Estresse e Mecanismos Dependentes de Receptores de Glicocorticóides Na Memória de Longo Prazo: Das Respostas Adaptativas Às Psicopatologias

27/02/2023 16:00 Estresse e mecanismos dependentes de receptores de glicocorticóides na memória de longo prazo: das respostas adaptativas às psicopatolog…
Neurobiol Aprenda Mem. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2015 em 1º de julho. PMCID: PMC3979509
Publicado na forma final editada como: NIHMSID: NIHMS534617
Neurobiol Aprenda Mem. julho de 2014; 0: 17–29. PMID: 24113652
Publicado online em 7 de outubro de 2013. doi: 10.1016/j.nlm.2013.09.017
Estresse e mecanismos dependentes de receptores de glicocorticóides na memória de

longo prazo: das respostas adaptativas às psicopatologias
Charles Finsterwald e Cristina M. Alberini *
Abstrato
Uma resposta adequada contra estressores é fundamental para a sobrevivência. Em mamíferos, a re‐
sposta ao estresse é mediada principalmente pela secreção de glicocorticóides via eixo hipotálamo-
hipófise-adrenocortical (HPA) e liberação de catecolaminas por meio da neurotransmissão adrenérgica.
A ativação dessas vias resulta em uma resposta física rápida ao estresse e, em condições adaptativas,
medeia mudanças de longo prazo no cérebro que levam à formação de memórias de longo prazo da ex‐
periência. Essas memórias de longo prazo são um mecanismo adaptativo essencial que permite que um
animal enfrente efetivamente demandas semelhantes novamente. De fato, um nível moderado de es‐
tresse tem um forte efeito positivo na memória e na cognição, pois um único evento excitante ou mod‐
eradamente estressante pode ser lembrado por toda a vida. Por outro lado, a exposição a eventos ex‐
tremos, traumáticos, ou o estresse crônico pode ter o efeito oposto e causar perda de memória, deficiên‐
cias cognitivas e psicopatologias relacionadas ao estresse, como transtornos de ansiedade, depressão e
transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). Embora mais esforços tenham sido dedicados à com‐
preensão dos efeitos negativos do estresse crônico, muito menos foi feito até agora na identificação dos
mecanismos envolvidos no cérebro quando o estresse promove a formação de memória de longo prazo.
A compreensão desses mecanismos fornecerá informações críticas para uso na melhoria dos processos
de memória em condições normais e patológicas. Aqui, revisaremos o papel dos glicocorticóides e dos
receptores de glicocorticóides (GRs) na formação e modulação da memória. Além disso, discutiremos
descobertas recentes sobre a cascata molecular de eventos subjacentes ao efeito da ativação de GR em
níveis adaptativos de estresse que levam a memórias fortes e duradouras. Nossos dados recentes in‐
dicam que os efeitos positivos da ativação de GR na consolidação da memória envolvem criticamente a
via do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Propomos e discutiremos a hipótese de que o
estresse promove a formação de fortes memórias de longo prazo porque a ativação dos RGs do
hipocampo após o aprendizado está acoplada ao recrutamento da via de crescimento e pró-sobrevivên‐
cia BDNF/cAMP response element-binding protein (CREB) , que é bem conhecido por ser um mecan‐
ismo geral necessário para a formação da memória de longo prazo. Em seguida, especularemos sobre
como esses resultados podem explicar os efeitos negativos do estresse traumático ou crônico na
memória e nas funções cognitivas.
Palavras-chave: glicocorticóide, receptor de glicocorticóide, memória, BDNF, TEPT, estresse, trauma,

via de sobrevivência De volta ao to
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3979509/ 1/30
1. Introdução
O estresse desencadeia respostas fisiológicas necessárias para que os organismos se adaptem a um am‐
biente em mudança e respondam a perturbações, ameaças ou perigos imediatos. A sobrevivência dos
animais não depende apenas de sua resposta imediata a um estressor, mas também de sua capacidade de
memorizar e integrar as informações aprendidas sobre o estressor para responder efetivamente a de‐
mandas semelhantes no futuro.
Além das respostas fisiológicas rápidas que incluem aumentos da pressão arterial, frequência cardíaca e
ventilação pulmonar e um estado de hipervigilância, o estresse produz alterações duradouras no sistema
nervoso central (SNC), responsáveis pela memorização do evento. Essas reações são governadas pela
neurotransmissão adrenérgica aguda no sistema nervoso simpático e, após a ativação do eixo hipotála‐
mo-hipófise-adrenal (HPA), a liberação de glicocorticóides das glândulas supra-renais. Como resultado,
a neurotransmissão adrenérgica e a secreção de glicocorticóides ativam regiões cerebrais específicas
que incluem o hipocampo, a amígdala e o córtex pré-frontal. Essas regiões são enriquecidas em recep‐
tores adrenérgicos e glicocorticóides (GRs), que, em roedores como em humanos, são conhecidos por
desempenhar papéis críticos na codificação, processamento,de Kloet, Joels & Holsboer, 2005 ; Lupien,
Maheu, Tu, Fiocco & Schramek, 2007 ; McIntyre, McGaugh & Williams, 2012 ; Roozendaal, Okuda,
de Quervain & McGaugh, 2006 ).
Os vários parâmetros que caracterizam as experiências emocionais, como excitação ou intensidade do

estresse, duração, cronicidade, previsibilidade e controlabilidade são conhecidos por afetar criticamente
a memória e a cognição ( Lupien, Maheu, Tu, Fiocco & Schramek, 2007 ). Considerando que níveis
ótimos de estresse ou excitação estimulam o desempenho cognitivo e a formação de uma forte memória
de longo prazo mediando e modulando a consolidação, o processo pelo qual uma experiência se torna
uma memória forte e duradoura, a exposição ao estresse grave ou crônico pode levar a problemas cog‐
nitivos. deficiências e o desenvolvimento de psicopatologias, como transtornos de ansiedade, depressão
e transtornos de estresse pós-traumático (TEPT) ( de Kloet, Joels & Holsboer, 2005 ; McEwen, 2000b).
Nesta revisão, discutiremos os mecanismos pelos quais uma das principais vias ativadas pelo estresse, a
liberação de glicocorticóides e a ativação de GRs, promove a formação de memória de longo prazo
quando o estresse e/ou a excitação são adaptativos. Com base em nossos dados recentes, vamos propor
a hipótese de que a ativação de GRs promove a consolidação e o fortalecimento da memória porque en‐
volve crítica e diretamente a ativação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)/proteína de li‐
gação do elemento de resposta cAMP (CREB)- pró-sobrevivência/crescimento dependente como res‐
posta ao estresse. Propomos que essa resposta de sobrevivência ao estresse foi selecionada pela evolu‐
ção nas células cerebrais como um mecanismo fundamental que medeia o armazenamento da memória.
Em seguida, resumimos o conhecimento de como altos níveis de estresse e/ou glicocorticóides podem
levar a prejuízos de memória.
2. Estresse, glicocorticóides e ativação de GRs
2.1 Glicocorticóides e seus receptores
Os glicocorticóides são hormônios esteróides sintetizados a partir do colesterol no córtex adrenal. O

glicocorticóide predominante em humanos é o cortisol e, em roedores, a corticosterona. Sua liberação
flutua com ritmos circadianos e ultradianos compostos de pulsos em intervalos de aproximadamente
uma hora. O cortisol e a corticosterona também são os principais hormônios responsáveis pela resposta
De volta ao to
ao estresse porque sua liberação é regulada pelo eixo HPA ativado em resposta ao estresse. Em particu‐
lar, os glicocorticóides desempenham um papel fundamental na restauração da homeostase após a ex‐
posição ao estresse e também modulam importantes respostas fisiológicas, como transporte de íons, gli‐
cogenólise, resposta imune e memória.
Devido às suas propriedades lipofílicas, os glicocorticóides podem atravessar as membranas plasmáti‐

cas e ativar dois receptores intracelulares diferentes, os receptores de mineralocorticóides (MRs) e os
GRs, também conhecidos, respectivamente, como receptores Tipo I e Tipo II. MRs e GRs são homólo‐
gos em seus domínios estruturais, que consistem no domínio de transativação N-terminal (TAD), no
domínio de ligação ao DNA (DBD) e no domínio de ligação ao ligante C-terminal (LBD) (Lu, Wardell,
Burnstein, Defranco , Fuller et al., 2006 ). Na ausência de ligante, MRs e GRs citoplasmáticos são liga‐
dos a complexos de proteínas chaperonas, incluindo proteína de choque térmico 70 (hsp70), proteína de
choque térmico 90 (hsp90) e proteína de ligação FK506 5 (FKBP5) (Grad & Picard, 2007). Na ligação
do ligante, os receptores sofrem alterações conformacionais que levam à sua dissociação dos complexos
de chaperonas, sua homodimerização e translocação nuclear ou sua ligação a outras proteínas citoplas‐
máticas. No núcleo, tanto MRs quanto GRs podem se ligar a sequências específicas de 15 nucleotídeos
no promotor de genes-alvo, conhecidos como elementos de resposta a glicocorticóides (GREs) e ativar
diretamente a transcrição de genes-alvo (Zalachoras, Houtman & Meijer, 2013 ) . MRs e GRs nucleares
também podem interagir com outros fatores de transcrição para controlar a expressão gênica ( Sandi,
2004). Além disso, MRs e GRs podem controlar respostas celulares rápidas por mecanismos indepen‐
dentes de translocação nuclear e regulação da expressão gênica, mas, em vez disso, ocorrem por meio
de ações independentes da genômica ( Groeneweg, Karst, de Kloet & Joels, 2011 ; Prager & Johnson,
2009 ) . Discutiremos ainda mais os mecanismos genômicos e não genômicos de GR abaixo.
2.2 Secreção mediada por estresse de glicocorticóides e ativação de GRs no cérebro
Uma experiência estressante desencadeia a liberação aguda de catecolaminas (adrenalina e noradrenali‐

