Pfister e Armstrong Parasites & Vectors (2016) 9:436 Parasites & Vectors

DOI 10.1186/s13071-016-1719-7

Ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente e sistemicamente:

uma revisão da eficácia contra carrapatos e pulgas em cães
Kurt Pfister 1* e Rob Armstrong2

Resumo
A eficácia acaricida (carrapato) e inseticida (pulga) dos produtos ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente e sistemi-
camente em cães são comparadas com base na permetrina e no fluralaner devido a representatividade das moléculas.
Os resultados revisados dos estudos de eficácia contra carrapatos e pulgas dessas moléculas geralmente mostram
resultados bons a excelentes. Tanto os tratamentos distribuídos externamente quanto os distribuídos sistemicamente
têm benefícios e deficiências na prevenção potencial da transmissão de patógenos por esses vetores artrópodes.
Quatro propriedades gerais são consideradas como relacionadas ao objetivo de fornecer redução máxima no risco de
transmissão de patógenos transportados pelos vetores. São elas:

1. Aderência do dono ao protocolo de tratamento recomendado;

2. Rápido início da atividade após a administração;
3. Eficácia uniforme em todas as áreas do corpo do cão tratado que estão em risco de fixação dos
parasitas;
4. Manutenção da alta eficácia durante todo o intervalo de tratamento.

Considerando esses quatro fatores, um acaricida distribuído sistemicamente pode oferecer uma opção que seja pelo
menos tão eficaz quanto um acaricida administrado cutaneamente com relação ao objetivo geral de reduzir o risco de
transmissão de patógenos por esses parasitas.

Unitermos: Ectoparasiticida, acaricida, inseticida, permetrina, fluralaner, cão.

Retrospecto

Nos últimos 25 anos, foram feitos consideráveis avanços na
descoberta e desenvolvimento de produtos ectoparasiticidas
para cães. Isto resultou em um aumento significativo no número
de produtos disponíveis para tratar cães contra ectoparasitas
ou para prevenir o desenvolvimento de populações de
ectoparasitas no ambiente doméstico. Uma consequência
desse desenvolvimento é o contínuo debate sobre os méritos
relativos do uso de um medicamento para controle de
ectoparasitas distribuído cutaneamente na superfície da pele
do cão, ou um ectoparasiticida distribuído sistemicamente
pela corrente sanguínea do cão. Essa discussão relacionada
à distribuição do princípio ativo é independente das questões
relacionadas ao modo de administração, pois os princípios
ativos distribuídos sistemicamente podem ser administrados
oralmente, sobre a superfície da pele, ou por injeção. Por
outro lado, todos os produtos distribuídos cutaneamente
disponíveis são administrados exclusivamente externamente,
sobre a superfície da pele.
O debate contínuo mudou recentemente com a introdução
comercial dos medicamentos ectoparasiticidas da classe das
isoxazolinas. Essa nova classe oferece eficácia sistêmica,
prolongada e altamente específica contra múltiplos gêneros
e espécies de artrópodes ectoparasitários e propicia controle
altamente bem sucedido em comparação com os compostos
anteriores. Existem atualmente três medicamentos nesta
classe que receberam aprovação para uso em cães: fluralaner
(Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA), afoxolaner
(NexGard, Merial, Lyon, França) e sarolaner (Simparica,
Zoetis, Florham Park, EUA). Uma notável diferença entre
as três formulações comerciais de isoxazolina atualmente
aprovadas é o fato de uma delas oferecer duração de
atividade, após uma única dose, praticamente três vezes
mais longa quando comparada com as outras duas [1–3].

*Correspondência: kpfister@duc.ch
1
Parasite Consulting GmbH, Wendschatzstrasse 8, CH-3006 Berne, Suíça A lista com-
pleta de informações sobre o autor está disponível no fim do artigo.

