter spp.
• Mantém o restante do espectro já descrito para os outros carbapenêmicos.
• Pode não apresentar a mesma estabilidade frente às β-lactamases de espectro estendido.
• Não necessita de associações pois não é degradado pela DHI-1 renal.
o Meia-vida plasmática maior (3-5 horas).
§ Uso em dose única diária.
o Possibilidade de uso IM/EV.
o Infecções do trato urinário, pele, partes moles (incluindo pé diabético) e ginecológicas.
o Infecções complicadas do trato intestinal e bacteremias.
o Nos casos em que é possível fazer o tratamento em regime ambulatorial, esta seria a droga mais
indicada.
o Dose apenas em adultos: 1 g/dia EV.
o Apresentação: Invanz, frasco-ampola de 1 g.
§ Ainda não está muito bem estabelecida a segurança em crianças, gestantes e nutrizes!!!
MONOBACTÂMICOS
INTRODUÇÃO
• Em 1975 pesquisadores japoneses isolaram da bactéria Nocardia uniformis antibiótico lactâmico monocíclico
= nocardicinas.
• Em 1981, a partir da nocardicina, produziu-se o Aztreonam.
o Unico antibiótico monobactâmico.
• Altamente específicos para gram-negativos β-lactamase⁺.
• Mecanismo de ação por inibição da síntese da parede celular.
• O espectro de ação difere dos outros β-lactâmicos e assemelha-se com a de um aminoglicosídeo.
o Só é ativo contra gram-negativos e carece de atividade contra gram-positivos, anaeróbios e
intracelulares.
AZTREONAM
• Antibiótico β-lactâmico monocíclico com atividade apenas contra gram-negativos
aeróbicos.
• Não é eficaz contra nenhum gram-positivo, anaeróbio ou intracelular.
• Possui excelente atividade contra P. Aeruginosa e enterobacterias.
99
o Meia-vida de 1-2 horas.
o Administração IM/EV.
o Distribuição ampla, incluindo feto, SNC e líquido amniótico.
§ Atravessa a barreira hematoencefálica íntegra.
o Eliminação renal sem ser metabolizado.
o Ajustar dose na insuficiência renal → meia vida de 6 horas.
o Autorizada em nutrizes, porém não há estudos em gestantes.
o Infecções comunitárias (sepse, artrite, BCP, ITU), abcessos abdominais (associado com
Clindamicina) e meningites.
o Flebite e dor e edema no local da administração IM.
o Raramente reações de hipersensibilidade (febre, prurido, púrpura e eosinofilia).
o Podem ocorrer superinfecções.
o Dose para o adulto 2 g a cada 6-8 horas.
o Dose para a criança: 90 a 150 mg/kg/dia.
o Apresentação: Azactam, frasco-ampola de 500 mg ou 1-2 g.
100
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Glicopeptídeos e Lipopeptídeos
(Síssy Melo)
GLICOPEPTÍDEOS
INTRODUÇÃO
• Estrutura molecular complexa composta de açúcares e aminoácidos.
• Isolados a partir do Streptomyces orientalis (Vancomicina) do Streptomyces teichomyceticus.
• Seu principal mecanismo de ação consiste na inibição da síntese da parede celular num sítio diferente dos
que o β-lactâmicos agem.
• A atividade desse grupo é dirigida principalmente contra as bactérias gram-positivas.
MECANISMO DE AÇÃO
• Antibióticos bactericidas que agem se ligando a pontos específicos da cadeia de peptidoglicano, bloqueando
a síntese desta macromolécula (por impedir a adição de novas subunidades ao polímero).
o Ou seja, sem necessitar da PBP, esses antibióticos são capazes de inibir a síntese da parede bacteriana,
levando à morte do microorganismo.
• Não tem absolutamente nenhum efeito nos gram-negativos, por não ultrapassarem a membrana externa
dessas bactérias.
• O mecanismo de resistência desta bactéria é a troca de um aminoácido da subunidade peptidoglicana que
passa a não mais reconhecer o glicopeptídeo.
• Este não parece ser o mecanismo de resistência descrita para os estafilococos → espessamento da parede.
o Necessidade de uma concentração maior de antibiótico.
o Os primeiros a mostrarem este problema foram os coagulase-negativas (ex.: S. epidermidis).
ESPECTRO ANTIMICROBIANO
• Os glicopeptídeos, por não ultrapassarem a membrana externa dos gram-negativos não têm eficácia alguma
contra essas bactérias.
o Em compensação, os germes gram-positivos são naturalmente sensíveis.
• Os glicopeptídeos são os antibióticos mais confiáveis para o tratamento de infecções por MRSA e por S.
epidermidis nosocomial, muito incriminado na infecção de próteses e cateteres.
o Há cepas de S. epidermidis e S. aureus (VIRSA) com resistência intermediária.
• Para evitar que a resistência a esta bactéria de alta virulência venha a se tornar um grave problema de saúde
pública, devemos reservar o uso da Vancomicina apenas para casos selecionados da prática médica.
MRSA Bacillus ssp. (incluindo o B. anthracis) Corynebacterium e Clostridium

S. epidermidis Actinomyces Estreptococos
CARACTERÍSTICAS GERAIS
• Não são absorvidos por VO e não penetram no LCR (meninges íntegras).
• Ativos contra grande espectro de bactérias gram-positivas.
• Praticamente todas as espécies de bacilos gram-negativos e micobactérias são resistentes à Vancomicina.
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Assunto: Glicopeptídeos e Polipeptídeos.
• Seu principal uso é no tratamento de infecções estafilocócicas nosocomiais GRAVES resistentes a Oxacilina
ou em pacientes alérgicos a penicilinas.
• Osteomielites, celulites, infecções associadas a cateter, pneumonia, meningoencefalite, sepse, endocardites
estafilocócicas/estreptocócicas/enterocócicas (em associação com aminoglicosídeos) e infecções
pneumocócicas multirresistentes.
o Segunda escolha na colite pseudomembranosa por C. Difficile (a primeira escolha é o Metronidazol).
VANCOMICINA
o Administração EV com meia-vida de 6-8 horas.
o Eliminação renal.
o É inativada quando misturada no mesmo frasco que Cortisona, heparina, Meticilina e Cloranfenicol.
• Utilização
o Usada como alternativa aos β-lactâmicos em pacientes alérgicos.
o É uma alternativa no tratamento de infecções por estafilococos
resistentes a Oxacilina.
o Infecções em próteses (válvulas cardíacas, enxertos e shunts
neurocirúrgicos ou de hemodíalise).
o Endocardites, sepse, meningites pós-neurocirúrgicas e peritonites
pós-diálise peritoneal.
o Colite pseudomembranosa por C. difficile, quando houver falha
na terapêutica do Metronidazol.
o Alergia, nefro, neuro e ototoxicidade, neutropenia e síndrome do
homem vermelho.
§ Evitar associação com aminoglicosídeos → neuro e ototoxicidade.
o Obs: não é indicada em gestantes e nutrizes!!!
• Disponibilidade
o EV, Vancocina, frasco-ampola de 500 mg ou 1 g, dose de 30 mg/kg/dia de 12/12 horas.
§ Diluir em 100 a 250 mL de solução e infundir em 30-60 minutos.
TEICOPLANINA
o Administração EV/IM com meia-vida de 70 horas!!!
o Atividade antimicrobiana e mecanismo de ação similar ao da Vancomicina.
o Não penetra LCR mesmo em meninges inflamadas.
o Possui nefro e neurotoxicidade, porém estas são comparativamente menores e menos frequentes do
que com a Vancomicina.
o A síndrome do homem vermelho é rara com o uso de Teicoplanina, mas também pode acontecer.
o Obs: não é indicada em gestantes e nutrizes!!!
• Disponibilidade
o EV, Targocid, frasco-ampola de 200-400 mg, dose de 6 mg/kg de 12/12 horas.
§ Dose no adulto: 12 mg/kg/dia de 12/12 horas por 4 dias e depois 6 mg/kg/dia em dose única.
§ Dose na criança: 10 mg/kg de 12/12 horas por 4 dias e depois 6-10 mg/kg/dia em dose única.
§ Colite pseudomembranosa: 200 g VO, 3 vezes ao dia no primeiro dia e depois 2 vezes ao dia.
102
Assunto: Glicopeptídeos e Polipeptídeos.
LIPOPEPTÍDEOS
INTRODUÇÃO E CARACTERÍSTICAS
• Antibiótico semissintético (Daptomicina).
o Seletivamente ativo contra bactérias gram-positivas aeróbias, facultativas e anaeróbias.
• Atividade contra MRSA, VRSA, S. epidermidis e Enterecoccus.
o Efeito pós antibiótico de 6 horas em Staphylococos e Enterecoccus.
• Não é absorvida VO, logo, deve ser administrada por EV.
o A toxicidade direta para o músculo impede a sua administração IM.
• Ligação proteica de 95% e meia-vida de 6 horas.
• Não atravessa a barreira hematoencefálica.
• É excretada na urina.
MECANISMO DE AÇÃO
• Liga-se às membranas bacterianas, resultando em despolarização, perda do potencial de membrana e morte
celular.
o Possui atividade bactericida que depende da concentração.
• Inibição da síntese do peptidoglicano + inibição do ácido lipoteicóico da membrana citoplasmática.
• Sepse, endocardites estafilocócicas e infecções de pele e tecido subcutâneo.
• Obs: interação surfactante pulmonar → reduzida ação em pneumonias.
EFEITOS ADVERSOS
• Lesão do muscular e miosite de mãos, punhos e antebraços precedida por aumento de CPK sérica.
DISPONIBILIDADE
• EV, Cubicin, 6 mg/dia.
• O tempo varia de acordo com a indicação clínica.
o Infecções cutâneas → 7 a 10 dias.
o Sepse → 14 dias.
o Endocardites por estafilococos → 3-4 semanas.
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Aminoglicosídeos
(Karim Abdo)
INTRODUÇÃO
• Antimicrobianos compostos de um grupo amino e um grupo glicosídeo.
• São bactericidas/bacteriostáticos e inibidores de síntese proteica das bactérias sensíveis.
• Isolados a partir de fungos dos gêneros Streptomyces (Estreptomicina, Tobramicina, Neomicina) e
Micromonospora (Gentamicina).
o Semissintéticos → Amicacina.
CARACTERÍSTICAS GERAIS
• Substâncias solúveis em H₂O e estáveis em pH 6-8.
• Estrutura polar de cátions, o que impede sua absorção VO.
• Sua ação é exercida principalmente em meio aeróbio e pH alcalino.
o Não são ativos contra anaeróbios, pois a presença de O₂ é
fundamental para o transporte ativo da droga.
• Apresenta má concentração em coleções purulentas (ácidas).
• Não penetram no líquor.
AMINOGLICOSÍDEOS EM USO NO BRASIL
Sistêmicos Tópicos
Estreptomicina
Neomicina
Gentamicina
Tobramicina
Paramomicina
Netilmicina
Amicacina
Soframicina
Espectionomicina
ESPECTRO DE AÇÃO
• Principalmente ativos contra gram-negativos, em especial enterobactérias.
o E.coli, K. pneumoniae, Morganella, Serratia, Proteus, Enterobacter, Citrobacter.
o Pouca eficiência para Salmonella e Shigella.
• Ativos contra Brucella sp., Yersinia sp., H. influenza, Staphylococcus (Gentamicina), Pseudomonas (exceto
Estreptomicina e Espectinomicina), Mycobacterium sp. (usadas secundariamente).
• Inativos contra bactérias intracelulares e ineficazes contra Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia
cepacia, aneróbios e a maioria dos germes gram-positivos.
o O único gram-positivo moderadamente sensível aos aminoglicosideos é o ORSA.
• A Paramomicina é eficiente contra protozoários.