na) do sistema nervoso simpático, bem como a ativação do eixo HPA, envolvendo primeiro a secreção
do hormônio liberador de corticotropina (CRH) do núcleo paraventricular do hipotálamo, depois adre‐
nocorticotrópico hormônio (ACTH) do lobo anterior da glândula pituitária e, finalmente, glicocorticói‐
des do córtex adrenal para a circulação sanguínea. Terminado o estresse, os níveis hormonais voltam à
homeostase pela ação de feedback negativo dos glicocorticóides no eixo HPA. Além da reação imediata
ao estressor por catecolaminas e glicocorticóides, que evocam respostas físicas rápidas (por exemplo,
resposta de “luta ou fuga” no caso de uma ameaça), a liberação de glicocorticóides ativa MRs e GRs no
cérebro.de Kloet, Joels & Holsboer, 2005 ; Lupien, Maheu, Tu, Fiocco & Schramek, 2007 ). É impor‐
tante ressaltar que os MRs têm uma afinidade dez vezes maior para os glicocorticóides do que os GRs e
são amplamente ocupados pelo ligante em condições basais, enquanto a ocupação dos GRs depende al‐
tamente dos aumentos nos níveis de glicocorticóides após a resposta ao estresse ( de Kloet, Joels &
Holsboer, 2005 ; Lupien , Maheu , Tu, Fiocco & Schramek, 2007 ). Nesta revisão, discutiremos princi‐
palmente os mecanismos mediados pelos GRs.
Por muitos anos, acreditou-se que os efeitos dos glicocorticóides na plasticidade sináptica e na memória
resultavam exclusivamente da via clássica dependente da genômica da ativação de GR. No entanto, foi
recentemente demonstrado que muitos efeitos de GRs também são mediados por mecanismos rápidos e
independentes do genoma ( Groeneweg, Karst, de Kloet & Joels, 2011 ; Prager & Johnson, 2009 ).
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Como mencionado anteriormente, a ação genômica dos GRs ocorre no núcleo, onde esses receptores
podem ativar diretamente a transcrição pela ligação aos GREs no promotor de genes-alvo ( Karst, Kar‐
ten, Reichardt, de Kloet, Schutz et al., 2000 ; Prager & Johnson, 2009 ). No entanto, GRs podem con‐
trolar a expressão gênica também interagindo com outros fatores de transcrição, incluindo proteína ati‐
vadora 1 (AP1), fator nuclear κB (NF-κB), fator de transcrição IID (TFIID), transdutor de sinal e ativa‐
dor de transcrição 5 (STAT5), e CREB ( Sandi, 2004 ). Estudos usando DNA microarray ou análise se‐
rial da expressão gênica (SAGE) em neurônios do hipocampo em cultura ou no hipocampo in vivode‐
monstrou que a ativação de GRs leva à transcrição de vários genes, incluindo proteínas de ligação ao
cálcio, proteínas associadas a sinaptossomas (SNAPs), moléculas de adesão celular neuronal (NCAMs),
dineína, neurofilamentos, β-actina, domínio LIM quinase 1 (LIMK1) e profilina. Esses genes têm fun‐
ções-chave na transdução de sinal intracelular, metabolismo, estrutura neuronal, plasticidade sináptica e
memória, sugerindo que, de fato, eles podem ser genes-alvo regulados por GR na formação de memória
de longo prazo ( Datson, Morsink, Meijer & de Kloet , 2008 ; Datson, van der Perk, de Kloet & Vreug‐
denhil, 2001 ; Morsink, Steenbergen, Vos, Karst, Joels et al., 2006 ; Sandi, 2004 ).
Embora a ativação transcricional mediada por GR seja necessária para mudanças sinápticas de longo
prazo no hipocampo, estudos mostraram que ações independentes de genômica de GRs controlam rapi‐
damente a liberação de glutamato e modulam a transmissão sináptica e a plasticidade ( Groeneweg,
Karst, de Kloet & Joels, 2011 ; Haller, Mikics & Makara, 2008 ; Prager & Johnson, 2009 ; Tasker, Di &
Malcher-Lopes, 2006 ). Além disso, várias investigações forneceram evidências da ação genômica inde‐
pendente dos GRs na modulação do sistema endocanabinóide ( Atsak, Roozendaal & Campolongo,
2012 ). Enquanto a liberação mediada por glicocorticóides de endocanabinóides no hipotálamo regula a
ativação e terminação do eixo HPA (Di, Malcher-Lopes, Halmos & Tasker, 2003 ), a sinalização endo‐
canabinóide tanto na amígdala basolateral (BLA) quanto no hipocampo parecem controlar processos
cognitivos como a codificação da memória emocional ( Atsak, Roozendaal & Campolongo, 2012 ; Hill,
Patel, Campolongo, Tasker, Wotjak et al., 2010 ). Em particular, foi demonstrado que os mecanismos
independentes do genoma dos GRs levam à ativação do sistema endocanabinóide no BLA e no hipo‐
campo, o que, por sua vez, aumenta a consolidação das memórias emocionais ( Bucherelli, Baldi, Mari‐
ottini, Passani & Blandina, 2006 ; Campolongo, Roozendaal, Trezza, Hauer, Schelling et al., 2009 ; de
Oliveira Alvares, de Oliveira, Camboim, Diehl, Genro et al., 2005 ).
2.3 Efeitos não genômicos e genômicos dos GRs na transmissão do glutamato
Os glicocorticóides são críticos na modulação da neurotransmissão glutamatérgica em várias regiões do

cérebro, incluindo o hipocampo, a amígdala e o córtex pré-frontal medial (mPFC). A regulação do sis‐
tema glutamatérgico mediada por glicocorticóides envolve uma ação não genômica rápida, bem como
mecanismos genômicos de longa duração controlados por GRs e afeta diretamente a transmissão sináp‐
tica, a plasticidade, o aprendizado e a memória (Popoli, Yan, McEwen & Sanacora, 2012 ; Sandi , 2011
).
Primeiro, os glicocorticóides regulam a transmissão do glutamato por ações não genômicas. Especifica‐
mente, os glicocorticoides aumentam rapidamente a liberação pré-sináptica de glutamato no hipocam‐
po, amígdala e mPFC ( Lowy, Gault & Yamamoto, 1993 ; Moghaddam, 1993 ; Venero & Borrell, 1999
) por meio de ação não genômica rápida de GRs ( Musazzi, Milanese, Farisello, Zappettini, Tardito et
al., 2010 ), bem como MRs ( Karst, Berger, Turiault, Tronche, Schutz et al., 2005 ; Olijslagers, de Klo‐
et, Elgersma, van Woerden, Joels et al., 2008). Os glicocorticóides também modulam rapidamente o
tráfego de subunidades pós-sinápticas do receptor AMPA por meio de mecanismos independentes do
genoma. Além disso, a ativação de MRs leva à difusão lateral das subunidades GLUA1 e GLUA2 De para
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locais pós-sinápticos, aumentando assim a frequência da corrente mediada pelo receptor AMPA do hi‐
pocampo nos neurônios CA1 (Groc, Choquet & Chaouloff, 2008; Krugers, Hoogenraad & Groc , 2010 )
. Como consequência, os rápidos efeitos não genômicos dos glicocorticoides na neurotransmissão do
glutamato aumentam a frequência de correntes pós-sinápticas excitatórias em miniatura (mEPSCs) nos
neurônios do hipocampo e da amígdala ( Karst, Berger, Erdmann, Schutz & Joels, 2010 ; Olijslagers, de
Kloet, Elgersma , van Woerden, Joels e outros, 2008), promovendo assim a formação da memória de
longo prazo ( Yuen, Liu, Karatsoreos, Feng, McEwen et al., 2009 ; Yuen, Liu, Karatsoreos, Ren, Feng
et al., 2011 ).
Em segundo lugar, os glicocorticóides afetam a neurotransmissão do glutamato por meio de mecanis‐