© 2016 O(s) autor(es). Acesso aberto Este artigo é distribuído de acordo com os termos da Licença Internacional
Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), que permite o uso, distribuição
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aplica-se aos dados tornados disponíveis neste artigo, a menos que declarado em contrário.
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O objetivo desta revisão é reconsiderar o debate entre (i) a
eficácia contra ectoparasitas e (ii) o controle das doenças
transmitidas por eles através do uso de ectoparasiticidas
distribuídos sistematicamente e cutaneamente em vista da
introdução das isoxazolinas. Para concentrar a discussão,
os produtos distribuídos sistemicamente e cutaneamente
são comparados usando um exemplo de medicamento
representativo de cada classe. O fluralaner foi escolhido
para representar a classe distribuída sistemicamente e o
piretroide sintético, permetrina, foi escolhido como composto
de comparação selecionado para a classe de medicamentos
distribuídos cutaneamente. Esta revisão dos dados publicados
relacionados ao uso de ambos os ectoparasiticidas destina-
se a ajudar os parasitologistas e clínicos veterinários quando
considerarem suas recomendações para o controle efetivo
de ectoparasitas em cães.
Retrospecto sobre os medicamentos ectoparasiticidas
para cães
Sabe-se há muito tempo que certas plantas, flores e raízes -
ou óleos e resinas extraídos delas - têm efeitos mensuráveis
contra ectoparasitas [4–9]. Tais extratos incluem as piretrinas,
a rotenona e outras - e os princípios ativos purificados desses
extratos têm sido comercializados como ectoparasiticidas
para uso em animais domésticos. As piretrinas incluem
vários ésteres inseticidas naturais derivados de extratos da
planta piretro Chrysanthemum cinerariifolium e espécies
de plantas correlatas. Os membros desta classe mostraram
ter propriedades de “knock-down” para os artrópodes e
baixa toxicidade para mamíferos. “Knock-down” significa
que o tratamento leva a um declínio gradual relativamente
rápido dos parasitas após estes mostrarem hiperexcitação
inicial, desorientação e repelência que podem ser seguidas,
a uma dose suficiente, de morte do artrópode [6, 9]. Essas
propriedades levaram ao interesse em entender mais e testar
essas substâncias ectoparasitárias, conduzindo à descoberta
dos piretroides sintéticos. Estes incluem uma gama de
compostos sintetizados desenvolvidos a partir da metade
piretrina original, os quais são agora largamente utilizados
em várias formulações e uma variedade de combinações
com outras substâncias para o controle de ectoparasitas dos
cães, outros animais domésticos e pessoas.
Em contraste com a origem vegetal das piretrinas, os
medicamentos da classe da isoxazolina foram descobertos
através de buscas usando “bibliotecas” de moléculas
candidatas potenciais. As candidatas foram analisadas em
baterias de testes de sensibilidade procurando evidência de
atividade inseticida e acaricida potente baseada em modelos
in vitro e in vivo padronizados. As moléculas promissoras
foram então avaliadas quanto à segurança para mamíferos
antes de proceder aos testes clínicos para a introdução
comercial potencial. As moléculas de isoxazolina disponíveis
comercialmente diferem em sua estrutura química específica,
mas são todas baseadas na metade isoxazolina característica
central.
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Breve análise dos termos utilizados na discussão de eficácia
dos ectoparasiticidas
Discussões comparativas das propriedades dos compostos
antiparasitários envolvem a introdução de termos que
podem às vezes causar confusão. Em se tratando dos
ectoparasiticidas destinados aos animais de estimação,
a fonte de referência mais comum para essas definições
são as diretrizes da Associação Mundial para o Avanço da
Parasitologia Veterinária (WAAVP) e essas diretrizes são
utilizadas aqui para tentar reduzir a confusão [10]. Eficácia
refere-se à resposta terapêutica real produzida por um
produto contra um ectoparasita, determinada em inúmeros
estudos controlados usando animais infestados. Eficácia
imediata ou curativa significa o efeito terapêutico de um
produto em uma população de ectoparasitas residentes
dentro de 24 – 48 h após o tratamento inicial ou reinfestação.
Eficácia persistente (residual) significa a atividade
terapêutica prolongada de um produto, medida em dias ou
semanas (normalmente em momentos mais de 48 h após o
tratamento inicial).
Repelência refere-se à ação de um produto que faz com que
os ectoparasitas evitem ou saiam do cão, ou deixem de se
alimentar no cão, isto é, a habilidade de um composto de
impedir que o parasita se fixe ou migre para o cão. Um conceito
similar é o efeito “antialimentar”, que se refere à habilidade
do composto de fazer com que o parasita pare de se alimentar
do cão. Três conceitos adicionais que devem ser esclarecidos
são a “velocidade do extermínio”, o “início da atividade” e
o “início do efeito”. Velocidade do extermínio refere-se ao
tempo após o tratamento em que o produto extermina uma
porcentagem estabelecida da população de parasitas. A
velocidade do extermínio tende a diminuir com o tempo após
o tratamento e deve, portanto, ser discutida em referência à
extensão de tempo decorrido após o tratamento do animal.
Adicionalmente, a extensão de tempo em que o parasita é
exposto ao animal tratado é importante na interpretação dos
dados da velocidade do extermínio. O início da atividade
refere-se ao tempo decorrido após o primeiro tratamento do
animal até poder ser medido um efeito exterminador inicial
contra parasitas já existentes no hospedeiro no momento do
tratamento. Início do efeito refere-se ao tempo que leva para
a proporção de parasitas exterminados alcançar um nível de
eficácia regulamentar previamente especificado (na Europa,
este é geralmente 90% para carrapatos e 95% para pulgas)
durante todo o intervalo de tratamento.
Existem geralmente dois métodos de cálculo utilizados para
resumir os dados de eficácia para comparação estatística
dos resultados experimentais entre os grupos de animais
testados. A média geométrica - um tipo de média indicando
a tendência central de um conjunto de números - é definida
como a enésima raiz do produto de n números, enquanto que
a média aritmética é definida como a soma de n números
dividida por n. A média aritmética é preferida pelas agências
de registro, possivelmente em razão de o resultado calculado
tender a ser mais conservador na estimativa da eficácia. A
média geométrica é menos influenciada por números atípicos
e, portanto, essa medida é às vezes preferida em relatórios
científicos que avaliam a eficácia do ectoparasiticida.
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O número da população de parasitas tem uma tendência a
aumentar substancialmente se um tratamento for ineficaz e,
nesse caso, o cálculo da média geométrica é menos afetado.
Os resultados dos estudos que são calculados usando a média
aritmética não podem ser de forma razoável comparados aos
resultados calculados usando a média geométrica - a menos
que o resultado seja 100% ou 0%, quando as duas médias
calculadas são as mesmas.
Ectoparasiticidas distribuídos cutaneamente - usando
permetrina como exemplo
Descrição resumida da permetrina
A permetrina, descoberta em 1973 [4], é um derivado
estrutural sintético das piretrinas que ocorrem naturalmente,
sendo classificada como piretroide Tipo I por não ter um
grupo-ciano. Na medicina veterinária, a permetrina é
amplamente usada em cães e várias espécies de animais
produtores de alimento na forma de medicação administrada
topicamente e distribuída cutaneamente para o controle
e prevenção dos parasitas artrópodes [8, 9]. Nos cães, a
permetrina é predominantemente administrada na forma de
uma formulação para aplicação puntiforme [spot-on], mas
tem sido também formulada em coleiras [11, 12]. A permetrina
é também usada para impregnar roupas e redes para
proteger as pessoas de artrópodes voadores, uma indicação
particularmente valiosa para reduzir o risco de transmissão
da malária em áreas tropicais e subtropicais [13].
A permetrina é pouco solúvel em água, não volátil e estável
sob o efeito da luz, ar, acidez, alcalinidade e umidade. Essas
propriedades contribuem para uma capacidade residual
muito maior da permetrina comparada às piretrinas naturais.
As propriedades lipofílicas da permetrina dão a ela uma
elevada atração por tecidos contendo gordura onde ela é
rapidamente metabolizada através de hidrólise enzimática,
oxidação e outros processos de conjugação. Esse rápido
metabolismo contribui para a segurança da permetrina
em cães. No entanto, os gatos - diferentemente dos cães
- têm deficiência da enzima glucuronil transferase que
conjuga os metabólitos da permetrina e não conseguem
metabolizar a permetrina nas doses das formulações para
cães. Consequentemente, qualquer contato entre os gatos
e produtos contendo permetrina, inclusive o contato com
cães tratados com permetrina, deve ser evitado. Os sinais
clínicos de toxicidade em gatos incluem hipersalivação,
tremores musculares, espasmos, hipertermia, distúrbios da
motilidade e claudicação e podem levar à morte se o gato
não for rapidamente tratado [7–9].
Administração de permetrina ou formulações contendo
permetrina em cães
As formulações de permetrina para cães são usualmente
misturadas com outros compostos para melhorar a atividade
inseticida da combinação. Os exemplos são: indoxacarb
(Activyl, MSD Animal Health, Madison, EUA); fipronil (Frontline
Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) e imidacloprida
(Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha).
Algumas combinações de permetrina para cães também
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contêm um Regulador de Crescimento de Insetos (RCI), por
exemplo, permetrina, dinotefuran e piriproxifeno (abreviado
como DPP) (Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne, França).
Essas formulações, seja na forma de um único ativo ou uma
combinação, são normalmente administradas diretamente
na pele (“spot-on”) entre as omoplatas ou no dorso após
afastar apropriadamente o pelo. A absorção transdérmica é
limitada, menos de 2% através da pele dos mamíferos, após
a administração [8, 13]. A natureza lipofílica da permetrina
significa que ela é quase insolúvel em água [14] e, portanto,
as formulações tópicas podem ter consistência oleosa pelo
uso de solventes apropriados.
Modo de ação nos artrópodes
A permetrina age após o contato e absorção no artrópode,
diretamente através da cutícula externa, ou através
da ingestão quando ele se alimenta do hospedeiro. As
propriedades lipofílicas da permetrina levam à distribuição ao
longo do sistema nervoso do artrópode. A permetrina interfere
nos canais de sódio dependentes de voltagem dos neurônios,
retardando o processo de ativação e inativação das portas
dos canais de sódio e prolongando significativamente o
influxo de íons de sódio. Isto resulta em descargas nervosas
contínuas causando inquietação, descoordenação, tremor,
paralisia e insuficiência respiratória e finalmente na morte do
artrópode [8, 9, 15].
Os piretroides são muito mais potentes para os artrópodes
do que para os mamíferos (exceto os gatos) como pode
ser observado comparando a diferença nas doses letais
comparativas (DL50). A potência relativa da permetrina
comparando sua toxicidade para insetos com sua toxicidade
para ratos é aproximadamente 1400× maior [5], ressaltando
desse modo o alto potencial exterminador seletivo para
artrópodes. Adicionalmente, a potência dos piretroides
