SUM Á R IO

1 | Introdução ........................................................................................................................................................04

2 | Saúde física e neuroprogressão no transtorno bipolar .............06

2.1 O eixo Microbiota-Intestino-Cérebro ..........................................................................................................................08
2.11 | Como a flora intestinal impacta no funcionamento cerebral .....................................................................09
2.2 | Microbiota Intestinal e Resposta Imune ..................................................................................................................12

3 | A importância do nervo vago ...............................................................................................16

3.1 | A importância das Fibras no EMIC .............................................................................................................................18
3.2 | Efeitos benéficos do Butirato ......................................................................................................................................21

4 | Explorando a microbiota “ideal” .....................................................................................23

4.1 | Modulação da Neurotransmissão pela Microbiota Intestinal ...........................................................................23
4.2 | Inflamação, Monoaminas e Depressão .................................................................................................................24
4.3 | Comportamento, Alimentação e Microbiota Intestinal ......................................................................................26
4.3.1 | Como a alimentação influencia nosso cérebro? .........................................................................................26
4.3.2 | Como o nosso comportamento influencia a nossa alimentação? .......................................................26

5 | Qual a melhor dieta para o cérebro? ........................................................................31

6 | Estresse crônico e seu impacto negativo ......................................................37

6.1 | Estresse e Digestão .......................................................................................................................................................39

7 | Fatores Influenciando a Microbiota Intestinal: Impacto nos

Transtornos Mentais ..................................................................................................................................44
7.1 | Transtornos Mentais e Alimentação .........................................................................................................................45
7.2 | Atividade Física e Microbiota Intestinal ...................................................................................................................46
7.3 | A Influência Genética na Microbiota Intestinal .......................................................................................................46
7.4 | Microbiota Intestinal nos Transtornos Mentais e na Bipolaridade .................................................................48
7.5 | Perspectivas terapêuticas ............................................................................................................................................52

8 | Conclusão ...........................................................................................................................................................55

9 | Referências .....................................................................................................................................................57

2
3
1 | Introdução
Existe uma comunicação bidirecional e constante entre o trato gastrointestinal e o cérebro. Essa “via
de mão dupla” atua por diferentes e complexos mecanismos fazendo com que o intestino e cérebro
estejam intimamente ligados e influenciando um ao outro.

Vale lembrar que já foram documentados marcadores de inflamação sistêmica e estresse oxidativo
em todos os transtornos mentais graves. A inflamação sistêmica crônica leva à neuroprogressão, e
hoje já se sabe que o desequilíbrio da flora intestinal está no centro da inflamação sistêmica crônica.

Por isso a importância de estudarmos o Eixo Intestino-Cérebro e a sua relação com os transtornos
de humor.

4
5
2 | Saúde física e neuroprogressão no transtorno bipolar
Quando pensamos no Eixo Intestino-Cérebro vale relembrar o impacto e associação do transtorno
bipolar com condições metabólicas e neuroprogressão:

• O transtorno bipolar está associado a uma alta morbidade clínica e maior taxa de mortalidade
geral do que a população em geral (de 2 a 3X);

• A expectativa de vida de um indivíduo com transtorno bipolar é, em média, de 10 a 13,6 anos

menor do que a de uma pessoa não afetada;

• O transtorno bipolar é observado desde a infância e adolescência e está associado ao maior

risco/ incidência de obesidade, diabetes tipo II e dislipidemia;

• A prevalência de síndrome metabólica varia de dependendo do país, mas é sempre maior do

que a da população em geral: 19-49%;

• A mortalidade por doenças cardiovasculares é 89% maior em relação à população geral;

• Existem alguns marcadores de envelhecimento físico e cerebral acelerado associados ao

transtorno bipolar como, por exemplo, o encurtamento de Telômeros em pacientes e familiares
não afetados.

Quando pensamos na cognição no transtorno bipolar, já está extensivamente documentado que ao

longo da história natural da doença, existe a incidência de um prejuízo cognitivo que tende a ser
progressivo.

Por exemplo, em pacientes com um primeiro episódio de mania, a prevalência de prejuízo cognitivo clini-
camente significativo (que traz dificuldades no dia a dia do paciente) é de 18%. Enquanto pacientes eu-
tímicos com TB de longa evolução, esse número chega a 60% e isso impacta muito a vida dos pacientes.

Existe uma relação direta entre tempo de doença, número de episódios afetivos - principalmente
maníacos, presença de sintomas psicóticos e a magnitude das alterações cognitivas observadas.

Um outro dado que também corrobora com a versão de que parece haver um envelhecimento físico
e cerebral associado aos transtornos de humor são os estudos de neuroimagem. Hoje existem algo-
ritmos que conseguem estimar a idade cerebral baseados em dados de neuroimagem.

Um grande projeto multicêntrico que estuda diferentes transtornos mentais, incluindo o transtorno
bipolar e a depressão maior, chamado Brain Aging Project do ENIGMA-BD e ENIGMA-MDD, observou
que - baseados nos dados de ressonância magnética - a idade predita do cérebro dos pacientes tan-
to com transtorno bipolar, quanto com depressão, é alguns anos maior do que aqueles do grupo
de controle não afetados por transtornos do humor.

Também já está documentado que existe um risco aumentado (4 -5x maior) de desenvolvimento de
demência em pacientes com transtorno bipolar.

Ainda se discute muito quanto a bipolaridade ser um risco ou a desregulação do humor é que já

6
pode ser uma manifestação prodrômica de uma condição cerebral que, depois de muitas décadas de
evolução, pode contribuir para a demência.

O fato é que tudo isso está associado ao que chamamos de neuroinflamação. Nos transtornos de
humor em geral estão documentados marcadores de inflamação aumentados no cérebro e sabemos
que isso contribui para um quadro de neuroprogressão.

Fonte: Jorgensen A, Baago IB, Rygner Z, Jorgensen MB, Andersen PK, Kessing LV, Poulsen HE. Association of Oxidative Stress-Induced Nucleic Acid Damage With
Psychiatric Disorders in Adults: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2022 Sep 1;79(9):920-931. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2022.2066.

PMID: 35921094; PMCID: PMC9350850.

Marcadores de inflamação sistêmica e estresse oxidativo, já foram consistentemente documentados

em todos os transtornos mentais graves. Mas, de onde vem essa neuroinflamação e qual a relação
disso com o eixo intestino cérebro?

O intestino tem tudo a ver e por isso vamos entender como funciona esse eixo.

7
 Fonte: Causas e consequências da inflamação crônica sistêmica de baixo grau. Furman, D., Campisi, J., Verdin, E. et al. Chronic inflammation in the etiology of
disease across the life span. Nat Med 25, 1822–1832 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0.

É importante notar, nesse contexto, que hoje é amplamente reconhecida uma condição chamada
inflamação sistêmica crônica.

Está no centro dessa inflamação sistêmica crônica o desequilíbrio da flora intestinal, daí a im-
portância do Eixo Intestino-Cérebro.

A figura acima é de um artigo de revisão relativamente recente em que à esquerda estão listadas as
principais causas associadas à inflamação sistêmica de baixo grau: desequilíbrio de flora intestinal,
alimentação não saudável, síndrome metabólica, estresse crônico, etc.

A inflamação sistêmica crônica leva à neuroprogressão e o Eixo Intestino-Cérebro está no centro

desse processo fisiopatológico.

À direita na figura estão representadas várias das consequências da inflamação sistêmica crônica
que incluem um agravamento da síndrome metabólica, doenças cardiovasculares, depressão e tran-
stornos no humor, doenças autoimunes, doenças neurodegenerativas - como as demências e um
envelhecimento mais acelerado e menos saudável (imunossenescência).

2.1 O eixo Microbiota-Intestino-Cérebro

Nossa flora intestinal é protagonista no sistema fisiológico.

8
 Fonte: Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans. Cell. 2016 Jan 28;164(3):337-40.
doi: 10.1016/j.cell.2016.01.013. PMID: 26824647.

É interessante notar que temos diferentes microbiotas em nosso corpo: intestino, pele, seios da face e
vaginal. Nosso corpo é habitado por trilhões de microrganismos e eles são fundamentais para a nossa
saúde. O nosso corpo evoluiu de tal forma que convivemos em simbiose com esses microrganis-
mos e hoje existe, inclusive, uma interdependência funcional fisiológica deles.

A microbiota intestinal é fundamental para o desenvolvimento e homeostase cerebral.

Já se tentou estimar vários cálculos da quantidade de microrganismos que habitam o nosso corpo
em relação à quantidade de células humanas. Os cálculos mais modernos indicam que essa relação
aproximada é de 1/1, ou seja, temos quase a mesma quantidade de células e de microrganismos em
nosso corpo. Isso demonstra a importância da microbiota. São verdadeiros tecidos vivos que inter-
agem profundamente com o nosso corpo.

Temos, aproximadamente, de 30 a 40 trilhões de microrganismos habitando nosso corpo e isso é

surpreendentemente importante para a fisiologia do nosso sistema nervoso.

2.1.1 Como a flora intestinal impacta no funcionamento cerebral

A flora intestinal humana impacta o funcionamento cerebral de diferentes maneiras, modulando ou

estimulando:

• Sistema imune inato e adaptativo, incluindo neuroinflamação;

• Produção de neurotransmissores e endocanabinóides (grandes moduladores de atividade im-

une e dos próprios neurotransmissores e produção de neurotrofinas, fundamentais para cognição
e humor) no cérebro;

9
 • Síntese de hormônios intestinais (GLP1, Peptídeo YY, Leptina e Grelina) de ação cerebral (mod-
ulando não apenas saciedade e comportamento alimentar, como também humor e cognição);

• Permeabilidade da Barreira Hemato-Encefálica (BHE) à Aminas, Aminoácidos e Fatores In-

flamatórios - nosso cérebro tem um funcionamento compartimentalizado em relação ao restante
do nosso corpo graças à Barreira Hemato-Encefálica, isso é muito importante para fins tanto de
proteção como de regulação homeostática;

• Neurônios aferentes do SNA, enviando sinais ao cérebro através do nervo vago (via de conexão
física). A flora intestinal produz metabólitos que vão interagir em receptores dos neurônios afer-
entes e o sistema nervoso entérico se comunica diretamente com o cérebro através do nervo vago;

• Além disso, as bactérias intestinais (incluindo aquelas presentes nos probióticos) podem pro-
duzir metabólitos potencialmente neurotóxicos como D-Lactato e Amônia.

Fonte: Cryan et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev 99: 1877–2013, 2019. Published August 28, 2019; doi:10.1152/physrev.00018.2018.

Existe uma série de mudanças, tanto de diversidade como de composição e equilíbrio da nossa
microbiota intestinal ao longo da nossa vida desde o nascimento até o envelhecimento. Essas al-
terações andam em paralelo a vários processos neuronais, tanto no desenvolvimento, quanto na
manutenção cerebral na idade adulta e mesmo nos processos relacionados ao envelhecimento.