• Indicados, basicamente, para as seguintes infecções: septicemia com gram-negativos, infecções com bactérias
gram-negativas aérobias, infecções do intestino e contra Streptococcus e Listeria concomitantemente em
associação com penicilinas.
AÇÃO BACTERECIDA
• Ligam-se irreversivelmente à subunidade 30 S do ribossomo, deformando e alterando o funcionamento dessa
organela, que passa a unir os aminoácidos que irão formar as proteínas de forma errada à codificada no RNAm.
• Com isso, formam-se proteínas anormais que, ao participarem de estruturas essenciais da célula, farão com
que essas estruturas sejam defeituosas e sofram alterações lesivas à sobrevivência do germe.
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MEDPÉDIA 2019.1 Karim Abdo
Assunto: Aminoglicosídeos.
• A formação de proteínas erradas altera o funcionamento da membrana celular e provoca a saída de sódio,
potássio, aminoácidos e outros constituintes essenciais da célula, resultando na morte do microrganismo.
• O antibiótico, para atingir o sítio de ação, passa pela membrana plasmática através de um processo
dependente de energia e oxigênio → inibido pela presença de cátions divalentes, anaerobiose e pH baixo.
o Por este motivo, os aminoglicosídeos perdem a sua atividade nas secreções pulmonares, coleções
purulentas e em ambientes de pH ácido e carentes de oxigênio.
o A necessidade de O₂ para a sua atividade antibacteriana explica a total ineficácia contra bactérias
anaeróbias.
• Ao contrário dos β-lactâmicos e outros antibióticos, os aminoglicosídeos são antibióticos que demonstraram
uma relativa estabilidade contra o desenvolvimento de resistência bacteriana.
AÇÃO BACTERIOSTÁTICA
• Os aminoglicosídeos também podem inibir a síntese de proteínas por interagir com um ou mais pontos da
proteína de ligação do ribossomo (30 S), interferindo na ligação do RNAm com o ribossomo e impedindo a
ligação do aminoácido para formação da proteína codificada.
• Essa ação bacteriostática é mais observada com a Estreptomicina, enquanto a produção de proteínas erradas
é mais proeminente com os demais antibióticos do grupo.
• Intrínseco: bactérias anaeróbias → medicamento não atinge a bactéria, pois esta não precisa de O₂.
• Extrínseco: origem cromossômica ou plasmidial.
o Aquisição de plasmídeos conjugativos contendo genes de resistência → conferem resistência múltipla.
Alteração do receptor (ribossomo) Diminuição do ATB no meio intracelular Produção de enzimas
- Mutação cromossômica em que o
- É o mais frequente/importante;
- Resulta de uma mutação cromossômica; transporte ativo é afetado;
- Fosfotransferases, adeniltransferases e
- Menos frequente/importante; - Resistência cruzada em todos (quando tem
acetiltransferase;
- Estreptomicina; em um tem em todos os outros);
- Depende da espécie da cepa bacteriana
- Enterococo. - P. aeruginosa, enterobactéria e
que pode produzir diferentes enzimas.
streptococo.
ASPECTOS FARMACOLÓGICOS
• Administração EV, IM, VO (quando se deseja atingir a flora intestinal) e tópico.
o O uso oral pode ser uma opção para esterilização de mucosas antes de uma cirurgia no TGI.
o Não são absorvidos via oral, utiliza-se para descontaminar a flora intestinal (Neomicina).
o Via EV direta é contraindicada pelos riscos de toxicidade aguda, precisa ser diluído.
• Não atinge LCR e nem próstata, perde ação em pH ácido e não sofre metabolização.
• Meia-vida de 2-3 horas e 11-12 horas no labirinto → OTOTOXICIDADE!!!
o Difunde-se pela linfa e entram no perilinfático do ouvido interno.
105
• Marcada afinidade pelo tecido renal cortical, fixando-se as células corticais e acumulando-se em
concentrações 10-50 vezes maiores que no sangue.
o Aumento da nefrotoxicidade com glicopeptídeos, Clindamicina e Anfotericina B.
• Sinergismo com β-lactâmicos e glicopeptídeos → destroem a parede celular facilitando a entrada e ligação
do aminoglicosídeo com a unidade 30 S do ribossomo!!!
• Ação sistêmica
o Sepses, ITU, BCP e peritonite por bacilos gram-negativos da família das enterobactérias.
o Gonorreia (Espectinomicina).
o Endocardite infecciosa (associar com β-lactâmico/glicopeptídeo).
o Tuberculose (Estreptomicina quando houver intolerância/resistência a 1ª linha).
• Ação tópica
o Leishmaniose tegumentar americana.
o Impetigo e outras lesões de pele.
• Outros
o Infecções urinárias, notadamente pielonefrite e abscesso perinefrético.
o Infecções intra-abdominais.
o Profilaxia cirúrgica.
EFEITOS ADVERSOS
• Estão entre os antibióticos com maior potencial de toxicidade.
• Dor e endurecimento do local da injeção IM.
• Bloqueio neuromuscular → potencializado por curarizantes.
o Sempre diluir em 50-100 mL e infundir de 30-60 minutos.
o Pode paralisar o diafragma!!!
o Pacientes com miastenia gravis não pode utilizar esse tipo de medicamento.
• Alergia, polineurite (inclusive óptica), ototoxicidade (surdez irreversível), diarreia e colite pseudomembranosa.
o Pode causar surdez fetal quando administrado em gestantes!!!
§ Obs: não usar em gestantes!!!
• Nefrotoxicidade potencilizada quando em associação com diuréticos de alça, anti-inflamatórios não-
hormonais, Anfotericina B e outros...
o Administrar o medicamento de 24/24 horas ao invés de 6/6.
§ A cada 24 horas o medicamento passa menos tempo no limite de nefrotoxicidade.
• Bloqueio dos canais de cálcio com efeito inotrópico negativo no coração → depressão miocárdica.
ESTREPTOMICINA
o Administração IM e excreção renal.
o BACTERIOSTÁTICO!!!
• Utilização
o Tratamento alternativo da tuberculose (2ª opção).
o Tratamento da endocardite infecciosa (associar com β-lactâmico/glicopeptídeo).
• Disponibilidade
o IM, Estreptomicina, frasco-ampola 1 g, dose de 15 mg/kg/dia.
§ Dose no adulto: 0,5-1 g/dia, IM; dose na criança: 25-30 mg/kg/dia, IM.
GENTAMICINA
o Atividade contra enterobactérias e Pseudomonas.
106
o Ação sinérgica com penicilinas e Vancomicina.

o Ação antagônica com tetraciclinas e Cloranfenicol.
o Excretado no leite → pode alterar a microbiota intestinal no lactente.
• Utilização
o ITU, peritonite, BCP, infecções biliares, intra-abdominais e endocardite.
o Como colírios para o tratamento de infecções externas dos olhos.
• Disponibilidade
o IM/EV, Gentamicina, frasco-ampola de 10-280 mg, dose de 3-7 mg/kg/dia.
TOBRAMICINA
o Não é mais utilizada!!!
o Ação sobre gram-negativas, Staphylococcus e gonococos.
o Excreção no leite.
o Inativada pela Carbenicilina e Ticarcilina.
o Sinérgica com outros β-lactâmicos.
• Disponibilidade
o IM/EV, Tobramicina, frasco-ampola de 75-150 mg, dose de 3-5 mg/kg/dia de 12/12 horas.
AMICACINA E NETILMICINA
o É o mais resistente dentre os aminoglicosídeos contra as enzimas bacterianas.
§ Há algumas cepas de E. coli, Pseudomonas e Klebsiella que inativam a Amicacina.
o Excreção no leite materno.
• Utilização
o Infecções graves por gram-negativos e por Staphylococcus (em associação com Oxacilina).
§ Sepse, BCP, colecistite e ITU.
• Disponibilidade
o EV, Novamin (Amicacina), frasco-ampola de 125-250-500 mg, dose de 15 mg/kg/dia de 12/12 horas.
o EV, Netromicina (Netilmicina), frasco ampola de 150 mg, dose de 3-7 mg/kg/dia de 12/12 horas.
OUTROS AMINOGLICOSÍDEOS
• EV, Trobicin (Espectinomicina), frasco-ampola de 2 g, dose de 2-4 g.
o Gonorreia e cancro mole.
• Neomicina, 100 mg/kg/dia.
o Ação contra estreptococo, estafilococos, enterobactérias e micobactérias.
o Esterilização de alça intestinal e de forma tópica em ferimentos.
POSOLOGIA DOS AMINOGLICOSÍDEOS

• Gentamicina 5 mg/kg/dia, IV; • Estreptomicina 15 mg/kg/dia, IM;
• Amicacina 15 mg/kg/dia, IV. • Tobramicina 5 mg/kg/dia, IV.
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Macrolídeos e Lincosamidas
(Síssy Melo)
MACROLÍDEOS
INTRODUÇÃO
• Um dos antibióticos mais antigos, colocados à disposição do homem (década de 50).
• A Eritromicina, obtido do fungo Streptomyces erythreus, é a droga-mãe e a partir dela temos os derivados
Azalídeos e Cetolídeos.
o Há também a Espiramicina derivada de S. ambofaciens.
• Basicamente tem ação principalmente contra cocos gram-positivos/negativos e
bactérias atípicas.
o Bactérias atípicas são aquelas que causam uma pneumonia diferente da
pneumonia da comunidade.
§ Sintomas mais marcantes e que podem ser extrapulmonares.
o Podem substituir as penicilinas.
• São moléculas com uma estrutura comum:
o Núcleo de lactona macrocíclico.
• Podem ser classificados de acordo com o número de átomos no anel lactona macrocíclico:
14 membros 15 membros 16 membros
- Eritromicina; - Espiramicina;
- Roxitromicina; - Midecamicina;
- Claritromicina; - Miocamicina;
- Diritromicina; - Azitromicina. - Rocitamicina;
- Fluritromicina; - Josamicina;
- Oleandromicina; - Citasamicina;
- Telitromicina. - Carbomicina
• Além disso, podem também ser subdivididos em dois grupos: naturais e semissintéticos.
o Os grupos de origem semissintética podem ainda ser divididos em três subgrupos, de acordo com a
modificação química realizada no núcleo da eritromicina (possuem propriedades antimicrobianas,
farmacocinéticas e químicas diferentes da droga-mãe).
§ 1º subgrupo: Roxitromicina e Claritromicina.
§ 2º subgrupo: Azalídeos → Azitromicina.
§ 3º subgrupo: Cetolídeos.
• Existem novos macrolídeos que são mais estáveis em meio ácido, possuem uma melhor absorção oral,
tolerância e propriedades farmacocinéticas e maior espectro de ação.
• Atingem altas concentrações em células fagocíticas e inibem a produção de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6,
IL-8, IL-10, GM-CSF, TNFα, adesinas) → diminuem o influxo de neutrófilos nas vias aéreas e tecido pulmonar
inflamado.
MECANISMO DE AÇÃO
• Tanto os macrolídeos quanto as lincosamidas são antibióticos bacteriostáticos (e raramente bactericidas).
• Agem inibindo a síntese de proteínas do microorganismo, por se ligar à subunidade 50 S do ribossomo.
• Ao se ligar na subunidade 50 S, esses antibióticos impedem o processo de enlongação da cadeia peptídica.
o Bloqueio da síntese proteica.
108
Assunto: Macrolídeos e Lincosamidas.
• As penicilinas e as cefalosporinas agem durante a multiplicação celular (síntese da parede celular), já os

macrolídeos impedem a divisão, pois deixa a bactéria “paralisada” → ANTAGONISTAS!!!
• São os mesmos tanto para os macrolídeos quanto para as lincosamidas:
1. Passagem impossibilitada pelas “porinas”;
§ Germes gram-negativos da família Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. pneumoniae e
Acinetobacter sp.
