ARTIGO DE GENÉTICA

ARTIGO 3
Foco na fisiopatologia e tratamento

ABSTRACT
 Distúrbio do tecido conjuntivo;
 Padrão autossômico dominante com penetrância variável;
 Manifestações de maior risco: eventos CV;

INTRODUÇÃO
História e visão geral
 Pediatra Antoine Bernard-Jean Marfan;
 O locus genético responsável pela MFS foi identificado (29, 31,
33). O trabalho de Dietz e Pyeritz localizaram mutações chave no
gene que codifica uma grande proteína estrutural da matriz
extracelular, chamada fibrilina-1 (FBN1) (32). Por mais de um
século, muitos geneticistas, médicos e cientistas dedicados
contribuíram para a compreensão da patogênese mecanicista e
clínica desse distúrbio multissistêmico do tecido conjuntivo. Agora
sabemos que a MFS é herdada de maneira autossômica
dominante com penetrância variável, afetando 1 em 3-5.000
pessoas sem preferência por etnia ou localização geográfica (90).
Esse distúrbio do tecido conjuntivo afeta vários sistemas de
órgãos, incluindo os sistemas esquelético, pulmonar, ocular,
nervoso central e cardiovascular do corpo.
Identificação do defeito genético primário
 The primary gene defect in MFS lies on chromosome 15q21.1
 Relacionado a região codificadora do gene da fibrilina-1
 Fibrilina-1: grande flicoproteína, produzida e secretada por
fibroblastos e incorporada à MEC como microfibrilas insolúveis.
Tais microfibrilas servem como suporte para a deposição de
 eslastina e são necessárias para fornecer elasticidade aos tecidos
conjuntivos dinâmicos
 Duas teorias
o Mutações na fibrilina-1 resultaram na formação de fibras
elásticas fracas e desordenadas, causando uma ruptura de
conexões da rede de microfibrilas para as células
intersticiais adjacentes.
o Domínio 8-cys/TB da fibrilina: sequestro do fator de
crescimento beta latente (TGF-beta). Dietz: anormalidades
dependentes de fibrilina-1 observadas na MFS podem
levar ao comprometimento do sequestro de TGF-beta
latente complexos e sinalização TGF-beta aumentada.

DIAGNÓSTICO E APRESENTAÇÃO CLÍNICA

Apresentação clínica
 Tratamento adequado aumenta expectativa de vida
 Sem tratamento: morte entre a terceira e a quinta década

Manifestações musculoesqueléticas
 Geralmente são a primeira manifestação que leva a suspeição
diagnóstica;
 Crescimento exagerado de ossos longos;
 Escoliose (pode ser incapacitante e dolorosa);
 Deformidades pectus;
 Aumento da frouxidão articular;
 Sinalização defeituosa de TGF-beta pode estar associada a
osteoporose relacionada à síndrome de Marfan;
 Aumento da envergadura do braço, pé plano, sinal do punho e
sinal do polegar;
 Maior taxa de fratura- decorrente de osteopenia;
 Altura deve ser avaliada em relação aos outros membros da
família;
Manifestações oculares e craniofaciais
 Devido a morfologia anormal do globo e à frouxidão nas
estruturas de suporte do cristalino e da retina;
 Endoftalmia;
 Hipertelorismo;
 Ectopia lentis, um deslocamento ou deslocamento do cristalino
natural para fora da fossa hialóide, flutuando livremente no vítreo,
presente na câmara anterior ou deitado diretamente na retina
(fibrilina-1 mutada)- 30% desenvolve;
 Miopia e astigmatismo são bem comuns;
 Deslocamento de retina (15%);
 Manifestações costumam surgir antes dos 30 anos;
Manifestações neurológicas
 Ectasia dural- dilatação do canal neural (>80%);
 Pode levar ao afinamento do córtex e pedículos e ao alargamento
dos forames neurais;
 Essas alterações muitas vezes levam à dor crônica nas costas ou
a dores de cabeça posturais relacionadas à hipotensão
intracraniana;
Manifestações pulmonares
 Pneumotórax espontâneo- principal manifestação pulmonar;
 DPOC secundária a traqueomalácia;
 Associação com aumento de TGF-beta no pulmão de pacientes;
Achados cutâneos
 Estrias que surgem precocemente por crescimento acelerado;
Manifestações cardiovasculares
 Principal determinante da expectativa de vida em pacientes com
Síndrome de Marfan;
 Dilatação aneurismática da raiz da aorta e artérias pulmonares
proximais;
 Dissecção e aneurisma da aorta torácica; - risco de vida mais
imediato
  PVM e tricúspide;
 Cardiomiopatia;
 Arritmias supraventriculares (fibrilina-1);
 200x mais propensos a morrer de doença aórtica;
 Metade dos pcts com menos que 40 anos que sofrem dissecção
de aorta provavelmente tem Síndrome de Marfan;
 Relatos da presença de fibrose miocárdica levando a
miocardiopatia não isquêmica distinta independente de lesões
valvares (fibrilina-1);
 Adultos jovens: regurgitação da válvula aórtica e doença da raiz
da aorta são as patologias mais dominantes;
 Síndrome de Marfan neonatal: IM e IT grave;
 Espessamento mixomatoso e alongamento dos folhetos da
válvula mitral comumente ocorrem em pacientes com MFS em
resposta a mutações no FBN1;

