UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

“JÚLIO DE MESQUITA FILHO”

FACULDADE DE MEDICINA

Felipe Neves Azevedo

Fragilidade como preditor de IRA após osteossíntese

de fêmur em idosos.

Botucatu
2022
 Felipe Neves Azevedo

Fragilidade como preditor de IRA após osteossíntese de fêmur

em idosos.

Projeto de pesquisa apresentado ao Programa

de Pós-graduação em Anestesiologia da
Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP,
para encaminhamento ao Comitê de Ética e
Pesquisa.

Orientadora: Profa Titular Norma Sueli Pinheiro

Módolo

Coorientador: Prof José de Souza Andrade Neto

Botucatu
2022
 1 INTRODUÇÃO

O Brasil, assim como outros países emergentes, passa por um processo de

transição demográfica caracterizado pelo aumento da expectativa de vida. Segundo o

Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística, o Brasil ultrapassou a marca de 30 milhões

de idosos em 20171 e terá mais de 58 milhões em 2060, o que corresponderá a um quarto

da população2. Paralelamente a isso, o número de procedimentos realizados nesse grupo

populacional também deve aumentar.

O envelhecimento é um processo complexo, que combina diversas mudanças a

nível molecular, celular e tecidual. Essas mudanças incluem a perda de unidades funcionais,

como ocorrem nos alvéolos, neurônios e néfrons. Em estágios mais avançados, o idoso

perde capacidade de integração funcional entre células e órgãos, podendo falhar na

manutenção da homeostase sob condições de estresse fisiológico 3.

O conceito de fragilidade foi proposto no final da década de 70 4, quando começou

a ser entendido como uma variável de risco para mortalidade independente do processo de

envelhecimento natural ou de comorbidades. A perda da reserva funcional e diminuição da

resistência a eventos estressores faz parte dessa síndrome biológica, e a sua fisiopatologia

está relacionada com o déficit funcional de um dos maiores órgãos do corpo humano: o

músculo esquelético5.

Estudos mostram que indivíduos sarcopênicos são mais propensos a

desenvolverem eventos adversos, apresentando piores desfechos tanto em cirurgias de

maior porte6,7 quanto em cirurgias de porte reduzido8. A sarcopenia pode ser desencadeada

ou exacerbada por diversos mecanismos que não estão relacionados diretamente à idade:

como medicamentos (estatinas); obesidade; doenças que afetam o anabolismo e o

catabolismo (insuficiência renal, doença hepática crônica); doenças ósseas (osteoporose);

e pela degeneração dos motoneurônios9,10.

O envelhecimento biológico por sua vez, estabelece mecanismos únicos no

desenvolvimento da sarcopenia (Figura 1) e pode ainda exercer papel importante na função

renal do paciente idoso.

Figura 1. Os mecanismos da sarcopenia relacionados à idade9.

Alterações Mitocondriais. Em indivíduos idosos há alterações nos mecanismos

de reparo no ciclo mitocondrial (biogênese, fusão e fissão), que levam ao declínio da sua

capacidade respiratória e acúmulo de substâncias nocivas, como as espécies reativas de

oxigênio. Mitocôndrias disfuncionais também levam ao alto turnover de proteínas,

aumentando o catabolismo e contribuindo para a perda de massa muscular 9. Além disso,

essas organelas defeituosas exercem papel crucial na patogênese de diversas formas de

doença renal, inclusive lesão renal aguda (LRA) 11.

 Alterações em Lisossomos. Os lisossomos agem como um importante controle

de qualidade para as estruturas intracelulares. Com o avanço da idade, alterações lipídicas

na membrana lisossomal levam à disfunção da organela e promovem o acúmulo de

mitocôndrias e proteínas defeituosas, perpetuando danos ao ciclo celular e ao tecido

muscular9. Estudos têm demonstrado que o acúmulo dessas estruturas pode levar à

insuficiência renal12.

Alterações nas Células Satélites. No músculo, as células satélites agem como

células tronco ao promoverem a regeneração celular. O dano oxidativo e alterações nas

organelas celulares fazem as células satélites entrarem em um estado de senescência,

alterando a sua funcionalidade. Outros fatores relacionados à velhice que podem contribuir

para esse processo são alterações em hormônios, vitaminas, minerais e fatores de

crescimento9.