mos dependentes do genoma ( Yuen, Liu, Karatsoreos, Feng, McEwen et al., 2009 ; Yuen, Liu, Karat‐
soreos, Ren, Feng et al., 2011 ). Por exemplo, em neurônios do hipocampo cultivados, os glicocorticói‐
des regulam a expressão de superfície das subunidades GLUA2 por um processo mediado pelo genoma
que resulta em aumento dos receptores AMPA contendo GLUA2 na sinapse (Martin, Henley, Holman,
Zhou, Wiegert et al., 2009 ) . Embora não haja evidências de que esse efeito seja devido à regulação
genômica direta de GRs nas subunidades do receptor AMPA ( Martin, Henley, Holman, Zhou, Wiegert
et al., 2009), mecanismos indiretos têm sido sugeridos. Especificamente, os GRs aumentam a transcri‐
ção da quinase 1 induzível por glicocorticóides no soro imediato imediato (SGK1), que por sua vez leva
à ativação do complexo Rab4-GDI que facilita a reciclagem dos receptores AMPA na sinapse (Liu,
Yuen & Yan, 2010 ; Yuen, Liu, Karatsoreos, Ren, Feng et al., 2011 ). O aumento da expressão sináptica
dos receptores AMPA contendo GLUA2 leva a um aumento duradouro da transmissão sináptica do hi‐
pocampo, formação da coluna vertebral e memória de longo prazo ( Conboy & Sandi, 2010 ; Passafaro,
Nakagawa, Sala & Sheng, 2003 ; Saglietti, Dequidt, Kamieniarz, Rousset, Valnegri e outros, 2007). De
acordo com essas descobertas, os efeitos mediados pela genômica dos GRs também regulam a sinaliza‐
ção de cálcio nos neurônios do hipocampo, contribuindo assim para uma acomodação de disparo mais
forte e potencialização de longo prazo (LTP) de alta frequência (Joels & Karst, 2012 ). Verificou-se que
os aumentos mediados por GR nos níveis de cálcio intracelular são dependentes da ativação de recepto‐
res NMDA ( Takahashi, Kimoto, Tanabe, Hattori, Yasumatsu et al., 2002 ) e canais de cálcio controla‐
dos por voltagem tipo L (VGCCs) ( Chameau, Qin, Spijker, Smit & Joels, 2007 ).
Por outro lado, em condições de estresse alto ou prolongado, a ativação de GRs pode ter um efeito ne‐
gativo na transmissão glutamatérgica por meio da ativação de receptores NMDA ( Coussens, Kerr &
Abraham, 1997 ; Shors & Servatius, 1995 ). Em particular, altas concentrações de glicocorticoides no
hipocampo levam à ativação mediada por GR de receptores NMDA contendo NR2B extra-sinápticos (
Yang, Huang & Hsu, 2005 ). Esse mecanismo, que também resulta em endocitose de receptores AMPA
contendo GLUA2, aumenta a depressão hipocampal de longo prazo (LTD) e prejudica a recuperação da
memória espacial ( Howland & Cazakoff, 2010 ).
3. Glicocorticóides e consolidação da memória
Como mencionado anteriormente, uma memória duradoura é formada por meio de um processo conhe‐
cido como consolidação, que, ao longo do tempo, converte um novo traço de memória lábil em um
mais forte e resistente à ruptura ( Dudai, 2012 ; McGaugh, 2000 ; Squire , Stark e Clark, 2004 ). A con‐
solidação da memória requer uma fase inicial de expressão gênica de novo e síntese proteica, o que leva
a plasticidade sináptica de longo prazo e alterações morfológicas ( Alberini, 2008 ; 2009 ; Kandel, 2001
; Lamprecht, Farb, Rodrigues & LeDoux, 2006). A excitação e os níveis moderados de estresse facili‐
tam a consolidação da memória e, de acordo com isso, as experiências emocionalmente estimulantes
são mais bem lembradas do que as neutras ( Phelps, 2006 ; Roozendaal & McGaugh, 2011 ). Extensas De volta ao to
evidências indicam que a liberação de glicocorticóides induzida por excitação ou estresse e a con‐
seqüente ativação de RGs em regiões específicas do cérebro mediam criticamente a consolidação da
memória e modulam a retenção da memória ( McGaugh & Roozendaal, 2002 ).
3.1 Glucocorticoides, GRs e seus efeitos na memória
A contribuição dos glicocorticóides para a regulação da memória foi encontrada pela primeira vez em
ratos adrenalectomizados, que apresentavam expressão de corticosterona prejudicada, bem como défi‐
cits de memória de medo espacial e contextual ( Pugh, Tremblay, Fleshner & Rudy, 1997 ; Roozendaal,
Portillo-Marquez & McGaugh, 1996 ). De acordo com esses resultados, a inibição sistêmica da síntese
de glicocorticóides pela administração de metirapona prejudica o condicionamento contextual do medo,
bem como as memórias de esquiva espacial e inibitória (IA) ( Cordero, Kruyt, Merino & Sandi, 2002 ;
Roozendaal, Bohus & McGaugh , 1996). Além disso, o condicionamento do medo contextual e auditi‐
vo, o reconhecimento espacial e de novos objetos e as memórias de IA são aprimorados pela adminis‐
tração pós-treino de corticosterona ou do glicocorticóide sintético dexametasona ( Akirav, Kozenicky,
Tal, Sandi, Venero et al., 2004 ; Pugh, Tremblay , Fleshner & Rudy, 1997 ; Roozendaal & McGaugh,
1996 ; Roozendaal, Okuda, Van der Zee & McGaugh, 2006 ). Em humanos, a administração oral de
cortisol durante o aprendizado ou dentro de uma hora após a apresentação do estímulo fortalece a me‐
mória declarativa para informações neutras e emocionalmente excitantes ( Abercrombie, Kalin, Thu‐
row, Rosenkranz & Davidson, 2003 ; Buchanan & Lovallo, 2001), enquanto a inibição da síntese de gli‐
cocorticóides reduz a memória declarativa de longo prazo ( Maheu, Joober, Beaulieu & Lupien, 2004 ).
Conforme descrito anteriormente, os efeitos mediados por glicocorticóides envolvem tanto MRs quanto
GRs, que, no entanto, parecem ter papéis diferentes na aquisição, armazenamento, consolidação e recu‐
peração de informações de ativação. A ativação dos MRs regula a fase inicial da codificação da memó‐
ria, incluindo a resposta à novidade, enquanto os GRs são importantes na consolidação da memória ( de
Kloet, Oitzl & Joels, 1999 ; ter Horst, van der Mark, Arp, Berger, de Kloet et al. , 2012 ). De fato, a ini‐
bição sistêmica de GRs com antagonistas, bem como a interrupção direcionada de GR em camundon‐
gos transgênicos, suprime memórias de medo espacial e contextual de longo prazo ( Conrad, Lupien &
McEwen, 1999 ; Cordero & Sandi, 1998 ; Oitzl & de Kloet, 1992 ;Oitzl, Reichardt, Joels & de Kloet,
2001 ; Pugh, Fleshner & Rudy, 1997 ; Revest, Di Blasi, Kitchener, Rouge-Pont, Desmedt et al., 2005 ).
O grau de ativação dos GRs, além do dos MRs, é crítico para o efeito do estresse no desempenho cogni‐
tivo, com a facilitação da memória ocorrendo quando os MRs de alta afinidade estão totalmente ocupa‐
dos e os GRs de baixa afinidade apenas parcialmente ativados. Considerando que a ativação interme‐
diária de GRs é necessária para a consolidação da memória, a saturação de RGs demonstrou levar a
prejuízos de memória ( de Kloet, Oitzl & Joels, 1999 ; Lupien, Maheu, Tu, Fiocco & Schramek, 2007).
Esses estudos indicam que, embora uma quantidade relativamente limitada de glicocorticóides leve a
efeitos positivos na cognição, altas concentrações e/ou exposição prolongada a glicocorticóides produ‐
zem efeitos prejudiciais.
De acordo com essas observações, vários estudos investigaram o papel de MRs e GRs na transmissão
sináptica mediada por glicocorticóides e LTP hipocampal ( Diamond, Bennett, Fleshner & Rose, 1992 ;
Joels & Krugers, 2007 ). Em particular, verificou-se que a ativação de MRs aumenta a potencialização
sináptica e a LTP hipocampal, enquanto a saturação de GRs após o tratamento com altas doses de gli‐
cocorticóides atenuou a LTP e aumentou a LTD ( McEwen & Sapolsky, 1995 ; Pavlides, Ogawa , Ki‐
mura & McEwen, 1996). Outras evidências indicam que a ativação aprimorada de GRs amortece a ca‐
pacidade dos neurônios do hipocampo para induzir LTP e eleva o limiar para fortalecimento sináptico,
De volta ao to
sugerindo que a ativação de GRs pode desempenhar um papel na redução da acessibilidade de novas
informações para a mesma rede neural (Diamond, Park & Woodson, 2004 ; Joels, Pu, Wiegert, Oitzl &
Krugers, 2006 ; Wiegert, Pu, Shor, Joels & Krugers, 2005 ).
3.2 Ativação espacial e temporal de GRs na formação e recuperação da memória
A memória é codificada pela interação coordenada de várias áreas e redes cerebrais que interagem para
a aquisição, consolidação e expressão adequadas da memória ( McIntyre, McGaugh & Williams, 2012 ;
Schwabe & Wolf, 2013 ). Os glicocorticóides são reguladores críticos na ativação e cooperação dessas
áreas ( Roozendaal, 2003 ). Por exemplo, a secreção de glicocorticóides mediada pelo estresse e/ou ati‐
vação de GRs afeta diretamente as funções do hipocampo, modulando assim a consolidação de vários
tipos de memórias dependentes do hipocampo, incluindo memórias espaciais e contextuais em roedores
e memória declarativa em humanos (Donley, Schulkin & Rosen, 2005 ; Eichenbaum, 2000 ; Gabrieli,
1998 ;Kim & Diamond, 2002 ; Lupien & Lepage, 2001 ; Roozendaal & McGaugh, 1997a ; Roozendaal,
Nguyen, Power & McGaugh, 1999 ; Escudeiro, 2004 ).
A secreção de glicocorticoides induzida pelo estresse também tem como alvo a amígdala ( Kim, Lee,
Han & Packard, 2001 ; Roozendaal & McGaugh, 1997a ; Roozendaal, Nguyen, Power & McGaugh,
1999 ). Em particular, a ativação de GRs na amígdala é importante para a codificação da memória do
medo e modulação do hipocampo. A inibição de GRs no BLA prejudica as memórias de medo espacial
e contextual de longo prazo, enquanto a infusão de agonista de GR no BLA aumenta a memória media‐
da por IA (Donley, Schulkin & Rosen, 2005 ; Roozendaal & McGaugh, 1997b ; Roozendaal, Quirarte
& McGaugh, 2002). Aqui, devemos lembrar que, além dos glicocorticoides, a neurotransmissão adre‐
nérgica na amígdala é elemento-chave na modulação das memórias de medo, conforme demonstrado
pelos aprimoramentos da memória contextual e espacial após a infusão na amígdala de norepinefrina
ou agonistas dos receptores β-adrenérgicos (Ferry, Roozendaal & McGaugh, 1999 ; Hatfield & Mc‐
Gaugh, 1999 ). Em contraste, a inibição dos receptores adrenérgicos na amígdala bloqueia o aumento
da memória induzido por injeções sistêmicas ou intra-hipocampais de corticosterona ( Quirarte, Roo‐
zendaal & McGaugh, 1997 ; Roozendaal, Okuda, Van der Zee & McGaugh, 2006). Portanto, uma ação
combinada de adrenalina/noradrenalina e glicocorticoide é crítica para a formação e modulação da me‐
mória. Áreas corticais como os córtices entorrinal, parietal, perirrinal, insular e pré-frontal são modula‐
das pela atividade do BLA e todas contribuem para a consolidação da memória do medo ( McGaugh,
2002 ). Evidências recentes indicam que os glicocorticóides têm um efeito direto nessas regiões, pois a
ativação de GRs no córtex insular e mPFC aumenta a consolidação da memória de longo prazo ( Bar‐
segyan, Mackenzie, Kurose, McGaugh & Roozendaal, 2010 ; Fornari, Wichmann, Atucha, Desprez,
Eggens-Meijer et al., 2012 ; Roozendaal, McReynolds, Van der Zee, Lee, McGaugh et al., 2009 ).
Notavelmente, a influência do estresse na retenção da memória depende em grande parte da fase do