10
Fonte: Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol.
2019 Aug;16(8):461-478. doi: 10.1038/s41575-019-0157-3. PMID: 31123355.

A figura acima resume as diferentes vias de conexão dentro do eixo Intestino-Cérebro. É importante
notar que o eixo Intestino-Cérebro é um grande sistema de fisiologia integrativa do nosso corpo.
Como a maior parte dos sistemas do nosso corpo, esse é um sistema complexo com uma infinidade
de variáveis. Por isso, para buscar entendê-lo é interessante questionar qual o papel adaptativo evolu-
tivo desse sistema.

Nesse sentido, é importante perceber que o trato gastrointestinal não é importante apenas para
digestão e absorção de nutrientes, mas também é um grande “sensor” do ambiente.

Nosso trato gastrointestinal é a maior superfície de contato do nosso corpo com o meio externo, en-
tão, evolutivamente, faz sentido o cérebro estar tão conectado a ele já que ele tem essa importância
de monitorar o ambiente.

Ao longo da nossa evolução, fica claro que o nosso cérebro descentralizou funções para o trato gas-
trointestinal e para a microbiota intestinal. A influência da microbiota intestinal do Eixo Intestino-Cére-
bro na fisiologia do Sistema Nervoso e em nosso comportamento é profunda e fundamental.

E quais são essas vias de comunicação?

Veja na figura que temos a via imune que é muito importante para dar o “tônus” do nosso sistema
imune e nos proteger contra a ação de microrganismos patológicos e agressões externas. Porém,

11
quando existe uma estimulação excessiva desse sistema, isso pode acarretar tanto em inflamação
sistêmica crônica de baixo grau e neuroinflamação como também em doenças autoimunes.

Existem várias evidências de que as doenças autoimunes estejam se tornando mais frequentes na
população.

Temos ainda células enteroendócrinas produzindo os hormônios intestinais que irão agir no cérebro
modulando comportamento alimentar, saciedade, cognição e humor.

Uma outra via é o nervo vago, que é uma grande “highway” física de comunicação dentro do eixo
Intestino-Cérebro.

Existem várias outras vias indiretas, tanto pela produção de metabólitos pela flora intestinal, mas
também de partículas microbianas que vão cair na circulação sanguínea e irão atuar em receptores
diversos em todo nosso corpo.

O conhecimento sobre as vias de sinalização ainda está em evolução. Pode-se dizer que sabemos
ainda muito pouco sobre o funcionamento do Eixo Intestino-Cérebro.

2.2 Microbiota Intestinal e Resposta Imune

Fonte: Thomas C. Fung, The microbiota-immune axis as a central mediator of gut-brain communication,Neurobiology of Disease, Volume 136, 2020, 104714, ISSN
0969-9961, https://doi.org/10.1016/j.nbd.2019.104714.

12
A nossa microbiota intestinal é fundamental para a resposta imune e o fato de o trato digestivo com-
preender a maior interface entre o corpo e o ambiente externo o torna crítico para a modulação do
sistema imune.

Além de metabólitos produzidos pela flora intestinal e que modulam o “tônus” do sistema imune,
componentes estruturais das bactérias como, por exemplo, os Lipopolissacárides - LPS, promovem
uma estimulação tônica do sistema imune inato. Além disso, proteínas bacterianas, fungos ou dos
alimentos podem apresentar reação cruzada com antígenos humanos, levando a respostas disfun-
cionais do sistema imune adaptativo.

Os LPS são componentes estruturais das bactérias gram negativas muito importantes para a ma-
nutenção do sistema imune. No entanto, hoje, nossa alimentação ocidental acaba acarretando em
um excesso de crescimento das bactérias que têm os lipopolissacárides e existem vários estudos
que sugerem que isso tem contribuído para a inflamação sistêmica e no sistema nervoso. O excesso
de LPS circulantes que vão atuar em receptores imunes no sistema nervoso estimulando neuroin-
flamação é chamado de endotoxemia.

Dessa forma, o excesso de estimulação por desequilíbrio da flora intestinal (disbiose intestinal) e/
ou aumento de permeabilidade intestinal pode produzir inflamação sistêmica e/ou no SNC.

Fonte: Guo R, Chen LH, Xing C, Liu T. Pain regulation by gut microbiota: molecular mechanisms and therapeutic potential. Br J Anaesth. 2019 Nov;123(5):637-654.
doi: 10.1016/j.bja.2019.07.026. Epub 2019 Sep 21. PMID: 31551115.

13
A figura acima mostra uma série de substâncias produzidas pelos microrganismos da flora intesti-
nal (bactérias, fungos) e também partículas que são componentes estruturais da flora intestinal que
atuarão em diferentes receptores e que, por sua vez, irão modular a atividade de diferentes células do
nosso sistema imune e de terminais nervosos. Isso é muito importante, inclusive, para a percepção de
dor e a maior parte dos transtornos mentais, incluindo a bipolaridade, está muito associada também
à dor crônica.

14
15
3 | A importância do nervo vago
O nervo vago é a principal via física de comunicação no Eixo Intestino-Cérebro, conectando o lúmen
intestinal ao tronco cerebral em apenas uma sinapse.

É fundamental para a interocepção (sensibilidade visceral). Junto com o Sistema Nervoso Entérico e
as células enteroendócrinas forma um circuito neuroepitelial capaz de “sentir” os metabólitos produz-
idos pela microbiota intestinal, transmitindo esta informação ao Sistema Nervoso Central.

Já se fala muito em conectoma cerebral e hoje, podemos falar em conectoma gastrointestinal e

como ele se conecta e modula o conectoma cerebral.

Dentro do nervo vago existem fibras que têm uma direção predominante do intestino para o cérebro
(levam as informação do intestino para o cérebro), mas temos também as chamadas fibras eferentes
(20%) do nervo vago, que transmitem impulsos nervosos e informações do cérebro para o intestino.

Dentro dessas fibras eferentes do nervo vago, existe uma via colinérgica anti-inflamatória que é
muito importante para controlar inflamação local intestinal e também reduzir a permeabilidade
intestinal.

Quando estamos cronicamente estressados, naturalmente existe uma hiperatividade simpática e uma
diminuição de atividade tônus parassimpática, ou seja, há uma inibição do nervo vago. Isso está muito
associado a várias condições negativas de saúde, contribuindo para um aumento de inflamação e da
permeabilidade intestinal.

Um tônus vagal diminuído foi consistentemente descrito em condições como Síndrome do Intestino
Irritável e Doenças Inflamatórias Intestinais que, por sua vez, também estão muito associadas com
ansiedade e transtornos do humor.

Fonte: Bonaz, Bruno & Bazin, Thomas & Pellissier, Sonia. (2018). The Vagus Nerve at the Interface of the Microbiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in Neuroscience. 12.
10.3389/fnins.2018.00049.

16
Na figura acima temos um pequeno resumo desse sistema. O nervo vago tem as fibras aferentes,
que estão funcionando de forma integrada com o SNE, os receptores no epitélio intestinal, células
enteroendócrinas e estão “sentindo” os metabólitos produzidos pela flora intestinal.

Por outro lado, as fibras eferentes vão atuar tendendo a diminuir a inflamação e permeabilidade in-
testinais. Em um estado de estresse crônico o nervo vago está inibido e essa inflamação e a permea-
bilidade acabam ficando, por sua vez, desinibidas.

A microbiota intestinal é capaz de se comunicar com o nosso corpo tanto através de partículas estru-
turais dela mesma que acabam caindo na corrente sanguínea e ativando receptores remotamente em
todo nosso corpo e também produzindo novas substâncias que chamamos de metabólitos.

Fonte: Mayer EA, Nance K, Chen S. The Gut-Brain Axis. Annu Rev Med. 2022 Jan 27;73:439-453. doi: 10.1146/annurev-med-042320-014032. Epub 2021 Oct 20.
PMID: 34669431.

A figura acima resume um pouco desse processo: diferentes tipos de sinais microbianos que atuam
se comunicando tanto com os receptores em nosso epitélio intestinal e no Sistema Nervoso Entérico
- que está todo conectado com o nervo vago - quanto também partículas estruturais que se soltam
desses microrganismos, caindo na circulação e se ligando a receptores em todo nosso corpo e no
nosso cérebro.

A flora intestinal é também capaz de pegar substâncias eliminadas pelo nosso corpo, principalmente
da bílis - ácidos biliares primários, colesterol e hormônios inativados e metaboliza-los, transforman-
do-os em ácidos biliares secundários e reativando hormônios que vão cair na circulação e também

17
agir nos seus receptores hormonais.

Além disso, os alimentos da nossa dieta servem também como meio de cultura para os microrgan-
ismos da nossa flora intestinal. Esses microrganismos pegam os nutrientes da dieta como aminoáci-
dos, carboidratos, polissacarídeos e fitoquímicos como polifenóis e também são capazes de metab-
oliza-los produzindo outras substâncias como indoles, outros compostos fenólicos secundários e
Ácidos Graxos de Cadeia Curta. Esses metabólitos secundários têm uma ação local nos receptores
intestinais, mas também podem cair na corrente sanguínea atuando em receptores em todo o nosso
corpo.

Trata-se de um sistema de sinalização extremamente complexo, mas que sabemos hoje ser funda-
mental para diversas funções cerebrais. Essas funções cerebrais vão depender da fase da vida: são
fundamentais para o desenvolvimento e maturação cerebral durante a infância, adolescência e idade
adulta e também para a neuroplasticidade ao longo de toda a vida. Falhas nesse processo estão ac-
ontecendo paralelamente ao envelhecimento e ao adoecimento.

Todo o Eixo Intestino-Cérebro é muito importante e alterações nesse sistema ocorrem em todas as
grandes condições de adoecimento mais prevalentes na população como obesidade, síndrome me-
tabólica, transtornos do humor, doenças degenerativas, doenças autoimunes, etc.

Isso também mostra como todos esses metabólitos intestinais são importantes para a regulação de
metabolismo energético e sistema endócrino. Eles têm uma miríade de ações em nosso corpo.

3.1 A importância das Fibras no EMIC

De essa rede incrível de sinalização por substâncias modificadas ou produzidas pela flora intestinal,
existe uma via de sinalização que hoje é tida como fundamental e está intrinsecamente relacionada
ao equilíbrio intestinal, metabólico e cerebral. Essa via é a produção de Ácidos Graxos de Cadeia
Curta (SCFA) a partir da fermentação de fibras da nossa dieta.