2. Alteração do sítio de ligação do antibiótico na subunidade 50 S;
§ S. pneumoniae, S. aureus, E. coli, Mycoplasma pneumoniae, S. pyogenes, H pylori e M. avium.
3. Inativação enzimática e efluxo ativo da droga pela membrana plasmática bacteriana.
• Bacilos gram-negativos são naturalmente resistentes, pois são impermeáveis ao antibiótico.
ERITROMICINA
Cocos gram- Angiomatose
Gram-positivos Germes atípicos Coqueluche Sífilis
negativos bacilar
S. pyogenes
L. pneumophila
S. pneumoniae
N. gonorrhoeae
Estreptococos do
M. pneumoniae
grupo viridans
B. pertussis T. pallidum Bartonella hanselae
S. aureus
C. pneumoniae
L. monocytogenes
N. meningitidis
C. diphtheriae
C. trachomatis
C. perfringens
109
o Ativa contra maioria das cepas de ORSA, porém o seu uso pode induzir resistência.
o A sua eficácia é limitada contra H. influenzae.
o Bastante reduzida contra Enterococcus fecalis.
o Praticamente inexistente contra Bacteroides fragilis, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa e
Acinetobacter sp.
o Eritromicina A (mais ativa), B e C.
o Administração oral com meia-vida de 1,5 horas.
o Não é bem absorvida quando o estômago está cheio e nem quando está vazio → ácido-lábil.
o Combinação com esteres!!!
§ Melhoram a absorção e o gosto do medicamento → pró-drogas.
§ Não possuem ação antimicrobiana.
Administração EV Administração VO Administração IM
- Etilsuccinato;
- Lactobionato; - Estearato;
- Dietilcarbamato;
- Gluceptato. - Estolato.
- Glutarato
o Difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânicos.
o Não atinge concentração terapêutica no líquido amniótico.
o Não atravessa a barreira hematoencefálica, mesmo quando inflamada.
o Metabolizada no fígado → HEPATOTOXICIDADE!!!
o Excreção principalmente por via biliar.
o 75% de ligação proteica.
o Usado em substituição às penicilinas (casos de alergia).
• Utilização
o Infecções estreptocócicas, gonocócicas e treponêmicas (sífilis) em pacientes alérgicos à penicilina.
o É a droga de escolha para o tratamento de infecções por Mycoplasma pneumoniae (por ser 50 vezes
mais potente que as tetraciclinas), da coqueluche e da angiomatose bacilar.
o Coqueluche, difteria, legioneloses, infecções genitais e pélvicas (C. tracomatis e U. urealiticum).
§ Profilaxia de comunicantes de difteria e coqueluche também.
o Hipersensibilidade às penicilinas:
§ Profilaxia de febre reumática;
§ Infecções estreptocócicas de faringe e pele;
§ Sífilis em gestantes.
o Uso tópico na acne (Propionibacterium acnes).
o Efeito antagônico: Cloranfenicol, Lincosamidas, Cotrimoxazol, penicilinas e cefalosporinas.
§ Os três primeiros competem pelo receptor ribossomal.
o Metabolização acelerada: Fenobarbital.
§ O Fenobarbital acelara as enzimas metabolizantes do fígado → medicamento metabolizado
rápido demais → meia-vida diminuída → medicamento não tem tempo de agir.
o Inativação: vitaminas do complexo B e vitamina C
o Metabolização lentificada por indução de isoenzima do citocromo P450: glicocorticoides,
anticoncepcionais orais, Teofilina, Carbamazepina, Ciclosporina, Warfarin e Digoxina.
§ A eritromicina age nas enzimas do citocromo P450 é atrasa a metabolização dos outros
medicamentos → acúmulo de medicamentos → toxicidade aumentada.
o O principal efeito adverso da Eritromicina é a intolerância gastrointestinal, decorrente do efeito
motilina-símile de um de seus metabólitos.
§ Náuseas, vômitos, dor abdominal, flatulência e diarreia → mais frequente em crianças.
o Um outro efeito descrito é a hepatite colestática, especialmente com o preparado estolato de
eritromicina.
110
o Reações de hipersensibilidade (prurido, erupção maculopapular, febre, eosinofilia e icterícia

colestática).
o Obs: pode ser usado na gestante, mas dando preferência as formas não ligadas ao Estolato.
• Disponibilidade
o VO, Ilosone/Pantomicina/Eritrex, cápsula de 250-500 mg ou suspensão de 125-250 mg/5mL, dose de
30-40 mg/kg/dia de 6/6 horas.
ESPIRAMICINA
o Mesmo espectro de ação da Eritromicina, porém mais eficiente contra o Toxoplasma gondii.
o Administração oral com meia-vida de 4-5 horas.
o Difunde-se facilmente nos tecidos e líquidos orgânico.
o Atinge concentração terapêutica no líquido amniótico, mas não atravessa a BHE.
§ Não penetra LCR e nem o tecido cerebral fetal → não serve para tratar meningite!!!
o Metabolização hepática e eliminação biliar/urinária → não é hepatotóxico.
• Utilização
o Alternativa terapêutica para infecções por germes gram-positivos.
o Infecções bucodentárias e gengivite.
o Toxoplasmose adquirida e gestacional.
o Infecções genitais e pélvicas → C. tracomatis e U. urealiticum
o Hipersensibilidade às penicilinas: profilaxia de febre reumática, infecções estreptocócicas de faringe
e sífilis.
o Diarreia, vômito, dor abdominal e alergia.
• Disponibilidade
o VO, Rovamicina, cápsula de 500 mg, dose de 50-100 mg/kg/dia de 6/6 ou de 8/8 horas.
CLARITROMICINA
o Mesmo espectro de ação que a Eritromicina, sendo mais eficiente contra as bactérias intracelulares:
Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae e Legionella, por exemplo.
§ Ao contrário da Eritromicina, atua contra Haemophilus.
o Ativo contra Mycobacterium leprae, M. avium-intracellulare, H. pylori e T. gondii.
o Boa absorção por via oral com níveis séricos mais prolongados.
o Estável em meio ácido.
o Boa difusão em líquidos e tecidos orgânicos.
o Metabolização hepática e eliminação renal.
o Interfere nas enzimas do citocromo P450 e altera o metabolismo de benzodiazepínicos, neurolépticos,
Digoxina, Warfarina, Lovastatina, etc.
• Utilização
o Sinusites, amigadalites, otites, BCP, furunculose, impetigo.
o Droga de escolha nas pneumonias por Chlamydia, Mycoplasma e Legionella e no tratamento de
infeções com Mycobacterium fortuitum-chelonae e Mycobacterium avium-intracellulare.
o Toxoplasmose cerebral em paciente com AIDS.
o São os mesmos da Eritromicina.
§ Menor frequência e intensidade dos efeitos adversos gastrointestinais.
o Obs: pode ser utilizada em gestantes.
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• Disponibilidade
o VO, Klaricid, comprimido de 250-500 mg e suspensão de 125-250mg/5mL, dose de 15 mg/kg/dia de
12/12 horas.
AZITROMICINA
o Espectro mais amplo que a Eritromicina → ativo contra gram-negativo.
§ Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Pasteurella, Legionella, Campylobacter,
Salmonella, Shigella e Yersinia.
o Todavia, menos eficaz que a Claritromicina/Eritromicina contra gram-positivos e protozoários.
§ Streptococcus, Staphylococcus, Listeria, Corynebacterium, Cryptosporidium, Toxoplasma,
Babesia e Entamoeba hystolitica.
o Administração oral com meia-vida sérica de 14-20 horas e nos tecidos de 60 horas.
§ Boa difusão nos tecidos e baixa concentração no sangue.
o Tem uma melhor farmacocinética e melhor tolerância que a Eritromicina.
o Alimentos e hidróxido de alumínio ou magnésio inibem absorção da droga.
o Pouco metabolizada (cerca de 72% é eliminada na forma ativa).
o Eliminada nas fezes e urina.
o Não inibe as enzimas do citocromo P450
o Ergotamina e Digitálicos (risco de intoxicação digitálica).
• Utilização
o Infecções de pele e trato respiratório por estreptococos e estafilococos.
o Infecções respiratórias por Haemophilus e Bordetella.
o Toxoplasmose cerebral em paciente com AIDS.
o Uretrite por Chlamydia e Ureaplasma.
o Infecções com Mycobcterium avium-intracellulare.
o São os mesmos da Eritromicina.
§ Menor frequência e intensidade dos efeitos adversos gastrointestinais.
o Obs: pode ser utilizada em gestantes.
• Disponibilidade
o VO, Zitromax, comprimido de 250-500 mg e suspensão de 200 mg/5mL.
• Curiosidade
o A Claritromicina/Azitromicina é usada em associação com o Etambutol para o tratamento da
infecção pelo complexo Mycobacterium avium em pacientes com AIDS.
o A associação Claritromicina + Amoxicilina + inibidor da bomba de prótons tem obtido melhores
resultados na erradicação do Helicobacter pylori na doença ulcerosa péptica.
TELITROMICINA
o Ativo contra estreptococos, pneumococos, estafilococos, corinebactérias, Moraxella, Bordetella,
Neisseria, Mycoplasma, Chlamydia e Legionella.
o Administração oral com meia-vida de 9 horas.
o Efeito pós-antibiótico de mais ou menos 4 horas.
o Metabolização hepática com interferência das enzimas do citocromo P450.
o Boa tolerabilidade e efeitos adversos mínimos.
• Utilização
o Infecções respiratórias comunitárias.
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• Disponibilidade
o VO, Ketek, comprimido de 400 mg, dose de 800 mg/dia.
LINCOSAMIDAS
INTRODUÇÃO
• As principais lincosamidas do mercado são: Clindamicina e Lincomicina (“droga obsoleta”).
• São semelhantes aos macrolídeos (bacteriostáticos e com o mesmo mecanismo de ação e resistência).
• Antagônicos aos macrolídeos (ligam-se ao mesmo sítio) e sinérgicos aos aminoglicosídeos e Metronidazol.
• A administração pode ser oral, intramuscular e endovenosa.
o A absorção é incompleta na VO e sofre interferência de alimentos (Lincomicina).
LINCOMICINA
o Corynebacterium, estafilococos e estreptococos.
§ Ativo contra MRSA de comunidade.
o Administração VO/IM/EV com meia-vida de 6-12 horas.
o Não penetra no LCR.
o Metabolização hepática e eliminação pelas fezes, bile e urina.
o Substitui as penicilinas.
CLINDAMICINA
o Possui uma atividade contra cocos gram-positivos semelhante ao da Eritromicina.
§ S. pyogenes, estreptococos do grupo viridans, S. pneumoniae e S. aureus.
o Este antibiótico é um dos mais ativos contra Bacteroides fragilis, portanto faz parte do grupo dos
antibióticos anaerobicidas clássicos, em conjunto com o metronidazol.
o Ao inibir intensamente a produção de exotoxinas pelo S. pyogenes, a Clindamicina possui uma
vantagem sobre a penicilina G no combate às cepas incriminadas na miosite e fasciíte necrosante.
o A Clindamicina também possui atividade contra Toxoplasma gondii e Pneumocystis jiroveci (carinii), e
pode ser usada como terapia alternativa para estes agentes nos pacientes alérgicos às sulfas.
o Alternativa terapêutica para corioretinite ou encefalite por Toxoplasma gondii (em doses elevadas) e
malária por P. falciparum.
o Administração VO/IM/EV com meia-vida de 6-12 horas.
o Não penetra no LCR.
o Metabolização hepática e eliminação pelas fezes, bile e urina.
o Substitui as penicilinas.
• Utilização
o Infecções intra-abdominais, pélvicas (incluindo abortamento séptico), odontogênicas e pulmonares
(abscesso pulmonar, pneumonia aspirativa, empiema) causadas por anaeróbios gram-positivos e
anaeróbios gram-negativos.
o Sinusites, otite crônica, osteomielites (causadas por estafilococos sensíveis à oxacilina ou anaeróbios)
e erisipela.
o Infecções estreptocócicas/estafilocócicas de partes moles e pele.