processamento da memória em que o evento desencadeante ou estressante é apresentado. Assim, a ex‐
posição ao estresse leve durante ou imediatamente após o aprendizado tem um efeito positivo na conso‐
lidação da memória de longo prazo, normalmente quando o estressor faz parte do evento de aprendiza‐
do ( Roozendaal, 2000 ) . No entanto, tanto em humanos quanto em roedores, se o estresse for apresen‐
tado pouco antes da recuperação, podem ocorrer prejuízos na retenção da memória ( Cahill, Gorski &
Le, 2003 ; McGaugh & Roozendaal, 2002 ; Roozendaal, 2002). Em particular, sabe-se que o estresse
tem um efeito inibitório na recuperação da memória, como mostrado, por exemplo, em roedores que
exibem amnésia retrógrada quando expostos a um estressor antes de um teste de retenção de memória
espacial ( de Quervain, Roozendaal & McGaugh, 1998 ; Diamond , Park, Heman & Rose, 1999 ). A ati‐
vação de vias glicocorticóides e noradrenérgicas no hipocampo e BLA são importantes nos efeitosDepre‐
volta ao to
judiciais do estresse na recuperação da memória ( de Quervain, Roozendaal & McGaugh, 1998 ; Roo‐
zendaal, Hahn, Nathan, de Quervain & McGaugh, 2004 ). Além disso, a gravidade das deficiências de
memória foi correlacionada com a concentração de corticosterona plasmática circulante no momento
do teste ( de Quervain, Roozendaal & McGaugh, 1998; Diamond, Park, Heman & Rose, 1999 ).
Em humanos, os resultados de muitos estudos apóiam a importância do momento do estressor em rela‐

ção à retenção da memória. Aumentos nos níveis de cortisol durante a aquisição correlacionam-se posi‐
tivamente com a força da consolidação da memória ( Abercrombie, Kalin, Thurow, Rosenkranz & Da‐
vidson, 2003 ; Abercrombie, Speck & Monticelli, 2006 ; Smeets, Sijstermans, Gijsen, Peters, Jelicic et
al., 2008 ; Zorawski, Blanding, Kuhn & LaBar, 2006 ), enquanto a exposição ao estresse ou a adminis‐
tração de glicocorticóides sintéticos antes do teste de memória prejudica significativamente a recupera‐
ção de memórias declarativas, particularmente quando elas estão associadas a informações que desper‐
tam emoções ( de Quervain, Roozendaal, Nitsch, McGaugh & Hock, 2000 ;Kuhlmann, Piel & Wolf,
2005 ). Portanto, o efeito do estresse no desempenho da memória depende em grande parte do tempo,
contexto e convergência dos hormônios do estresse no cérebro ( Joels, Fernandez & Roozendaal, 2011 ;
Roozendaal, 2002 ).
4. Mecanismos moleculares dependentes de GR críticos para a consolidação da memória de

longo prazo
Como discutimos anteriormente, em condições adaptativas, a liberação de glicocorticóides e a ativação

de GRs medeiam e modulam a consolidação da memória e o armazenamento de memórias fortes e du‐
radouras de eventos importantes. Quais são os mecanismos moleculares subjacentes ao efeito dos glico‐
corticóides e da ativação do GR na consolidação da memória? Os GRs interagem com os mecanismos
identificados de transcrição, tradução e pós-tradução necessários para a consolidação da memória? A
compreensão dos mecanismos moleculares mediados pelos GRs na promoção da consolidação da me‐
mória ainda é parcial, possivelmente devido à complexidade das respostas mediadas pelos GRs e aos
múltiplos tipos de células e regiões cerebrais visadas. A identificação desses mecanismos fornecerá in‐
formações importantes para o desenvolvimento de novas estratégias de fortalecimento ou enfraqueci‐
mento da memória,
Os mecanismos encontrados para serem ativados pela estimulação de RG em cultura de células ou por
tratamentos farmacológicos não informam necessariamente sobre a identidade e regulação dos meca‐
nismos que ocorrem in vivo após uma experiência estressante/despertadora adaptativa que será consoli‐
dada em uma memória de longo prazo. É de fato bem conhecido que a ativação de GR está envolvida
em muitas condições de estresse diferentes e é um mecanismo altamente regulado que pode levar a
muitos tipos diferentes de respostas, dependendo dos níveis de estresse, duração e tipo. Portanto, é im‐
portante identificar quais mecanismos ocorrem fisiologicamente in vivo após o aprendizado como con‐
sequência da ativação do RG, e também caracterizar sua progressão temporal e espacial, bem como sua
regulação.
Alguns estudos, incluindo um recente do nosso laboratório ( Chen, Bambah-Mukku, Pollonini & Albe‐
rini, 2012 ) demonstraram que, após o aprendizado, os GRs regulam várias vias de sinalização intrace‐
lular conhecidas por serem necessárias para a consolidação da memória. Estas incluem as vias ativadas
por CREB, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), proteína quinase II dependente de
cálcio/calmodulina (CamK II) e BDNF. Além disso, os GRs controlam as modificações epigenéticas
que influenciam a memória de longo prazo. Especificamente, a ativação de GRs por diferentes tipos de
De volta ao to
estresse psicológico, como nado forçado ou exposição a predadores, aumenta a fosforilação e acetilação
da histona H3 em neurônios granulares do giro denteado ( Bilang-Bleuel, Ulbricht, Chandramohan, De