Alterações Hormonais. Os andrógenos, hormônio do crescimento (GH) e Fator do

crescimento semelhante à insulina (IGF) são os principais hormônios relacionados com a

sarcopenia do idoso9. O declínio dos seus níveis séricos causa perda de tecido ósseo e

muscular, além de reduzir a força e o vigor físico.

Mediadores Inflamatórios. O acúmulo de células senescentes no músculo e em

outros tecidos promove o aparecimento de citocinas pró-inflamatórias, importantes

mediadores no mecanismo de fragilidade9,13. No idoso, estão elevados IL-6, IL-8, IL-10 anti-

inflamatória, proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral α (TNF-α ), interferon-γ,

dentre outros9,13.

Estilo de Vida. Sedentarismo e uma alimentação inadequada são fatores que

exacerbam a perda muscular relacionada com a idade. O exercício é a principal forma de

prevenção e tratamento da sarcopenia relacionada com o envelhecimento 9,13.

 Todos os mecanismos exercem seu papel de forma integrada em um organismo

susceptível. Fried et al. descreveram um ciclo onde a perda de massa muscular é

potencializada através de balanços energéticos e nitrogenados negativos promovidos por

alterações funcionais, metabólicas e neuroendócrinas (Figura 2). Esse processo culmina

com a diminuição da reserva funcional do indivíduo5.

Figura 2. Adaptação do ciclo da sarcopenia no idoso criado por Fried et al5.

Diversos estudos em diferentes grupos populacionais identificaram a fragilidade

como um fator independente para morbidade, aumento no tempo de internação e

mortalidade14-17. Um estudo de coorte multicêntrico prospectivo percebeu que a adição de

instrumentos de fragilidade aos fatores de risco tradicionais (faixa etária, sexo, ASA, porte

cirúrgico) levou a melhores valores preditivos para identificação de eventos: óbito, nova

incapacidade, aumento no tempo de internação e resultados adversos após a alta

hospitalar.18
 Apesar de evidências sugerirem que o screening pode melhorar os desfechos19 e

guidelines recomendarem a seu uso20, o instrumento de avaliação da fragilidade pré-

operatória ainda é pouco utilizado nas práticas e rotinas hospitalares. Embora ainda não

haja um consenso formal sobre qual método utilizar, três métodos se destacam 18: o

Fenótipo de Fried5 (FF), o Índice de Fragilidade(IF)21 e a Escala Clínica de

Fragilidade(ECF)22. Outros métodos baseados apenas em resultados isolados de imagem

(área de secção transversal de musculatura) ou de laboratório (dosagem de albumina) são

insuficientes para esta finalidade.

Fenótipo de Fried. Fried et al. elaboraram critérios para a operacionalização do

fenótipo de fragilidade através da identificação de, pelo menos, três dentre os cinco fatores:

perda de peso não intencional, perda da força de preensão manual, exaustão, redução da

velocidade de caminhada e baixo nível de atividade física (Tabela 1).

Fenótipo de Fried

Perda de Peso Perda não intencional de ≥ 4,5 kg ou ≥ 5% do peso corporal do ano

anterior.

Baixa Força Muscular Força de preensão palmar <20% para gênero e IMC.

Exaustão Com base no autorrelato de fadiga, indicado por duas questões da

CES-D.

Tempo de Caminhada Estratificado por gênero e altura.

Atividade Física Atividades semanais <383Kcal para homens ou <270Kcal para

mulheres.

Tabela 1. Fenótipo de Fried. Serão considerados “não frágeis” os idosos com zero pontos;
“pré-frágeis” com um ou dois pontos; e “frágeis” com três ou mais pontos.
 Índice de Fragilidade. O IF considera o acúmulo de déficits como forma de estimar

o processo do envelhecimento21. Uma lista de doenças, sintomas e sinais é pesquisada e

pontuada de forma binominal através das respostas “sim” ou “não” (Tabela 2).