aumenta em temperaturas mais baixas, o que contribui para
a seletividade para insetos poiquilotérmicos. O metabolismo
muito mais lento da permetrina pela hidrólise do éster e
várias funções de oxidase nos artrópodes comparados com
os mamíferos aumenta ainda mais a toxicidade seletiva
para artrópodes em relação aos mamíferos, com a notável
exceção do gato, conforme descrito anteriormente.
Distribuição da permetrina nos cães
A permetrina e as formulações spot-on contendo permetrina
são projetadas de tal modo que os princípios ativos se
espalhem cutaneamente na superfície da pele do cão
por migração dependente do tecido local através da
continuidade do ponto de administração até a camada de
pelo ao longo do estrato córneo com o objetivo de finalmente
cobrir toda a superfície corpórea. Experimentos realizados
especificamente em um pequeno número de cães para
demonstrar esse objetivo de cobertura sob condições
laboratoriais específicas mostraram que a maioria - mas não
necessariamente todas - das partes da superfície dos cães
foram cobertas na mesma extensão e concentração [16,
17]. A permetrina lipofílica é detectável na camada de pelo
e no estrato córneo após a aplicação, mas não consegue
atravessar o estrato córneo nem a particularmente hidrofílica
derme [17, 18].
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Normalmente, a permetrina é aplicada - de acordo com o peso
corporal - em um ou dois pontos do dorso do cão, sendo possível
sob condições normais de tratamento doméstico que regiões
mais distantes do corpo não recebam a mesma cobertura
que os locais mais próximos do local de aplicação. Algumas
partes do corpo distantes (partes distais das patas, partes
da barriga) não foram totalmente cobertas pela migração
da permetrina em um estudo [16]. Um estudo experimental
sobre a distribuição da permetrina no corpo após a aplicação
tópica usando seis cães [17] revelou concentrações de
permetrina marcadamente mais baixas e altamente variáveis
no estrato córneo das patas traseiras comparadas com uma
área no dorso do cão, cerca de 10 cm do local de aplicação
da droga, a partir do primeiro dia após o tratamento. Além
disso, algumas amostras de pelo coletadas no dia 14 e dia 28
após o tratamento das patas traseiras dos cães deste estudo
mostraram valores de permetrina significativamente mais
baixos do que as amostras de pelo do dorso. Adicionalmente,
as concentrações gerais da permetrina diminuíram ao longo
do período de estudo de 28 dias tanto no pelo como no estrato
córneo das pernas traseiras comparados com o dorso. Esses
achados sugerem que fatores que afetam a estrutura de
revestimento e a fisiologia do cão - tal como a descamação
contínua do estrato córneo, o comportamento de limpeza e
os aspectos ambientais (exposição ao sol, banho e uso de
xampu, natação) podem todos contribuir para um grau variado
de abrasão dérmica superficial e remoção da permetrina.
Pode haver um impacto das constantes alterações do pelo
e da pele (por exemplo, descamação do estrato córneo) e
da atividade do cão (por exemplo, o molhar frequente das
patas e membros inferiores durante a atividade ao ar livre)
sobre a velocidade e extensão da migração da permetrina
superficial. Desse modo, a eficácia dos produtos de
permetrina administrados e distribuídos topicamente pode
ser reduzida nas áreas distantes do local da aplicação. Os
resultados do estudo de campo em cães de donos particulares
[19] mostraram que as contagens mais altas de carrapatos
imaturos (sobreviventes) no dia 28 após o tratamento com
imidacloprida 10%/permetrina 50%, foram observadas nas
patas. Essa observação destacou o potencial de uma taxa
comparativamente maior de perda do princípio ativo em áreas
como as patas. Sabe-se que o banho com xampu remove
efetivamente a permetrina do pelo sendo, portanto, uma
parte importante do protocolo de tratamento recomendado
para os gatos expostos.
Portanto, é sensato acreditar que o banho rotineiro e o nado
na vida normal de um cão doméstico influenciarão a duração
do efeito da permetrina subsequentemente à aplicação
tópica.
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Esses tipos de efeitos podem resultar em diminuição da
eficácia e podem ajudar a explicar a considerável variação
nos dados publicados sobre a eficácia da permetrina,
particularmente ao redor da semana 4 após o tratamento.
Eficácia da permetrina contra carrapatos
O efeito exterminador de carrapatos em 24–48 h após o
tratamento ou reinfestação é às vezes chamado de eficácia
“imediata” ou “curativa”, embora outros termos sejam
também empregados tal como o efeito “knock-down” [10,
20]. A rápida penetração cuticular e alto acúmulo de droga
da permetrina no tecido dos artrópodes [13, 21] geralmente
contribuem para a rápida eficácia exterminadora [22].
Portanto, a aplicação da permetrina propicia um efeito
exterminador forte e imediato após a exposição inicial do
artrópode.
Os produtos de permetrina ou combinados com permetrina
foram comprovadamente eficazes contra várias espécies
de carrapatos em cães após infestações artificiais ou
naturais. Nesta revisão, múltiplos estudos da eficácia são
descritos ao invés de tabulados, pois o uso de diferentes
metodologias e terminologia nos estudos tornariam muito
complexa a interpretação de uma tabela. Em seu lugar, uma
representação gráfica simplificada é utilizada para agrupar
os dados de todos os 16 estudos publicados que fornecem
dados de provocação que atendem aos padrões básicos de
qualidade e duração (Fig. 1; veja explicações adicionais na
seção Discussão deste artigo) [16, 23–33]. A eficácia de uma
formulação tópica de permetrina a 65% (Defend Exspot, MSD
Animal Health, Madison, EUA) no dia 1 após o tratamento foi
entre 75% (contra Dermacentor variabilis) e 100% (contra
Ixodes dammini – agora renomeado Ixodes scapularis) em
cães de pequeno porte (< 15 kg) usando uma “dose mais
baixa” e 100% em cães mais pesados (> 15 kg) usando
uma “dose mais alta” [16]. A eficácia contra Rhipicephalus
sanguineus (s.l.) no dia 3 após a administração tópica do
mesmo produto foi 70% (cães pequenos) e 49% (cães mais
pesados) comparada a 96 e 90%, respectivamente, no dia 7
pós-tratamento. A mesma formulação de permetrina a 65%
foi utilizada em dois outros estudos [23, 24] e demonstrou
eficácia de 96,3% no dia 2 e > 99% no dia 7 após o tratamento
quando os cães foram expostos por 2 h a Ixodes ricinus
adultos. A permetrina exterminou carrapatos Dermacentor
reticulatus adultos e também 100% das ninfas e larvas não
alimentadas em 48 h após a administração tópica e também
prejudicou o desenvolvimento embrionário dos ovos de
fêmeas de carrapato adultas expostas [34, 35].
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Fig. 1: Análise resumida de todos os 16 estudos de eficácia da permetrina publicados [16, 23–33] que aten-
deram aos padrões de qualidade e duração contra carrapatos (gêneros Ixodes, Rhipicephalus, Dermacen-
tor e Amblyomma) em cães hígidos para ilustrar a faixa de eficácia potencial esperada no uso a campo.
Muitos estudos da eficácia foram conduzidos com
combinações de permetrina e outros princípios ativos. Uma
combinação de imidacloprida 10%/permetrina 50% spot-
on (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha)
demonstrou eficácia “curativa” de 74% contra R. sanguineus
(s.l.) adulto experimental e de 67% contra infestações de I.
ricinus em 2 dias após o tratamento [25]. A eficácia 48 h após o
tratamento da combinação tópica de DPP (dinotefuran 4,95%/
permetrina 36,08%/piriproxifeno 0,44%) (Vectra 3D, Ceva
Santé Animale, Libourne, França) foi de 57,1% e a eficácia
da combinação imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0% (K 9
Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) foi
de 54,3%, contra R. sanguineus (s.l.) adulto. A eficácia 24 h
após o tratamento foi de apenas 11,9% para DPP e 16,7% para
imidacloprida/permetrina [26]. Considera-se que essas baixas
eficácias foram associadas a carrapatos que já estavam
fixados na época do tratamento e que, portanto, receberam
comparativamente menos contato com o princípio ativo, pois
não precisavam procurar um local de fixação. No entanto,
ao redor do dia 8 após o tratamento, a eficácia de ambos
os tratamentos aumentou para > 99% em 24 e 48 h após o
desafio. Em um outro estudo, a mesma formulação de DPP
(permetrina 36,08%, Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne,
França) teve uma eficácia de 79,9% contra R. sanguineus (s.l.)
em cães em um desafio em laboratório 48 h após a aplicação
do tratamento spot-on [27].
Estudos de campo com uma formulação de imidacloprida
8,8%/permetrina 44,0% (K9 Advantix, Bayer Animal Health,
Leverkusen, Alemanha) verificaram que a eficácia 48 h após
o tratamento foi de 93,5% contra carrapatos Amblyomma
americanum adultos e 88,54% contra R. sanguineus (s.l.)
adultos[28]. Os efeitos acaricidas significativos (comparados
com controles não tratados) de permetrina ou combinações
de permetrina spot-on foram medidos em 6 h após o
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Média
Média + 1 DP
Média - 1 DP
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tratamento contra D. reticulatus adultos, mas não foram
observadas taxas mais altas de eficácia até 24–48 h após
o tratamento. Uma abordagem diferente do cálculo foi
utilizada neste estudo e os dados de eficácia exatos não são
especificados [36].
Uma combinação de permetrina a 50,48% e fipronil a 6,76%
(Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) em um
desafio em laboratório teve eficácia de 94,4% e 100% contra R.
sanguineus, 100% contra I. ricinus e > 99% contra D. reticulatus
adultos dois dias após o tratamento[29]. Similarmente, 98% de
eficácia de uma combinação de permetrina a 54,5% /fipronil
a 6,1% (Effitix, Virbac, Carros, França) foi demonstrada contra
infestação de I. ricinus adultos dois dias após o tratamento
[30]. A contribuição da permetrina para esses resultados não
pode ser quantificada dada a conhecida atividade acaricida
do fipronil.
Os estudos acima mostram que a eficácia acaricida varia
consideravelmente após a administração de permetrina
a cães. As taxas variáveis de eficácia observadas entre
as diferentes espécies de carrapatos aparentemente não
estão correlacionadas à concentração de permetrina na
formulação aplicada. Vários estudos também mostram que a
eficácia acaricida da permetrina pode ser fraca nas primeiras
48 h após a administração e isto foi observado nos estudos
tanto com formulações de uma só substância como em
combinações com princípios ativos, incluindo imidacloprida
ou dinotefuran/piriproxifeno.
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Um estudo com desafio em laboratório observou 100% de
eficácia contra R. sanguineus (s.l.) e D. variabilis adultos
após 3 h de exposição no dia 3 após a administração de
uma formulação combinada contendo permetrina 44%/
imidacloprida 8,8%. Esse estudo também relatou eficácia de
apenas 88,6% contra A. americanum adulto e 92,9% contra
I. scapularis adulto [31, 32]. No entanto, para esta última
espécie de carrapato, foi alcançado 100% de eficácia após
24 h de exposição do carrapato, sugerindo que o contato
oportuno e prolongado com permetrina é essencial para a
elevada eficácia acaricida. A variedade dos desenhos de
estudo, desafios com carrapato, técnicas de medição da
eficácia e métodos de cálculo utilizados tornam os resumos
dos resultados dos estudos difíceis e confusos. No entanto,
as condições de campo sob as quais os tratamentos com
permetrina foram empregados são igualmente altamente
variáveis: por exemplo, as espécies de carrapatos