Carli, Droste et al., 2005 ;Chandramohan, Droste, Arthur & Reul, 2008 ). A ativação concomitante de
GRs, receptores NMDA e via de sinalização MAPK é necessária para a fosfoacetilação da histona H3
no giro denteado ( Bilang-Bleuel, Ulbricht, Chandramohan, De Carli, Droste et al., 2005 ; Chandra‐
mohan, Droste, Arthur & Reul, 2008 ). A fosfoacetilação da histona H3, por sua vez, modula as respos‐
tas comportamentais induzidas pelo estresse, como imobilidade após nado forçado ( Bilang-Bleuel, Ul‐
bricht, Chandramohan, De Carli, Droste et al., 2005 ) e memória de reconhecimento de objetos ( Ste‐
fanko, Barrett, Ly, Reolon & Wood, 2009). No córtex insular, a ativação de GRs aumenta a interação
entre o fosfo-CREB e a proteína de ligação a CREB (CBP), levando à modificação da cromatina media‐
da pela histona desacetilase (HDAC) necessária para a consolidação da memória para o reconhecimento
de novos objetos e localização de objetos (Roozendaal , Hernandez, Cabrera, Hagewoud, Malvaez et al.,
2010 ).
Usando o condicionamento do medo em camundongos, dois estudos demonstraram o papel crítico dos
GRs na indução da fosforilação de MAPK, expressão da proteína de resposta de crescimento inicial 1
(Egr-1) e fosforilação da Sinapsina-Ia/Ib durante a consolidação da memória do medo (Revest, Di Bla‐
si, Kitchener, Rouge-Pont, Desmedt et al., 2005 ; Revest, Kaouane, Mondin, Le Roux, Rouge-Pont et
al., 2010 ). Mais especificamente, a ativação de GRs do hipocampo recruta a via de sinalização MAPK,
que por sua vez leva à indução do gene precoce imediato a jusante Egr-1 (também conhecido como
Zif268), que é um fator de transcrição chave na consolidação da memória (Jones, Errington, French ,
Fine, Bliss et al., 2001 ; Kelleher, Govindarajan, Jung, Kang & Tonegawa, 2004). De acordo, a admi‐
nistração exógena de glicocorticoides ou ativação constitutiva de GR em camundongos transgênicos
resulta na ativação de MAPK e indução da expressão de Egr-1 no hipocampo. De acordo com esses
achados, a inibição da via MAPK no hipocampo abole o aumento do condicionamento de medo contex‐
tual induzido por glicocorticóides ( Revest, Di Blasi, Kitchener, Rouge-Pont, Desmedt et al., 2005 ). A
ativação mediada por GR de MAPK e Egr-1 leva então ao aumento da expressão e fosforilação de Sy‐
napsin-Ia/Ib necessária para a consolidação da memória contextual ( Revest, Kaouane, Mondin, Le
Roux, Rouge-Pont et al., 2010). Foi demonstrado que a fosforilação da Sinapsina Ia/Ib facilita a libera‐
ção dependente de atividade de glutamato de vesículas pré-sinápticas de neurônios piramidais ( Chi,
Greengard & Ryan, 2003 ; Jovanovic, Czernik, Fienberg, Greengard & Sihra, 2000 ). Coletivamente,
esses estudos identificaram a via ativada por MAPK, com subsequente regulação da expressão de Egr-1
e fosforilação de Sinapsina-Ia/Ib, como uma sequência de eventos direcionados pela ativação de GRs
que leva à consolidação da memória do medo.
Nosso laboratório identificou recentemente vários mecanismos moleculares críticos subjacentes à con‐
solidação da memória de longo prazo mediada por glicocorticóides no hipocampo de ratos usando um
paradigma de aprendizado IA. Descobrimos que o recrutamento de GRs do hipocampo após o treina‐
mento controla a ativação de várias vias intracelulares que são críticas para a consolidação da memória
( Chen, Bambah-Mukku, Pollonini & Alberini, 2012 ). Especificamente, os GRs controlam o rápido au‐
mento hipocampal dependente de aprendizado da fosforilação de CREB e a expressão da proteína asso‐
ciada ao citoesqueleto (Arc) regulada pela atividade gênica precoce imediata, bem como o aumento da
fosfo-CAMKIIα sináptica, fosfo-Sinapsina-1, e expressão de GluA1. Todas essas mudanças rápidas,
exceto a indução de arco, resultam de ações não genômicas de GRs (Chen, Bambah-Mukku, Pollonini
& Alberini, 2012 ). Esses resultados estendem descobertas anteriores de que a expressão de Arc au‐
menta nas sinapses do hipocampo após a administração de corticosterona para melhorar a memória (
McReynolds, Donowho, Abdi, McGaugh, Roozendaal et al., 2010 ); que a expressão de Arc dependente
de estresse é prejudicada no hipocampo de camundongos com deficiência de GR (GR+/-) ( Molteni,
Calabrese, Chourbaji, Brandwein, Racagni et al., 2010 ); e que a corticosterona aumenta o tráfego do
De volta ao to
receptor AMPA em culturas neuronais piramidais do córtex pré-frontal ( Liu, Yuen & Yan, 2010). Tam‐
bém descobrimos que a inibição de GRs no hipocampo de rato reduz significativamente a fosforilação
do receptor de tropomisosina quinase B (TrkB), quinase 1/2 regulada por sinal extracelular (ERK1/2),
Akt e fosfolipase C γ (PLCγ) (Chen, Bambah -Mukku, Pollonini & Alberini, 2012 ). Como essas vias
são todas vias de ativação canônica a jusante do BDNF, esses achados sugerem que a via dependente de
BDNF é um efetor chave a jusante da ativação de GR durante a consolidação da memória.
Além disso, estabelecemos que as modificações moleculares duradouras induzidas pelo treinamento ne‐
cessárias para a consolidação da memória, incluindo a fosforilação persistente de CREB, CamKIIα e
Synapsyn1a, são todas dependentes da ativação de GR, provavelmente porque requerem a ativação pre‐
coce e rápida ativação molecular descrita logo acima. De fato, a consolidação da memória parece ser
mediada por um loop autorregulador dependente de BDNF que ativa a cascata de genes dependentes da
proteína de ligação ao intensificador CREB/CCAAT (C/EBP), que por sua vez regula a expressão de
BDNF. Este loop autorregulatório dependente de BDNF é necessário para completar a consolidação
necessária para a persistência da memória de longo prazo (observações não publicadas). Notavelmente,
descobrimos que injeções intra-hipocampais de BDNF, mas não de outras neurotrofinas,Chen, Bambah-
Mukku, Pollonini & Alberini, 2012 ). O efeito é seletivo para GRs porque o BDNF não resgata déficits
comportamentais causados pela inibição dos receptores β-adrenérgicos ( Chen, Bambah-Mukku, Pollo‐
nini & Alberini, 2012 ), ressaltando o papel crítico e específico da via de sinalização mediada pelo
BDNF na as ativações moleculares dependentes de GR necessárias para a consolidação da memória.
Nossas descobertas se estenderam às observações anteriores de formação de memória por Jeanneteau et
al. (2008) que relataram que a administração de dexametasona no hipocampo de ratos ou em hipocam‐
po ou culturas de células corticais induz a fosforilação de TrkB ( Jeanneteau, Garabedian & Chao,
2008). No entanto, nesses estudos, verificou-se que a transativação de TrkB requer um efeito genômico
mediado por GR, contrastando com o efeito não genômico de GRs na fosforilação de TrkB observado
em nosso estudo ( Chen, Bambah-Mukku , Pollonini & Alberini, 2012 . Ver também discussão deste
manuscrito).
Se a ativação de GR do hipocampo após o aprendizado ocorre a montante da ativação dependente de