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o Diarreia, colite pseudomembranosa por C. diffile, exantema, febre, reação anafilactóide (raras) e
flebites.
o Obs: não pode ser utilizada em gestantes pelo potencial efeito teratogênico e pela falta de estudos!!!
• Disponibilidade
o Dalacin, 150-450 mg de 6/6 horas VO ou 150-900 mg de 8/8 horas EV.
MACROLÍDEOS LINCOSAMIDAS
• Eritromicina (Eritromicina®, Eritrex®) 250-500 mg, VO, 6/6h;
• Clindamicina (Dalacin®) 150-900 mg, IV, 8/8h ou 150-450 mg,
• Azitromicina (Zitromax®, Clindal AZ ®) 500 mg, VO no 1º dia, VO, 6/6h.
depois 25 0mg VO/dia do 2º ao 5º dia;
• Claritromicina (Klaricid®) 500 mg, VO/IV, 12/12h.
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Anfenicóis
(Edy Williams)
INTRODUÇÃO
• Abrangem o Cloranfenicol e o Tianfenicol, que são antibióticos bacteriostáticos de amplo espectro de
atividade, atuando contra bactérias gram-positivas, gram-negativas, riquétsias, clamídias e micoplasmas.
• É indicado, basicamente, nas seguintes situações:
o Infecções por Haemophilus influenzae resistente;
o Meningite, se a penicilina não é eficaz ou não pode
ser usada (devido a susceptibilidade alérgica);
o Conjuntivite bacteriana;
o Febre tifoide, se o Ciprofloxacina ou a Amoxicilina
não são eficazes ou não podem ser usados;
o Rickettsiose.
CARACTERÍSTICAS DO ANFENICÓIS
• São pouco solúveis em água.
• Sabor fortemente amargo e sofrem alteração no pH estomacal.
o Conjugação com ésteres (Palmitato, Glicinato e Hemisuccinato) para uso VO ou parenteral.
§ São hidrolisados no duodeno/estômago, liberando a droga ativa.
• O reconhecimento de efeitos tóxicos com risco de vida (“síndrome do bebê cinzento” e anemia aplástica) e o
desenvolvimento de novas drogas mais efetivas e menos tóxicas, restringiu muito o seu uso.
o Deve ser utilizado apenas em pacientes graves e em situações específicas.
MECANISMO DE AÇÃO
• Inibição da síntese de proteínas do microorganismo, por se ligar à subunidade 50 S do ribossomo bacteriano.
• Mecanismo semelhante (mas diferente do ponto de vista biomolecular) ao dos macrolídeos e lincosamidas.
o Inibição da peptiltransferase e bloqueio da união dos aminoácidos na formação do polipeptídeo.
• A maioria das bactérias resistentes aos anfenicóis produz uma enzima plasmídeo-codificada capaz de acetilar
a molécula de anfenicol no citoplasma bacteriano, inativando-a.
• Um outro mecanismo possível é efluxo ativo da droga pela membrana plasmática da bactéria.
ESPECTRO DE AÇÃO
Gram-positivo Gram-negativos Outros
- H. influenzae;
- Streptococcus pyogenes; - N. meningitidis e gonorrhoeae; - Bacteroides fragilis;
- Streptococcus pneumoniae. - Salmonella sp.; - Rickettsia rickettsi;
- Streptococcus viridans; - Shigella sp.; - Leptospira;
- Corynebacterium difteriae. - E. coli; - Treponemas.
- Proteus.
* Bactericida contra S. pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• Pode ser administrado VO (100% de disponibilidade) ou EV (70% de disponibilidade) e tem uma meia-vida de
3 horas.
• É hidrolisado no TGI antes de ser absorvido, atingindo pico sérico em 1 a 2 horas.
115
Assunto: Anfenicóis.
• Penetra na maioria dos fluidos orgânicos, incluindo os líquidos pleurais, peritoneais e sinoviais.
o Atinge no líquor a metade da concentração plasmática na presença/ausência de meningite.
o Por ser lipofílico, é capaz de atingir, no parênquima cerebral, uma concentração 9 vezes maior que a
do plasma.
o Má penetração no feto e nos ossos.
• Metabolização hepática pela ação da glicuroniltransferase.
o Em RN esta ação enzimática pela glicuroniltransferase pode não ser madura → acúmulo da droga →
síndrome do bebê cinzento!!!
• O nitrogrupo sofre ação das nitroredutases hepáticas e de enzimas semelhantes a da microbiota intestinal.
o Liberação de metabólitos que causam aplasia medular!!!
§ Irreversível e não dependente de dose e nem tempo de uso.
§ Pode ocorrer meses após uso do antibiótico.
§ Ocorre até mesmo com uso de colírio.
• Geração de produtos inativos quando há a metabolização pelas enzimas do citocromo P450 microssomal →
oxidação e hidrólise por amidases hepáticas.
• São conjugados no fígado e excretados pelos rins.
• É considerado um antibiótico bactericida para os principais agentes causadores de meningite bacteriana (S.
pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis), porém foi suplantado pela Ceftriaxone, em vista de sua
toxicidade potencialmente grave.
• É uma droga bastante eficaz contra Salmonella tiphi (agente da febre tifoide) e Rickettsia rickettsi (agente da
febre maculosa).
• Atualmente, está indicado no tratamento da meningite bacteriana em indivíduos alérgicos à penicilina e à
cefalosporina, na terapia da febre tifoide em populações de baixa renda e na dúvida diagnóstica entre
meningococcemia e febre maculosa (ricketsiose).
• Tem sido usado no tratamento de infecção por enterococos resistentes à Vancomicina.
• É alternativa no tratamento de meningite bacteriana, epiglotite, artrite séptica e osteomielite
por Haemophilus influenzae em pacientes alérgicos aos β-lactâmicos.
• Passa a ser de uso restrito em infecções GRAVES, como meningite, tifo, febre tifoide e febre maculosa das
Montanhas Rochosas.
EFEITOS ADVERSOS
• Efeitos gerais
o Polineurites (uso prolongado), superinfecções, náusea, vômito, diarreia e reações de
hipersensibilidade (erupção macular/vesicular + febre).
• Gestação
o O Cloranfenicol é contraindicado na gestação, pela possibilidade de teratogênese.
• Síndrome do bebê cinzento
o Não deve ser administrado durante a lactação.
o Metabolização ineficiente de Cloranfenicol e/ou excesso de dose.
o Letargia, hipotonia, fezes esverdeadas, distensão abdominal, cianose, colapso respiratório e morte.
• Toxicidade hematológica irreversível
o Através de uma resposta idiossincrática manifestada por anemia aplástica irreversível que, em muitos
casos, leva a uma pancitopenia fatal.
• Toxicidade hematológica reversível
o Dose-dependente e transitória, com citopenia leve/moderada, com graus variáveis de anemia ±
neutropenia ± trombocitopenia.
o Provavelmente causado pela ação inibitória do fármaco sobre a síntese mitocondrial de proteína
comprometendo a incorporação do ferro ao heme.
116
Assunto: Anfenicóis.
o Pode atrasar o metabolismo de neurolépticos e anticoagulantes e pode potencializar a ação de
hipoglicemiantes orais (competição pelo metabolismo).
o Interferem no aproveitamento do ácido fólico, ferro e vitamina B12 → causam anemia.
o Não deve ser preparado no mesmo frasco que vitamina C e B, pois é inativado.
o Efeito antabuse quando ingerido com álcool.
o Efeito antagônico quando utilizado junto aos aminoglicosídeos e β-lactâmicos
• QUANDO SE DISPÕE DE OUTROS ANTIMICROBIANOS IGUALMENTE EFICAZES E MENOS TÓXICOS QUE O
CLORANFENICOL, DEVE-SE UTILIZÁ-LOS!!!
CLORANFENICOL
• Utilização
o Febre tifoide, abscesso cerebral, meningite por hemófilos, riquetsioses, bartonelose e epiglotite aguda
na criança.
o Infecções por Bacteroides fragilis e meningites por Pneumococcus/Meningococcus em alérgicos aos
β-lactâmicos.
• Disponibilidade
o VO, Quemicentina, comprimido de 250-500 mg, dose de 50 mg/kg/dia dividido em quatro tomadas
de 6/6 horas.
TIANFENICOL
• VO/IV, Glitisol, sacos granulados com 8 g e frasco-ampola com 250-650 mg.
o Gardnerella: 2,5 g, VO.
o Hamophilus ducrey: 5,0 g, VO.
o Callymmatobacterium granulomatis: 500 mg, 8/8h durante 10-14 dias
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Tetraciclinas
(Karim Abdo)
INTRODUÇÃO
• Grupo de antibióticos usados no tratamento de algumas infecções
bacterianas.
o Infecções por Rickettsias, Mycoplasmas e Chlamydias.
o Brucelose, cólera, peste negra (causada por Yersinia pestis) e acne
o Doença de Lyme e infecções respiratórias.
• A primeira tetraciclina (Oxitetraciclina) é derivada da bactéria
Streptomyces rimosus.
o Os outros elementos do grupo são derivados semissintéticos desta substância.
§ Oxitetraciclina (derivados hidrofílicos) e Doxiciclina e Minociclina (derivados lipofílicos).
MECANISMO DE AÇÃO
• Antibióticos bacteriostáticos que agem inibindo a síntese proteica da bactéria, por se ligar na subunidade 30
S do ribossomo, bloqueando a ligação do aminoacil-RNA transportador no complexo ribossoma-RNA
mensageiro.
• Alteração da estrutura do ribossomo, reduzindo a afinidade pelo ribossomo → gram-positivos.
• Efluxo ativo da droga pela membrana plasmática → gram-negativos.
ESPECTRO DE AÇÃO
• As tetraciclinas são ativas contra S. pneumoniae e H. influenzae, podendo ser utilizadas como drogas
alternativas (no caso, a Doxiciclina) no tratamento da sinusite e exacerbações da bronquite crônica ou
bronquiectasias.
• Esses antibióticos são eficazes contra N. meningitidis, N. gonorrhoeae e Bacteroides fragilis (ação
anaerobicida), porém são consideradas drogas de segunda linha nessas infecções (no caso da meningite, não
devem ser usadas por serem bacteriostáticas).
• A Doxiciclina é o antibiótico de escolha para o tratamento das ricketsioses (ex.: febre maculosa), infecções
por Chlamydia trachomatis (uretrite ou cervicite inespecíficas e o tracoma), e uma excelente alternativa aos
macrolídeos para infecções por Mycoplasma pneumoniae e Chlamydia pneumoniae (germes causadores de
pneumonia “atípica”).
• Além disso, são drogas de primeira escolha para infecções por Borrelia, P. falciparum, Mycobacterium leprae
(Minociclina) e M.marinum.
TOXICIDADE E FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO

• Não pode ser usado na gestante, pois tem toxicidade fetal!!!
• Nas crianças de até 8 anos, as tetraciclinas são contraindicadas, pois podem
causar uma descoloração marrom/amarelada nos dentes devido a hipoplasia
do esmalte (alteração irreversível).
o Um outro motivo é o suposto prejuízo ao desenvolvimento ósseo na
infância.
• As tetraciclinas podem causar ulcerações esofageanas ou gástricas, quando ingeridas sem líquido.
• A diarreia é mais comum com os derivados hidrofílicos (ex.: Tetraciclina), por serem mal absorvidos e
modificarem a flora intestinal.
118
Assunto: Tetraciclinas.
• A colite pseudomembranosa pode ocorrer pela proliferação do C. difficile.

• A hepatotoxicidade (do tipo esteato-hepatite) é rara, mas pode ser fatal em alguns casos.
