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Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XXVIII - n. 2 - junho de 2015

PROGRESSO NA PESQUISA DE QUEIMADURAS: UMA REVISÃO DOS AVANÇOS

NA PATOFISIOLOGIA DA QUEIMADURA

A PESQUISAR DENTRO BRULOLOGIA: REVISÃO DO PROGRESSO DENTRO FISIOPATOLOGIA

confessar,1* Fadeyibi I 2

1 Departamento de Anatomia, Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Lagos, ikeja, Lagos, Nigéria
2 Unidade de Queimaduras e Cirurgia Plástica, Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Lagos, ikeja, Lagos, Nigéria

Resumo. Queimaduras graves desencadeiam uma ampla gama de respostas na vítima. As alterações vasculares iniciais são seguidas por alterações
hipermetabólicas, inflamatórias e imunológicas. A resposta hipermetabólica prolongada está associada a uma taxa elevada de consumo de energia em
repouso, perda de tecido e alteração da cinética do substrato. Há aumento da glicose no sangue, embora os níveis de insulina estejam acima do normal. O
nível de cortisol é elevado e, juntamente com a catecolamina, impulsiona a resposta metabólica. O sistema imunológico é tipicamente enfraquecido. Há
elevação nos níveis sanguíneos de uma ampla gama de citocinas de células ativadas. Esses agentes conduzem a uma resposta inflamatória prolongada
que pode levar a danos nos tecidos e falência de múltiplos órgãos. Os regimes de ressuscitação dinâmica com fluidos reduziram a mortalidade por choque
no período inicial pós-queimadura. No entanto, a atividade desequilibrada de citocinas pró e anti-inflamatórias pode deixar os pacientes em um estado
imunossuprimido que afeta os resultados. Até agora, muitos tratamentos, como o pro pranolol, um cardioprotetor, e agentes anabolizantes, como a
oxandrolona e o hormônio do crescimento, foram testados com resultados mistos.
Esta revisão enfoca pesquisas que elucidaram a fisiopatologia da queimadura. Algumas áreas clínicas em que o tratamento centrava-se na correção da
fisiologia alterada também foram incluídas. Destacamos os desafios e as descobertas significativas. Por fim, este artigo chama a atenção para as lacunas
entre o progresso na pesquisa básica e a aplicação clínica e sugere áreas nas quais mais pesquisas e financiamento poderiam ser focados.

Palavras-chave: fisiopatologia da queimadura, ressuscitação volêmica, resposta hipermetabólica, imunossupressão, lesão por fumaça, falência de múltiplos
órgãos

ABSTRATO. Queimaduras graves desencadeiam uma ampla gama de respostas na vítima. Após as alterações vasculares iniciais, ocorrem alterações
hipermetabólicas, inflamatórias e imunológicas. A resposta hipermetabólica prolongada está associada a uma alta taxa de consumo de energia em
repouso, eliminação de resíduos de tecidos e cinética alterada de substâncias. Há um aumento da glicose no sangue, embora os níveis de insulina estejam
acima do normal. O nível de cortisol é alto, assim como o de catecolaminas, e eles induzem a resposta metabólica. O sistema imunológico é geralmente
enfraquecido. Há também uma elevação no nível de um grande número de citocinas. Esses agentes causam uma resposta inflamatória prolongada que
pode levar a danos nos tecidos e falência de múltiplos órgãos. Novos planos de ressuscitação com fluidos reduziram a mortalidade por choque no período
inicial pós-queimadura. No entanto, a atividade desequilibrada de citocinas pró e anti-inflamatórias pode deixar os pacientes em um estado de
imunossupressão que afeta os resultados. Até agora, muitos tratamentos, como o cardioprotetor propranolol, e agentes anabolizantes, como a oxandrolona
e o hormônio do crescimento, foram testados com resultados mistos. Esta revisão enfoca pesquisas que elucidaram a fisiopatologia das queimaduras.
Algumas áreas clínicas focadas na correção de distúrbios fisiológicos também foram incluídas. No total, destacamos os desafios e os resultados
significativos. Com este artigo, chamamos a atenção para as lacunas que persistem entre o progresso da pesquisa e sua aplicação. Além disso, sugerimos
áreas onde pesquisa e financiamento podem ser prioridades.