BDNF necessária para a memória de longo prazo, como isso ocorre? Embora uma interação direta en‐
tre GRs e TrkB tenha sido relatada em neurônios corticais in vitro ( Numakawa, Kumamaru, Adachi,
Yagasaki, Izumi et al., 2009 ), nossas tentativas ainda não indicam nenhuma interação direta entre GRs
e TrkB em hipocampos dorsais de ratos in vivo . Portanto, especulamos que o efeito não genômico dos
GRs na fosforilação de TrkB pode ter como alvo a regulação da liberação de BDNF e/ou tráfego de
membrana de TrkB. Os GRs também podem regular as vias de sinalização mediadas por BDNF por
mecanismos que dependem do tráfico mediado por cAMP e ativação de TrkB ( Ji, Pang, Feng & Lu,
2005). Além disso, parece que a persistência das mudanças moleculares duradouras necessárias para a
consolidação da memória recruta mecanismos dependentes do genoma adicionais, como a transcrição
do BDNF. Embora não haja uma sequência clássica de GRE no promotor de BDNF, a hibridação in situ
demonstrou que a expressão de mRNA de BDNF é aumentada após injeção intra-hipocampal de corti‐
costerona, presumivelmente pelos efeitos transcricionais indiretos de GRs ( Chao & McEwen, 1994 ;
Hansson, Sommer, Rimondini, Andbjer , Stromberg et al., 2003 ). Em contraste, a expressão de BDNF
é alterada no hipocampo de camundongos com deficiência de GR ( Alboni, Tascedda, Corsini, Benatti,
Caggia et al., 2011 ; Ridder, Chourbaji, Hellweg, Urani, Zacher et al., 2005).
Em vista de todos esses dados, propomos um modelo que explica, pelo menos em parte, a natureza dos
mecanismos biológicos envolvidos na formação de memórias de longo prazo eliciadas por experiências
estressantes ou excitantes: sugerimos que a evolução selecionou mecanismos de crescimento e resposta
pró-sobrevivência ao estresse como as vias moleculares fundamentais ativadas pelo aprendizado e re‐
De volta ao to
crutadas nas células cerebrais para formar memórias de longo prazo. Em outras palavras, como em
qualquer outra célula, no cérebro, os níveis adaptativos de estresse (via glicocorticóides) desencadeiam
eventos celulares que são responsáveis por restaurar a homeostase e, portanto, a adaptação ao novo am‐
biente. Para isso, esses eventos celulares devem produzir mudanças persistentes no estado da célula,
que levam a um novo estado homeostático. Assim, o novo estado homeostático, por meio de suas alte‐
rações celulares e moleculares subjacentes de longa duração, é o resultado de mudanças de longo prazo,
em outras palavras, resulta na formação e persistência de uma memória celular de longo prazo do estí‐
mulo saliente. De fato, os glicocorticóides, como hipóxia, estresse metabólico ou térmico, são estresso‐
res celulares e promotores apoptóticos. Além disso, enquanto, como descrito anteriormente, em animais
e humanos, as respostas adaptativas aos estressores ambientais dependem da ativação do eixo HPA, em
organismos menos diferenciados e células cultivadas induzem a "resposta ao estresse" (Pagliacci, Mi‐
gliorati, Smacchia, Grignani, Riccardi et al., 1993 ). Essa resposta ao estresse celular geralmente com‐
preende uma resposta pró-sobrevivência que promove o crescimento e a sobrevivência e protege as cé‐
lulas da morte. Nos neurônios, a resposta pró-sobrevivência ao estresse consiste na ativação de vias de
crescimento, o que na verdade leva, além da resposta pró-sobrevivência, ao crescimento sináptico. O
crescimento sináptico é conhecido por estar por trás da formação e persistência da memória. Portanto, é
plausível que a evolução tenha de fato escolhido a resposta celular ao estresse como os mecanismos
fundamentais que nas células cerebrais promovem a formação da memória de longo prazo.
Com base em nossos dados, sugerimos que a resposta pró-sobrevivência ao estresse, que medeia a for‐
mação da memória de longo prazo, ocorre no cérebro por meio de eventos sequenciais: a exposição a
um evento saliente leva à liberação de glicocorticóides que ativam GRs em regiões cerebrais como
como o hipocampo, que são críticos para a consolidação da memória. A ativação de GR recruta as vias
dependentes de BDNF/CREB, que por meio de eventos paralelos adicionais levam ao crescimento celu‐
lar e promovem a sobrevivência. Essa ativação das vias de sobrevivência e crescimento resulta em mu‐
danças sinápticas que sustentam a manutenção a longo prazo da informação.Figura 1). Nossas desco‐
bertas suportam experimentalmente e estão alinhadas com inúmeras evidências obtidas em estudos de
estresse crônico e tratamentos com glicocorticóides, indicando que os glicocorticóides e o BDNF influ‐
enciam criticamente um ao outro ( Bath, Schilit & Lee, 2013 ; Gray, Milner & McEwen, 2013 ; Jeanne‐
teau & Chao, 2013 ; Numakawa, Adachi, Richards, Chiba & Kunugi, 2013 ; Rothman & Mattson, 2013
; Suri & Vaidya, 2013 ).
De volta ao to
Figura 1
O modelo GR/TrkB de consolidação de memória
A exposição a um estresse desencadeia a liberação de glicocorticóides por meio da ativação do eixo HPA (1). Os glico‐
corticóides liberados na circulação atravessam a barreira hematoencefálica e ativam os receptores de glicocorticóides
(GRs) na sinapse dos neurônios do hipocampo (2). Em neurônios pré-sinápticos, os GRs regulam a liberação de gluta‐
mato por mecanismos genômicos dependentes e independentes (3). Pós-sinapticamente, os GRs estimulam aumentos
não genômicos rápidos na expressão sináptica de GluA1 (4) e fosforilação de CamKII (5), CREB (6) e TrkB (7), bem
como aumentos dependentes do genoma na expressão de Arc (8). As vias de sinalização mediadas por TrkB ativadas
por BDNF convergem para a fosforilação de CREB (9). Ativação de GRs pré-sinápticos e pós-sinápticos em neurônios
do hipocampo, juntamente com o recrutamento das vias de sinalização mediadas por BDNF, é necessário para a conso‐
lidação da memória mediada pelo estresse. Esses dados são adaptados deChen, Bambah-Mukku, Pollonini e Alberini
(2012) .
Embora o recrutamento da via GR/BDNF seja crítico para a consolidação adequada da memória em
condições nas quais os níveis de estresse são controláveis, evidências indicam que o estresse crônico e
os níveis elevados de glicocorticóides em situações patológicas regulam negativamente a via BDNF (
Allen & Dawbarn, 2006 ) . De acordo, as exposições crônicas à corticosterona ou à dexametasona su‐
primem a liberação de glutamato mediada pelo BDNF em neurônios corticais cultivados, fornecendo
um possível mecanismo para o impacto negativo do estresse crônico nas funções cognitivas (Numa‐
kawa, Kumamaru, Adachi, Yagasaki, Izumi et al., 2009). Na depressão, o impacto negativo do estresse
crônico na densidade da coluna vertebral, plasticidade sináptica e sobrevivência neuronal no hipocampo
e no córtex pré-frontal é mediado, pelo menos em parte, pela regulação negativa dependente de glico‐
corticóides da expressão de BDNF (Duman, Heninger & Nestler, 1997 ; Duman e Monteggia, 2006 ).
Nossos resultados e modelo de trabalho, juntamente com a literatura sobre estresse crônico, sugerem
que a convergência entre as vias GR e BDNF pode ser um importante nódulo de disfunção em prejuízos
cognitivos e transtornos afetivos relacionados ao estresse.
5. Glicocorticóides, deficiências cognitivas e psicopatologias
5.1. Estresse e memória: uma relação em forma de U invertido

De volta ao to
O estresse crônico ou mesmo experiências traumáticas severamente isoladas podem ter um impacto ne‐
gativo nas funções cognitivas e levar ao desenvolvimento de várias psicopatologias ( de Kloet, Joels &
Holsboer, 2005 ; de Quervain, Aerni, Schelling & Roozendaal, 2009 ). O efeito do estresse nas funções
cognitivas depende em grande parte das características do estressor. A intensidade, duração, cronicida‐
de, controlabilidade e previsibilidade do estresse são as principais características que afetam a cognição
e a memória ( Lupien, Maheu, Tu, Fiocco & Schramek, 2007 ).
Muitos estudos estabeleceram que a intensidade de um estressor é um fator crítico que modula o de‐
sempenho cognitivo. Especificamente, tanto em humanos quanto em roedores, sabe-se que a intensida‐
de do estresse e a memória seguem uma relação em forma de U invertido, com força máxima de memó‐
ria em um nível intermediário de estresse. No início do século XX, essa relação foi originalmente des‐
crita por Yerkes e Dodson em um paradigma que media o desempenho cognitivo de camundongos em
uma tarefa de discriminação após exposição a choques elétricos de diferentes intensidades ( Calabrese,
2008). A chamada lei de Yerkes-Dodson postula que um nível ótimo de estresse ou excitação leva ao
desempenho máximo de uma tarefa cognitiva específica. É importante ressaltar que essa lei também
enfatiza que o efeito U invertido muda para uma relação linear à medida que a tarefa se torna simples.
Um componente importante dessa teoria, portanto, depende da complexidade da tarefa e das estruturas
cerebrais envolvidas no processamento da memória ( Diamond, Campbell, Park, Halonen & Zoladz,
2007 ; Sandi & Pinelo-Nava, 2007 ).
Após a observação seminal de Yerkes e Dodson, vários estudos caracterizaram a relação não linear en‐
tre a intensidade do estresse e o desempenho cognitivo em modelos de roedores e humanos. Por exem‐
plo, a variação da intensidade de um estresse intrínseco ao paradigma de aprendizagem, como a tempe‐
ratura da água em um labirinto de braços radiais, demonstrou o efeito U invertido do estresse no desem‐
penho da aprendizagem e da memória em ratos ( Salehi, Cordero & Sandi, 2010 ) . Da mesma forma, a
administração sistêmica de corticosterona logo após o treinamento modula a memória de reconheci‐
mento de objetos de longo prazo com um efeito U invertido ( Okuda, Roozendaal & McGaugh, 2004),
enquanto a exposição a choques elétricos nas patas de diferentes intensidades acompanhados pela admi‐
nistração intrahipocampal de corticosterona leva a um efeito semelhante nas memórias contextuais de
medo ( Kaouane, Porte, Vallee, Brayda-Bruno, Mons et al., 2012 ). Notavelmente, os efeitos de alto es‐
tresse que prejudicam a memória em tarefas espaciais são amplamente mediados pela ação de glicocor‐
ticóides e GRs no hipocampo e BLA ( Roozendaal, Griffith, Buranday, De Quervain & McGaugh, 2003
; Roozendaal, Hahn, Nathan, de Quervain & McGaugh, 2004 ) e tornam-se mais pronunciados à medi‐
da que a tarefa cognitiva ganha complexidade ( Celerier, Pierard, Rachbauer, Sarrieau & Beracochea,
2004 ; Diamond, Park, Heman & Rose, 1999). Por outro lado, o aumento da intensidade do estressor
leva a um aumento da força da memória do medo para tarefas cognitivas mais simples, como mostrado
em estudos que usam o contexto Pavloviano clássico e o condicionamento de medo por sugestão ( Cor‐
dero, Kruyt, Merino & Sandi, 2002 ; Rau, DeCola & Fanselow, 2005 ).
Em humanos, estudos também suportam a conclusão de uma relação em forma de U invertido entre a
intensidade do estresse e o desempenho de tarefas cognitivas complexas ( Diamond, Campbell, Park,
Halonen & Zoladz, 2007 ; Lupien, Maheu, Tu, Fiocco & Schramek, 2007 ). A consolidação das memó‐
rias declarativas segue uma curva em forma de sino associada aos níveis de cortisol secretados após a
exposição ao estresse, com o desempenho máximo da memória ocorrendo em um nível intermediário
de cortisol ( Andreano & Cahill, 2006 ). Da mesma forma, injeções de doses crescentes de cortisol mo‐
dulam rapidamente a recuperação da memória declarativa com um efeito dose-dependente que segue
um perfil de U invertido ( Abercrombie, Kalin, Thurow, Rosenkranz & Davidson, 2003 ;Domes, Roth‐
fischer, Reichwald & Hautzinger, 2005 ; Schilling, Kolsch, Larra, Zech, Blumenthal et al., 2013 ). Além
De volta ao to
disso, estressores psicológicos ou administração de altas doses de cortisol levam a prejuízos em tarefas
cognitivas espaciais e memória declarativa, particularmente quando associados a material emocional‐