• Outros efeitos adversos relatados são: aumento da relação ureia/creatinina nos nefropatas,
fotossensibilização, descompensação da uremia, vertigens (com a Minociclina) e hipersensibilidade cutânea.
• Síndrome de Fanconi
o Uso de tetraciclina vencida.
o Proteinúria, fosfatúria, glicosúria, hipocalemia, acidose metabólica e fraqueza muscular.
o Reversível com a suspensão da droga.
• Interações
o Potencialização de hipoglicemiantes orais e anticoagulantes.
o O uso de neurolépticos incrementa a metabolização das tetraciclinas (inativação).
o Clorpropamida e diuréticos aumentam a toxicidade
o Reduz a eficácia dos anticoncepcionais hormonais.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS
• A Tetraciclina e Oxitetraciclina sofrem interferência na presença de alimentos.
o Cálcio, alumínio, ferro e magnésio inibem a absorção das tetraciclinas!!!
• Já Doxiciclina e Minociclina não sofrem interferência dos alimentos.
Ação curta (6-8 horas) Ação intermediária (8-12 horas) Ação longa (16-24 horas)
- Clortetraciclina;
- Doxiciclina;
- Tetraciclina; - Metaciclina.
- Minociclina.
- Oxitetraciclina.
• Metabolização hepática e excreção renal (Oxitetraciclina e Tetraciclina), biliar (Minociclina) e intestinal
(Doxiciclina).
• Riquetsiose.
• Malária por P. falciparum em associação com quinino.
• Acne.
DISPONIBILIDADE
• VO, Tetrex (Tetraciclina), cápsulas de 250-500 mg, dose de 20-40 mg de 6/6 horas.
• VO, Terramicina (Oxitetraciclina), cápsulas de 500 mg ou xarope de 125 mg/5mL, dose de 20-40 mg de 6/6
horas.
• VO, Vibramicina (Doxicilcina), comprimido de 100 mg, 12/12 horas.
• VO, Minomax (Minociclina), comprimido de 100 mg, 12/12 horas.
GLICILCICLINAS (TIGELCICLINA)
o Gram-positivos/negativos, enterobactérias, Estafilococcus β-lactamases⁺ e anaeróbios intracelulares.
o É uma Minociclina de 2ª geração, de administração EV, com meia-vida de 44 horas.
• Utilização
o Infecções de tecidos moles e intra-abdominais.
• Reações adversas
o Náusea, vômito, tontura, alergia, elevação de TGO, TGP e fosfatase alcalina e anemia.
• Disponibilidade
o EV, Tygacil, frasco-ampola de 50 mg, dose inicial de 100 mg e depois de 50 mg de 12/12 horas diluído
em solução fisiológica com gotejamento lento por 1 horas.
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MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Drogas Antifólicas
(Síssy Melo)
INTRODUÇÃO
• São drogas antifólicas: Diaminopirimidina e Sulfonamidas.
o Sinergismo → ação bactericida.
MECANISMO DE AÇÃO
• O ácido fólico (B9 ou Vitamina M) da família dos folatos ajuda a formar o ácido tetrahidrofólico que atua como
uma coenzima no metabolismo dos aminoácidos na formação dos ácidos nucleicos, das hemácias e do tecido.
• Os mamíferos são capazes de utilizar o ácido fólico pré-formado, porém, os microrganismos são incapazes e,
portanto, necessitam sintetizá-los a partir do PABA.
o Nos mamíferos a produção de ácido folínico acontece de forma direta, ou seja, sem a etapa da
transformação do PABA em ácido fólico.
• As sulfonamidas inibem a síntese do ácido fólico competindo com o PABA pela enzima diidropteroato
sintetase.
• Já as diaminopirimidinas inibem a diidrofolato redutase, uma enzima responsável pela formação do ácido
folínico.
DIAMINOPIRIMIDINAS
PIRIMETAMINA + SULFADIAZINA
o Toxoplasma gondii, Plasmodium sp., Pneumocystis carinii e Isospora belli.
§ Boa absorção oral.
o Penetra no LCR → bom para o tratamento da meningite e
neurotoxoplasmose!!!
o Metabolização hepática e excreção renal e biliar.
§ É excretada pelo leite materno.
• Utilização
o Toxoplasmose grave em gestantes com infecção concomitante do feto, neurotoxoplasmose,
toxoplasmose congênita, uveíte por T. gondii, toxoplasmose disseminada no recém-nascido.
o Anemia megaloblástica (associar com ácido folínico).
o Teratogênica em animais de laboratório (fenda palatina, focomegalia, sindactilia).
120
Assunto: Drogas Antifólicas.
§ Deve ser evitada no primeiro trimestre da gravidez!!!

• Disponibilidade
o VO, Daraprim, comprimido de 25 mg.
o VO/EV, Fansidar + Sulfadoxina.
SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIMA (SMZ-TMP)

o Tem ação principalmente contra bactérias (com amplo espectro de ação).
o Gram-positivas/negativas, protozoários e fungos.
o Sulfametoxazol + Trimetoprima = efeito bactericida!!!
o Derivado da pirimidina, que além de inibir a síntese de nucleotídeos, inibe ou atrapalha a formação
da parede celular (inibe a formação de fosfatídeos).
o Boa difusão pelos tecidos (próstata, fígado, pulmão).
§ Penetra no LCR → bom para o tratamento da meningite!!!
o Geralmente é administrada em associação ao Sulfametoxazol, que possui farmacocinética similar.
§ SMZ-TMP = Cotrimoxazol.
o Metabolização e excreção renal.
• Utilização
o Paracoccidioidomicose, criptosporidiose, pneumocistose (droga de
eleição), toxoplasmose, infecções bacterianas (MRSA de
comunidade), cistite, gastroenterite, DPOC e bronquiectasias.
o Deve ser evitado na gravidez (usar em situações de elevado
beneficio).
§ Usar em casos de pneumocistose e toxoplasmose.
§ A associação SMZ-TMP é contraindicada no último
trimestre da gestação e na lactação, devido ao risco de
kernicterus para o RN.
• Acúmulo de bilirrubina no tecido cerebral.
§ Tem efeitos teratogênicos em animais.
o Pode gerar anemia, leucopenia e plaquetopenia.
§ Associar com ácido folínico.
• Disponibilidade
o VO, Bactrim de 400/80 mg.
o VO, Bactrim F de 800/160 mg, 12/12 horas por 10 a 14 dias
SULFONAMIDAS
INTRODUÇÃO
• As sulfonamidas, ou sulfas, foram os primeiros antimicrobianos utilizados na história da medicina.
• Estrutura química das sulfas → composto básico: sulfanilamida.
CLASSIFICAÇÃO
• Classificação 1
o Sulfonamidas de ação curta ou intermediária (meia-vida aproximadamente de 12 horas).
o Sulfisoxazole, Sulfametoxazole, Sulfametizole, Sulfamidina e Sulfacarbamida.
121
o Sulfonamidas de ação longa (meia-vida de aproximadamente 150 horas).
o Sulfametoxipiridazina, Sulfameter, Sulfadimetoxia e Sulfadoxina.
o Sulfonamidas limitadas ao trato gastrointestinal.
o Sulfaguanidina, Sulfasuxidina, Sulfatalidina e Salicilazosulfapiridina (Sulfasalazina)
o Sulfonamidas tópicas.
o Induz acidose metabólica por inibição de anidrase carbônica
o Utilizada em soluções oftálmicas, inclusive, para tratamento adjunto do tracoma.
o Acetato de mafenide (Sulfamylon), Sulfadiazina de prata e Sulfacetamida de sódio.
CARACTERÍSTICAS
• Se forem usadas isoladamente a maioria das bactérias tem resistência (por ser um antibiótico antigo).
• Administração por via oral com meia-vida de 12 horas e boa penetração na próstata.
• Excreção por via renal (ativa) e biliar.
o Pouco excretada no leite materno.
• Sulfadiazina + Pirimetamina: eficaz contra Toxoplasma gondii.
• Sulfametoxazol + Trimetroprima (Cotrimoxazol): ITU, pneumocistose, BCP por Haemophilus sp. e profilaxia
da toxoplasmose.
• Sulfadoxina: toxoplasmose.
• Sulfadiazina argêntica: ação contra gram-positivos/negativos incluindo Pseudomonas sp. e Candida albicans.
o Usada na forma de creme em queimados.
§ A prata tem ação bactericida.
• Sulfasalazina: usada em VO na doença de Crohn.
122
• Aumento da produção de PABA pela bactéria.
• Aquisição de uma di-hidropteroato sintetase de baixa afinidade para as sulfonamidas.
EFEITOS ADVERSOS
• Aumenta os efeitos do álcool, Metotrexate, anticoagulantes, hipoglicemiantes, Fenitoína e Tiopental.
• Náusea, vomito, dor abdominal, hiperpotassemia (diminui a excreção renal), anemia hemolítica (G6PD).
• Leucopenia, aplasia medular (rara), hepatite, kernicterus.
• Os efeitos adversos mais comuns são a hipersensibilidade cutânea (rash eritematopapular, prurido, síndrome
de Stevens-Jonhson) e a intolerância gastrointestinal (náuseas e vômitos).
• Raramente podem ocorrer reações cutâneas mais graves, como a necrólise epidérmica tóxica e uma dermatite
esfoliativa difusa, mais comuns no paciente HIV⁺.
• As reações hematológicas podem ser idiossincrásicas à sulfa (neutropenia, aplasia de medula) ou são
dependentes de altas doses de Trimetoprima (pancitopenia megaloblástica).
POSOLOGIA
• VO, Suladrin (Sulfadiazina), comprimido de 500 mg.
• VO, Cotrimoxazol (SMZ-TMP), 20-30 mg/kg/dia de 12/12 horas.
DAPSONA
o É um sulfona.
o Organodepositária (rins/fígado) + ciclo enterobiliar = mantém a droga por 35 dias.
o Excreção renal.
• Utilização
o Tratamento primário de hanseníase (associação com Rifampicina)
§ 6-12 meses.
o Alergia, anemia hemolítica, metemoglobinemia e fotodermatite.
• Disponibilidade
o VO, Rename, comprimido de 50-100 mg, dose padrão de 100 mg/dia no adulto e 2mg/kg/dia na
criança.
123
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
FARMACOLOGIA II
Quinolonas e Fluoroquinolonas
(Levi Almeida)
INTRODUÇÃO
• Lesher e col. sintetizaram o ácido nalidíxico como sub-produto da síntese da cloroquina.
o Ácido Nalidíxico → base das quinolonas.
• No início dos anos 80, com o acréscimo de um átomo de flúor na posição 6 do anel quinolônico, sugiram as
fluoroquinolonas.
ESTRUTURA QUÍMICA
• Anel básico formado por 4-oxo-1,4-dihidro-quinolona.
• Modificações estruturais exercem influência
o Atividade antimicrobiana.
o Afinidade pelo sítio alvo.
o Alterações na toxicidade.
§ Quando há adição de átomos de flúor,
acabam se tonando mais tóxicas.
o Melhor penetração celular (modificação no anel
básico).
o Alteração farmacocinética.
• Flúor na posição 6
o Aumentam a atividade antibacteriana, afinidade pela enzima e penetração celular.
• Substituintes na posição 7 ou flúor na posição 7
o Aumentam o espectro de ação.
AS GERAÇÕES DAS QUINOLONAS...
Primeira geração Segunda geração A Segunda geração B Terceira geração Quarta geração
- Levofloxacino;
- Ácido nalidíxico; - Pefloxacino; - Trovafloxacino;
- Norfloxacino; - Gatifloxacino;
- Rosoxacino; - Oflaxacino; - Clinafloxacino;
- Lomefloxacino. - Moxifloxacino;
- Ácido pipedímico. - Ciprofloxacino. - Sitafloxacino.
- Gemifloxacino.