Isso reforça muito a importância das fibras em nossa alimentação. As fibras, que estão presentes nas
plantas, são carboidratos complexos não digeríveis. Muitas vezes, podemos pensar que, porque nos-
so corpo não digere as fibras, elas só serviram para formar o bolo fecal e melhorar a função intestinal.
No entanto, a importância delas, graças à flora intestinal, vai muito além disso.

A fermentação de fibras (carboidratos) pela flora intestinal produz Ácidos Graxos de Cadeia Curta
(gorduras), sendo que os três principais são o Acetato, Propionato e o Butirato - que possuem impor-
tantes efeitos locais, sistêmicos e cerebrais:

• São a principal fonte de nutrição das células intestinais e dos hepatócitos. Quando temos uma
dieta pobre em fibras, não produzimos esses Ácidos Graxos de Cadeia Curta e as nossas células
intestinais e do fígado entram em sofrimento, ficam inflamadas e isso está inclusive associado à
esteatose hepática não alcoólica.

• Estimulam a produção de muco no intestino;

• Promovem a expressão da enzima Triptofano Hidroxilase 1 (TH1) - importante para a pro-

18
 dução de um precursor da serotonina e da melatonina, nas células intestinais chamadas enterocro-
mafins. 90 a 95% da serotonina presente no corpo é produzida no intestino, mas essa serotonina
produzida do intestino não vai para o cérebro, ela tem várias funções locais no trato gastrointestinal
e sistêmicas como, por exemplo, regular coagulação. No entanto, o cérebro depende do precursor
produzido no intestino para produzir a sua serotonina e a sua melatonina. A serotonina não passa a
Barreira Hemato-Encefálica, mas o TH1 sim. Esse é um dos mecanismos através dos quais a flora
intestinal modula a produção de neurotransmissores;

• O Butirato, em particular, aumenta a expressão de tight junctions (moléculas de adesão par-

acelular) que garantem a integridade tanto da barreira intestinal, como na BHE, regulando sua
permeabilidade. É por isso que se diz que a permeabilidade da BHE espelha a permeabilidade da
barreira intestinal.

O Butirato e produtos da degradação do Triptofano pela flora intestinal (Indoles) modulam a ativi-
dade inflamatória local, sistêmica e no SNC (ativação de Microglia e Astrócitos) através de interação
com receptores FFA (Free Fatty Acid), AHR (Aryl Hydrocarbon Receptor) e HCAR2 (hydroxycarboxylic
acid receptor 2). Quando não temos o Butirato, existe uma certa desinibição inflamatória que irá
contribuir para uma inflamação sistêmica e neuroinflamação.

Fonte: La Rosa et al, 2018.

Não são todas as bactérias que produzem Butirato e outros Ácidos Graxos de Cadeia Curta. Na figura
acima estão descritas as principais famílias e gêneros de bactérias que são os grandes produtores de
Ácidos Graxos de Cadeia Curta e Butirato.

19
Há um estudo que estimou que, de toda a microbiota da população, em torno de 25% é que são ca-
pazes de produzir butirato. Isso se deve ao fato de que os microrganismos, assim como nós, também
têm suas “preferências” alimentares. Então, dependendo do que nos alimentamos, estimulamos ou
não o crescimento de diferentes populações de bactérias que produzem diferentes tipos de me-
tabólitos e substâncias, que podem ser benéficas ou maléficas.

Se quisermos estimular o crescimento dos microrganismos produtores de butirato, consideradas

“bactérias saudáveis”, precisamos ter uma dieta rica em fibras.

Fonte: Bernaud, F. S. R.; Rodrigues, T. C. Fibra alimentar: ingestão adequada e efeitos sobre a saúde do metabolismo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia &
Metabologia, v. 57, n. 6, p. 397–405, ago. 2013. https://doi.org/10.1590/S0004-27302013000600001

20
 Fonte: Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke K. The role of short-
chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat Rev Gas-
troenterol Hepatol. 2019 Aug;16(8):461-478. doi: 10.1038/s41575-019-
0157-3. PMID: 31123355.

Existem diferentes tipos de fibras alimentar-

es e um nutricionista que conheça bem esse
grupos, sabendo dos seus benefícios e out-
ros compostos bioativos que podem estar
presentes nas fibras, pode melhorar a pre-
cisão e a individualização terapêutica ofere-
cida ao seu paciente.

É importante que os profissionais da saúde,

inclusive psicólogos, tenham uma noção de
que existem diferentes tipos de fibras que
vão estimular o crescimento de diferentes
populações de bactérias na flora intestinal
e, com base nesse conhecimento, traçar um
plano terapêutico mais preciso para determi-
nado paciente, inclusive na correção de dis-
túrbios do Eixo Intestino-Cérebro.

3.2 Efeitos benéficos do Butirato

O Butirato se destaca dos outros Ácidos Graxos de Cadeia Curta e é importante para:

• Nutrição das células intestinais e do fígado, diminuindo inflamação local;

• Redução da permeabilidade intestinal e da Barreira Hemato-Encefálica (BHE);

• Estimula a produção de hormônios intestinais (GLP1, Peptídeo YY, Leptina e Grelina), que irão
atuar no cérebro influenciando saciedade, cognição e humor;

• Exerce um papel imunomodulador com efeito predominantemente anti-inflamatório tanto

sistêmico como cerebral: receptores FFA, AHR e HCAR2;

• Modula negativamente a atividade da Via da Kinurenina: downregulation da enzima IDO, au-

mentando a disponibilidade de Triptofano para produção de 5-HTP (ou seja, melhora a disponibili-
dade de precursores para o cérebro produzir serotonina e melatonina. Além disso, quando a via da
Kinurenina está hiperativada, ela produz um metabólito final chamado quinolinato que pode super-
estimular o sistema glutamatérgico e também contribuir para a desregulação do humor);

• Inibe histona deacetilases (HDACs), regulando diversos processos intracelulares, incluindo me-
tabolismo energético, regulação epigenética e sínteses de neurotrofinas.

21
22
4 | Explorando a microbiota “ideal”
Qual a definição de uma microbiota intestinal ideal?

A verdade é que nunca teremos uma definição única em termos de composição taxonômica do que
é uma microbiota intestinal ideal porque a composição da microbiota em diferentes populações e
regiões do mundo é influenciada por múltiplos fatores - localização geográfica, etnia, dieta, medica-
mentos, etc. - havendo heterogeneidade do padrão de “microbiota saudável” na população.

Há que se tomar um cuidado ao ler os estudos porque há também uma grande variabilidade técnica
(sequenciamento, variáveis de confusão, etc.) nas pesquisas sobre microbiota.

No entanto, algumas características são reconhecidamente importantes:

• Grande diversidade: importante, inclusive, para o tônus do sistema imune e para a prevenção de
autoimunidade e inflamação. Quanto mais diversidade, melhor e isto está relacionado à diversidade
presente na dieta;

• Abundância favorável de bactérias produtoras de butirato;

• “Resistência e resiliência”, isto é, a capacidade de suportar um distúrbio/ insulto promovendo

uma mudança na sua composição, retornando a sua composição inicial - funcional ou taxonômica
- passado este insulto (também está relacionada a alta diversidade da microbiota).

4.1 Modulação da Neurotransmissão pela Microbiota Intestinal

Este é um conhecimento em constante evolução e sabemos que a microbiota modula a neurotrans-

missão por diversas e complexas vias.

• Modulação de produção de monoaminas e transmissão glutamatérgica através do impacto

dos fatores inflamatórios e butirato sobre Ciclo da BHA4 e a Via Kinurenina;

• Expressão de TH1 nas células enterocromafins induzida tanto pelos Ácidos Graxos de Cadeia
Curta como por metabólitos de bactérias formadores de esporos, influenciando a produção de
5-hidroxitriptofano (5-HTP) e Serotonina.

• Regulação da relação GABA/ Glutamato no cérebro;

• Modulação de expressão do Transportador de Dopamina (DAT) no cérebro;

• Alteração do metabolismo de ácidos graxos e produção de endocanabinóides (lipídeos bioa-

tivos derivados dos ácidos graxos das gorduras da nossa dieta).

23
 Fonte: Raison e Miller, 2013.

4.2 Inflamação, Monoaminas e Depressão

As citocinas pró-inflamatórias promovem uma hiperatividade da Via da Kinurenina e também uma

mudança na via da tetrahidrobiopterina que irá acarretar tanto numa diminuição de síntese de mon-
oamina, serotonina, dopamina e noradrenalina, como, em razão do aumento do Quinolinato (me-
tabólito final da Via da Kinurenina cerebral), uma superestimulação dos receptores NMDA do sistema
glutamatérgico - o que já foi bastante documentado em transtornos do humor, depressão, etc.

Fonte: Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, Nagler CR, Ismagilov
RF, Mazmanian SK, Hsiao EY. Indigenous bacteria from the gut microbiota reg-
ulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015 Apr 9;161(2):264-76. doi: 10.1016/j.
cell.2015.02.047. Erratum in: Cell. 2015 Sep 24;163:258. PMID: 25860609; PMCID:
PMC4393509.

O conhecimento de que a flora intestinal modula

a produção de 5-hidroxitriptofano pelas células en-
terocromafins pelo intestino é algo relativamente
recente - um dos primeiros artigos a mostrar isso
é de 2015.

24
 Fonte: Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao EY. Indigenous bacteria from the gut microbiota
regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015 Apr 9;161(2):264-76. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047. Erratum in: Cell. 2015 Sep 24;163:258. PMID: 25860609; PMCID:
PMC4393509.

Este artigo documentou que, além do butirato, há uma série de outros metabólitos intestinais que
parecem aumentar a expressão de TPH1 nas células enterocromafins do intestino influenciando a
produção do precursor da serotonina e da melatonina.

Fonte: Olson, C. A., Vuong, H. E., Yano, J. M., Liang, Q. Y., Nusbaum,
D. J., & Hsiao, E. Y. (2018). The Gut Microbiota Mediates the An-
ti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell, 173(7), 1728–1741.

e13. doi:10.1016/j.cell.2018.04.027

Um outro artigo publicado em 2018 é

um dos trabalhos que demonstram que
a flora intestinal é capaz de regular a
relação GABA/ Glutamato no cérebro
(o Glutamato vem do GABA e também
pode ser convertido em GABA, e para
ambos o principal precursor nutricional é
a glutamina). Esse estudo em modelo an-
imal demonstrou com consistência que
o efeito anticonvulsivante da dieta ce-
togênica (que se acreditava ser em razão
da cetose) se deve a mudanças muito
rápidas da flora intestinal que a dieta cetogênica induz em questão de poucos dias e provoca a mu-
dança da relação GABA/ Glutamato no cérebro.

25
4.3 Comportamento, Alimentação e Microbiota Intestinal

O principal fator modificável que influencia a composição da microbiota intestinal e, portanto,

também o Eixo Intestino-Cérebro é a nossa alimentação. A nossa alimentação também é influenci-
ada pelo nosso comportamento e aí já se apresenta um primeiro ciclo vicioso.