Palavras-chave: fisiopatologia da queimadura, ressuscitação volêmica, resposta hipermetabólica, imunossupressão, inalação de fumaça, falência de
múltiplos órgãos

* Autor correspondente: Jewo PI, Departamento de Anatomia, Lagos State University College of Medicine, PMB, 21266, Ikeja, Lagos, Nigéria.
E-mail: petkutajewo07@yahoo.co.uk; petkutajewo@gmail.com
Manuscrito: submetido em 17/04/2014, revisado em 15/05/2014, aceito em 04/11/2014.

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Introdução proporcionando uma compreensão ampliada das variadas alterações

Apesar de uma diminuição considerável na incidência de queimaduras
no mundo desenvolvido, elas continuam sendo uma das formas mais
comuns de lesão e respondem por uma proporção significativa dos casos
de trauma em emergências hospitalares em todo o mundo.
Nos Estados Unidos, até 1,2 milhão de pessoas sofrem queimaduras a
cada ano, enquanto há 2 milhões de incêndios relatados.
1
A maioria dos casos (75%) é leve e tratada ambulatorialmente.
2-3
Queimaduras graves, no entanto, continuam a
4-5
causar morbidade devastadora e mortalidade significativa.
A ênfase na pesquisa sobre a fisiopatologia da queimadura mudou
consideravelmente nas últimas décadas. Choque hipovolêmico, seguido de
infecção da ferida, foi responsável pela maioria das mortes por queimaduras
no início desse período. Consequentemente, eles foram as principais áreas
de pesquisa sobre queimaduras no período que antecedeu a década de
1980. Tratamento de feridas, cicatrização e problemas cicatriciais também
foram áreas de destaque na literatura publicada na época. O resultado
direto desse trabalho anterior foi que várias estratégias para prevenir o
choque hipovolêmico foram desenvolvidas e incorporadas à prática clínica.
Estes envolviam fluido/col faseado
metabólicas que ocorrem no período pós-queimadura. No entanto, não há
evidências de que intervenções racionais baseadas nesses achados
tenham ganhado ampla aplicação no atendimento ao paciente.
Os objetivos do nosso estudo foram duplos: revisar os desenvolvimentos
significativos no estudo da fisiopatologia das queimaduras nas últimas duas
décadas; e chamar a atenção para a lacuna entre os achados da pesquisa
e a prática clínica, inclusive mostrando como a ocorrência de achados
inesperados e controversos pode estar favorecendo esse abismo.
Para atingir nossos objetivos, revisamos resumos em inglês da
literatura publicada sobre sequelas de queimaduras em humanos e animais
experimentais no Medline e outras fontes baseadas na web, cobrindo os
anos entre 1992 e 2012. Usamos termos de pesquisa como: “queimaduras
graves,” “alterações metabólicas”, “endócrinas” e “alterações de citocinas”.
A fim de melhorar a profundidade da cobertura, o foco foi reduzido a
questões relacionadas à fisiopatologia. Conseqüentemente, estudos que
enfatizavam questões puramente clínicas foram excluídos desta revisão.
Um resumo de nossas principais descobertas pode ser visto na Tabela I.

6-8
regimes de substituição de olóides.
Do lado clínico, muita inovação ocorreu na prevenção e tratamento
da infecção de feridas; estratégias para controlar o processo de cicatrização Tabela I - Resumo das principais conclusões
e reduzir o anel cicatricial também foram desenvolvidas. Novos materiais e
Tema Descoberta significativa
técnicas de cobertura de feridas foram usados para reduzir o acesso a – Fluidos/Colóides: Nenhuma fórmula atende às necessidades de todos
micróbios invasores. Tal foi a explosão no desenvolvimento de produtos
pacientes; muitos pacientes estão recebendo
para tratamento de feridas que os curativos (sintéticos, semi-sintéticos e
mais fluidos do que o previsto pelas fórmulas
medicamentos de entrega controlada) na tarifa de medicamentos do Reino
Unido aumentaram de 4 em 1988 para 57 em 1998 e 256 em 2007.
– Estado hipermetabólico: ocorre por períodos prolongados e é acompanhado por