• TODOS AS QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO FORAM RETIRADOS DO MERCADO DEVIDO A ALTA
TOXICIDADE!!!
o Ação contra bactérias aeróbias gram-positivas/negativas, bactérias anaeróbias gram-
positivas/negativas e Bacteroides fragilis.
MECANISMO DE AÇÃO
• São drogas bactericidas que agem por inibição direta da síntese do DNA bacteriano.
• Esta classe de antibióticos age inibindo duas enzimas fundamentais para a replicação do DNA da bactéria, a
DNA girase (gram-negativos) e a topoisomerase IV (gram-positivos)
o O DNA da bactéria fica solto no citoplasma.
o Para que ela caiba dentro do citoplasma é preciso que fique espiralado e superenovelado.
o O DNA desenovela só durante a divisão.
§ Quem é responsável por isso é a DNA girase e a toposomerase IV.
• O relaxamento do DNA deixa as extremidades livres e, consequentemente, há uma síntese descontrolada de
RNAm, proteínas e exonucleases que cursam com a morte celular.
124
Assunto: Quinolonas e Fluoroquinolonas.
• Genes mutantes que codificam a DNA girase e/ou a topoisomerase IV deixando-as com baixa afinidade pelo
antibiótico.
• Genes mutantes que regulam expressão de canais instalados na membrana plasmática da bactéria, que
promovem o efluxo do antibiótico.
FARMACOCINÉTICA
• Administração por via oral.
o Norfloxacino: biodisponibilidade de 30%.
o Ciprofloxacino: biodisponibilidade de 70%.
o Pefloxacino, Levofloxacino, Gatifloxacino e Ofloxacino: biodisponibilidade > 90%.
• Baixa ligação proteica, cerca de 30%.
• Meia-vida longa (principalmente na terceira e quarta gerações).
• Capacidade de atravessar a barreira placentária.
• Eliminadas em alta concentração no leite materno.
• Alimentos não interferem na absorção.
• Antiácidos contendo alumínio, cálcio e magnésio reduzem a absorção.
• Necessidade de ajuste na insuficiência renal e hepatites graves.
EFEITOS ADVERSOS
• Quanto maior a geração, maior são os efeitos adversos.
• Contraindicadas na gestação (não tem dados muito bem elucidados).
• Os efeitos adversos mais comuns das quinolonas são do aparelho gastrointestinal (náuseas, vômitos, anorexia
e alteração de transaminases).
• Sintomas neurológicos (cefaleia, tonteira, insônia, neuropatia), cutâneos (hipersensibilidade, fotodermatite)
e ruptura de tendões.
• O prolongamento do QT pode ocorrer e levar a uma arritmia ventricular polimórfica chamada “torsades des
pointes”.
• Em crianças, as quinolonas devem ser evitadas, se possível, pelo seu provável efeito prejudicial na maturação
das cartilagens articulares.
• Síndrome do Temafloxacino (foi retirado do mercado).
o Hipoglicemia, hemólise, IRA, insuficiência hepática, trombocitopenia e CIVD.
PRIMEIRA GERAÇÃO
INTRODUÇÃO
• Ácido nalidíxico, Rosoxacino e Ácido pipedímico.
• Ação sobre enterobactérias, mas limitada ação anti-Pseudomonas.
o Ausência de atividade contra gram-positivas.
• Baixa difusão tissular, alta ligação protéica e CIM elevada → não são utilizadas em infecções sistêmicas (só
tem ação local).
• Ação terapêutica em vias urinárias e intestinos.
o Infecção urinária baixa de pouca gravidade → cistite em mulheres jovens.
ÁCIDO NALIDÍXICO
o Específico para E. coli e Proteus mirabilis (ITU).
125
o Administração oral, metabolização hepática e excreção renal/biliar.
• Disponibilidade
o VO, Wintamylon, comprimido de 500 mg ou suspensão de 250 mg/5mL, dose de 250-1000 mg de 6/6
horas.
ÁCIDO PIPEMÍDICO
o Semelhante ao do ácido nalidíxico, porém mais potente e com uma leve ação superior contra
Pseudomonas (NÃO É A DROGA DE ESCOLHA PARA ESTA BACTÉRIA).
o Administração oral.
o Sofre pouca metabolização.
o Excreção renal, biliar e fecal.
• Utilização
o Tratamento de ITU.
• Disponibilidade
o VO, Pipurol, comprimido de 200-400 mg ou xarope de 200 mg/5mL, dose de 200-400 mg de 12/12
horas.
RESUMO
• Quinolonas de 1ª geração servem para tratar ITU baixas.
• Não são eficazes contra Pseudomonas, gram-positivos e anaeróbios.
o Espectro de ação estreito.
SEGUNDA GERAÇÃO
INTRODUÇÃO
• Grupo A: Norfloxacino e Lomefloxacino.
o Administração oral.
• Grupo B: Pefloxacino, Oflaxacino e Ciprofloxacino.
o Administração oral e endovenosa.
o Alta penetração intracelular contra germes atípicos!!!
• Elevada potência antimicrobiana contra cocos e bacilos gram-negativos.
• Moderada ou potente ação anti-Pseudomonas.
• Atividade contra estafilococos sensíveis à Oxacilina.
• Não ativo contra estreptococo, pneumococo, anaeróbios, enterococos e bacilos gram-positivos.
• Boa difusão tissular com concentração sistêmica (exceto Norfloxacino e Lomofloxacino).
NORFLOXACINO
o E coli, Klebsiella sp., Salmonella sp., Shigela sp., Proteus sp., Yersínia sp., Moraxella sp.
o Pouco ativo contra Serratia, Providencia, Pseudomonas e anaeróbios.
o Administração oral (30-40% de absorção).
o Metabolização hepática (20%).
126
• Utilização
o ITU, ITU recidivante, prostatites, gonorreia (dose única de 800 mg), enterocolites por E coli, Sighella e
Salmonella e profilaxia em neutropênicos.
• Disponibilidade
o VO, Floxacin, comprimido de 400 mg, 12/12 horas.
LOMEFLOXACINO
o Semelhante ao do Norfloxacino, porém ativo contra Pseudomonas e Staphylococcus.
o Administração oral com absorção de 100%!!!
o Metabolização hepática e excreção renal, biliar e fecal.
o Não interfere com o metabolismo da teofilina e não se altera com a ingesta concomitante de
antiácidos/alimentos.
• Utilização
o ITU (400 mg/dia 3-10 dias), gonorreia (dose única de 400 mg), febre tifoide (200 mg de 12/12 horas
por 14 dias) e bronquites.
• Disponibilidade
o VO, Maxaquin e Meflox, comprimido de 400 mg, dose única de 400 mg.
PEFLOXACINO
o Semelhante ao do Norfloxacino.
o Administração oral ou endovenosa com absorção de 100%!!!
§ Os antiácidos reduzem para 50%.
o Ação sistêmica.
o Metabolização hepática e excreção renal.
o Penetra em ossos, próstata e no líquor (mesmo quando a BHE está íntegra).
• Utilização
o Gonorreia, prostatites, meningoencefalites (Haemophilus sp.), osteomielites (Staphylococcus sp.),
endocardite (enterobactérias), sepse e ITU.
• Disponibilidade
o VO/EV, Peflacin, comprimido ou frasco-ampola de 400 mg, 12/12 horas.
OFLOXACINO
o Menos ativo que o Ciprofloxacino contra Pseudomonas, porém com mesmo espectro de ação que as
demais quinolonas.
o Ativo contra Mycobacterium sp.
o Administração oral com absorção de 100%!!!
o Metabolização hepática e excreção renal.
o Alimentos não interferem na absorção, porém os antiácidos sim.
o Droga de resgate para TB.
o Ação sistêmica com boa penetração liquórica.
CIPROFLOXACINO
o Mesmo espectro de ação que as demais quinolonas, porém mais eficiente contra Pseudomonas.
127
§ Oito vezes mais potente que o Norfloxacina contra Pseudomonas e enterobactérias.

o Ativo contra Mycobacterium sp., porém menos que Ofloxacino.
o Administração oral (70% de absorção).
o Metabolização hepática.
o Excreção renal e fecal.
o Ação sistêmica com má penetração liquórica.
• Utilização
o Gonorreia (dose única de 500 mg), ITU de repetição, febre tifoide, osteomielites, sepse e endocardite
(em associação com Rifampicina).
• Disponibilidade
o VO/EV, Cipro, comprimido de 250-500 mg e frasco-ampola de 200-400 mg, dose de 500 mg a 1 g de
12/12 horas.
TERCEIRA GERAÇÃO
INTRODUÇÃO
• Levofloxacino, Gatifloxacino, Moxifloxacino, Gemifloxacino, Grepafloxacino e Esparfloxacino.
• Ação contra gram-negativos (ação sistêmica) e gram-positivos (estreptococos hemolíticos, pneumococo e
bactérias atípicas).
o As demais gerações não tinham ação contra gram-positivos.
§ Agem tanto na DNA girase quanto na topoisomerase IV!!!
o Essa classe é conhecida também como quinolonas respiratórias por ter acão contra gram-positivos
do trato respiratório.
o Pequena ação anti-Pseudomonas.
o Gatifloxacino e Moxifloxacino: ação contra alguns anaeróbios de pele e vias aéreas.
• Administração oral ou endovenosa.
• Possuem ação sistêmica, porem baixa penetração liquórica.
• Pouco metabolizada.
LEVOFLOXACINO
o Gram-negativos, estafilococos, estreptococos, clamídia, legionela, micoplasma, Mycobacterium sp.,
H.pylori, Pseudomonas (inferior à Cipro) e Moraxella sp.
o Administração oral ou endovenosa (99% de absorção).
o Possuem ação sistêmica, porem não tem penetração liquórica.
o Excreção renal.
o Os antiácidos interferem na absorção.
• Utilização
o Otite, sinusite, BCP e pneumonias atípicas, bronquites, ITU (não é a primeira escolha) e prostatite (as
de segunda geração são mais eficientes).
• Disponibilidade
o VO, Levaquin ou Tavanic, 250-500 mg/dia.
128
GATIFLOXACINO
o Idêntico ao do Levoflaxacino.
o Administração oral ou endovenosa.
o Excreção renal.
• Utilização
o Otites, sinusites, pneumonias comunitárias e atípicas, ITU, prostatite e gonorreia.
• Efeitos adversos → FOI RETIRADO DO MERCAO!!!
o Disglicemia (hipo ou hiper), arritmia cardíaca e contraindicação para gestantes, crianças e diabéticos.
• Disponibilidade
o VO/EV, Zymar, dose única de 400 mg/dia de 3-14 dias.
MOXIFLOXACINO
H.pylori, Pseudomonas (inferior à Cipro), Moraxella sp. e Bacterioides Fragilis.
o Administração oral ou endovenosa.
o Metabolização hepática.
o Excreção renal.
o Boa penetração no LCR e nas meningites chega a 80% da concentração sérica.
o Efeito pós antibiótico (abaixo da concentração inibitória mínima ainda paralisa a bactéria).
• Utilizacão
o ITU, otite, sinusite e BCP.
o VO/EV, Avalox, 400 mg.
§ Vigamox: colírio.
GEMIFLOXACINO
H.pylori, Pseudomonas (inferior à Cipro) e Moraxella sp.
• Disponibilidade
o VO, Factive, comprimido de 400 mg/dia.
§ Em licenciamento de mercado ainda...
129
MEDPÉDIA 2019.1
TXXIV – MED I
www.medresumos.com.br Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA II
PADRONIZAÇÃO EM ANTIBIOTICOTERAPIA
Utilizar as recomendações da tabela a seguir apenas como tratamento empírico inicial. Culturas de todos os
Apêndices
sítios possíveis são imprescindíveis, pois o resultado do antibiograma é o que definirá o esquema definitivo e
específico do tratamento. (Levi Almeida)
Na ausência de resposta ao tratamento empírico inicial, são sugeridos esquemas de segunda escolha. Contudo,
nestas situações, é aconselhável solicitar parecer ao médico infectologista da Comissão de Controle de Infecção
PADRONIZAÇÃO
Hospitalar EM ANTIBIOTICOTERAPIA
(CCIH) para discussão do caso.