Índice de Fragilidade

Anemia Câncer ICC IR Auxílio para Depressão

vestir
Albumina Diabetes Insulinoterapia Doença Uso errado de
Mellitus Reumática Auxílio para medicações
Sódio Hepatopata alimentar
Distúrbio Tabagismo Polifarmácia
Baixo IMC Cognitivo DAC Auxílio para (>5)
Déficit Visual compras
AOS Etilismo Úlcera Péptica Doença
Déficit Auditivo Perda de Peso Cerebrvascular
Quedas
Múltiplas DVP
Morbidades

Tabela 2. Índice de Fragilidade. A fração dos itens positivos sobre o total é calculada, e o
índice é obtido. Por exemplo, 15 pontos em 30 fornece um IF de 0,5.

Escala Clínica de Fragilidade. A ECF é relativamente mais simples de se utilizar

e aborda as comorbidades, distúrbios cognitivos e incapacidade de forma correlacionada.

Porém, por ser uma ferramenta que necessita do julgamento clínico, depende da

experiência do examinador com o grupo populacional.22 (Tabela 3)

Embora todas as ferramentas citadas demonstrem seu potencial discriminativo

sobre os eventos, em uma comparação dos três métodos, a ECF obteve níveis mais altos

de desempenho preditivo, com maior facilidade de uso e com menores requisitos de

tempo18.
 Fragilidade e Insuficiência Renal

A Insuficiência renal aguda (IRA) é um evento pós-operatório de alta prevalência,

estando presente em 2 a 18% dos internados, em 22 a 57% dos pacientes críticos e em até

20% no pós-operatório de cirurgia maior não-cardíaca23. Além disso, quando presente em

pacientes cirúrgicos, ela pode favorecer o aparecimento de coagulopatias, sepse, anemia

e necessidade de ventilação mecânica24, aumentando o risco de morbimortalidade.

Escala Clínica de Fragilidade

Categorias Características

Ativo; vigoroso; muito motivado; forte; atividade física regular;

Robusto mais apto para a idade.

Não possui doenças ativas ou sintomas; menos apto que a categoria

Bem / Saudável anterior; atividade física ocasional ou sazonal;

Com comorbidades controladas; sintomas das doenças controladas;

Controlado sem atividade física para além da marcha habitual

Sintomas de doenças não controlados; independente nas atividades da

Vulnerável vida diária(AVD); marcha lenta; limitação funcional de acordo com os
sintomas da doença; cansaço durante o dia.
Depende em grau reduzido nas atividades instrumentais de vida diária
(AIVD) (transporte, finanças, medicações, atividades em casa que
Fragilidade Leve requer mais esforço, ir as compras e preparação de refeição);
supervisão na toma de medicação; supervisão na marcha no exterior da
casa.
Dependente em grau moderado nas AVD e AIVDs; apoio e supervisão
Fragilidade Moderada na marcha/subir e descer escadas dentro de casa ou necessidade de
auxiliar de marcha; necessidade de ajuda e supervisão durante a noite.
Dependente em grau elevado de todas as AVDs; dependente do
Fragilidade Severa cuidador por causa física ou cognitiva; estável e sem risco de morrer
nos próximos 6 meses.
Fragilidade Muito Dependente em grau elevado em todas as AVDs; próximo do fim de
Severa vida; pode não recuperar de doença menor.
Próximo do fim de vida; Expectativa de vida inferior a 6 meses; sem
Fragilidade Terminal outra evidência de fragilidade

Tabela 3. Escala Clínica de Fragilidade. A escala correlaciona de forma simples, porém

subjetiva, os distúrbios cognitivos, incapacidade e comorbidades.
 Embora a perda da função renal tenha uma ligação muito bem estabelecida com o

avanço da idade, a relação entre IRA e fragilidade ainda necessita de mais estudos, como

sinalizam alguns trabalhos que abordam esse tema25-27. A disfunção mitocondrial, um

evento marcante na sarcopenia, pode ser um dos pilares para essa associação. O rim, um

dos órgãos com maior demanda energética do corpo humano, necessita dessas organelas

para exercer a sua função normal. E alterações mitocondriais podem levar a um aumento

no estresse oxidativo e na redução na produção de ATP 28, culminando na elevação de

escórias nitrogenadas.