9 aumento da demanda de energia e calorias

Os praticantes de queimaduras começaram a
realizar procedimentos de desbridamento ousados que, ao limpar feridas – Estado catabólico: Ocorre junto com a depleção de
de tecido desvitalizado, reduziam a forragem na qual prosperavam micróbios
10-11 nitrogênio e perda tecidual geral
em proliferação. A guerra contra a infecção de
feridas também se beneficiou imensamente com o desenvolvimento de
– Hiperlipidemia: Pode levar a infiltração gordurosa
novas gerações de antibióticos de amplo espectro cada vez mais potentes.
– Alterações endócrinas: Níveis alterados ocorrem em vários eixos
Embora muitas medidas tenham contribuído para a grande redução na
hormonais importantes e incluem
mortalidade por queimaduras, há um consenso entre os investigadores de
hipertestosteronemia
que a excisão precoce da ferida, seguida da restauração imediata da
– Espermatogênese: Está prejudicado, possivelmente devido ao aumento
barreira cutânea por meio de enxerto, provou ser um benefício significativo
da apoptose e comprometimento da espermiogênese
para o bem-estar geral do paciente e na redução da infecção. mortes
relacionadas. Claro, a guerra ainda não foi completamente vencida, mas
– Lesão por fumaça: Aumenta a necessidade de líquidos e a mortalidade;
muito progresso foi feito.
1, 12-13
Partículas de carbono e gases tóxicos

causam edema, descamação da mucosa

Nas últimas décadas, pesquisadores têm direcionado suas
14-15 pulmonar e promovem hipóxia
atenção para novas áreas, como as respostas metabólicas,
16-17 18-19 20-21 – Resposta de citocina: uma resposta ampla ocorre às vezes envolvendo grupos
inflamável, imunológicas, endócrinas
queimaduras.
e citológicasOutra
às nova área
com efeitos opostos na inflamação
tokine 22-23 em burn re
24-
pesquisa é o efeito de queimaduras nos órgãos reprodutores masculinos.
25 – Supressão imunológica: é típica, com redução em número e poder de vários
Consequentemente, um grande corpo de estudos foi publicado,
subconjuntos da população de células imunes
especialmente por Herndon e seus muitos colaboradores, descrevendo a
resposta metabólica às queimaduras e, assim,