Os fatores que influenciam a nossa microbiota intestinal são:

• Alimentação;

• Ansiedade/ Estresse;

• Alterações do Sono;

• Atividade Física;

• Genética;

• Medicamentos não-antibióticos: bloqueadores de Bomba de Prótons, Metformina, AINH, Antip-

sicóticos e Antidepressivos, dentre possivelmente outros.

4.3.1 Como a alimentação influencia nosso cérebro?

Há não muito tempo atrás pensávamos que a alimentação era importante para o cérebro apenas for-
necendo nutrientes essenciais, principalmente macronutrientes como Aminoácidos, Ácidos Graxos,
Carboidratos e micronutrientes como Vitaminas e Minerais. Hoje sabemos que o impacto da alimen-
tação vai muito além disso, principalmente graças à modulação da flora intestinal e o Eixo Intesti-
no-Cérebro.

Além de fornecer substratos para o nosso corpo produzir energia, um outro fator importante da
alimentação para o nosso cérebro são os chamados compostos bioativos/ fitoquímicos (Polifenóis,
Carotenóides, Terpenos, etc.) que têm uma ação prebiótica modulando a composição da flora intesti-
nal. Esses compostos bioativos têm vários mecanismos de ação, sendo que um dos mais conhecidos
é reduzir estresse oxidativo e inflamação e também se ligam a diferentes receptores celulares, incluin-
do receptores de neurotransmissores.

A alimentação também tem a capacidade de regular o metabolismo energético e mecanismos de

síntese protéica/ reparação celular através do intervalo entre as refeições e restrição de calorias
(Cronorregulação).

Dependendo do que nos alimentamos, isso pode nos expor a toxinas ambientais (metais pesados,
micotoxinas, disruptores endócrinos, etc.). Por nosso cérebro ser rico em gordura ele é, inclusive, um
grande alvo de toxinas ambientais.

4.3.2 Como o nosso comportamento influencia a nossa alimentação?

O nosso comportamento também influencia a nossa alimentação: nossa personalidade influencia

tanto as nossas escolhas alimentares como o tipo de dieta, incluindo preferência por alimentos
mais ou menos saudáveis.

26
O estresse crônico impacta negativamente o equilíbrio intestinal através do Eixo Microbiota-Intesti-
no-Cérebro (Bidirecional).

Vale dizer que traços desadaptativos de personalidade como alto neuroticismo (associado a
tendência a ansiedade, catastrofização, risco aumentado para transtorno do humor) e alexitimia (al-
teração de processamento emocional associada a alteração de interocepção e risco aumentado para
diversos transtornos mentais) foram associados a hábitos alimentares não saudáveis, como baixo
consumo de frutas e vegetais e elevado consumo de açúcar e gordura saturada.

Isso pode gerar algum efeito de correlação gene/ambiente: pessoas com alto traço de neuroticismo
(que também pode ser geneticamente determinado) já poderão ter uma influência no desenvolvimento
de paladar dos seus filhos que, por si só, vai levar à uma alimentação menos saudável e que também
aumenta risco para transtornos mentais como depressão e bipolaridade.

Fonte: Ventura AK. Does Breastfeeding Shape Food Preferences? Links to Obesity. Ann Nutr Metab. 2017;70 Suppl 3:8-15. doi: 10.1159/000478757. Epub 2017 Sep
14. PMID: 28903109.

O nosso paladar tem uma influência genética, mas existe uma programação ambiental do nosso
paladar que começa ainda na vida intrauterina. Desde o terceiro trimestre de gestação, informações
organolépticas sobre os alimentos que a mãe está ingerindo são transmitidas ao bebê através do
líquido amniótico e esse processo continua na amamentação.

Sabemos hoje que os primeiros dois anos de vida são uma janela muito crítica para a programação
e desenvolvimento de paladar e preferências alimentares que tenderão a influenciar o comporta-
mento alimentar do indivíduo por toda a sua vida.

Por isso, é fundamental que gestantes, lactantes e a família da criança na primeira infância tenham
uma alimentação saudável. Mesmo após a janela crítica dos primeiros dois anos, a importância social
e cultura familiar em relação à alimentação continua sendo extremamente importante.

27
 Fonte: Ratsika A, Codagnone MC, O'Mahony S, Stanton C, Cryan JF. Priming for Life: Early Life Nutrition and the Microbiota-Gut-Brain Axis. Nutrients. 2021 Jan
28;13(2):423. doi: 10.3390/nu13020423. PMID: 33525617; PMCID: PMC7912058.

Fonte: Ratsika A, Codagnone MC, O'Mahony S, Stanton C,

Cryan JF. Priming for Life: Early Life Nutrition and the Mi-
crobiota-Gut-Brain Axis. Nutrients. 2021 Jan 28;13(2):423.
doi: 10.3390/nu13020423. PMID: 33525617; PMCID:
PMC7912058.

Além da programação do paladar,

os alimentos ofertados desde a ama-
mentação e introdução alimentar são
muito críticos para o desenvolvimento
adequado do sistema nervoso e da
imunidade. Existe um paralelo entre
o desenvolvimento da microbiota
intestinal das diferentes fases da
introdução de alimentos com o de-
senvolvimento neuronal, cerebral e
da imunidade.

Os micronutrientes e compostos bi-

oativos dão cores às plantas, mas
também uma intensidade de sabor
mais amarga e picante. Algumas pes-

28
soas não gostam justamente desse sabor, principalmente àquelas que dizem ter um “paladar infantil”.
Mas vale destacar que é possível reprogramar o paladar depois da vida adulta e adotar uma ali-
mentação mais saudável.

Fonte: Horn J, Mayer DE, Chen S, Mayer EA. Role of diet and its effects on the gut microbiome in the pathophysiology of mental disorders. Transl Psychiatry. 2022
Apr 20;12(1):164. doi: 10.1038/s41398-022-01922-0. PMID: 35443740; PMCID: PMC9021202.

O microbioma intestinal está intrinsecamente ligado ao conectoma intestinal e tudo isso está ligado
ao conectoma cerebral e profundamente modulado pela alimentação. Hoje é amplamente reconhe-
cido o papel central da dieta e do impacto dela no microbioma e na fisiopatologia dos transtornos
mentais, inclusive os transtornos do humor.

Falamos aqui em microbioma e não em microbiota porque a microbiota se refere apenas à composição
taxonômica (quais diferentes microrganismos que habitam, quantitativamente, o trato gastrointestinal), en-
quanto o microbioma engloba todos os microrganismos, todas as substâncias que eles produzem e da
interação entre os microrganismos e essas substâncias que ele produzem.

Imagine que ali existe todo um equilíbrio ecológico. As bactérias compartilham material genético entre
si e produzem substâncias que podem ser tanto tóxicas como alimento para outras bactérias e microrgan-
ismos, formando uma relação extremamente complexa. Por isso a tendência em se falar em microbioma.

29
30
5 | Qual a melhor dieta para o cérebro?
Quando analisamos a literatura em relação a quais padrões dietéticos alimentares são os mais “sau-
dáveis” para o cérebro - no sentido de estarem relacionados a um bem-estar cognitivo, emocional e
terem um efeito tanto preventivo como terapêutico no tratamento de distúrbios do humor, ansiedade,
depressão, etc. - vemos que são dietas ricas em fibras, compostos bioativos/ fitoquímicos e gor-
duras benéficas.

Esses são todos fatores que, além de tudo, modulam positivamente a microbiota intestinal estimu-
lando o crescimento de bactérias benéficas como as produtoras de Ácidos Graxos de Cadeia Curta.

Sendo assim, os estudos são convergentes de que uma alimentação RICA em verduras, legumes,
cogumelos, grãos, castanhas, frutas (particularmente berries), azeite de oliva, frango, peixes e frutos
do mar e RESTRITA em outras proteínas animais, alimentos refinados, margarina, frituras e doces,
ou seja, rica em fibras, micronutrientes, compostos bioativos, gorduras mono e poli-insaturadas
(ômega-3), e com menor carga ácida/ índice inflamatório possui um efeito positivo (preventivo e
terapêutico) no humor, cognição e sono por diferentes mecanismos.

Vale lembrar que existe um impacto muito negativo de tudo que se usa no processo de indus-
trialização dos alimentos (como emulsificantes, acidulantes, corantes e adoçantes) na microbiota
intestinal. Por outro lado, todo vegetal rico em fibras vem com proteína vegetal também e isso traz
um efeito bastante positivo.

Fonte: Diet and Nutrients in Gastrointestinal Chronic Diseases - Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Mediterra-
nean-diets-standardized-food-pyramid_fig1_344212976

31
O arquétipo dessa “dieta ideal” é a Dieta Mediterrânea. Como não vivemos no mediterrâneo, po-
demos utilizar dos mesmos princípios para adaptar essa informação para a nossa realidade, com a
disponibilidade de alimentos que temos em nossa região.

Fonte: Singh RK, Chang HW, Yan D, Lee KM, Ucmak D, Wong K, Abrouk M, Farahnik B, Nakamura M, Zhu TH, Bhutani T, Liao W. Influence of diet on the gut microbi-
ome and implications for human health. J Transl Med. 2017 Apr 8;15(1):73. doi: 10.1186/s12967-017-1175-y. PMID: 28388917; PMCID: PMC5385025.

Na figura acima temos o impacto da ingestão de diferentes tipos de proteína. A proteína vegetal, que
é sempre rica em fibras, vai estimular o crescimento de uma flora intestinal saudável e aumentar a
produção de Ácidos Graxos de Cadeia Curta, o que induzirá a diminuir a inflamação e melhorar a bar-
reira intestinal.

Já a proteína animal, além de vir com gordura saturada, tenderá a estimular o crescimento de uma
flora proteolítica (principalmente gram negativa) que, além de liberar lipopolissacarídes e levar a uma
endotoxemia, também aumentará a produção de um metabólito intestinal chamado trimetilamina
(TMA) que, no fígado, será convertida em óxido de trimetilamina (TMAO).

O TMAO é um fator de risco cardio-cérebro-vascular, contribuindo para aterosclerose acelerada, um

estado pró coagulante de ativação e inflamação endotelial.

32
Fonte: Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-
0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.

Quanto às gorduras, tendem a ter um efeito geral, curiosamente, “menos ruim” sobre a flora intestinal.
Mas, evidentemente, as gorduras saturadas são precursoras de fatores pró inflamatórios. Tudo tra-
ta-se de uma questão de equilíbrio na dieta.

Fonte: Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-
0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.

33
A tabela abaixo demonstra que há um impacto positivo das fibras na abundância de diferentes gêner-
os de bactérias. Já os adoçantes se mostraram muito ruins para o equilíbrio da flora intestinal,
enquanto os açúcares naturais - por mais que tenham calorias e toda a questão do índice glicêmico,
podem até mesmo ter um impacto positivo na flora intestinal.