mente carregado ( Kirschbaum, Wolf, May, Wippich & Hellhammer, 1996 ; Kuhlmann, Piel & Wolf,
2005 ; Newcomer, Selke, Melson, Hershey, Craft et al., 1999). Em contraste com o efeito prejudicial do
estresse severo em memórias complexas e funções cognitivas, sabe-se que a exposição a eventos trau‐
máticos pode levar ao desenvolvimento de memórias patológicas referidas como “hipermnésia” ou
“memórias de flash” durante as quais os sujeitos experimentam uma experiência particularmente forte e
memória autobiográfica vívida para uma experiência específica altamente estimulante ( Berntsen &
Thomsen, 2005 ; Tekcan & Peynircioglu, 2002 ).
Juntos, estudos em modelos animais e humanos mostraram que, de acordo com a observação original
de Yerkes e Dodson, o desempenho da memória associado a tarefas cognitivas complexas é sensível ao
estresse em forma de U invertido, enquanto formas simples de memória do medo induzidas por experi‐
ências traumáticas podem ser forte e persistente (Figura 2).
Figura 2
Efeito da excitação ou intensidade do estresse em desempenhos cognitivos e ocupação de receptores de esteróides
A intensidade de um estressor é um parâmetro crítico que modula o desempenho cognitivo e da memória. A exposição
a um nível intermediário de estresse que leva a um ótimo desempenho cognitivo desencadeia a secreção de glicocorti‐
cóides em uma faixa que ativa totalmente os MRs de alta afinidade e ativa parcialmente os GRs de baixa afinidade.
Uma relação em forma de U invertido entre o nível de estresse e o desempenho cognitivo é observada em roedores e
humanos para tarefas complexas (por exemplo, processo de tomada de decisão, memórias declarativas e espaciais), en‐
quanto o alto estresse leva a um efeito assintótico no desempenho da memória para tarefas cognitivas mais simples. por
exemplo, memórias de flash, memórias de medo).
5.2. Mecanismos mediados por glicocorticóides de deficiências de memória
A exposição a um forte estresse agudo desencadeia a secreção de altos níveis de glicocorticóides e leva
ao comprometimento da memória ( de Kloet, Joels & Holsboer, 2005 ; Kim & Diamond, 2002 ; Sandi,
2004 ). Por exemplo, foram observadas deficiências da memória espacial em ratos expostos a estresse
De volta ao to
agudo, estresse social, após a administração de corticosterona e em camundongos transgênicos com ní‐
veis endógenos elevados de corticosterona ( de Quervain, Roozendaal & McGaugh, 1998 ; Diamond,
Park, Heman & Rose , 1999 ; Heinrichs, Stenzel-Poore, Gold, Battenberg, Bloom et al., 1996 ; Luine,
Spencer & McEwen, 1993 ).
O estresse crônico também leva ao comprometimento das tarefas de aprendizagem e memória depen‐
dentes do hipocampo. Imobilização crônica, estressores aleatórios imprevisíveis, estressores sociais re‐
petitivos ou injeções crônicas de corticosterona provocam déficits nas formas de memória dependentes
do hipocampo (Liu, Betzenhauser, Reiken, Meli, Xie et al., 2012 ; Luine, Villegas, Martinez &
McEwen, 1994 ; Luine, Spencer & McEwen, 1993 ; Yuen, Wei, Liu, Zhong, Li et al., 2012 ). Curiosa‐
mente, ratos cronicamente estressados não exibiram quaisquer déficits em certos paradigmas de memó‐
ria, como condicionamento de medo por sugestão e contexto, presumivelmente devido ao papel predo‐
minante da amígdala nessas tarefas ( Conrad, LeDoux, Magarinos & McEwen, 1999; Sandi, Merino,
Cordero, Touyarot & Venero, 2001 ). Juntos, esses estudos indicam que o estresse crônico prejudica
principalmente os mecanismos e funções dependentes do hipocampo.
A exposição ao estresse agudo ou crônico grave pode ter consequências dramáticas na morfologia neu‐
ronal no hipocampo. Estresse crônico ou administração de corticosterona leva à atrofia dendrítica no
CA1, CA3 e giro denteado ( Magarinos & McEwen, 1995 ; McEwen, 2000a ; Vyas, Mitra, Shankarana‐
rayana Rao & Chattarji, 2002 ), bem como perda de sinapses excitatórias no Área CA3 ( Sousa, Lu‐
koyanov, Madeira, Almeida & Paula-Barbosa, 2000 ). Estresse agudo e estresse de derrota social tam‐
bém levam à neurodegeneração e inibição da neurogênese no giro denteado adulto ( Gould & Tanapat,
1999 ; Lehmann, Brachman, Martinowich, Schloesser & Herkenham, 2013 ; Sapolsky, 2000). Em parti‐
cular, a ligação de glicocorticóides a GRs demonstrou mediar o efeito negativo do estresse grave ou
crônico na morfologia e função do hipocampo, provavelmente contribuindo para o efeito negativo do
estresse nas memórias dependentes do hipocampo (Conrad, Lupien & McEwen, 1999 ; Kirschbaum,
Wolf, May, Wippich & Hellhammer, 1996 ; McEwen, 2000a ).
Em contraste com o que é observado no hipocampo, estresses graves e crônicos aumentam a atividade
neuronal, a transmissão sináptica, a formação da espinha e o crescimento dendrítico na amígdala ( Roo‐
zendaal, McEwen & Chattarji, 2009 ). A atividade neuronal mediada pelo estresse e as alterações mor‐
fológicas na amígdala, por sua vez, levam ao aumento do comportamento semelhante à ansiedade ( Ro‐
ozendaal, McEwen & Chattarji, 2009 ). A liberação de glicocorticóides na exposição ao estresse severo,
portanto, tem efeitos fisiológicos e morfológicos contrastantes em diferentes regiões do cérebro que,
por sua vez, controlam respostas comportamentais específicas.
5.3. Glucocorticoides, GRs e memórias traumáticas no TEPT: potenciais aplicações clínicas
A regulação inadequada da resposta ao estresse e a subsequente secreção anormal de cortisol são fre‐
quentemente associadas a psicopatologias relacionadas ao estresse, como transtornos de ansiedade, de‐
pressão e PTSD ( de Kloet, Joels & Holsboer, 2005 ; de Quervain, Aerni, Schelling & Roozendaal ,
2009 ) . A hipercortisolemia crônica na depressão, envelhecimento avançado ou doença de Cushing tem
sido associada a comprometimentos da memória declarativa ( Lupien, de Leon, de Santi, Convit,
Tarshish et al., 1998 ; Parker, Schatzberg & Lyons, 2003 ; Starkman, Gebarski, Berent & Schteingart,
1992 ). No TEPT, a maioria dos estudos encontrou níveis reduzidos de cortisol circulante ( Anisman,
Griffiths, Matheson, Ravindran & Merali, 2001; Delahanty, Raimonde, Spoonster & Cullado, 2003 ;
Neylan, Brunet, Pole, Best, Metzler et al., 2005 ; Yehuda, 2004 ; Yehuda, McFarlane & Shalev, 1998 ),
embora outros não tenham encontrado tal correlação ( Lindauer, Olff, van Meijel, Carlier & Gersons,
De volta ao to
2006 ; Meewisse, Reitsma, de Vries, Gersons & Olff, 2007 ; Muhtz, Wester, Yassouridis, Wiedemann
& Kellner, 2008 ; Pfeffer, Altemus, Heo & Jiang, 2007 ). Em particular, indivíduos com PTSD exibem
supressão aumentada da liberação de cortisol após a administração de baixas doses de dexametasona,
indicando que a hipocortisolemia crônica é causada por feedback negativo excessivo no eixo
HPA.Grossman, Yehuda, New, Schmeidler, Silverman et al., 2003 ; Newport, Heim, Bonsall, Miller &
Nemeroff, 2004 ; Yehuda, Halligan, Golier, Grossman & Bierer, 2004 ).
A ação dos GRs no TEPT também foi demonstrada por estudos genéticos humanos ( DeRijk & de Klo‐
et, 2005 ). O polimorfismo BclI do gene GR que leva à hipersensibilidade aos glicocorticóides tem sido
notavelmente associado ao desenvolvimento de sintomas de TEPT após cirurgia cardíaca ( Hauer, Weis,
Papassotiropoulos, Schmoeckel, Beiras-Fernandez et al., 2011 ; van Rossum, Koper, van den Beld, Uit‐
terlinden, Arp et al., 2003 ) e no início da depressão maior ( van Rossum, Binder, Majer, Koper, Ising et
al., 2006 ). Em indivíduos saudáveis, o polimorfismo BclI está associado ao aumento do desempenho
da memória para imagens emocionais, sugerindo sua contribuição para as diferenças interindividuais na
formação da memória emocional em situações não patológicas.Ackermann, Heck, Rasch, Papassotiro‐
poulos & de Quervain, 2013 ). De acordo com esses achados, um polimorfismo no gene que codifica a
chaperona GR FKBP5 também foi correlacionado com o aumento da sensibilidade do GR ao cortisol e
ao risco de TEPT ( Mehta, Gonik, Klengel, Rex-Haffner, Menke et al., 2011 ). A identificação de poli‐
morfismos no gene GR e associações com a variabilidade genética de outros reguladores da resposta ao
estresse é particularmente importante para melhor caracterizar as bases genéticas subjacentes às psico‐
patologias relacionadas ao trauma, como o TEPT.
Como os glicocorticóides e os RGs têm papéis fundamentais na formação de memórias traumáticas, a