infestantes não são em geral identificadas e a dose pode ser
administrada de modo inexperiente. Portanto, um resumo
geral de todos os resultados experimentais relatados ainda
fornece uma indicação valiosa da faixa completa de eficácia
que pode ser esperada com a administração no campo.
Para preparar um resumo geral visual, a eficácia média foi
calculada a partir dos 16 estudos publicados com resultados
de eficácia em 4 semanas (Fig. 1). Além da eficácia média,
é mostrado o limite superior e inferior de um desvio padrão
acima e abaixo, indicando a faixa de eficácia potencial. A
eficácia da permetrina alcança um pico entre 7 e 14 dias após
o tratamento, sendo provável que uma parte dos carrapatos
que infestam os cães tratados sobreviva ao tratamento com
permetrina durante os momentos fora desse período de pico.
Isto inclui a semana inicial após a primeira administração
e o período de declínio da eficácia subsequentemente
ao dia 14 após o tratamento. É muito menos provável, mas
ainda possível, que os carrapatos sobrevivam durantes
este período de pico. Os motivos deste padrão de eficácia
são provavelmente complexos e incluem muitos fatores
relacionados ao hospedeiro, ao parasita, ao ambiente e ao
tratamento. Um dos fatores é a variação da eficácia contra
algumas espécies de carrapatos isolados de diferentes
áreas geográficas de origem do carrapato: por exemplo,
um estudo relatou 92% de eficácia para uma formulação de
imidacloprida/permetrina contra um isolado de D. variabilis
da Califórnia, enquanto que a eficácia comparativa contra
um isolado de Oklahoma da mesma espécie de carrapato
foi de apenas 17,5% [37]. As diferenças nas formulações
dos produtos e variações na distribuição dos princípios
ativos na superfície da pele podem também contribuir para
os diferentes resultados de eficácia [38]. Uma comparação
da eficácia de quatro formulações diferentes de permetrina
- incluindo uma combinação com imidacloprida - relatou
variações discretas e não significativas [36]. Eficácia um tanto
mais baixa e mais variável relatada em locais distais do corpo
de cães tratados com uma combinação de imidacloprida 10%/
permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen,
Alemanha) apoia a hipótese de que a distribuição desigual
ou parcialmente desigual dos princípios ativos na superfície
corporal é responsável por parte da variabilidade da eficácia
[19].
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No entanto, pode ser necessária pesquisa adicional para
entender melhor os fatores subjacentes à relatada variação
na eficácia.
Eficácia de longo prazo (preventiva) contra carrapatos e
infecções transmitidas por carrapatos
Os padrões individuais de busca de hospedeiro, as estratégias
de sobrevivência e a epidemiologia das doenças transmitidas
pelos diferentes gêneros e espécies de carrapatos Ixodes
fazem com que os compostos de controle de carrapatos
requeiram um período de eficácia prolongado para assegurar
o controle bem sucedido e sustentável desses carrapatos.
O controle efetivo dos carrapatos é um pré-requisito para
reduzir o risco de transmissão das associadas infecções
transportadas pelo carrapato. O controle não precisa ser
imediato, pois existe um período de carência entre a fixação
do carrapato e a transmissão dos organismos transportados
pelo carrapato [39], período durante o qual o tratamento
acaricida efetivo pode prevenir a transmissão de agentes
infecciosos. Adicionalmente, a transmissão de agentes
infecciosos transportados pelo carrapato é mais complicada
e complexa do que o simples conceito da injeção imediata
de agentes infecciosos que residem nas partes bucais do
carrapato. Esse assunto não será revisado neste artigo;
entretanto, é possível que as infecções transmitidas pelo
carrapato possam requerer uma permanência/alimentação/
fixação de mais de 24–48 h para que a transmissão do
patógeno seja bem sucedida [40]. Um estudo mostrou a
transmissão de Ehrlichia mais rapidamente após a fixação
do carrapato; no entanto, este estudo utilizou um modelo de
exposição laboratorial intensa e a taxa de transmissão não
aumentou ao longo das 24 h iniciais de exposição [41].
A maioria das combinações de permetrina ou associadas
à permetrina têm indicações que oferecem eficácia
tanto imediata como persistente contra carrapatos por
aproximadamente um mês após o tratamento inicial. A
duração da eficácia preventiva pode ser de 4 semanas ou,
em alguns casos, 5 semanas após uma única administração
tópica [16, 19, 29, 36, 42]. No entanto, algumas indicações do
rótulo podem ser por menos tempo, por exemplo, a duração
da eficácia de 3 semanas recomendada contra D. reticulatus
para uma formulação de imidacloprida/permetrina (Advantix,
Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) [43].
Uma única administração de permetrina (Defend Exspot, MSD
Animal Health, Madison, EUA) pode resultar em eficácia entre
88 e 92% (contra R. sanguineus adulto) e 86–90% (contra I.
dammini – agora I. scapularis adulto) assim como 87 e 99,5%
(contra I. ricinus adulto) por um período de 28 dias [16, 23, 24].
Uma única administração tópica de uma combinação de
imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0% (K9 Advantix, Bayer
Animal Health, Leverkusen, Alemanha) foi utilizada em
estudos experimentais e as seguintes eficácias foram
medidas em 48 h após a reinfestação: 97,6 – 91,5% contra R.
sanguineus (s.l.) adulto e 100% – 91,6% contra I. ricinus adulto
por 5 semanas; ≥ 88,8% contra R. sanguineus (s.l.) adulto, ≥
92% contra D. variabilis adulto, > 95% contra A. americanum
e ≥ 96,5% contra I. scapularis por um período de 28 dias após
o tratamento [25, 32].
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Em um estudo comparativo testando DPP em comparação
a uma combinação de imidacloprida/permetrina quanto à
eficácia contra R. sanguineus (s.l.) adulto, os valores 24 h
após o tratamento para imidacloprida 8,8%/permetrina 44%
no dia 29 (91,7%) não foram significativamente diferentes
daqueles da combinação de DPP (> 96%) [26].
Um estudo de campo na Itália confirmou esses resultados,
com eficácia de 91,6% contra R. sanguineus (s.l.) adulto e
> 98% contra um co-desafio com R. sanguineus (s.l.) adulto
e imaturo juntos em 28 dias após o tratamento com uma
combinação spot-on de imidacloprida 10%/permetrina 50%
(Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) [19].
No entanto, no dia 7 após o tratamento, a eficácia acaricida
contra R. sanguineus (s.l.) adulto permaneceu abaixo de 90%
antes de aumentar para > 90% dali em diante até o dia 28
após o tratamento.
Valores mais baixos de apenas 81,4% de eficácia contra
R. sanguineus (s.l.) adulto foram detectados 30 dias após
o tratamento com imidacloprida 10%/permetrina 50%
(Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha)
[44] e também eficácia 24 h após o tratamento de < 90% foi
medida contra D. reticulatus adulto com o mesmo produto
administrado topicamente ao longo de um período de estudo
de 29 dias [45]. Uma única administração spot-on tópica da
combinação de fipronil 6,76% /permetrina 50,48% (Frontline
Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon, França) a cães sob condições
laboratoriais resultou em eficácia preventiva de > 96% contra
R. sanguineus (s.l.), > 99% contra I. ricinus e > 99% contra
D. reticulatus em 48 h após a reinfestação por durante um
período de estudo de 28 a 30 dias [29, 33]. Similarmente, a
proteção contra I. ricinus em 48 h após a infestação variou
entre 93% no dia 30 e 95% no dia 37 após a administração
subsequente a uma única administração spot-on de uma
combinação de fipronil 6,1%/permetrina 54,5% (Effitix, Virbac,
Carros, França) [31].
As eficácias persistentes relatadas dos produtos de
permetrina ou combinação com permetrina mostra que
a permetrina tende a fornecer um considerável potencial
preventivo contra infecções transmitidas por artrópodes.
Contudo, a eficácia é de menos de 100% na maioria dos
momentos após o tratamento. Portanto, deve-se considerar
que os protocolos de tratamento com permetrina reduzem o
risco de transmissão, mas não o eliminam completamente.
Em uma avaliação em campo da prevenção de picadas de
carrapatos em cães com uma combinação de imidacloprida
10%/permetrina 50% (Advantix, Bayer Animal Health,
Leverkusen, Alemanha), foi verificado que a aplicação do
tratamento uma ou duas vezes ao mês levou a uma redução
altamente significativa de 95,57% do risco de transmissão
de Ehrlichia canis em uma área endêmica no sul da Itália
[46]. O tratamento contínuo de cães jovens em um abrigo
com R. sanguineus (s.l.) endêmico com aplicação de uma
combinação de imidacloprida 10% /permetrina 50% (Advantix,
Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha) a cada 21 ± 2
dias durante um ano, produziu uma eficácia geral de 97,9%
contra os carrapatos [47]. As reduções na densidade da
incidência foram: 94,6% (E. canis), 94,4% (Babesia spp.) e
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81,8% (Anaplasma platys), quando os cães tratados foram
comparados com cães de controle não tratados. A eficácia
contra carrapatos após o tratamento em outro estudo variou
entre 96,1 e 98,9% por um período de 4 semanas após a
administração spot-on de imidacloprida 10%/permetrina
50% (Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha)
contra R. sanguineus infectado com E. canis [48]. A
transmissão de Babesia canis por carrapatos D. reticulatus
foi prevenida por 28 dias após a administração spot-on de
uma combinação de permetrina 54,5% - fipronil 6,1% (Effitix,
Virbac, Carros, França) [49].
Outros estudos documentaram taxas de eficácia protetora
similares contra Anaplasma phagocytophilum, A. platys ou
Borrelia burgdorferi após a administração spot-on de permetrina
ou combinações de permetrina a cães [50–52]. Em resumo,
esses estudos confirmam que o tratamento com permetrina
pode reduzir substancialmente, mas não eliminar, o risco de
transmissão de patógenos transportados pelo carrapato.
Efeito repelente (mecanismo/potencial) e antialimentar
A permetrina exerce um potente efeito repelente contra uma
variedade de artrópodes, incluindo os carrapatos [23]. Esse
efeito pode originar do canal quimiorreceptor de contato
encontrado nas células receptoras dos pelos sensoriais
(sensillum) do lado ventral do tarso dos artrópodes [53].
Portanto, a atividade repelente primária dos piretroides seria
através da irritância do contato, em lugar da “repelência
espacial” demonstrada para Aedes aegypti [54, 55], agora mais
comumente conhecida como efeito “antialimentar”. Ainda
não está claro se o efeito antialimentar em carrapatos é um
processo químico que limita diretamente o comportamento
alimentar ou se existe algum outro mecanismo envolvido.
Os carrapatos repelidos podem sobreviver mais facilmente
do que se pensava anteriormente [31], pois apenas 8,3% dos
carrapatos A. americanum moribundos ou aparentemente
mortos em 3 h após uma exposição de 10 min a imidacloprida/
permetrina, no dia 21 após o tratamento, puderam ainda ser
considerados mortos ou moribundos 24 h depois. Não obstante,
os resultados de repelência relatados são conseguidos sob
condições variáveis e carecem de protocolos padronizados
[56]. As principais fontes de variabilidade entre os estudos
são a extensão de tempo da exposição do carrapato ao
animal tratado e os métodos de coleta dos carrapatos após a
exposição ao tratamento [57].
Repelência (duração)
Uma única administração spot-on de permetrina a 65%
(Defend Exspot, MSD Animal Health, Madison, EUA) em
estudos de provocação em laboratório levaram a atividades
repelentes significativas contra I. ricinus adulto medidas