Fonte: Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardiol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-
0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322..

Os polifenóis, assim como outros compostos bioativos, tem uma ação prebiótica modulando positi-
vamente a flora intestinal.

A figura abaixo resume bem o impacto dos diferentes tipos de dieta na flora intestinal, no equilíbrio
intestinal e, consequentemente, no Eixo Intestino-Cérebro.

Em um extremo do que seria o arquétipo de uma dieta não saudável, pró inflamatória, temos a dieta
ocidental. Essa dieta tende a reduzir populações de bactérias produtoras de Ácidos Graxos de Cadeia
Curta e aumentar o crescimento de populações de bactérias potencialmente inflamatórias, tendendo
a um efeito negativo, aumentando a permeabilidade intestinal e levando a uma inflamação sistêmica
crônica e neuroinflamação.

No outro extremo temos o arquétipo da dieta saudável (Mediterrânea), que tende a contribuir para a
manutenção da barreira intestinal, estimular o crescimento das bactérias produtoras de Ácidos Graxos
de Cadeia Curta e portanto, ter um efeito anti inflamatório no corpo e no sistema nervoso.

34
Fonte: Rinninella E, Cintoni M, Raoul P, Lopetuso LR, Scaldaferri F, Pulcini G, Miggiano GAD, Gasbarrini A, Mele MC. Food Components and Dietary Habits: Keys for
a Healthy Gut Microbiota Composition. Nutrients. 2019; 11(10):2393. https://doi.org/10.3390/nu11102393

Na figura abaixo temos um comparativo da ação entre dois padrões alimentares na barreira intestinal,
na Barreira Hemato-Encefálica (BHE) e no Cérebro. Uma alimentação mais rica em fibras e compos-
tos bioativos irá contribuir positivamente para o equilíbrio da microbiota intestinal e manterá as micro-
glias dormentes, não superestimuladas.
Fonte: Forte N, Fernández-Rilo AC, Palomba L, Di Marzo V, Cristino L. Obesity Af-
fects the Microbiota-Gut-Brain Axis and the Regulation Thereof by Endocannabi-
noids and Related Mediators. Int J Mol Sci. 2020 Feb 25;21(5):1554. doi: 10.3390/
ijms21051554. PMID: 32106469; PMCID: PMC7084914.

Já uma alimentação pobre em fibras e rica em pro-

teínas animais, terá impacto negativo no equilíbrio
intestinal, aumentará a endotoxemia por lipopolis-
sacárides e também pela perda da integridade da
barreira intestinal, tenderá ainda a promover uma
maior permeabilidade da Barreira Hemato-Encefáli-
ca e os lipopolissacarídes podem entrar no sistema
nervoso e ativar os receptores Toll-Like.

Quanto aos receptores Toll-Like, cada vez mais

se reconhece a importância deles na gênese da de-
pressão, principalmente a depressão associada a

35
um estado pró inflamatório sistêmico e à disbiose intestinal. Os receptores Toll-Like são grandes
detectores de micropartículas circulantes em nosso corpo. Os lipopolissacárides, se ligando aos re-
ceptores Toll-Like, promoverão a ativação de micróglia e contribuirão para a produção de fatores
pró inflamatórios e neuroinflamação - que já foram consistentemente documentados em transtornos
mentais graves e transtorno do humor.

Sabe-se ainda que na proteína animal há mais Ácidos Graxos (ômega 6) precursores de endo-
canabinóides que levam a um excesso de estimulação do sistema endocanabinóide. Isso acaba por
contribuir para uma resposta exagerada ao estresse.

36
37
6 | Estresse crônico e seu impacto negativo
Quando estamos falando do impacto do estresse crônico no Eixo Intestino-Cérebro, é importante
lembrar que níveis elevados de ansiedade e estresse crônico são manifestações inespecíficas de
diferentes transtornos mentais, incluindo Transtornos de Personalidade.

Nesse sentido, na perspectiva cognitivista, não é a situação que gera a ansiedade, mas sim as inter-
pretações/ pensamentos a respeito da situação e que determinam sentimentos, reações fisiológicas
(no corpo) e comportamentos.

Lembre-se ainda que, como já vimos, traços disfuncionais de personalidade estão associados a uma
alimentação menos saudável, mas também estão associados a um maior nível de ansiedade e es-
tresse crônico que, por sua vez, irá impactar negativamente a microbiota intestinal. Isso pode gerar um
ciclo vicioso que vai se agravando com o tempo.

Fonte: Yamaoka K, Uotsu N, Hoshino E. Relationship between psychosocial stress-induced prefrontal cortex activity and gut microbiota in healthy Participants-A
functional near-infrared spectroscopy study. Neurobiol Stress. 2022 Aug 12;20:100479. doi: 10.1016/j.ynstr.2022.100479. PMID: 36039149; PMCID: PMC9418982.

A figura acima mostra um trabalho recente, feito no Japão, que submeteu voluntários saudáveis a
um paradigma de estresse: os voluntários deveriam completar tarefas de matemática aritmética com
algumas situações imprevisíveis e com uma certa “cobrança”.

Foi feito um exame funcional cerebral e se avaliou a microbiota intestinal desses pacientes. O objetivo
deste estudo não foi avaliar o impacto do estresse na microbiota, mas sim buscar avaliar o quanto a
microbiota intestinal modula a resposta ao estresse e como isso se relaciona com a atividade cerebral.

O que se demonstrou é que a flora intestinal modula a resposta ao estresse, então um padrão

38
menos saudável de microbiota, com menor abundância de bactérias produtoras de Ácidos Graxos de
Cadeia Curta e Butirato está relacionado à uma resposta exacerbada ao estresse e isso se relaciona
com diferentes medidas funcionais cerebrais. Ou seja, o conectoma intestinal está ligado ao conecto-
ma cerebral.

Por outro lado, o estresse crônico também afeta o intestino. No estresse crônico há uma redução
persistente de tônus parassimpático ao mesmo tempo em que ocorre uma superestimulação tan-
to de atividade simpática como do sistema endocanabinóide, resultando em alterações significati-
vas na homeostase local intestinal:

• Redução de motilidade intestinal;

• Diminuição de secreção de muco, fluidos e secreções digestivas, o que pode inclusive aumentar
o pH do lúmen intestinal;

• Aumento da permeabilidade intestinal (leaky gut).

Estudos em modelos animais e populações clínicas já documentaram que o estresse crônico, por si
só, independente da alimentação, já altera a composição da microbiota intestinal, principalmente
levando a uma redução na abundância de bactérias benéficas, como a família Ruminococcaceae
(grandes produtores de SCFA).

6.1 Estresse e Digestão

Fonte: Wehrwein EA, Orer HS, Barman SM. Overview of the Anatomy, Physiology, and Pharmacology of the Autonomic Nervous System. Compr Physiol. 2016 Jun
13;6(3):1239-78. doi: 10.1002/cphy.c150037. PMID: 27347892.

Na questão fisiológica, tanto a contratividade intestinal quanto a secreção de sucos digestivos é es-
timulada pelo Sistema Nervoso Autônomo Parassimpático e inibida pelo Simpático. Portanto, quando
existe uma hiperatividade simpática e uma inibição parassimpática do nervo vago, diminui-se a motil-
idade e há uma inibição de sucos e enzimas digestivas.

39
 Fonte: Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis. Gastroenterology. 2016 Aug;151(2):252-66. doi: 10.1053/j.gas-
tro.2016.04.015. Epub 2016 Apr 29. PMID: 27133395; PMCID: PMC4961581.

Fonte: Morena M, Patel S, Bains JS, Hill MN. Neurobiological Interactions Between Stress and the Endocannabinoid System. Neuropsychopharmacology. 2016
Jan;41(1):80-102. doi: 10.1038/npp.2015.166. Epub 2015 Jun 12. PMID: 26068727; PMCID: PMC4677118.

40
Além disso, o sistema endocanabinóide (SEC), que funciona integrado com o Eixo Intestino-Cérebro,
é um grande “maestro” da resposta ao estresse. A principal função desse sistema no nosso corpo é
integrar as respostas hormonais, metabólicas e comportamentais na resposta ao estresse.

Quando começamos a ficar ansiosos e estressados, com uma hiperativação do Eixo Hipotála-
mo-Hipófise-Adrenal de resposta ao estresse, existe uma integração dos hormônios de resposta ao
estresse com o sistema endocanabinóide levando à uma ativação progressiva e intensa do sistema
endocanabinóide. Acontece que esse sistema endocanabinóide está presente em nosso corpo todo,
inclusive nas células intestinais.

A superestimulação do sistema endocanabinóide, por conta da atuação das células intestinais, levará
a uma diminuição de motilidade e um aumento de permeabilidade intestinal.

Fonte: Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis. Gastroenterology. 2016 Aug;151(2):252-66. doi: 10.1053/j.gas-
tro.2016.04.015. Epub 2016 Apr 29. PMID: 27133395; PMCID: PMC4961581.

Cabe ressaltar ainda que a hiperativação do SEC também tende a levar a um estado de resistência
à insulina e pode acarretar em síndrome metabólica - que é bastante frequente nos pacientes. Isso
acontece porque o SEC, na resposta ao estresse, também integra a resposta hormonal e metabólica
e, estando hiperativado, o SEC irá direcionar o metabolismo a “estocar” energia, ou seja, estocar
gordura.

41
 Fonte: Adrian L Lopresti, The Effects of Psychological and Environmental Stress on Micronutrient Concentrations in the Body: A Review of the Evidence,
Advances in Nutrition, Volume 11, Issue 1, January 2020, Pages 103–112, https://doi.org/10.1093/advances/nmz082

O estresse crônico, por todo esse impacto negativo no equilíbrio intestinal, tende a prejudicar a ab-
sorção de nutrientes, contribuindo para uma deficiência de micronutrientes.

Fonte: Dong TS, Gee GC, Beltran-Sanchez H, Wang M, Osadchiy V, Kilpatrick LA, Chen Z, Subramanyam V, Zhang Y, Guo Y, Labus JS, Naliboff B, Cole S, Zhang X, Mayer
EA, Gupta A. How Discrimination Gets Under the Skin: Biological Determinants of Discrimination Associated With Dysregulation of the Brain-Gut Microbiome System
and Psychological Symptoms. Biol Psychiatry. 2022 Oct 28:S0006-3223(22)01703-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.10.011. Epub ahead of print. PMID: 36754687.

42
O estudo recente “How Discrimination Gets Under Skin: Biological Determinants of Discrimination As-
sociated With Dysregulation of the Brain-Gut Microbiome System and Psychological Symptoms" é o
primeiro estudo em humanos que demonstrou como o estresse de origem ambiental impacta neg-
ativamente a microbiota intestinal e o Eixo Intestino-Cérebro levando à inflamação.