Algumas síndromes
• Utilizar as recomendaçõesclínicas,
dacomo endocardite,
tabela meningite,
a seguir apenas comopneumonia,
tratamento osteomielite e sepse requerem avaliação
empírico inicial.
de diversas variáveis para escolha da antibioticoterapia empírica inicial, devendo, portanto, receber consultoria
o Na ausência de resposta ao tratamento empírico inicial, são sugeridos esquemas de segunda escolha.
da CCIH tão logo quanto possível.
• Culturas de todos
Intervenção os sítios
cirúrgica possíveis
é necessária emsão imprescindíveis,
muitas pois o resultado
síndromes infecciosas, não sendodo aantibiograma é o que
antibioticoterapia definirá o
suficiente.
esquema definitivo
Antes e durante e específico
o uso, do tratamento.
avaliar, conforme a necessidade, a função renal e hepática, e realizar os ajustes das
doses conforme
• Intervenção as orientações
cirúrgica é necessáriado fabricante.
em muitas síndromes infecciosas, não sendo a antibioticoterapia suficiente.
As doses são as descritas no texto. Quando as doses forem diferentes do usual, estarão explicitadas na tabela.
• Antes
Exceto e quando
duranteindicado,
o uso, avaliar,
a via deconforme a necessidade,
administração dos esquemasa função renal eé hepática,
aqui listados endovenosa.e realizar os ajustes das
doses conforme as orientações do fabricante.
O tratamento iniciado por via parenteral devido à gravidade do quadro pode ser substituído por antibiótico via
• Ooral
tratamento iniciado
com o mesmo por via
espectro de parenteral devido
ação, quando à gravidade
o estado do permitir
do paciente quadroum pode ser substituído
tratamento por antibiótico
ambulatorial.
via oral com o mesmo espectro de ação, quando o estado do paciente permitir um tratamento ambulatorial.
Patologia Antibióticos de escolha
DST
Cancro mole 1ª escolha: Azitromicina 1g VO dose única OU Ciprofloxacina 500mg
(Haemophilus ducreyi) VO 12/12h por 3 dias;
2ª escolha: Ceftriaxona 250mg IM dose única.
Gonorreia (Neisseria gonorrheae) 1ª escolha: Ceftriaxona 250mg IM dose única;
2ª escolha: Ciprofloxacino 500 mg VO dose única.
Donovanose / Granuloma inguinal 1ª escolha: Eritromicina 500mg VO 6/6h por 7 dias OU Doxiciclina
(Calymmatobacterium granulomatis) 100mg VO 12/12h por 7 dias;
2ª escolha: SMZ-TMP 800/160mg VO 12/12h por 7 dias OU
Azitromicina 1g VO dose única.
Linfogranuloma venéreo 1ª escolha: Azitromicina 1g VO dose única OU Doxiciclina 100mg VO
(Chlamydia trachomatis) 12/12h por 7 dias;
2ª escolha: Eritromicina (estearato) 500mg VO 6/6h por 7 dias OU
Tetraciclina 500mg VO 6/6h por 7 dias.
Uretrite/cevicite não-gonocócica 1ª escolha: Doxiciclina OU Tetraciclina;
2ª escolha: Azitromicina 1g VO.
Sífilis (Treponema pallidum)
Primária - Penicilina benzatina 2.400.000 UI IM em dose única; Opção:
Tetraciclina ou Eritromicina ou Doxiciclina (todos VO).
Secundária - Penicilina benzatina 2.400.000 UI IM, duas doses, 7/7 dias; Opção:
Terciária - Peniclina benzatina 2.400.000 UI IM, três doses, 7/7 dias; Opção:
Neurossífilis - Penicilina cristalina EV; Opção: Ceftriaxona.
Sífilis congênita (T. pallidum)
LCR normal, sem alterações clínica - Penicilina benzatina IM
LCR normal, com alteração clínica - Penicilina cristalina 100.000 U/kg/dia EV dividido em 2 ou 3 vezes ou
Penicilina G procaína 50 mil UI/kg IM 1x ao dia, por 10 dias
LCR anormal - Penicilina G cristalina 150.000 U/kg/dia EV em 2 ou 3 vezes, por 10
dias
Endocardite
Valva nativa (S. viridans, S. aureus, Penicilina (ou ampicilina) + Oxacilina (ou cefalotina) + Gentamicina;
etc.) Opção: Vancomicina + Gentamicina.
Valva proteica (agentes hospitalares, Vancomicina + Gentamicina + Rifampicina; Opção: Vancomicina +

germes de valva nativa) Gentamicina + Cefalosporina de 3ª geração.
Mama
Mastite pós-parto (com ou sem abscesso) (S. 1ª escolha: Cefalexina 1g VO, 6/6h por 7 dias;
aureus) 2ª escolha: Clindamicina 600mg VO por 7 dias.
Abscesso não puerperal 1ª escolha: Cefalotina 1g IV 6/6h por 7-14 dias;
2ª escolha: Amoxicilina-clavulanato 500-1000g IV ou VO por 7-14 dias.
17
130
Assunto: Apêndices.
Ossos e articulações
Osteomielite
RN - Oxacilina ou Vancomicina (dependendo do risco de MRSA) + drogas
com ação contra germes Gram-negativos (Gentamicina) e cobertura
anti-Pseudomonas (Ceftazidime ou Cefepime).
Anemia falciforme - Ciprofloxacina 400mg IV 12/12h OU Levofloxacina 750 mg IV 1x/dia
Adultos (osteomielite hematogênica) - Se baixo risco para MRSA: Oxacilina 2g IV 6x/dia ou Cefazolina 2g IV
3x/dia; Se alto risco para MRSA: Vancomicina 15mg/kg IV 12/12h
Adultos (pós-fixação de fratura - Vancomicina 15mg/kg IV 12/12h + Drogas com ação contra germes
exposta) Gram-negativos (Gentamicina) e cobertura anti-Pseudomonas
(Ceftazidime ou Cefepime); Associar Rifampicina (300mg VO 2x/dia) se
houver materiais exógenos de fixação interna.
Germe isolado por cultura - Duração de 4 a 6 semanas:
MSSA: Oxacilina ou Cefazolina.
MRSA: Vancomicina.
Estreptococo: Penicilina G cristalina ou Ceftriaxone.
Enterococo: Penicilina G cristalina ou Ampicilina (pode-se
associar Gentamicina nas primeiras 1-2 semanas).
Enterobactérias: Ceftriaxone.
Pseudomonas aeruginosa: Cefepime.
Artrite séptica
RN (estafilococos, S. agalactiae e - Oxacilina + Gentamicina.
Gram-negativos entéricos)
Crianças entre 1 mês e 5 anos (cobrir - Oxacilina + Ceftriaxona.
também Haemophylus)
Crianças > 5 anos ou adultos - Oxacilina; se risco de artrite séptica por pneumococo (ex: anemia
falciforme): Oxacilina + Ceftriaxona.
Gonocócica - Ceftriaxona
No caso de dúvida (entre - Oxacilina + Ceftriaxona
estafilocócica ou gonocócica)
Usuários de drogas EV (pensar em - Ceftazidime + Gentamicina (em caso de disfunção renal:
Pseudomonas) Ciprofloxacino)
Ouvido
Otite média aguda (S. pneumoniae, H. 1ª escolha: Amoxicilina 500mg VO 8/8h por 7-10 dias;
influenzae, M. catarrhalis) 2ª escolha: Amoxicilina-clavulanato 1g VO 12/12h por 7-10 dias OU
Cefaclor 500 mg VO 8/8h por 7-10 dias OU Azitromicina.
Mastoidite aguda em adultos 1ª escolha: Cefaclor 500mg VO 8/8h por 10-14 dias OU Cefadroxil
100mg VO 12/12h por 10-14 dias;
2ª escolha: Ceftriaxona IM ou IV 12/12h por 10-14 dias.
Pele e partes moles
Impetigo
Crostoso (Streptococcus pyogens) - Penicilina G Benzatina IM dose única ou Penicilina V oral; pela
possibilidade de S. aureus associado, recomenda-se também cobrir
esta bactéria.
Bolhoso (S. aureus) - Cefalexina 500mg VO 6/6h por 7-10 dias; Tópico: Mupirocina.
Furúnculo (S. aureus) - Cefalexina, Clindamicina ou Doxicilcina.
Celulite (S. pyogenes) Grave: Penicilina G cristalina OU Ceftriaxona OU Cefazolina;
Leve/moderado: penicilina G procaína OU penicilina V oral OU
Amoxicilina.
Erisipela (S. pyogenes e S. aureus) Graves: Oxacilina OU Cefazolina; Leve/moderado: Cefalexina.
Fasciíte necrotizante / Gangrena gasosa (S. 1ª escolha: Ampicilina 2g IV 4/4h por até 6 semanas OU Penicilina
pyogenes, Clostridium, Enterococos, cristalina 4.000.000 U IV 4/4h por até 6 semanas ASSOCIADOS A:
Estafilococos coagulase negativo, etc.) Clindamicina 600mg IV 6/6h por até 6 semanas OU Metronidazol
500mg IV 6/6h por até 6 semanas.
2ª escolha: Aztreonam 1g IV 8/8h por até 6 semanas + Vancomicina 1g
IV 12/12h por até 6 semanas.
Pé diabético
Casos leves, infecção superficial, - Oxacilina 2g IV 4/4h ± Ciprofloxacino 400mg IV 12/12h por 14 dias;
celulite ou úlcera rasa (< 2 cm); Opção: Cefalotina 1g IV 6/6h por 14 dias ± Gentamicina 350 IV 1x/dia;
Clindamicina 600mg IV 6/6h por 14 dias; Levofloxacino 500-750mg VO
ou IV 1x/dia por 14 dias.
18
131
Casos moderados, com infecção de - Ciprofloxacino 500mg VO 12/12h por 14-21 dias + Clindamicina
úlcera profunda (celulite > 2 cm); 300mg VO 8/8h a 6/6h por 14-21 dias; Opção: Clindamicina +
Levofloxacino 500-750mg 1x/dia.
Casos graves, com comprometimento - Ciprofloxacino 500mg VO 12/12h por 4-6 semanas + Clindamicina
ósseo. 300mg VO 8/8h a 6/6h por 4-6 semanas ou Metronidazol 400mg VO
6/6h por 4-6 semanas.
Pneumonia adquirida na comunidade (PAC)
Tratamento ambulatorial:
RN até 2 meses - Ver tratamento hospitalar
> 2 meses - Amoxicilina VO OU Penicilina Procaína IM.
Adulto hígido - Cobrir Gram-positivos e Micoplasma: Doxiciclina OU Macrolídeo
(Azitromicina) OU Amoxicilina (somente no Brasil).
Adulto com comorbidade (ICC, - Cobrir também o H. influenzae e a Klebsiella Fluorquinolona
diabetes, DPOC, insuficiência renal ou respiratória (Moxi, Levo, Gemifloxacino) OU Macrolídeo + β-lactâmico
hepática) (Amoxicilina em dose dobrada ou Amoxicilina-clavulanato ou
Ceftriaxona ou Cefuroxima).
Tratamento hospitalar:
RN < 2 meses - Penicilina Cristalina ou Ampicilina + Aminoglicosídeo (Amicacina ou
Gentamicina)
Crianças > 2 meses - Pneumonia grave: Penicilina cristalina EV; Pneumonia muito grave
(cianose / dependência de O2): Oxacilina, para cobrir S. aureus +
Ceftrixona (ou Cloranfenicol), para cobrir Gram-positivos (S.
pneumoniae) e outros Gram-negativos.