após exposição por 2 h em 2 ou 7 dias após o tratamento e
também durante um período de pelo menos 4 semanas em
comparação com controles não tratados, cães tratados com
fipronil ou cães tratados com selamectina [23, 24]. Embora
essa formulação contenha uma concentração mais alta
de permetrina, o menor volume aplicado no cão resulta em
uma dose do princípio ativo equivalente à dose entregue
com formulações em concentração mais baixa. Os estudos
experimentais de provocação mediram um efeito similar
Pfister and Armstrong Parasites & Vectors (2016) 9:436
ao repelente (um termo usado neste estudo para descrever
um aparente efeito de rápida irritação) de 83% para um único
tratamento spot-on com imidacloprida 8,8%/permetrina 44,0%
(K9 Advantix, Bayer Animal Health, Leverkusen, Alemanha)
após uma exposição de 10 min do R. sanguineus (s.l.) 3 dias
após o tratamento, que diminuiu para < 60% nos dias 7, 14,
21, 28. O efeito similar ao repelente foi entre 93 e 63% para
D. variabilis; entre 86 e 68% para A. americanum; e entre 72 e
52% para I. scapularis nesses mesmos dias [31, 32].
Resultados similares foram relatados em uma pesquisa
avaliando a atividade repelente de uma combinação de
fipronil-permetrina (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial, Lyon,
França) contra D. reticulatus, com taxas de repelência após
uma exposição de 4 h de 56,5–73,5%; após 12 h de 76,3–
92,9%; e após 24 h de 83,9–96,5%. Na mesma configuração
experimental, a prevenção da fixação variou entre 64,1 e
79,7% em 4 h após a exposição, entre 79,1 e 94,2% em 12 h
após o desafio e entre 84,2 e 99,6% em 24 h após o desafio por
até 4 semanas [33].
Eficácia contra pulgas
O “efeito knock-down” é a ação mais importante da permetrina
contra insetos e isto é causado pela rápida penetração
da permetrina através da cutícula do artrópode [21]. Isto
subsequentemente causa a inibição seletiva de funções
celulares específicas sem matar imediatamente o inseto. Os
canais de sódio, por exemplo, podem reter seletividade para
íons de sódio e condutância após a exposição aos piretroides.
Como consequência, após a exposição à permetrina, as
células podem funcionar normalmente em um novo estado de
hiperexcitabilidade ou - com a exposição a uma dose mais
alta de permetrina - a membrana da célula despolarizará e
haverá um bloco de condução seguido de descargas nervosas
repetitivas. Isto levará à perda da função e a uma velocidade
acelerada de matança observada macroscopicamente como
“knock-down” ou rápida morte do inseto [8, 16]. Esse efeito
“knock-down” ou “efeito terapêutico imediato” deve ser
avaliado em 24 (Agência Europeia de Medicamentos) ou 72
h (WAAVP) após o tratamento [10, 20] e a “velocidade da
matança” pode também ser mais precisamente determinada
ou caracterizada por contagens adicionais em 4, 8 ou 12 h
após a exposição ao tratamento.
Evidentemente, o controle bem sucedido das pulgas só pode
ser conseguido com eficácia “persistente” durante todo
um período extenso, devido aos componentes dos estágios
de vida ambiental do ciclo de vida da pulga. Relativamente
poucos estudos publicados estão disponíveis sobre a
eficácia persistente da permetrina contra pulgas na forma
de mono-substância, mas existem vários estudos sobre
as combinações de permetrina contra pulgas e alguns em
outros insetos.
A eficácia pós-tratamento contra Ctenocephalides felis 72
h após a aplicação de Defend Exspot (MSD Animal Health,
Madison, EUA) usando uma dose de acordo com o tamanho
do cão foi de 93% para cães com menos de 15 kg e 92% para
cães acima de 15 kg [16]. Foi observada eficácia adulticida
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Um efeito adulticida contra C. canis de > 99% foi observado
após exposição de 48 h a um tratamento tópico com
dinotefuran 4,95%, permetrina 36,08% e piriproxifeno 0,44%
(Vectra 3D, Ceva Santé Animale, Libourne, França) [58].
A mesma combinação de produtos exterminou 12,7% de
C. felis nos primeiros 5 min após o tratamento tópico e a
eficácia inseticida média dessa combinação foi 86% em 1 h
e 95,3% em 4 h após a infestação [59]. Os cães tratados com
uma combinação de fipronil e permetrina (Frontline Tri-Act/
Frontect, Merial, Lyon, França) mostraram eficácia de >99%
em 6 e 24 h após provocações semanais por até 1 mês [60].
Um resumo de cinco estudos separados relatou que um
único tratamento tópico com uma combinação de fipronil
6,76% /permetrina 50,48% (Frontline Tri-Act/Frontect, Merial,
Lyon, França) reduziu significativamente o número de C. felis
adultos entre 98,4 e 100% em 24 e 48 h após o tratamento
ou após a infestação [61]. Esse nível de eficácia não pode
ser atribuído apenas à permetrina na combinação e essa
eficácia imediata é aparentemente maior do que a observada
em outros estudos após o tratamento com combinações
contendo permetrina. Mesmo neste nível de eficácia, ainda
existem algumas pulgas que sobrevivem ao tratamento com
medicações contendo permetrina ou combinações com
permetrina.
Atividade repelente contra pulgas
A repelência a pulgas, diferentemente da repelência a
carrapatos, é difícil de definir e medir apropriadamente, pois
as pulgas atacam e picam muito rapidamente após chegarem
ao hospedeiro. As pulgas de gatos adultas começam a se
alimentar quase que imediatamente assim que encontram um
hospedeiro, com várias pulgas se alimentando em minutos.
Em um estudo, 25–60% das pulgas se alimentaram de sangue
em 5 min e em outro estudo, o volume de sangue consumido
pelas pulgas foi quantificável em 5 min. A alimentação é tão
rápida que o sangue parcialmente digerido pode ser defecado
em apenas 2–6 min após as pulgas obterem um hospedeiro
[62]. Estudos específicos sobre a atividade residual contra
pulgas tanto nos EUA como na Europa verificaram que,
apesar do tratamento apropriado contra as pulgas usando
um medicamento contento tanto produtos inseticidas como
repelentes, até 92% das pulgas que infestam picarão e
consumirão pelo menos algum sangue antes de serem mortas
[62, 63]. Portanto, o objetivo primário do tratamento contra
pulgas é reduzir rapidamente o número de pulgas levando à
eliminação da população no domicílio, em lugar de prevenir
que pulgas recém-chegadas deem uma picada imediata.
Eficácia persistente contra pulgas
O tratamento somente com permetrina (Defend Exspot, MSD
Animal Health, Madison, EUA) obteve eficácia contra C. felis
em 72 h após o tratamento de 93% para cães < 15 kg e 92%
para cães > 15 kg. A eficácia para ambos os grupos de cães
foi > 93% em todos os momentos durante as 4 semanas [16].
É provável que o tratamento de cães apenas com permetrina
não alcance o nível de eficácia necessário para o controle
persistente e efetivo das pulgas. Assim como ocorre com
os estudos da eficácia em carrapatos, existem muito mais
estudos que medem a eficácia persistente contra pulgas com
produtos combinados com permetrina do que com produtos
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exclusivamente de permetrina. No entanto, a interpretação
desses estudos em pulgas é mais complexa, pois os
ingredientes combinados são incluídos por sua potente
atividade inseticida ou reguladora do crescimento de insetos.
Portanto, os resultados desses estudos não são resumidos
aqui por ser impossível saber quanto da atividade deve ser
atribuída à permetrina e não aos outros princípios ativos.
Controle de ectoparasitas através de um medicamento
distribuído sistemicamente usando fluralaner como exemplo
Descrição resumida do fluralaner
Fluralaner é uma nova molécula da classe das isoxazolinas,
desenvolvido recentemente, distribui-se sistemicamente,
com atividade ectoparasiticida altamente seletiva obtida
através do bloqueio do ácido-aminobenzoico (GABA) e dos
canais de cloreto controlados por ligante glutamato dos
artrópodes [64–67]. Ele é um antagonista não competitivo
do receptor GABA, com uma alta toxicidade seletiva para
os neurônios dos artrópodes em relação aos neurônios de
mamíferos [67–69]. Estudos in vitro indicaram que o fluralaner
exibe inibição muitas vezes melhor do canal de cloreto ligado
ao GABA específico dos artrópodes do que o fipronil [65]. Em
contraposição, a atividade bloqueadora do fluralaner sobre
os receptores de GABA do rato foi bastante fraca e uma
dose de fluralaner de mais de 5× a dose clínica oral máxima
recomendada foi bem tolerada por cães [70]. O fluralaner
é bem tolerado por cães jovens (≥ 8 semanas) e por cães
pastores portadores de uma mutação de deleção do gene de
resistência a multidrogas [70, 71]. O fluralaner não é tóxico
para gatos e está comercialmente disponível em formulação
tópica para uso nesta espécie.
O fluralaner (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA) é
rapidamente absorvido após a administração oral e alcança
concentrações plasmáticas máximas em média dentro de 24
h, sendo quantificável no plasma por até 112 dias após uma
única administração oral [67]. A absorção é discretamente
mais lenta após a administração tópica [72] e a curva de
depleção pode ser um pouco mais longa. O fluralaner tem
um volume aparente de distribuição corporal relativamente
alto e baixa eliminação seguida de uma longa meia-vida
de eliminação. Essas propriedades são responsáveis pela
prolongada atividade deste composto contra carrapatos
e pulgas após uma única dose oral [67]. A eliminação é
principalmente hepática, com essencialmente nenhuma
detecção da excreção através da filtração renal [67].
Administração de fluralaner a cães
O fluralaner é apresentado em tablete mastigável palatável
(Bravecto Chew, MSD Animal Health, Madison, EUA) ou
em solução tópica (Bravecto Spot-on, MSD Animal Health,
Madison, EUA), com ambas as apresentações dosadas de
acordo com o peso do cão. A absorção gastrintestinal após
a administração oral é suficientemente rápida que o início da
atividade contra pulgas pode ser detectado em 2 h após a
administração oral [67, 73].
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A área sob a curva (AUC) e as concentrações plasmáticas
máximas (Cmax) foram aumentadas em cães alimentados
no momento do tratamento comparados aos cães em jejum
durante o dia anterior, indicando que a administração no
momento da alimentação aumenta a biodisponibilidade da
formulação oral (Bravecto, MSD Animal Health, Madison,
EUA) [74], embora este não seja um fator que afete a
biodisponibilidade sistêmica após a administração tópica.
O tratamento concomitante com milbemicina - praziquantel,
uma coleira de deltametrina ou doses terapêuticas de
ivermectina foi bem tolerado pelos cães tratados e não levou
a reações adversas ao tratamento observadas [75–77].
Mecanismo de ação do fluralaner
As isoxazolinas bloqueiam os canais de cloro dependentes
de ligante tanto dos receptores de GABA como de glutamato
[64, 67, 69]. Em geral, os receptores de GABA formam canais
catiônicos enquanto que os receptores de glutamato formam
canais aniônicos e ambos são criticamente importantes para
a efetiva neurotransmissão dos invertebrados. A isoxazolina
exibe uma ação inibitória única e seletiva dos canais de cloreto
controlados por GABA e por glutamato dos invertebrados
comparada com a atividade nos neurônios de mamíferos [65].
Os canais aniônicos (inibitórios) de glutamato são encontrados
apenas nos invertebrados, portanto, esta atividade aumenta
ainda mais a especificidade do fluralaner em artrópodes. No
sistema de neurotransmissão dos invertebrados, cada canal
de cloreto (aniônico) controlado por ligante media uma rápida
transmissão sináptica inibitória através da intensificação da
permeabilidade dos íons de cloreto através da membrana