Os pesquisadores selecionaram 150 participantes de diferentes etnias, que foram avaliados como
indivíduos que sofreram algum tipo de discriminação.

Demonstrou-se que a discriminação social estava associada a maiores níveis de ansiedade, de-
pressão e sensibilidade visceral e isso estava correlacionado tanto a diferentes circuitarias do nosso
conectoma cerebral, como também ao microbioma intestinal.

Fonte: Dong TS, Gee GC, Beltran-Sanchez H, Wang M, Osadchiy V, Kilpatrick LA, Chen Z, Subramanyam V, Zhang Y, Guo Y, Labus JS, Naliboff B, Cole S, Zhang X, Mayer
EA, Gupta A. How Discrimination Gets Under the Skin: Biological Determinants of Discrimination Associated With Dysregulation of the Brain-Gut Microbiome System
and Psychological Symptoms. Biol Psychiatry. 2022 Oct 28:S0006-3223(22)01703-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.10.011. Epub ahead of print. PMID: 36754687.

O que os autores viram nesse estudo é que o estresse de origem social se relaciona com a alteração
da composição do microbioma intestinal, com menor produção de Ácidos Graxos de Cadeia Curta
e outras substâncias benéficas e com uma maior ativação da Via da Kinurenina, super estimulação
glutamatérgica e também um estado pró inflamatório.

O intestino é um grande “sensor” do ambiente e acaba sendo, inclusive, impactado em situações

de estresse ambiental.

43
44
7 | Fatores Influenciando a Microbiota Intestinal: Impacto nos
Transtornos Mentais
Todos os fatores que influenciam a microbiota intestinal (alimentação, ansiedade/ estresse, alter-
ações do sono, atividade física, genética e medicamentos não-antibióticos) também têm influência
nos transtornos mentais.

De modo geral, os pacientes com transtornos mentais graves, por vários fatores, se alimentam mal
e são cronicamente estressados. As alterações de ritmo biológico são centrais na bipolaridade e a
maior parte dos pacientes é sedentária.

Além disso, existe uma sobreposição de risco genético entre transtornos mentais e transtornos
gastrointestinais e isso também é modulado pela genética que acaba influenciando a composição da
flora intestinal. Ou seja, existe também uma seleção da flora intestinal por parte da genética.

E por último, os pacientes são, na grande maioria das vezes, polimedicados.

Em resumo, existem várias razões para que os pacientes com transtornos mentais tenham seu
Eixo Intestino-Cérebro impactados negativamente.

7.1 Transtornos Mentais e Alimentação

Quando avaliamos padrões alimentares e a sua relação com transtornos mentais, pacientes com
transtornos mentais graves têm, consistentemente, uma alimentação menos saudável.
Fonte: Matenchuk BA, Mandhane PJ, Kozyrskyj AL. Sleep, circadian
rhythm, and gut microbiota. Sleep Med Rev. 2020 Oct;53:101340. doi:
10.1016/j.smrv.2020.101340. Epub 2020 May 13. PMID: 32668369.

Existe ainda uma relação de mão dupla que

se configura em um ciclo vicioso entre os bi-
orritmos da nossa flora intestinal e os nos-
sos biorritmos, impactando o sono.

A flora intestinal também tem um ritmo cir-

cadiano e a composição da flora intestinal
responde ao horário e intervalo das nossas
refeições. Existem ainda estudos que eviden-
ciam a relação entre eficiência ou deficiên-
cia do sono e a composição da microbiota
intestinal. A insônia e a disbiose intestinal
existem em uma relação de ciclo vicioso,
isso acontece porque a desregulação do
sono tem um efeito disruptor na flora intesti-
nal e na barreira intestinal, inclusive levando
a uma translocação bacteriana, endotoxemia

45
por LPS, ao mesmo tempo um estado pró inflamatório que superficializa o sono e facilita a insônia.

Por isso é muito importante, ao tratar os pacientes com transtornos mentais, atuar em diferentes
frentes: promover uma rotina regular para facilitar o sono e os hábitos de vida como alimentação
menos inflamatória e a execução de atividades físicas, que vão modular positivamente o Eixo Intesti-
no-Cérebro e isso, por sua vez, tende a melhor sono, humor e cognição.

O Eixo Intestino-Cérebro é um grande maestro dos hábitos de vida.

7.2 Atividade Física e Microbiota Intestinal

Fonte: Clauss M, Gérard P, Mosca A, Leclerc M. Interplay Between Exercise and Gut Microbiome in the Context of Human Health and Performance. Front Nutr.
2021 Jun 10;8:637010. doi: 10.3389/fnut.2021.637010. PMID: 34179053; PMCID: PMC8222532.

A atividade física tem um gradiente dose-resposta em diversidade bacteriana e abundância de es-

pécies benéficas como as produtoras dos Ácidos Graxos de Cadeia Curta, enquanto o sedentarismo
está associado a uma menor diversidade bacteriana e o crescimento de espécies chamadas patobi-
ontes que são aquelas potencialmente associadas a adoecimento.

7.3 A Influência Genética na Microbiota Intestinal

Diferentes tipos de variantes genéticas vão influenciar a composição da microbiota intestinal na pop-
ulação. Há inclusive estudos com gêmeos, buscando separar o efeito da genética e do ambiente.

46
Alguns genes vão influenciar:

• Preferências alimentares e, por consequência, comportamento alimentar;

• Digestão (gene LCT, p. ex.);

• Absorção e metabolismo de nutrientes;

• Sistema Imune (funciona como um segurança determinando quais tipos de microrganismos

podem sobreviver em nosso corpo);

• Sobreposição genética com condições metabólicas (obesidade), psiquiátricas, gastrointestinais

(DII) e auto-imunes (artrite reumatóide, p.ex)

Fonte: Gong W, Guo P, Li Y, Liu L, Yan R, Liu S, Wang S, Xue F, Zhou X, Yuan Z. Role of the Gut-Brain Axis in the Shared Genetic Etiology Between Gastrointes-
tinal Tract Diseases and Psychiatric Disorders: A Genome-Wide Pleiotropic Analysis. JAMA Psychiatry. 2023 Apr 1;80(4):360-370. doi: 10.1001/jamapsychia-
try.2022.4974. PMID: 36753304; PMCID: PMC9909581.

Nesta publicação recente, ilustrada na figura acima, os autores fizeram um estudo de pleiotropia - pro-
cesso no qual um gene atua na manifestação de diversas características - avaliando a sobreposição
genética de quatro doenças gastrointestinais (DII, SII, doença ulcerosa péptica e DRGE) e seis transtor-

47
nos psiquiátricos (esquizofrenia, transtorno bipolar, TDM, TDAH, TEPT e anorexia nervosa).

O que se viu foi que existe uma grande sobreposição genética entre todas condições e que esses
riscos genéticos também se sobrepunham a genes em que se documentou associação com abun-
dância de determinados gêneros de microrganismos da microbiota na população. Por exemplo, existe
uma associação genética entre doenças inflamatórias intestinais (Doença de Crohn, p.ex) e transtorno
bipolar.

Trata-se de um conhecimento muito recente, mas já se sabe que existe uma sobreposição de riscos
genéticos entre síndrome metabólica, transtornos mentais, doenças auto imunes e gastrointesti-
nais. A microbiota intestinal é, provavelmente, o mediador dessa associação através da nossa imu-
nidade e do Eixo Intestino-Cérebro.

7.4 Microbiota Intestinal nos Transtornos Mentais e na Bipolaridade

Fonte: Nikolova VL, Smith MRB, Hall LJ, Cleare AJ, Stone JM, Young AH. Perturbations in Gut Microbiota Composition in Psychiatric Disorders: A Review and Me-
ta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021 Dec 1;78(12):1343-1354. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2021.2573. Erratum in: JAMA Psychiatry. 2021 Nov 3;: Erratum in: JAMA
Psychiatry. 2022 Dec 1;79(12):1241. PMID: 34524405; PMCID: PMC8444066.

Hoje já há vários estudos comparando a microbiota intestinal de indivíduos com diferentes transtor-
nos mentais e indivíduos sem histórico de transtorno mental.

Um achado inespecífico observado em diferentes transtornos mentais graves (depressão maior,

transtorno bipolar, esquizofrenia e transtornos ansiosos) é que eles estão associados à uma depleção
de bactérias produtoras de butirato e um enriquecimento de outras bactérias que tem um poten-
cial pró inflamatório.

Quando se considera todos esses fatores que os indivíduos com transtorno mental apresentam, em geral:

48
 • Alimentação não saudável;

• Alterações no sono;

• Estresse crônico;

• Sedentarismo;

• Polimedicação e;

• Sobreposição de risco genético com doenças gastrointestinais.

Não é de se surpreender que existam alterações inespecíficas em diferentes transtornos men-

tais graves que devem contribuir para um estado de inflamação sistêmica crônica, síndrome me-
tabólica e neuroinflamação.
Fonte: Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T, Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A,
Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de Zubicaray

GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eapen V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J.
Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17. doi: 10.1016/j.cell.2021.10.015. Epub
2021 Nov 11. PMID: 34767757.

Um outro estudo interessante mostra como a seletividade alimentar, que é uma questão central das
manifestações comportamentais do autismo, produz uma menor diversidade na microbiota intestinal.

49
 Fonte: McGuinness AJ, Davis JA, Dawson SL, Loughman A, Collier F, O'Hely M, Simpson CA, Green J, Marx W, Hair C, Guest G, Mohebbi M, Berk M, Stupart D,
Watters D, Jacka FN. A systematic review of gut microbiota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizophrenia.
Mol Psychiatry. 2022 Apr;27(4):1920-1935. doi: 10.1038/s41380-022-01456-3. Epub 2022 Feb 22. PMID: 35194166; PMCID: PMC9126816.

Uma revisão recente demonstrou que, além das associações de alteração da microbiota intestinal e
transtornos mentais graves que já tratamos, observou-se que há um excesso de lactobacilos. Isso é
importante porque, muitas vezes, as pessoas tomam probióticos sendo que os transtornos mentais
graves já parecem estar associados a uma excesso de bactérias produtoras de ácido lático.

Isso é um problema porque o lactato, em excesso, tem várias repercussões negativas. Inclusive na
bipolaridade já se demonstrou um excesso de lactato até mesmo no cérebro do bipolar, principal-
mente nas fases agudas do transtorno. Portanto, não há evidência científica consistente do uso de
probióticos para nenhum transtorno mental grave.
Fonte: Borkent J, Ioannou M, Laman
JD, Haarman BCM, Sommer IEC.
Role of the gut microbiome in three
major psychiatric disorders. Psychol
Med. 2022 May;52(7):1222-1242. doi:
10.1017/S0033291722000897. Epub
2022 May 4. PMID: 35506416; PMCID:
PMC9157303.