No perioperatório existem diversos mecanismos que podem levar à lesão renal

aguda, principalmente naqueles pacientes com comorbidades prévias29. Estes mecanismos

podem ser divididos em renal, pré-renal e pós-renal. Dentre os pré-renais estão a

hipovolemia, desencadeada pela perda sanguínea, desidratação ou translocação de fluidos,

e a hipotensão, causada pela utilização de anestésicos vasodilatadores. Ambos levam a

um hipofluxo renal, que em situações normais é corrigido por meios autorregulatórios como

a ativação simpática, liberação do hormônio antidiurético (ADH) e vasoconstricção arteriolar.

Em situações descompensadas, onde a pressão arterial média (PAM) é reduzida abaixo do

limite da autorregulação, o órgão começa a sofrer isquemia e lesões celulares

irreversíveis30. Causas pós-renais podem depender do tipo de cirurgia e estão relacionadas

à obstrução dos ureteres, bexiga ou uretra. E as causas renais podem ser divididas de

acordo com as estruturas danificadas: vasculatura (vasculites, eventos embólicos),

interstício (alergias, infecções) ou túbulos renais (inflamação, antibióticos).

No entanto, esses eventos isolados não são suficientes para explicar a LRA pós-

operatória, cuja causa primária é a necrose tubular aguda (NTA). Os dois pilares da NTA

são a isquemia-reperfusão e a nefrotoxicidade, derivados de mecanismos que podem

ocorrer no perioperatório: hipoperfusão, inflamação, ateroembolismo, rabdomiólise e

farmacotoxicidade30.

Diagnosticar e definir as causas da LRA é extremamente importante para a

reversão do quadro clínico e melhora do prognóstico do paciente. O método diagnóstico de

insuficiência renal aguda atualmente mais utilizado é o do grupo KDIGO (Kidney Disease:

Improving Global Outcomes) AKI Workgroup. Este foi criado em 2012 com o intuito de

unificar os métodos já existentes: RIFLE (Risk, Injury, Fail, Loss, End-stage renal disease;

2004) e AKIN (Acute Kidney Injury Network; 2006). A elaboração dessa ferramenta foi um

marco importante pois permitiu unificar as definições de IRA sem perder a sensibilidade dos

métodos anteriores.

O KDIGO se baseia em mudanças na dosagem sérica de creatinina e do débito

urinário para o estadiamento e diagnóstico da lesão renal aguda (tabela 4). O diagnóstico

pode ser feito por uma elevação precoce (48h) ou tardia (7 dias) dos níveis de creatinina

ou através da redução do débito urinário (DU) para valores menores que 0,5ml/kg/h por

mais de seis horas. Apesar poder indicar precocemente o diagnóstico de IRA, o DU possui

uma baixa especificidade por sofrer influência de medicações e da volemia do paciente.

Além disso, o ato cirúrgico e anestésico pode impossibilitar a utilização desse marcador por

promover alterações na secreção do ADH e na volemia do doente.

Tabela 4 – Classificação KDIGO31

KDIGO Critérios de Cr Sérica Critérios de Fluxo
Urinário
1 Aumento > 26,5 µmol/L (0,3 mg/dL) em ≤ 48 DU < 0,5mL/kg/h por 6
horas ou de 1,5 a 1,9 vezes a creatinina de horas
base
2 de 2 a 2,9 vezes a creatinina de base DU< 0,5mL/kg/h por 12
horas
3 Aumento para > 300% da creatinina de base DU< 0,3mL/kg/h por 24
(>3 vezes) ou creatinina serica ≥ 353,6 µmol horas ou anúria por 12
(4,0 md/dL) ou inicio de RRT horas
Tabela 4. KDIGO = Kidney Disease Improving Global Guidelines Outcomes; LRA = lesão renal
aguda; Cr = Creatinina; DU = débito urinário
 Pacientes frágeis submetidos à cirurgia de correção de fratura de fêmur apresentam

vários fatores que podem predispor à LRA: redução das reservas funcionais5, disfunção de

estruturas celulares 9,11,12, desnutrição e desidratação pelo ciclo anoréxico da sarcopenia 5.