pós-sináptica, que subsequentemente leva à paralisia e
morte das pulgas, carrapatos e outros artrópodes [65, 78].
O papel potencial dos receptores de GABA como um alvo
inseticida foi mostrado pela primeira vez na década de 1980
com os organoclorados dieldrin e lindano [64, 79, 80]. No
entanto, esta oportunidade para a nova atividade inseticida
ou acaricida não teve maior desenvolvimento até anos depois
com a descoberta e introdução comercial dos fenilpirazois (p.
ex., fipronil) formulados somente para administração tópica e
também distribuídos cutaneamente [64]. Contudo, o fluralaner
mostra uma ligação muitas vezes maior com os receptores
nos canais de cloreto controlados por GABA dos artrópodes
do que os fenilpirazois [65].
Modo de ação do fluralaner em cães
Após a administração oral e absorção no trato digestivo ou a
administração tópica e absorção transdérmica, o fluralaner é
rapidamente distribuído pelo sistema circulatório e os níveis
plasmáticos máximos são em média alcançados em 24 h
após a administração oral ou aproximadamente 7 dias após
a administração tópica em cães. A distribuição sistêmica é
quantitativamente detectável no plasma (> 10 ng/ml) por 112
dias após o tratamento subsequentemente à administração
oral, refletindo, desse modo, uma longa persistência
sistêmica e lento processo de eliminação no cão, ambos
aparentemente independentes da dose [67, 72]. Além do mais,
um alto volume de distribuição aparente do fluralaner nos
tecidos e baixa taxa de eliminação [67] contribuem ainda para
a disponibilidade sistêmica de longa duração do fluralaner no
cão. Essa disponibilidade persistente comprovadamente
Pfister and Armstrong Parasites & Vectors (2016) 9:436
exclusivamente de permetrina. No entanto, a interpretação
desses estudos em pulgas é mais complexa, pois os
ingredientes combinados são incluídos por sua potente
atividade inseticida ou reguladora do crescimento de insetos.
Portanto, os resultados desses estudos não são resumidos
aqui por ser impossível saber quanto da atividade deve ser
atribuída à permetrina e não aos outros princípios ativos.
Controle de ectoparasitas através de um medicamento
distribuído sistemicamente usando fluralaner como exemplo
Descrição resumida do fluralaner
Fluralaner é uma nova molécula da classe das isoxazolinas,
desenvolvido recentemente, distribui-se sistemicamente,
com atividade ectoparasiticida altamente seletiva obtida
através do bloqueio do ácido-aminobenzoico (GABA) e dos
canais de cloreto controlados por ligante glutamato dos
artrópodes [64–67]. Ele é um antagonista não competitivo
do receptor GABA, com uma alta toxicidade seletiva para
os neurônios dos artrópodes em relação aos neurônios de
mamíferos [67–69]. Estudos in vitro indicaram que o fluralaner
exibe inibição muitas vezes melhor do canal de cloreto ligado
ao GABA específico dos artrópodes do que o fipronil [65]. Em
contraposição, a atividade bloqueadora do fluralaner sobre
os receptores de GABA do rato foi bastante fraca e uma
dose de fluralaner de mais de 5× a dose clínica oral máxima
recomendada foi bem tolerada por cães [70]. O fluralaner
é bem tolerado por cães jovens (≥ 8 semanas) e por cães
pastores portadores de uma mutação de deleção do gene de
resistência a multidrogas [70, 71]. O fluralaner não é tóxico
para gatos e está comercialmente disponível em formulação
tópica para uso nesta espécie.
O fluralaner (Bravecto, MSD Animal Health, Madison, EUA) é
rapidamente absorvido após a administração oral e alcança
concentrações plasmáticas máximas em média dentro de 24
h, sendo quantificável no plasma por até 112 dias após uma
única administração oral [67]. A absorção é discretamente
mais lenta após a administração tópica [72] e a curva de
depleção pode ser um pouco mais longa. O fluralaner tem
um volume aparente de distribuição corporal relativamente
alto e baixa eliminação seguida de uma longa meia-vida
de eliminação. Essas propriedades são responsáveis pela
prolongada atividade deste composto contra carrapatos
e pulgas após uma única dose oral [67]. A eliminação é
principalmente hepática, com essencialmente nenhuma
detecção da excreção através da filtração renal [67].
Administração de fluralaner a cães
O fluralaner é apresentado em tablete mastigável palatável
(Bravecto Chew, MSD Animal Health, Madison, EUA) ou
em solução tópica (Bravecto Spot-on, MSD Animal Health,
Madison, EUA), com ambas as apresentações dosadas de
acordo com o peso do cão. A absorção gastrintestinal após
a administração oral é suficientemente rápida que o início da
atividade contra pulgas pode ser detectado em 2 h após a
administração oral [67, 73].
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A área sob a curva (AUC) e as concentrações plasmáticas
máximas (Cmax) foram aumentadas em cães alimentados
no momento do tratamento comparados aos cães em jejum
durante o dia anterior, indicando que a administração no
momento da alimentação aumenta a biodisponibilidade da
formulação oral (Bravecto, MSD Animal Health, Madison,
EUA) [74], embora este não seja um fator que afete a
biodisponibilidade sistêmica após a administração tópica.
O tratamento concomitante com milbemicina - praziquantel,
uma coleira de deltametrina ou doses terapêuticas de
ivermectina foi bem tolerado pelos cães tratados e não levou
a reações adversas ao tratamento observadas [75–77].
Mecanismo de ação do fluralaner
As isoxazolinas bloqueiam os canais de cloro dependentes
de ligante tanto dos receptores de GABA como de glutamato
[64, 67, 69]. Em geral, os receptores de GABA formam canais
catiônicos enquanto que os receptores de glutamato formam
canais aniônicos e ambos são criticamente importantes para
a efetiva neurotransmissão dos invertebrados. A isoxazolina
exibe uma ação inibitória única e seletiva dos canais de cloreto
controlados por GABA e por glutamato dos invertebrados
comparada com a atividade nos neurônios de mamíferos [65].
Os canais aniônicos (inibitórios) de glutamato são encontrados
apenas nos invertebrados, portanto, esta atividade aumenta
ainda mais a especificidade do fluralaner em artrópodes. No
sistema de neurotransmissão dos invertebrados, cada canal
de cloreto (aniônico) controlado por ligante media uma rápida
transmissão sináptica inibitória através da intensificação da
permeabilidade dos íons de cloreto através da membrana
pós-sináptica, que subsequentemente leva à paralisia e
morte das pulgas, carrapatos e outros artrópodes [65, 78].
O papel potencial dos receptores de GABA como um alvo
inseticida foi mostrado pela primeira vez na década de 1980
com os organoclorados dieldrin e lindano [64, 79, 80]. No
entanto, esta oportunidade para a nova atividade inseticida
ou acaricida não teve maior desenvolvimento até anos depois
com a descoberta e introdução comercial dos fenilpirazois (p.
ex., fipronil) formulados somente para administração tópica e
também distribuídos cutaneamente [64]. Contudo, o fluralaner
mostra uma ligação muitas vezes maior com os receptores
nos canais de cloreto controlados por GABA dos artrópodes
do que os fenilpirazois [65].
Modo de ação do fluralaner em cães
Após a administração oral e absorção no trato digestivo ou a
administração tópica e absorção transdérmica, o fluralaner é
rapidamente distribuído pelo sistema circulatório e os níveis
plasmáticos máximos são em média alcançados em 24 h
após a administração oral ou aproximadamente 7 dias após
a administração tópica em cães. A distribuição sistêmica é
quantitativamente detectável no plasma (> 10 ng/ml) por 112
dias após o tratamento subsequentemente à administração
oral, refletindo, desse modo, uma longa persistência
sistêmica e lento processo de eliminação no cão, ambos
aparentemente independentes da dose [67, 72]. Além do
mais, um alto volume de distribuição aparente do fluralaner
nos tecidos e baixa taxa de eliminação [67] contribuem
ainda para a disponibilidade sistêmica de longa duração do
fluralaner no cão.
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Essa disponibilidade persistente comprovadamente
proporciona eficácia no extermínio de pulgas e carrapatos
por pelo menos 12 semanas após uma única administração
oral ou tópica [1, 81, 82].
O fluralaner proporciona um potente efeito ectoparasiticida
após a ingestão pelo parasita. Portanto, a exposição ao
princípio ativo ocorre quando o artrópode pica o hospedeiro
e se alimenta dos fluidos e sangue do tecido subcutâneo.
A forma de distribuição, sistêmica, do fluralaner explica a
não existência de interferência potencial ou outro impacto
negativo na eficácia pós-tratamento associado às pressões
ambientais (incluindo banho, uso de xampu, sol, chuva, etc.)
que pode potencialmente ocorrer com os ectoparasiticidas
distribuídos cutaneamente. Adicionalmente, a contaminação
cruzada com outros animais domésticos não é uma
preocupação. Foi comprovado que a administração tópica do
fluralaner (Bravecto Spot-on, MSD Animal Health, Madison,
EUA) não tem sua eficácia contra pulgas e carrapatos
influenciada em cães imersos em água ou lavados com
xampu entre 3 e 84 dias após a administração [83]. Não
existem dados publicados sobre cães imersos em água ou
lavados com xampu antes de 3 dias, embora a eficácia já seja
100% contra pulgas e carrapatos (I. ricinus) no dia 3 do teste,
sugerindo que o tempo de impacto provável seja bem antes
deste momento [83].
Eficácia acaricida do fluralaner
Eficácia imediata
Os resultados de eficácia imediata são importantes não
somente para reduzir a preocupação dos proprietários em
relação à infestação existente em seus cães, mas também para
reduzir o risco de transmissão das infecções transportadas
pelos carrapatos [12]. Uma série de estudos de campo e
laboratoriais demonstrou que uma única dose de fluralaner
administrada a cães na forma de tabletes mastigáveis é
eficaz contra carrapatos Ixodes que infestam os cães,
incluindo I. ricinus, I. scapularis, D. reticulatus, D. variabilis,
R. sanguineus e A americanum [1, 81, 82]. Além disso, após
a administração oral de fluralaner, foi demonstrada eficácia
contra a paralisia do carrapato australiano Ixodes holocyclus
[84]. A rápida distribuição sistêmica do fluralaner leva a uma
ação direcionada para os carrapatos através dos fluidos
e sangue do tecido subcutâneo. Portanto, o carrapato é
exposto a uma pequena, mas muito potente dose de fluralaner
na alimentação inicial e é rapidamente exterminado em um
estágio inicial após a fixação [85]. Investigações usando os
pesos dos carrapatos e o índice coxal como um parâmetro
do crescimento do carrapato mostraram que os carrapatos I.
ricinus fixados em cães tratados com fluralaner não ficaram
ingurgitados.[86]. Estudos experimentais usando I. ricinus
adultos mostraram atividades de extermínio dos carrapatos
de 89,6% em 4 h, 97,9% em 8 h e 100% em 12 e 24 h. Usando
contagens de carrapatos em 8 h após a reinfestação, a
eficácia foi de 96,8% em 4 semanas e 83,5% em 8 semanas
após o tratamento, enquanto que a eficácia em 12 e 24 h
após a reinfestação foi de, pelo menos, 98,1% durante todo
o período de 12 semanas [87]. Um estudo comparativo contra
R. sanguineus e D. reticulatus após uma exposição de 24 h
mediu a eficácia que declinou de 100% em 30 dias para 65,7%
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em 84 dias após uma única administração oral [88, 89]. A
eficácia persistente do fluralaner de 100% por 115 dias
quando avaliada 72 h após o tratamento foi medida contra
a paralisia do carrapato australiano I. holocyclus após uma
única dose oral de pelo menos 25 mg de fluralaner [84].
Alta atividade acaricida do fluralaner foi demonstrada após