106
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ressuscitação e cuidados respiratórios
Um número considerável de fórmulas de ressuscitação com fluidos
ganhou popularidade em centros de queimados no período em análise.
Embora a fórmula de Parkland, baseada na solução de Ringer com lactato,
tenha sido adotada pela American Burn Association (ABA) como uma
fórmula de consenso, nenhuma preparação isolada atende às necessidades
26
de todos os pacientes;
multiplicidade uma falhaEssas
de fórmulas. que explica,
fórmulaspelo
semenos em parte,
enquadram a
em três
grupos principais:
i As fórmulas cristaloides isotônicas, por exemplo, Parkland, são
baseadas na solução de Ringer com lactato.
27
ii Fórmulas hipertônicas, por exemplo, Monafo, usam Nacl ou Ringer
com lactato titulado para um UOP (débito urinário) de 30-50ml/h.
iii Fórmulas colóides, por exemplo, Evans, plasma são adicionados
27
à solução eletrolítica. onde fresco congelado
Nessas fórmulas, a necessidade de líquidos é calculada com base no
peso e no TBSA, a área total da superfície corporal queimada, uma fração
específica é normalmente fornecida nas primeiras 8 horas após a
queimadura e o restante é distribuído pelas próximas 16 horas. Alguns
centros adaptaram essas fórmulas de maneiras diferentes para atender às
necessidades de seus próprios pacientes. No entanto, os médicos são
aconselhados a tratar o paciente queimado como qualquer pessoa
gravemente doente e titular os fluidos de ressuscitação em qualquer
fórmula que esteja sendo usada para objetivos clínicos, como MAP
(pressão arterial média) de 60 mm e débito urinário (UOP) de 30 ml /h,
embora tenha sido demonstrado que esses parâmetros não garantem que
todos os leitos vasculares críticos tenham pressões de perfusão ótimas.
Esses parâmetros devem ser considerados alvos adequados de tratamento,
enquanto a busca continua por melhores indicadores de perfusão adequada,
pois esse é um importante determinante de danos a órgãos críticos e
mortalidade.
28
Deve-se observar também que, embora as fórmulas de fluidoterapia
sejam calculadas cientificamente, estudos mostram que, na prática,
pacientes queimados geralmente acabam recebendo mais fluidos do que
o previsto pela maioria dessas fórmulas. Por exemplo, em uma pesquisa
multicêntrica, Engrav et al. descobriram que até 58% dos pacientes
estavam recebendo mais fluidos do que o indicado pela fórmula de Baxter.
29
Os pacientes que tomam mais fluidos
têm maior mortalidade por queimaduras, o que seria esperado porque o
aumento da ingestão de fluidos é uma indicação de maior gravidade da
queimadura. Volumes maiores também podem promover sobrecarga
hídrica; uma situação que acarreta um risco significativo de complicações adicionais
30
ções, especialmente síndromes compartimentais comprimidas.
Várias abordagens têm sido tentadas para reduzir o fluido administrado a
pacientes queimados. Eles incluem o uso de coloides e fluidos hipertônicos
31 32
e albumina, bem como plasmaférese.
vitamina C emdeve
altas
ser
doses,
incentivada,
de albumina
emboraem
o uso
33
Pesquisa
pacientes graves tenha gerado resultados sobre esses tratamentos
controversos.
Está bem estabelecido que há aumento da reposição de fluidos
Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XXVIII - n. 2 - junho de 2015
requisito quando as queimaduras estão associadas à inalação em júri. Os
números variam, mas a lesão por inalação está presente em algo entre 15
e 35% dos pacientes queimados, especialmente com queimaduras
34
causadas por chamas em espaços fechados. A lesão é
principalmente devido à fumaça, mas a inalação de vapor também pode
ferir os pulmões. A fumaça danifica as vias aéreas por vários mecanismos.
O calor seco danifica as partes supraglóticas das vias aéreas e pode
causar edema e estreitar significativamente a parte superior das vias
aéreas. Partículas de carbono e produtos de combustão geram uma reação
inflamatória nas vias aéreas inferiores associada a edema e descamação
da respiração
35-36
Muco,
eventualmente formam restos
cilindros quecelulares,
bloqueiam netrófilos
as vias eaéreas
mucosade fibrinária.
tamanho
médio, enquanto o vazamento de plasma devido à capacidade de
permeabilidade microvascular alterada, aumentando a água pulmonar
extravascular pode diminuir a complacência pulmonar em até 50% nas
primeiras 24 horas após a queimadura.
35
Além disso, a lesão por inalação inativa o surfactante muito
rapidamente, causando microatelectasia e incompatibilidade ventilação-