Um outro estudo re-

visou pesquisas que
analisaram medidas de
permeabilidade intesti-
nal na depressão maior,
bipolaridade e esquizof-
renia e demonstrou que
há aumento da perme-
abilidade intestinal nos
transtornos de humor.

50
Fonte: Li Z, Lai J, Zhang P, Ding J, Jiang J, Liu C, Huang H, Zhen H, Xi C, Sun Y, Wu L, Wang L, Gao X, Li Y, Fu Y, Jie Z, Li S, Zhang D, Chen Y, Zhu Y, Lu S, Lu J, Wang D,
Zhou H, Yuan X, Li X, Pang L, Huang M, Yang H, Zhang W, Brix S, Kristiansen K, Song X, Nie C, Hu S. Multi-omics analyses of serum metabolome, gut microbiome
and brain function reveal dysregulated microbiota-gut-brain axis in bipolar depression. Mol Psychiatry. 2022 Oct;27(10):4123-4135. doi: 10.1038/s41380-022-
01569-9. Epub 2022 Apr 20. PMID: 35444255.

Em 2022, foi publicado um estudo que analisou de forma multi ômica mais de 12 mil metabólitos no
sangue, microbioma intestinal e avaliaram medidas de neuroimagem funcional de conectividade cerebral
em pacientes com transtorno bipolar não medicados comparando-os a um grupo de controle saudável.

O que se viu foi uma grande discrepância metabolômica sérica entre os pacientes bipolares em
comparação com os controles, incluindo metabólitos relacionados à Vitaminas do Complexo B, Via da
Kinurenina e Ácidos Graxos de Cadeia Curta. Os pesquisadores foram capazes de relacionar esses me-
tabólitos com a abundância de algumas espécies de bactérias e com medidas de conectividade cerebral.

Isso tudo é bastante complexo e inicial, mas futuramente essas informações podem nos ajudar a
desenvolver biomarcadores que nos auxiliem não apenas a refinar o diagnóstico, mas também
refinar nossa terapêutica, melhorando a individualização e a precisão dos tratamentos adminis-
trados aos pacientes.

De modo geral, os pacientes devem manter hábitos saudáveis de vida, no entanto, como vimos, há
fatores genéticos que poderão influenciar a microbiota a contribuir para que o indivíduo desenvolva
um estado que favorece o adoecimento. Nesse caso, terapias mais específicas como as terapias mi-
crobiológicas podem ser uma alternativa.

51
7.5 Perspectivas terapêuticas

Fonte: Parker G, Spoelma MJ, Rhodes N. Faecal microbiota transplantation for bipolar disorder: A detailed case study. Bipolar Disord. 2022 Aug;24(5):559-563. doi:
10.1111/bdi.13187. Epub 2022 Feb 20. PMID: 35165993; PMCID: PMC9545285 e Cooke, N.C.A., Bala, A., Allard, J.P. et al. The safety and efficacy of fecal microbiota
transplantation in a population with bipolar disorder during depressive episodes: study protocol for a pilot randomized controlled trial. Pilot Feasibility Stud 7, 142
(2021). https://doi.org/10.1186/s40814-021-00882-4

O transplante de microbiota fecal tende a ser uma ferramenta que será cada vez mais estudada ao
longo dos próximos anos.

Já existem estudos sobre o transplante de microbiota fecal em pessoas com transtorno bipolar e,
como ainda não entendemos a fundo como todo o microbioma intestinal se relaciona, assumimos
que essa é uma espécie de “caixa preta”. O racional por trás dessa técnica é que o padrão de micro-
biota de um indivíduo que não tem o transtorno bipolar nem tem alto risco genético para a bipo-
laridade pode modular positivamente, através do transplante fecal, o Eixo Intestino-Cérebro - no
sentido de melhorar a desregulação de humor - de um indivíduo bipolar.

Uma “evolução” do transplante fecal são os chamados Live Biotherapeutic Product, que vão mui-
to além dos probióticos. Para produzi-los, o primeiro passo é desenvolver uma metodologia eficaz
de transplante de fezes para determinada condição. Hoje, por exemplo, já temos para infecção por
Clostridium difficile resistente.

O que se faz é estudar o padrão de microbioma desse transplante fecal que obteve sucesso e trans-
formar isso em um “super probiótico” com dezenas de microrganismos identificados como sendo os
responsáveis por aquela melhora e começar a encapsular e produzir isso de forma escalada.

Os Live Biotherapeutic Product são produtos de prescrição médica, fortemente regulamentados nos
EUA, mas é uma perspectiva que desenvolvamos transplante de microbiota fecal e, em um segun-
do momento, Live Biotherapeutic Product para o tratamento de transtornos mentais.

52
 Fonte: Marx W, Manger SH, Blencowe M, Murray G, Ho FY, Lawn S, Blumenthal JA, Schuch F, Stubbs B, Ruusunen A, Desyibelew HD, Dinan TG, Jacka F,
Ravindran A, Berk M, O'Neil A. Clinical guidelines for the use of lifestyle-based mental health care in major depressive disorder: World Federation of Societies
for Biological Psychiatry (WFSBP) and Australasian Society of Lifestyle Medicine (ASLM) taskforce. World J Biol Psychiatry. 2023 Jun;24(5):333-386. doi:
10.1080/15622975.2022.2112074. Epub 2022 Oct 6. PMID: 36202135.

Hoje é amplamente reconhecido o papel dos hábitos de vida nos transtornos mentais. Os pacientes
precisam de rotina, atividade física, alimentação saudável, gerenciamento de estresse e redução
de comportamentos de risco como tabagismo, ingestão de álcool e outras drogas.

Bons hábitos de vida são fundamentais e modulam positivamente o microbioma intestinal e o Eixo
Intestino-Cérebro.

53
54
8 | Conclusão
O Eixo Microbiota-Intestino-Cérebro (EMIC) caracteriza-se por uma comunicação bidirecional entre a
microbiota intestinal e o SNC mediada por diferentes órgãos e complexas vias de sinalização.

Frequentemente nos perguntamos o que é causa e o que é consequência nos distúrbios do Eixo In-
testino-Cérebro e sua relação com os transtornos mentais. Mas, quando falamos em sistemas com-
plexos, existe uma miríade de variáveis e não há uma relação linear de causalidade. É por isso que é
necessário identificar os fatores de risco que podem impactar negativamente o EMIC e intervir em
diferentes frentes.

O EMIC é fortemente influenciado pela dieta e outros hábitos de vida, mas hoje existem evidências de plei-
otropismo genético conferindo risco aumentado tanto para transtornos mentais como distúrbios gastroin-
testinais, mediados pela microbiota intestinal. Por isso existe a possibilidade de, no futuro, termos terapias
microbiológicas que possam ser eficazes no tratamento de transtornos como a bipolaridade.

Hoje, é muito importante identificar o ciclo vicioso que existe entre Hábitos de Vida ⇔ EMIC ⇔
Comportamento, que por vezes, atua “potencializando” a genética e epigenética (experiências adver-
sas precoces, p. ex.) do indivíduo na direção a um estado de saúde ou adoecimento.

O que é mais consistente em termos de alteração da microbiota intestinal nos transtornos mentais
graves é uma redução de bactérias benéficas produtoras de Ácidos Graxos de Cadeia Curta e au-
mento de gêneros pró-inflamatórios e lactobacilos. Isso parece ser uma característica inespecífica
da microbiota intestinal observada em diferentes transtornos mentais e dor crônica, potencialmente
contribuindo para neuroinflamação e neuroprogressão.

55
56
9 | Referências

Leitura complementar sugerida:

Ortega MA, Álvarez-Mon MA, García-Montero C, Fraile-Martínez Ó, Monserrat J, Martinez-Rozas L,

Rodríguez-Jiménez R, Álvarez-Mon M, Lahera G. Microbiota-gut-brain axis mechanisms in the com-
plex network of bipolar disorders: potential clinical implications and translational opportunities. Mol
Psychiatry. 2023 Jan 27. doi: 10.1038/s41380-023-01964-w. Epub ahead of print. PMID: 36707651.

Referências:

Adrian L Lopresti, The Effects of Psychological and Environmental Stress on Micronutrient Concentra-
tions in the Body: A Review of the Evidence, Advances in Nutrition, Volume 11, Issue 1, January 2020,
Pages 103–112, https://doi.org/10.1093/advances/nmz082

Bernaud, F. S. R.; Rodrigues, T. C. Fibra alimentar: ingestão adequada e efeitos sobre a saúde do me-
tabolismo. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, v. 57, n. 6, p. 397–405, ago. 2013.
https://doi.org/10.1590/S0004-27302013000600001

Bonaz, Bruno & Bazin, Thomas & Pellissier, Sonia. (2018). The Vagus Nerve at the Interface of the Mi-
crobiota-Gut-Brain Axis. Frontiers in Neuroscience. 12. 10.3389/fnins.2018.00049.

Borkent J, Ioannou M, Laman JD, Haarman BCM, Sommer IEC. Role of the gut microbiome in three ma-
jor psychiatric disorders. Psychol Med. 2022 May;52(7):1222-1242. doi: 10.1017/S0033291722000897.
Epub 2022 May 4. PMID: 35506416; PMCID: PMC9157303.

Clauss M, Gérard P, Mosca A, Leclerc M. Interplay Between Exercise and Gut Microbiome in the Context
of Human Health and Performance. Front Nutr. 2021 Jun 10;8:637010. doi: 10.3389/fnut.2021.637010.
PMID: 34179053; PMCID: PMC8222532.

Cooke, N.C.A., Bala, A., Allard, J.P. et al. The safety and efficacy of fecal microbiota transplantation in
a population with bipolar disorder during depressive episodes: study protocol for a pilot randomized
controlled trial. Pilot Feasibility Stud 7, 142 (2021). https://doi.org/10.1186/s40814-021-00882-4

Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, Codagnone MG,
Cussotto S, Fulling C, Golubeva AV, Guzzetta KE, Jaggar M, Long-Smith CM, Lyte JM, Martin JA, Mo-
linero-Perez A, Moloney G, Morelli E, Morillas E, O’Connor R, Cruz-Pereira JS, Peterson VL, Rea K, Ritz

57
NL, Sherwin E, Spichak S, Teichman EM, van de Wouw M, Ventura-Silva AP, Wallace-Fitzsimons SE,
Hyland N, Clarke G, Dinan TG. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev 99: 1877–2013, 2019. Pub-
lished August 28, 2019; doi:10.1152/physrev.00018.2018.

Dalile B, Van Oudenhove L, Vervliet B, Verbeke K. The role of short-chain fatty acids in microbio-
ta-gut-brain communication. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019 Aug;16(8):461-478. doi: 10.1038/
s41575-019-0157-3. PMID: 31123355.