48 h de exposição de R. sanguineus (s.l.) imaturo em um
estudo in vitro e através da alimentação artificial de ninfas
de Ornithodorus moubata [85]. A eficácia contra carrapatos
no estágio juvenil foi também observada sob condições de
campo na Europa, sugerindo um espectro maior de controle
dos carrapatos para o fluralaner [81]. Eficácia persistente do
fluralaner contra carrapatos
Uma única administração oral do fluralaner protegeu os
cães contra > 99% dos carrapatos europeus, incluindo o R.
sanguineus (s.l.), I. ricinus, I. hexagonus, D. reticulatus adultos
e ninfas e larvas de Ixodes spp. em 24 h após o tratamento e
por um período de 12 semanas sob condições do campo [81,
87]. Eficácia potente similar na exterminação de carrapatos
(> 98%) foi medida contra uma infestação experimental de I.
ricinus adultos em um período de 12 a 24 h após o tratamento por
um período de 12 semanas após uma única administração oral
de fluralaner [87]. Não há nenhum outro tratamento acaricida
sistêmico disponível comercialmente que ofereça essa
duração da proteção [87]. A eficácia imediata e persistente
na exterminação dos carrapatos é capaz de reduzir o risco
de transmissão de infecções transportadas pelos carrapatos.
Esse efeito protetor foi demonstrado em cães aos quais foi
administrada uma única dose oral de fluralaner e foram então
100% protegidos do desafio experimental com carrapatos
D. reticulatus infectados com B. canis nos dias 2, 28, 56, 70
e 84 após o tratamento. Cães expostos, mas não tratados,
no estudo de 112 dias foram infectados por B. canis, o que
demonstra a validade do desafio [90].
Atividade repelente de carrapatos do fluralaner
O fluralaner é um agente antiparasitário distribuído
sistemicamente e por definição não é repelente.
Eficácia do fluralaner contra pulgas
Estudos in vitro [65] verificaram que o fluralaner é altamente
eficaz contra C. felis, Lucilia cuprina e Aedes aegypti,
demonstrando, portanto, seu potencial de eficácia inseticida.
Estudos in vivo mediram a eficácia imediata contra pulgas
detectável em 1 h após o tratamento, com uma diferença
significativa dos controles em 2 h e alcançando entre 99,4
e 100% em 8, 12, 24 e 48 h após um único tratamento oral
com fluralaner [73, 91]. Esses resultados de eficácia são a
prova da rápida absorção e distribuição do fluralaner após a
administração oral [86].
Eficácia persistente do fluralaner contra pulgas
Estudos da velocidade de extermínio em cães tratados com
uma única administração oral do fluralaner confirmaram a
eficácia contra pulgas > 91% em 4 h após reinfestação por
8 semanas depois do tratamento inicial e eficácia ≥ 98% em
8, 12 e 24 h após reinfestação por um período de 12 semanas
[73]. Concentrações sanguíneas sub-inseticidas (em um
estudo in vitro) de 12,5 ng de fluralaner/ml cessou em 100% a
reprodução de pulgas [86]. O trabalho experimental
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in vivo após uma única dose oral de fluralaner mediu 100% de
eficácia em 48 h após o tratamento inicial e após infestações
repetidas de C. felis durante 4 meses com uma redução
correspondente na produção de ovos de pulga de 99,9%
[91]. Todas as pulgas foram exterminadas em menos de 24 h
nos cães tratados com fluralaner [73] durante um período de
12 semanas após o tratamento, o que é bem antes do início
esperado da postura de ovos. Portanto, o tratamento com
fluralaner evita completamente a renovação da população
de pulgas através da postura de ovos no ambiente, o que
foi confirmado em um ambiente doméstico simulado e sob
condições experimentais [91, 92]. Um estudo de campo
multicêntrico europeu [81] demonstrou eficácia no controle
de pulgas em cães de donos particulares de 99,9% por 12
semanas e 97,39% dos domicílios previamente infestados
por pulgas estavam livres de pulgas após esse período de
12 semanas. Um estudo de campo norte-americano em cães
tratados verificou que a média geométrica da redução na
contagem de pulgas foi ≥ 99,7% em 4, 8 e 12 semanas após
uma única administração oral de fluralaner [93]. Em ambos
esses estudos de campo, foi registrado o alívio dos sinais
clínicos de dermatite alérgica associada à picada de pulga
(DAPP).
Atividade repelente de pulga do fluralaner
Conforme discutido previamente, a atividade repelente não é
considerada relevante para o controle de pulgas. O fluralaner
é um agente antiparasitário distribuído sistemicamente e por
definição não tem atividade repelente contra artrópodes.
Discussão sobre o uso de acaricidas distribuídos
sistemicamente versus cutaneamente para reduzir os riscos
de transmissão de infecções transportadas por vetor.
Esta revisão apresenta os dados publicados tanto
para permetrina, como um exemplo de tratamento
ectoparasiticida distribuído cutaneamente com comprovada
repelência, quanto para o fluralaner como um exemplo
de ectoparasiticida distribuído sistemicamente. Ambas as
opções para controle ectoparasiticida trazem vantagens
e desvantagens para o tratamento de ectoparasitas, como
pode ser observado pelos dados apresentados. Em geral, o
tratamento repelente oferece o potencial de manter o animal
tratado livre de ectoparasitas, ao mesmo tempo minimizando
(mas nunca eliminando) os riscos associados à alimentação
dos parasitas. No entanto, uma tendência para um início mais
lento da eficácia, a falta de disseminação rápida e uniforme
ao longo da superfície do animal, o potencial de perda na
superfície da pele durante o intervalo de retratamento, a
variável atividade contra diferentes espécies de carrapato e
os declínios na eficácia ao longo do intervalo de tratamento,
são pontos fracos potenciais para um tratamento repelente
distribuído cutaneamente. Em contraposição, o tratamento
distribuído sistemicamente oferece uma distribuição rápida
e relativamente uniforme através da circulação sanguínea
para todas as áreas do corpo, início de atividade mais rápido
(embora isto possa variar, dependendo da potência das
moléculas sistemicamente ativas e distribuídas consideradas)
e o potencial de duração de ação mais longa (com a possível
exceção dos tratamentos distribuídos cutaneamente
aplicados usando uma formulação em coleira de liberação
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lenta). Contudo, a pulga ou o carrapato são especificamente
visados pelo tratamento distribuído sistemicamente
quando eles tentam se alimentar. Portanto, não é possível,
com base nas informações publicadas disponíveis,
dizer conclusivamente que uma ou outra abordagem de
tratamento seja superior à outra em todas as circunstâncias.
Adicionalmente, existe evidência de que diferentes espécies
de carrapatos Ixodes tenham sensibilidades variadas a
ambos os tipos de tratamentos.
Reconhecendo que nenhum dos métodos de distribuição
do tratamento pode eliminar completamente o risco de
transmissão de infecções transportadas pelo carrapato
sob todas as circunstâncias e além do mais, que a questão
da eficácia comparativa nunca pode ser estabelecida
com um único desafio experimental em laboratório, que
recomendações úteis podem ser tiradas desta revisão?
Em primeiro lugar, os veterinários devem continuar a ser
cuidadosos em aconselhar os donos de cães com relação
a ações adicionais a serem tomadas para reduzir o risco
de transmissão de infecções transportadas pelo carrapato,
juntamente com a administração de um acaricida eficaz.
Essas ações adicionais estão além do escopo desta revisão
e podem incluir atividades de redução de riscos tal como a
vacinação, evitar áreas de exposição de alto risco, exame
da pele, remoção de carrapatos e exame por profissional de
saúde.
Em segundo lugar, os veterinários podem considerar quatro
aspectos de um acaricida com o objetivo de fornecer ótima
redução do risco de transmissão de doenças transportadas
pelo carrapato. Esses aspectos são:
1. Aderência do dono ao protocolo de tratamento
recomendado;
2. Rápido início da atividade após a administração;
3. Eficácia uniforme em todas as áreas do cão tratado em
risco de fixação de parasitas; e
4. Manutenção da alta eficácia durante todo o intervalo do
retratamento.
Cada um desses pontos é considerado mais detalhadamente
abaixo. A aderência refere-se à obediência pelo dono do
cão seguindo as instruções de aplicação prescritas para
a medicação do animal de estimação. A falta de aderência
é a causa mais comum da não eficácia dos tratamentos
com ectoparasiticidas [94]. Os donos podem não seguir
completamente as recomendações de tratamento prescritas
por não estarem vendo ectoparasitas na época em que
o retratamento deve ser feito; por terem preocupações
relacionadas à sua própria exposição ao tratamento; por
terem a preocupação de que o tratamento possa ter impacto
sobre seu animal de estimação; por pensarem que o risco
de nova infestação pelo ectoparasita seja baixo; por não
gostarem da aparência cosmética de um local externo
de aplicação do tratamento; por seu cão não gostar da
sensação da aplicação do tratamento no local; ou, no caso
de uma medicação oral, se o cão for sensível e regurgitar a
medicação.
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Estudos que fizeram entrevistas com os donos quanto O momento exato deste “ponto ideal” provavelmente varia
à aderência às instruções de aplicação do tratamento e não foi especificamente medido, mas o resumo geral dos
distribuído cutaneamente verificaram que os donos tendem resultados de eficácia da permetrina (Fig. 1) sugere ser
a não seguir as instruções. Não existem pesquisas similares aproximadamente 7–14 dias após a administração. O alto
disponíveis ainda com relação à aderência do dono à nível de eficácia persistente observado após a administração
administração de tratamentos distribuídos sistemicamente. de fluralaner mostra que um tratamento distribuído
Supõe-se que as taxas de aderência sejam equivalentes para sistemicamente pode fornecer eficácia acaricida persistente
ambas as abordagens, então conclui-se que a duração da tão forte quanto a eficácia comparável fornecida pelo
eficácia persistente do produto se torne um fator importante. tratamento com permetrina durante o “ponto ideal”. Essa
A não aderência ocorre somente na época em que um eficácia pode evitar a transmissão de infecções transportadas
retratamento deve ser administrado e um tratamento com por carrapatos tais como o B. canis [90]; contudo, isso pode
uma eficácia persistente mais longa vai requerer menos não ser verdadeiro para todas as infecções, ou todos os
administrações. É provável que a facilidade de administração acaricidas distribuídos sistemicamente.
do tratamento e a aceitação do tratamento pelo cão sejam
fatores adicionais que afetam a aderência do dono às
recomendações de tratamento. Essas considerações podem
diferir entre os animais individualmente e o veterinário pode
ter esses aspectos em mente ao considerar se seleciona um
tratamento administrado oralmente ou topicamente.
Nem o ectoparasiticida distribuído sistemicamente, nem o
distribuído cutaneamente terá uma velocidade inerentemente
maior de início da atividade. No entanto, um acaricida
distribuído sistemicamente terá circulação rápida no sangue
- e exposição uniforme ao ectoparasita em todas as áreas
do corpo. Portanto, o tratamento distribuído sistemicamente
pode ser uma escolha melhor por este aspecto.
A foto anexa (Fig. 2) mostra carrapatos Rhipicephalus
sanguineus (s.l.) fixados entre a almofada da pata de um
cão tratado 7 dias antes com um produto combinado de
permetrina no momento em que o tratamento deveria estar
fornecendo o pico de eficácia (Fig. 1) e ilustra as dificuldades
de administrar um tratamento distribuído cutaneamente nas
extremidades.