aplicação clínica potencial de terapias à base de esteróides para o tratamento de psicopatologias relacio‐
nadas ao estresse foi investigada. Descobertas promissoras mostraram que a administração exógena de
baixas doses de cortisol amortece a força das memórias traumáticas desenvolvidas no TEPT, presumi‐
velmente por meio do efeito inibitório dos glicocorticóides na recuperação ou expressão da memória
(Aerni, Traber, Hock, Roozendaal , Schelling et al., 2004 ; Bentz, Michael, de Quervain & Wilhelm,
2010 ; de Quervain & Margraf, 2008). Outras evidências sugerem o uso potencial de cortisol para tratar
transtornos fóbicos. A administração de cortisol em pacientes com diferentes tipos de fobias reduz sua
resposta de medo durante as fases de antecipação, exposição e recuperação após a apresentação da su‐
gestão fóbica ( Soravia, Heinrichs, Aerni, Maroni, Schelling et al., 2006 ). Além de inibir a resposta de
medo, baixas doses de cortisol podem facilitar a extinção de uma memória traumática, aumentando a
consolidação de uma nova experiência corretiva dissociada do traço de memória original ( de Quervain
& Margraf, 2008 ) . Em camundongos, a administração de glicocorticóides após a reativação da memó‐
ria prejudica a recuperação de uma memória de medo estabelecida ( Cai, Blundell, Han, Greene &
Powell, 2006), enquanto a inibição da síntese de glicocorticóides durante a reativação da memória au‐
menta a recuperação e inibe a extinção da memória do medo em camundongos ( Blundell, Blaiss, Laga‐
ce, Eisch & Powell, 2011 ).
A reconsolidação da memória, o processo pelo qual uma memória recuperada retorna a um estado frá‐
gil e se torna reconsolidada ( Alberini, 2011 ), pode ser direcionada para enfraquecer memórias traumá‐
ticas. Estudos de nosso laboratório demonstraram que, em ratos, a inibição pós-recuperação de GRs
amigdalares com o antagonista RU38486 (mifepristona) enfraquece persistentemente a memória IA (
Tronel & Alberini, 2007 ). Da mesma forma, a inibição pós-recuperação de GRs pelo tratamento sistê‐
mico com RU38486 interrompe a reconsolidação de uma memória traumática IA em ratos, sugerindo a
importância dos inibidores de GR em combinação com a reativação do trauma como uma nova aborda‐
gem terapêutica potencial (Taubenfeld, Riceberg, New & Alberini, 2009). De acordo com essa ideia,
De volta ao to
um estudo piloto recente relatou benefício significativo com mifepristona no TEPT relacionado ao com‐
bate ( Golier, Caramanica, Demaria & Yehuda, 2012 ). Portanto, a combinação de tratamentos direcio‐
nados a glicocorticóides com terapia comportamental ou psicológica destinada a reativar o antigo traço
de memória e interromper sua reconsolidação ou evocar uma nova memória em um contexto seguro
pode representar pistas promissoras para novas estratégias terapêuticas contra psicopatologias relacio‐
nadas ao estresse. Uma melhor compreensão da cascata de eventos moleculares que ocorrem no cérebro
após a ativação de RGs em alto estresse ou condições traumáticas será a chave para o design de novas
intervenções seletivas contra essas psicopatologias.
6. Conclusão
O estresse modula a consolidação da memória pela ativação orquestrada de vias neuroendócrinas de

uma maneira espacial e temporal específica. Consolidar uma memória forte após um evento saliente ou
estressante é uma resposta adaptativa necessária para reações apropriadas a demandas semelhantes no
futuro. Em parte, as alterações moleculares induzidas pelos glicocorticóides, que são liberadas em res‐
posta ao estresse e desempenham um papel crítico na mediação e modulação da formação e retenção da
memória de longo prazo, foram elucidadas. Essas mudanças incluem modificações sinápticas não genô‐
micas rápidas, bem como mudanças genômicas de longo prazo desencadeadas por GRs. A ativação de
GRs em condições adaptativas envolve várias vias de sinalização intracelular, possivelmente porque os
GRs têm como alvo várias áreas do cérebro, populações de células e fases de memória.
É importante ressaltar que, em resposta adaptativa ao estresse, a ativação de GRs recruta as vias
BDNF/CREB, que por sua vez medeiam e controlam a consolidação da memória. Propomos que a evo‐
lução selecionou mecanismos de crescimento e pró-sobrevivência em resposta ao estresse, e particular‐
mente aqueles mediados pelas vias BDNF/CREB, como mecanismos gerais subjacentes à consolidação
da memória. Em contraste, embora se saiba que os glicocorticóides e GRs também desempenham um
papel crítico nas deficiências de memória após estresse crônico ou experiência traumática, os mecanis‐
mos moleculares subjacentes ainda não foram identificados. Dadas as correlações negativas entre a ex‐
pressão de BDNF e estresse crônico ou deficiências cognitivas, nossos estudos concordam com a hipó‐
tese proposta por autores anteriores ( Duman, Heninger & Nestler, 1997 ;Nestler, Barrot, DiLeone, Eis‐
ch, Gold et al., 2002 ) indicando que a desregulação da via mediada por GR pode levar à depleção ou
interrupção da expressão e sinalização de BDNF. Tal esgotamento explicaria a memória associada e
prejuízos cognitivos induzidos por trauma ou estresse. A caracterização das vias moleculares envolvi‐
das pelos glicocorticóides em condições de estresse crônico ou desadaptativo que levam a deficiências
cognitivas será de particular importância na busca do desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas
específicas contra psicopatologias relacionadas ao estresse.
Reconhecimento
Este trabalho foi financiado pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) R01 MH065635 e R01
MH074736 para CMA e pela bolsa da Swiss National Science Foundation PBLAP3_140173 para CF
notas de rodapé
Isenção de responsabilidade do editor: este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito
para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O
manuscrito passará por edição de cópia, composição e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua
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Estresse e Mecanismos Dependentes de Receptores de Glicocorticóides Na Memória de Longo Prazo: Das Respostas Adaptativas Às Psicopatologias

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Estresse e Mecanismos Dependentes de Receptores de Glicocorticóides Na Memória de Longo Prazo: Das Respostas Adaptativas Às Psicopatologias

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27/02/2023 16:00 Estresse e mecanismos dependentes de receptores de glicocorticóides na memória de longo prazo: das respostas adaptativas às psicopatolog…

Estresse e mecanismos dependentes de receptores de glicocorticóides na memória de

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Os vários parâmetros que caracterizam as experiências emocionais, como excitação ou intensidade do

2. Estresse, glicocorticóides e ativação de GRs

2.1 Glicocorticóides e seus receptores

Os glicocorticóides são hormônios esteróides sintetizados a partir do colesterol no córtex adrenal. O

Devido às suas propriedades lipofílicas, os glicocorticóides podem atravessar as membranas plasmáti‐

2.2 Secreção mediada por estresse de glicocorticóides e ativação de GRs no cérebro

Uma experiência estressante desencadeia a liberação aguda de catecolaminas (adrenalina e noradrenali‐

2.3 Efeitos não genômicos e genômicos dos GRs na transmissão do glutamato

Os glicocorticóides são críticos na modulação da neurotransmissão glutamatérgica em várias regiões do

Em segundo lugar, os glicocorticóides afetam a neurotransmissão do glutamato por meio de mecanis‐

3. Glicocorticóides e consolidação da memória

3.1 Glucocorticoides, GRs e seus efeitos na memória

3.2 Ativação espacial e temporal de GRs na formação e recuperação da memória

Notavelmente, a influência do estresse na retenção da memória depende em grande parte da fase do

Em humanos, os resultados de muitos estudos apóiam a importância do momento do estressor em rela‐

4. Mecanismos moleculares dependentes de GR críticos para a consolidação da memória de

Como discutimos anteriormente, em condições adaptativas, a liberação de glicocorticóides e a ativação

da histona H3 em neurônios granulares do giro denteado ( Bilang-Bleuel, Ulbricht, Chandramohan, De

Se a ativação de GR do hipocampo após o aprendizado ocorre a montante da ativação dependente de

O modelo GR/TrkB de consolidação de memória

5. Glicocorticóides, deficiências cognitivas e psicopatologias

5.1. Estresse e memória: uma relação em forma de U invertido

cognitivas espaciais e memória declarativa, particularmente quando associados a material emocional‐

Efeito da excitação ou intensidade do estresse em desempenhos cognitivos e ocupação de receptores de esteróides

5.2. Mecanismos mediados por glicocorticóides de deficiências de memória

5.3. Glucocorticoides, GRs e memórias traumáticas no TEPT: potenciais aplicações clínicas

Como os glicocorticóides e os RGs têm papéis fundamentais na formação de memórias traumáticas, a

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