Dong TS, Gee GC, Beltran-Sanchez H, Wang M, Osadchiy V, Kilpatrick LA, Chen Z, Subramanyam
V, Zhang Y, Guo Y, Labus JS, Naliboff B, Cole S, Zhang X, Mayer EA, Gupta A. How Discrimination
Gets Under the Skin: Biological Determinants of Discrimination Associated With Dysregulation of the
Brain-Gut Microbiome System and Psychological Symptoms. Biol Psychiatry. 2022 Oct 28:S0006-
3223(22)01703-6. doi: 10.1016/j.biopsych.2022.10.011. Epub ahead of print. PMID: 36754687.

Forte N, Fernández-Rilo AC, Palomba L, Di Marzo V, Cristino L. Obesity Affects the Microbiota-Gut-Brain
Axis and the Regulation Thereof by Endocannabinoids and Related Mediators. Int J Mol Sci. 2020 Feb
25;21(5):1554. doi: 10.3390/ijms21051554. PMID: 32106469; PMCID: PMC7084914.

Furman, D., Campisi, J., Verdin, E. et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life
span. Nat Med 25, 1822–1832 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0675-0.

Gong W, Guo P, Li Y, Liu L, Yan R, Liu S, Wang S, Xue F, Zhou X, Yuan Z. Role of the Gut-Brain Axis
in the Shared Genetic Etiology Between Gastrointestinal Tract Diseases and Psychiatric Disorders: A
Genome-Wide Pleiotropic Analysis. JAMA Psychiatry. 2023 Apr 1;80(4):360-370. doi: 10.1001/jamapsy-
chiatry.2022.4974. PMID: 36753304; PMCID: PMC9909581.

Guo R, Chen LH, Xing C, Liu T. Pain regulation by gut microbiota: molecular mechanisms and thera-
peutic potential. Br J Anaesth. 2019 Nov;123(5):637-654. doi: 10.1016/j.bja.2019.07.026. Epub 2019 Sep
21. PMID: 31551115.

Horn J, Mayer DE, Chen S, Mayer EA. Role of diet and its effects on the gut microbiome in the patho-
physiology of mental disorders. Transl Psychiatry. 2022 Apr 20;12(1):164. doi: 10.1038/s41398-022-
01922-0. PMID: 35443740; PMCID: PMC9021202.

Jorgensen A, Baago IB, Rygner Z, Jorgensen MB, Andersen PK, Kessing LV, Poulsen HE. Association
of Oxidative Stress-Induced Nucleic Acid Damage With Psychiatric Disorders in Adults: A Systematic
Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2022 Sep 1;79(9):920-931. doi: 10.1001/jamapsychia-

58
try.2022.2066. PMID: 35921094; PMCID: PMC9350850.

Li Z, Lai J, Zhang P, Ding J, Jiang J, Liu C, Huang H, Zhen H, Xi C, Sun Y, Wu L, Wang L, Gao X, Li Y, Fu
Y, Jie Z, Li S, Zhang D, Chen Y, Zhu Y, Lu S, Lu J, Wang D, Zhou H, Yuan X, Li X, Pang L, Huang M, Yang
H, Zhang W, Brix S, Kristiansen K, Song X, Nie C, Hu S. Multi-omics analyses of serum metabolome,
gut microbiome and brain function reveal dysregulated microbiota-gut-brain axis in bipolar depres-
sion. Mol Psychiatry. 2022 Oct;27(10):4123-4135. doi: 10.1038/s41380-022-01569-9. Epub 2022 Apr
20. PMID: 35444255.

Marx W, Manger SH, Blencowe M, Murray G, Ho FY, Lawn S, Blumenthal JA, Schuch F, Stubbs B,
Ruusunen A, Desyibelew HD, Dinan TG, Jacka F, Ravindran A, Berk M, O'Neil A. Clinical guidelines for
the use of lifestyle-based mental health care in major depressive disorder: World Federation of Soci-
eties for Biological Psychiatry (WFSBP) and Australasian Society of Lifestyle Medicine (ASLM) task-
force. World J Biol Psychiatry. 2023 Jun;24(5):333-386. doi: 10.1080/15622975.2022.2112074. Epub
2022 Oct 6. PMID: 36202135.

Matenchuk BA, Mandhane PJ, Kozyrskyj AL. Sleep, circadian rhythm, and gut microbiota. Sleep Med
Rev. 2020 Oct;53:101340. doi: 10.1016/j.smrv.2020.101340. Epub 2020 May 13. PMID: 32668369.

Mayer EA, Nance K, Chen S. The Gut-Brain Axis. Annu Rev Med. 2022 Jan 27;73:439-453. doi: 10.1146/
annurev-med-042320-014032. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34669431.

McGuinness AJ, Davis JA, Dawson SL, Loughman A, Collier F, O'Hely M, Simpson CA, Green J, Marx W,
Hair C, Guest G, Mohebbi M, Berk M, Stupart D, Watters D, Jacka FN. A systematic review of gut micro-
biota composition in observational studies of major depressive disorder, bipolar disorder and schizo-
phrenia. Mol Psychiatry. 2022 Apr;27(4):1920-1935. doi: 10.1038/s41380-022-01456-3. Epub 2022 Feb
22. PMID: 35194166; PMCID: PMC9126816.

Morena M, Patel S, Bains JS, Hill MN. Neurobiological Interactions Between Stress and the Endo-
cannabinoid System. Neuropsychopharmacology. 2016 Jan;41(1):80-102. doi: 10.1038/npp.2015.166.
Epub 2015 Jun 12. PMID: 26068727; PMCID: PMC4677118.

Nikolova VL, Smith MRB, Hall LJ, Cleare AJ, Stone JM, Young AH. Perturbations in Gut Microbio-
ta Composition in Psychiatric Disorders: A Review and Meta-analysis. JAMA Psychiatry. 2021 Dec
1;78(12):1343-1354. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2021.2573. Erratum in: JAMA Psychiatry. 2021 Nov
3;: Erratum in: JAMA Psychiatry. 2022 Dec 1;79(12):1241. PMID: 34524405; PMCID: PMC8444066.

59
Olson, C. A., Vuong, H. E., Yano, J. M., Liang, Q. Y., Nusbaum, D. J., & Hsiao, E. Y. (2018). The Gut Micro-
biota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell, 173(7), 1728–1741.e13. doi:10.1016/j.
cell.2018.04.027

Parker G, Spoelma MJ, Rhodes N. Faecal microbiota transplantation for bipolar disorder: A detailed
case study. Bipolar Disord. 2022 Aug;24(5):559-563. doi: 10.1111/bdi.13187. Epub 2022 Feb 20. PMID:
35165993; PMCID: PMC9545285.

Ratsika A, Codagnone MC, O'Mahony S, Stanton C, Cryan JF. Priming for Life: Early Life Nutrition
and the Microbiota-Gut-Brain Axis. Nutrients. 2021 Jan 28;13(2):423. doi: 10.3390/nu13020423. PMID:
33525617; PMCID: PMC7912058.

Rinninella E, Cintoni M, Raoul P, Lopetuso LR, Scaldaferri F, Pulcini G, Miggiano GAD, Gasbarrini A, Mele
MC. Food Components and Dietary Habits: Keys for a Healthy Gut Microbiota Composition. Nutrients.
2019; 11(10):2393. https://doi.org/10.3390/nu11102393

Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really Vastly Outnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host
Cells in Humans. Cell. 2016 Jan 28;164(3):337-40. doi: 10.1016/j.cell.2016.01.013. PMID: 26824647.

Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis. Gastroenter-
ology. 2016 Aug;151(2):252-66. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.015. Epub 2016 Apr 29. PMID: 27133395;
PMCID: PMC4961581.

Singh RK, Chang HW, Yan D, Lee KM, Ucmak D, Wong K, Abrouk M, Farahnik B, Nakamura M, Zhu TH,
Bhutani T, Liao W. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl
Med. 2017 Apr 8;15(1):73. doi: 10.1186/s12967-017-1175-y. PMID: 28388917; PMCID: PMC5385025.

Tang WHW, Li DY, Hazen SL. Dietary metabolism, the gut microbiome, and heart failure. Nat Rev Cardi-
ol. 2019 Mar;16(3):137-154. doi: 10.1038/s41569-018-0108-7. PMID: 30410105; PMCID: PMC6377322.

Thomas C. Fung, The microbiota-immune axis as a central mediator of gut-brain communication,

Neurobiology of Disease, Volume 136, 2020, 104714, ISSN 0969-9961, https://doi.org/10.1016/j.
nbd.2019.104714.

60
Ventura AK. Does Breastfeeding Shape Food Preferences? Links to Obesity. Ann Nutr Metab. 2017;70
Suppl 3:8-15. doi: 10.1159/000478757. Epub 2017 Sep 14. PMID: 28903109.

Yamaoka K, Uotsu N, Hoshino E. Relationship between psychosocial stress-induced prefrontal cor-

tex activity and gut microbiota in healthy Participants-A functional near-infrared spectroscopy study.
Neurobiol Stress. 2022 Aug 12;20:100479. doi: 10.1016/j.ynstr.2022.100479. PMID: 36039149; PMCID:
PMC9418982.

Yano JM, Yu K, Donaldson GP, Shastri GG, Ann P, Ma L, Nagler CR, Ismagilov RF, Mazmanian SK, Hsiao
EY. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015 Apr
9;161(2):264-76. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047. Erratum in: Cell. 2015 Sep 24;163:258. PMID: 25860609;
PMCID: PMC4393509.

Yap CX, Henders AK, Alvares GA, Wood DLA, Krause L, Tyson GW, Restuadi R, Wallace L, McLaren T,
Hansell NK, Cleary D, Grove R, Hafekost C, Harun A, Holdsworth H, Jellett R, Khan F, Lawson LP, Leslie
J, Frenk ML, Masi A, Mathew NE, Muniandy M, Nothard M, Miller JL, Nunn L, Holtmann G, Strike LT, de
Zubicaray GI, Thompson PM, McMahon KL, Wright MJ, Visscher PM, Dawson PA, Dissanayake C, Eap-
en V, Heussler HS, McRae AF, Whitehouse AJO, Wray NR, Gratten J. Autism-related dietary preferences
mediate autism-gut microbiome associations. Cell. 2021 Nov 24;184(24):5916-5931.e17. doi: 10.1016/j.
cell.2021.10.015. Epub 2021 Nov 11. PMID: 34767757.

Wehrwein EA, Orer HS, Barman SM. Overview of the Anatomy, Physiology, and Pharmacology of the
Autonomic Nervous System. Compr Physiol. 2016 Jun 13;6(3):1239-78. doi: 10.1002/cphy.c150037.
PMID: 27347892.

61