A eficácia persistente é muito importante devido à

necessidade de manter controle ectoparasiticida durante
todo o intervalo de tratamento para reduzir o risco de
transmissão de doenças transportadas por artrópodes.
Um tratamento repelente ofereceria maior redução da
transmissão de infecções transportadas pelo carrapato se
pudesse evitar completamente que todos os artrópodes até
mesmo tentassem iniciar a alimentação.

Obviamente, no caso da pulga, está claro que a rapidez

da alimentação após a infestação impossibilita qualquer
benefício de um tratamento repelente. No entanto, existe
uma oportunidade potencial de repelir carrapatos antes da
alimentação e os dados de eficácia publicados sugerem
existir um “ponto ideal” após a administração de um produto
repelente ativo externamente tal como a permetrina. Esse
“ponto ideal” seria o momento no qual o produto atinge sua
dispersão máxima sobre a epiderme antes que processos tal
como a descamação, abrasão e umedecimento ambiental
tenham reduzido os níveis do princípio ativo - inicialmente
muito provavelmente nas patas inferiores, axilas, rabo e
áreas perianais.
Fig. 2: Pata de um cão tratado 7 dias antes com um
produto combinado de permetrina mostrando múltiplos
carrapatos Rhipicephalus sp. fixados. Foto do Dr M.
Canfield, usada com permissão.
Conclusões
Nenhum tratamento acaricida atualmente disponível
pode evitar completamente a transmissão de doenças
transportadas pelo carrapato. Entretanto, considerando
os fatores: aderência do dono, eficácia imediata, área da
proteção da superfície corporal, eficácia persistente e
aderência - um acaricida distribuído sistemicamente de
longa duração pode oferecer uma opção ideal com relação
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à redução do risco de transmissão de doenças transportadas
pelo carrapato. Uma possibilidade adicional pode ser oferecer
uma terapia combinada com ambos os tipos de princípio ativo
– uma possibilidade que ainda precisa ser avaliada.
Abreviações
AUC, área sob a curva; DPP, dinotefuran, permetrina,
piriproxifeno; EMA, Agência Europeia de Medicamentos;
DAP, dermatite alérgica associada à picada de pulga; GABA,
ácido-aminobenzoico; WAAVP, Associação Mundial para o
Avanço da Parasitologia Veterinária
Agradecimentos
Os autores gostariam de agradecer a uma pessoa – que
deseja permanecer anônima – por sua cuidadosa revisão e
comentários sobre o manuscrito.
Financiamento
Os custos da preparação desta revisão foram fornecidos pela
MSD Animal Health.
Disponibilidade dos dados e materiais
Não aplicável, o artigo é uma revisão dos artigos publicados.
Contribuições dos autores
Ambos os autores contribuíram igualmente para a preparação
e revisão do manuscrito. Ambos os autores leram e aprovaram
o manuscrito final.
Conflito de interesses
RA é funcionário da MSD Animal Health.
Permissão para a publicação
Não aplicável.
Aprovação ética e permissão da participação
Não aplicável.
Detalhes dos autores
1Parasite Consulting GmbH, Wendschatzstrasse 8, CH-3006
Berne, Suíça. 2MSD Animal Health, 2 Giralda Farms, Madison,
NJ 07940, EUA.
Recebido em: 2 de maio de 2016 Aceito em: 24 de julho de 2016
Publicado online: 08 de agosto de 2016.
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