Adultos internados em enfermaria - Fluorquinolona respiratória (Levofloxacino) OU Macrolídeo + β-
(CURB-65 = 2) lactâmico (Cefotaxima ou Ceftriaxona ou Ampicilina-sulbactam / evitar o
uso da amoxicilina)
Adultos com necessidade de - Mínimo recomendado: β-lactâmico + Azitromicina OU β-lactâmico +
internação em UTI (CURB-65 ≥ 3 ou Fluorquinolona respiratória (optar pelos seguintes β-lactâmicos:
necessidade de tubo ou drogas Cefotaxima ou Ceftriaxona ou Ampicilina-sulbactam); Se pensar em P.
vasopressoras) aeruginosa: β-lactâmico antipneumocócico e antipseudomonas
(Piperacilina-tazobactam ou Cefepime ou Imipenem ou Meropenem) +
Fluorquinolona com ação antipseudomonas (Levofloxacino); Se pensar
em MRSA: adicionar Vancomicina OU Linezolida.
Pneumonia aspirativa - Preferir por antibióticos que cobrem anaeróbios, S. aureus e
pneumococo, como a Clindamicina (opção: Amoxicilina-Clavulanato).
Evitar o Metronidazol (pois além de penetrar pouco no pulmão, ela não
cobre aeróbios).
Pneumonias nosocomiais
Início precoce (< 5 dias) / Sem fatores - Tratamento é semelhante à PAC (mas pensando em germes mais
de risco: pensar sempre em germes resistentes): β-lactâmico + Inibidor de betalactamase (Ampicilina-
da comunidade: Pneumococo, sulbactam) OU Cefalosporina de 3ª geração (Ceftriaxona) OU
Haemophilus, Enterobactérias não- Fluorquinolona respiratória.
MDR (multi-droga-resistentes).
Início tardio (≥ 5 dias) / Com fatores - Pseudomonas: β-lactâmico + Inibidor de betalactamase (Ticarcilina-
de risco para germes MDR: Clavulanato ou Piperaciclina-Tazobactam) OU Cefalosporina de 4ª
Pseudomonas aeruginosa; MRSA; geração (Cefepime) OU Carbapenêmicos (Meropenem, Imipenem)
Enterobactérias ESBL (que ASSOCIADOS A: Levofloxacino ou Amicacina; Se houver possibilidade
apresentam betalactamases de de MRSA: acrescentar Vancomicina ou Linezolida.
espectro estendido e não respondem
às cefalosporinas); Acinetobacter.
Sepse (antibioticoterapia empírica de amplo espectro)
RN (< 2 meses) - Se precoce (< 48h): Ampicilina + Aminoglicosídeo (Gentamicina); Se
tardia (> 7 dias): Vancomicina + Cefepime.
Criança - Cefotaxima ou Ceftriaxona; Opção: Amoxicilina-clavulanato ou
Ampicilina-sulbactam.
Adultos - Oxacilina + Gentamicina/Ciprofloxacino + Clindamicina/Metronidazol;
Opção: Amoxicilina-clavulanato ou Ampicilina-sulbactam.
Esplenectomizados - Cefotaxima ou Ceftriaxona; Opção: Amoxicilina-clavulanato.
Foco definido - Opções:
Infecção urinária: Ciprofloxacino.
Pneumonia: Ceftriaxona + Azitromicina
Cutânea: Oxacilina + Clindamicina.
19
132
SNC
Abscesso cerebral
Primário ou por contiguidade - Ceftriaxona 2g IV 12/12h + Metronidazol 500mg IV 8/8h por 6
semanas.
Pós-cirúrgico ou pós-traumático - Meropenem 2g IV 8/8h + Vancomicina 30mg/kg a primeira dose e
depois, 20mg/kg 12/12h por 6 semanas.
Meningite
RN - Cobrir S. agalactiae; E. coli; Listeria: Ampicilina + Cefotaxima
4 semanas a 3 meses - Cobrir os mesmos do RN, S. agalactiae; E. coli; Listeria; Pneumococo;
Haemophilus: Ampicilina + Ceftriaxona
3 meses a 55 anos - Cobrir Meningococo; Pneumococo: Ceftriaxona +/- Vancomicina
Após 55 anos, gestantes, - Cobrir Meningococo; Pneumococo; Listeria: Ampicilina + Cefepime ±
imunossuprimidos Vancomicina
Após neurocirurgias, infecção de - Cobrir S. aureus; S. epidermidis; Pseudomonas e enterobacterias;
shunts Listeria: Ampicilina + Cefepime + Vancomicina
Após TCE ou fístula liquórica - Cobrir Pneumococo; Outros estreptococos: Ceftriaxona +/-
Vancomicina
Trato digestivo
Diarreia aguda
Febre > 72 horas, sem indicação de - Cobrir S. enteritidis, S. typhimurium, Campylobacter jejuni:
internação Norfloxacino 400mg VO 12/12h por 5-7 dias.
Febre < 72 horas, com indicação de - Cobrir S. enteritidis, S. typhimurium, Campylobacter jejuni:
internação Ciprofloxacino 400mg IV OU Ceftriaxona 2g 1x/dia IV/IM
Agente determinado - Opções:
Shigella spp.: SMZ-TMP 160-800mg VO 12/12h por 3-5 dias.
Salmonella não-typhi: SMZ-TMP OU Ciprofloxacino 500mg VO
12/12h por 5-7 dias OU Ceftriaxona.
Campylobacter: Eritromicina 500mg VO 6/6h por 5 dias.
E. coli: SMZ-TMP VO 12/12h por 3 dias OU Ciprofloxacino OU
Ceftriaxona.
Yersina sp.: SMZ-TMP OU Ciprofloxacino.
Giardia: Metronidazol 250-750mg VO/IV 8/8h por 7-10 dias.
Peritonite
Peritonite bacteriana espontânea - Ceftriaxona 1-2g IV 12/12h por 10-14 dias OU Cefotaxima 1-2g IV
6/6h por 10-14 dias; Opções: Clindamicina 600mg IV 6/6h +
Ciprofloxacino 400mg IV 12/12h por 10-14 dias OU Piperacilina-
tazobactam 4,5g IV 8/8h por 10-14 dias OU Imipenem-cilastatina
500mg IV 6/6h por 10-14 dias.
Peritonite pós-trauma com perfuração - Ceftriaxona 1-2g IV 12/12h por 10-14 dias OU Cefotaxima 1-2g IV
de víscera oca 6/6h por 10-14 dias OU Cefepime 1-2g IV 12/12h; ASSOCIADOS A:
Metronidazol 500mg IV 6/6h por 10-14 dias.
Peritonite pós-diálise - Oxacilina 2g IV 4/4h por 10-14 dias OU Vancomicina 1g IV 12/12h por
10-14 dias; Opção: Teicoplanina 400mg IV 12/12h por 10-14 dias OU
Linezolida 600mg IV 12/12h por 10-14 dias.
Abscesso hepático (E. coli, Proteus spp. Ceftriaxona 1-2g IV 12/12h por 10-14 dias OU Cefotaxima 1-2g IV
Klebsiella spp., etc.) 12/12h ASSOCIADOS A: Metronidazol 500mg IV 6/6h por 10-14 dias.
Colangite, Colecistite, Sepse biliar Ampicilina 1-2g IV 4/4h + Gentamicina 3-5 mg/kg dose única diária +
Metronidazol 500mg IV 6/6h por 10-14 dias.
Trato reprodutor feminino
Corioamnionite / Aborto séptico Ampicilina 2g IV de 6/6h + Gentamicina 240-350mg IV 1x/dia +
Metronidazol 500mg IV 6/6h por até 24h afebril; Opção: Clindamicina
600mg IV 6/6h + Amicacina 1g IV 1x/dia por até 24h afebril.
Endometrite Ampicilina 2g de 6/6h + Gentamicina 240-350mg IV 1x/dia +
Metronidazol 500mg IV 6/6h. Após 48h afebril, iniciar Amoxicilina-
clavulanato 0,5-1g VO 8/8h por 7-14 dias.
Doença inflamatória pélvica
Tratamento ambulatorial - Ceftriaxone IM dose única + Doxiciclina VO de 12/12h por 14 dias +
Metronidazol VO de 12/12h por 14 dias.
Tratamento hospitalar - Clindamicina 900mg EV 8/8h + Gentamicina 240mg EV 24/24h. Se
após 24h a paciente estiver bem, liberar para tratamento ambulatorial
com Doxiciclina 100mg VO por 14 dias.
20
133
Trato reprodutor masculino

Prostatite bacteriana aguda
Não complicada - Ciprofloxacino 500mg VO 12/12h ou Ofloxacina 200mg VO 12/12h por
4 semanas; Opção: Ceftriaxona 1g IV ou IM 12/12h.
Complicada - Ciprofloxacino 400mg IV ou Ofloxacino 200mg IV de12/12h, trocando
para VO quando houver melhora do quadro (duração: 4 semanas);
Opção: Ceftriaxona 1g IV 12/12h + Gentamicina 80mg IV 8/8h por 10
dias e completar com Ciprofloxacino VO 12/12h (duração: 4 semanas).
Prostatite crônica Ciprofloxacino 500mg VO ou Ofloxacino 200mg VO 12/12h por 6
semanas; Opção: SMZ-TMP VO 12/12h por 6 semanas.
Trato urinário
Cistite (ITU baixa)
Homens - Norfloxacino 400mg, 12/12h por 7 a 10 dias; ou Ciprofloxacino 500mg,
12/12h por 7-10 dias; ou SMZ-TMP (800-160 mg) VO 12/12h.
Mulheres - Ciprofloxacino 500mg, VO, 12/12h por 3 dias; ou Levofloxacino
500mg, 1x/dia por 3 dias; Nitrofurantoína 100 mg VO 6/6h por 3-7 dias
- Amoxicilina-Clavulanato (875mg+125mg) VO 8/8h por 3 dias OU
Gestante Cefalexina 500mg VO 6/6h por 3 dias OU Fosfomicina 3g VO dose
única.
Crianças (7-14 dias) - SMZ-TMP 200mg+40mg/5ml: fazer 1 ml/kg/dia 12/12h; Cefalexina 30
mg/kg/dia VO 6/6h (duração: 7-14 dias)
Pielonefrite (ITU alta)
Não complicada (sem sinais e - Levofloxacino 500mg VO dose única diária por 10 a 14 dias OU
sintomas de sepse ou desidratação) Ciprofloxacino 500mg VO 12/12h por 10 a 14 dias.
Complicada (com sinais e sintomas de - Ciprofloxacino 200 a 400 mg EV, a cada 8 ou 12 horas; Opções:
sepse e/ou desidratação, ou na Ampicilina + Gentamicina; Piperacilina-tazobactam.
presença de litíase renal)
Gestante - Ceftriaxona 1g IV 12/12h por 14-21 dias.
Vias aéreas superiores
Faringoamigdalite estreptocócica (S. 1ª escolha: Penicilina benzatina IM dose única;
pyogenes) 2ª escolha: Amoxicilina 500mg VO 8/8h por 7-10 dias;
3ª escolha: Azitromicina 500mg VO 1x/dia por 3 dias OU Amoxicilina-
clavulanato (875+125) VO 12/12h por 5 dias.
Laringite / Epiglotite (H. influenzae) Ampicilina 500mg VO 6/6h por 7-10 dias OU Cloranfenicol 500mg VO
6/6h por 7-10 dias OU Amoxicilina-clavulanato 1g VO 8/8h por 7-10
dias.
Sinusite bacteriana (S. pneumoniae, H. Amoxicilina 500mg VO 8/8h por 7-14 dias OU SMZ-TMP VO 12/12h por
influenzae, M. catarrhalis) 7-10 dias OU Amoxicilina-clavulanato 1g VO 8/8h por 7-14 dias.
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