Além destes, outros fatores relacionados ao procedimento cirúrgico podem estar presentes:

como a instabilidade hemodinâmica gerada pela aplicação do metilmetacrilato (cimento

cirúrgico); a utilização de drogas nefrotóxicas (anti-inflamatórios não esteróides e

antibióticos); a embolia gordurosa (risco inerente à procedimentos ortopédicos em ossos

longos); e a hipovolemia pela perda sanguínea.

 2 HIPÓTESE DO ESTUDO

Pacientes frágeis submetidos à cirurgia ortopédica para correção de fratura do

fêmur apresentam risco aumentado para IRA pós-operatória.

 3 OBJETIVO

Associar fragilidade à incidência de IRA pós-operatória em uma amostra de paci-

entes idosos submetidos à cirurgia para correção de fratura de fêmur sob anestesia suba-

racnoídea.

3.1 DESFECHO PRIMÁRIO

Associação positiva da fragilidade com lesão renal aguda pós-operatória.

3.2 DESFECHOS SECUNDÁRIOS

Associação positiva da progressão da fragilidade com maiores incidências de LRA

pós-operatórias.

Associação positiva da fragilidade com maiores tempos de internação e retorno à

vida normal, maiores índices de reinternamento e de mortalidade.

Comparação dos escores ECF e ASA na predição de LRA e desfechos pós-

operatórios em pacientes idosos submetidos à cirurgia para correção de fratura de fêmur.

 4 MÉTODOS

4.1 DESENHODO ESTUDO

Estudo de Coorte Prospectivo, em conformidade ao STROBE Statement.

4.2 CONFIGURAÇÃO DO ESTUDO

O estudo será conduzido após aprovação do Núcleo de Ensino e Pesquisado

HGVC, Comitê de Ética do HGVC, Comitê de Ética e Pesquisa e após consentimento

informado por escrito dos pacientes ou responsáveis legais.

Serão selecionados pacientes idosos, candidatos à cirurgia para correção de fratura

de fêmur em um hospital geral público terciário de Vitória da Conquista (HGVC), Bahia,

Brasil, no período de abril a setembro de 2022.

Os candidatos ao estudo deverão ter idade maior ou igual a 60 anos, serem

submetidos a cirurgia ortopédica para correção de fratura proximal do fêmur sob anestesia

subaracnoídea.

Para a identificação dos indivíduos frágeis e não-frágeis será utilizada a Escala

Clínica de Fragilidade. Esta ferramenta foi escolhida por apresentar melhor desempenho

preditivo em estudo comparativo18, com maior facilidade de uso e menores requisitos de

tempo para sua aplicação. O nível de fragilidade e a classificação de risco cirúrgico da

Sociedade Americana de Anestesiologistas (ASA) de cada paciente serão obtidos e

devidamente registrados durante entrevista realizada pelo anestesiologista responsável no

pré-operatório imediato.

A classificação KDIGO será utilizada para identificar pacientes com LRA: elevações

da creatinina maiores ou iguais à 1,5 vezes o valor basal ou elevações de 0,3mg/dL. Os

critérios de fluxo urinário não serão utilizados por sofrerem variações de acordo com o

estado volêmico do doente ou com a utilização de fármacos durante a anestesia.

Devido à possibilidade de pacientes frágeis se apresentarem com alterações

hemodinâmicas provocadas tanto pela fratura quanto pelo ciclo anoréxico da sarcopenia 5,

a identificação da creatinina basal será realizada ao final do procedimento após medidas

intra-operatórias de restauração da normovolemia. Após 48 horas, serão solicitados novos

exames para rastreio dos casos de disfunção renal.

Serão excluídos do estudo pacientes com lesão renal crônica (creatinina basal

acima de 2,0mg/dL ou em diálise); menores que 60 anos; portadores de patologias que

contraindiquem o bloqueio anestésico; submetidos à anestesia não subaracnoídea; que

utilizarem de medicações sabidamente nefrotóxicas no transoperatório; e que se recusarem

a participar da pesquisa.

As associações entre a fragilidade e os respectivos desfechos serão feitas através

da análise da área sob curva receiver operating characteristic (AUC ROC) dos casos

positivos encontrados. A associação com a mortalidade será feita através da curva de

Kaplan Meier.

Os pacientes serão acompanhados por quatro meses após o procedimento através

de contato via telefone celular.

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