PATOGENESE MOLECULAR
Modelos de mouse de Síndrome de Marfan
 Pereira: modelo de rato desenvolvido para replicar os efeitos
negativos das mutações da fibrilina-1 --- complicações CVmas n
em heterozigotos;
 Pereira 2: redução de fibrilina-1 com cerca de 25% do normal,
com variabilidade dependendo de fatores secundários, o que
sugere um limiar mínimo que quando atingido seria
embriologicamente letal. Os ratos apresentaram manifestações
osteomusculares típicas além das mais graves manifestações CV.
Alguns ratos sobreviveram e foram utilizados para definição do
mecanismo patogênico;
Identificação do mecanismo da doença
 Estudo usando ratos: sinalização pulmonar aumentada de TGF-
beta com uso de anticorpos neutralizadores fazendo o quadro não
se manifestar;
  Segundo estudo com mutações na fibrilina-1 e com fenótipo da
síndrome de marfan: uso de anticorpos neutralizadores também
se mostrou benéfico, revertendo defeitos mixomatosos na valva
mitral e diminuindo risco de PVM;
 Mais um estudo sobre uso de anticorpos neutralizadores de TGF-
beta: suficiente para atenuar o surgimento de dilatação
espontânea de raiz de aorta, fragmentação de fibras elásticas
 USO DE BRA:
o Bloqueador do AT1R (losartana): redução de aneurisma
em aorta abdominal
o Bloqueador AT2R: aumento da patologia aórtica e de
aneurismas
 Atenuação da sinalização de TGF-beta com uso de losartana;

ARTIGO 4
 Autossomica dominante;
 Progressiva com a idade;
 The major pleiotropic manifestations of MFS are aortic root
aneurysm, acute aortic dissection, disproportionate long bone
overgrowth, and ectopia lentis (that is, the displacement or
malposition of the crystalline lens of the eye);
 Mutação do FBN1- níveis diminuídos de fibrilina-1;
 Traz a explicação do mecanismo de dissecção;
 Hiperflexibilidade articular;
Epidemiologia
 Uma estimativa inicial da prevalência de MFS foi baseada em
pacientes na região de Baltimore Washington e avaliada no Johns
Hopkins Hospital:
o Prevalência: ~1 a cada 4-6000 pessoas;
 Irlanda do Norte- usando critérios clínicos:
o 1,5 por 100.000 pessoas;
 Dinamarca:
 o 4,6 por 100.000 pessoas;
 Nordeste da escócia:
o 6,8 por 100.000 pessoas;
 Citérios baseados em análise molecular:
o Realizá-lo quando o indivíduo apresenta pais doentes com
a síndrome;
 Sequenciamento;
 Novo estudo na Dinamarca utilizando o score de Ghent II:
o 6,5 por 100.000 pessoas;

Mecanismo/ fisiopatologia

FBN1 variantes patogênicas

 FBN1: localizado no braço longo do cromossomo 15 e tem 65
exons de codificação;
 Fibrilina-1: domínio rico de cisteína;
 Finally, fibrillin-1 has a proline-rich domain and unique amino-
terminal and carboxyl-terminal domains
 Missense variants are the most common type of diseasecausing
mutations and typically disrupt the repetitive EGF-like domains in
the protein by the following mechanisms: substituting or inserting
cysteines crucial for the proper folding of the EGF domains;
altering the residues involved in calcium binding to the EGF-
domain; or changing a glycine in a standard position in the EGF
domain that does not have an identified function
 : FBN1 pathogenic variants that disrupt cysteines are more
common in patients with MFS presenting with ectopia lentis
Função da fobrilina-1 nos tecidos
 Grande proteína extracelular que se polimeriza para formar
estruturas chamadas microfibrilas, a qual adota uma arquitetura
tecidual específica garantindo força e estabilidade para o tecido;
 A elastina é depositada entre os feixes de microfibrilas em tecidos
mais elásticos;
 Other proteins associate with fibrillin-1-containing microfibrils
include latent TGF-β binding proteins (LTBPs);
 Fibrilina-1 tem um papel na regulação do LTBPs