perfusão. O shunt fisiológico resultante em casos graves causa hipóxia
grave, aumento da permeabilidade capilar alveolar e inundação alveolar, e
a apresentação clínica típica da Síndrome do Desconforto Respiratório
Agudo (SDRA).
35
A estase nas vias aéreas terminais estimula o crescimento
bacteriano e o desenvolvimento de pneumonia. Monóxido de carbono e
cianetos de hidrogênio são gases tóxicos encontrados na fumaça que
demonstraram promover hipóxia e desconforto respiratório.
37-38
O monóxido de carbono tem uma afinidade
pela hemoglobina 200 a 250 vezes maior que a do oxigênio e, portanto,
pode facilmente reduzir os níveis de oxigênio arterial e causar morte por
hipóxia. O monóxido de carbono é, por exemplo, apenas um dos 75
compostos potencialmente tóxicos liberados pela queima de policloreto de
vinila (PVC). A fumaça em júri também provoca a liberação de radicais
livres e citocinas inflamatórias.
1
Várias abordagens foram desenvolvidas para lidar com as
consequências respiratórias e sistêmicas da fumaça no júri. A maioria das
terapias específicas alcançou apenas um sucesso limitado. Alguns dos
tratamentos experimentados até agora incluem: o uso de broncodilatadores,
N-acetilcisteína e altas doses de ácido ascórbico. Demonstrou-se que o
ácido ascórbico reduz significativamente os volumes de ressuscitação com
fluidos em casos de queimaduras O óxido nítrico também foi
32, 38-40
pacientes com lesão por fumaça.
usado para dilatar o leito arteriolar pulmonar e atenuar o desequilíbrio
ventilação-perfusão observado em muitos desses pacientes.
41-42
Existe um consenso entre os investigadores de que, após o ajuste
feito para idade, peso e TBSA, a presença de lesão por inalação é o
contribuinte mais importante para maior mortalidade em queimaduras.
Shirani e seus colegas calcularam que a combinação de lesão por inalação
e pneumonia aumenta a mortalidade em até 60% quando comparada a
pessoas com apenas queimaduras.
43
Seria interessante ver
se há uma diferença significativa no over-
107
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toda a contribuição dessas duas comorbidades para a mortalidade em
pacientes em climas mais quentes, como os trópicos, em comparação com
aqueles em regiões mais temperadas. Isso ocorre porque a pneumonia é
mais comum em climas mais frios e deve ser mais fácil atingir temperaturas
ambientes benéficas para pacientes nos trópicos.
A resposta metabólica
Há muito se estabeleceu que o metabolismo do substrato é alterado
por trauma maior. O aumento da demanda por substratos energéticos,
especialmente a glicose, supera o suprimento e os substratos não
carboidratos, como a alanina, são recrutados para a produção de energia.
Agora está claro que as queimaduras graves criam um estado hiperdinâmico
e hipermetabólico caracterizado pelo aumento da temperatura corporal e
aumento do consumo de oxigênio. Há aumento da produção de glicose
também através da glicogenólise. Também sabemos mais sobre a
bioquímica
condutores cal e endócrinos deste estado hipermetabólico.
Muitos acreditam que a primeira parte da resposta metabólica é
impulsionada pelos hormônios da fase de choque, como o cortisol e as
17, 44-45
catecolaminas.
O aumento da degradação tecidual foi avaliado em termos de queda
da massa corporal magra (LBM), conteúdo mineral ósseo (BMC) e
46-47
densidade mineral óssea (BMD).
níveis séricos de proteínas hepáticas constitutivas, especialmente pré-
albumina, transferina e proteína ligadora de retinol, também caem após
queimaduras graves. Em crianças, hipermetabolismo prolongado foi
observado em gasto energético em repouso de até 130-140% dos níveis
48-49
previstos. tecidos essenciais do corpo têm tecidual
Degradação um efeitoe sério
perdana
demorbidade.
es
Existe uma clara correlação entre a depleção de tecidos corporais e a
mortalidade. Chang et ai. mostraram que uma perda de 10% de LMB está
associada a imunidade prejudicada; uma perda de 20% com diminuição da
cicatrização de feridas; 30% de perda com úlceras de pressão; e uma
perda de 40% com 50-100% de mortalidade.
50
Várias
abordagens têm sido feitas para combater o catabolismo e preservar os
estoques de proteínas e aminoácidos em pacientes queimados. Estes
incluem hiperalimentação e uso de moduladores bioquímicos e endócrinos,
51-53
como: insulina, hormônio do crescimento
54-55 56-57
(GH), fator de crescimento semelhante à insulina-1
58-59 60
drolona e propranolol. (1GF-1). Infelizmente, os resultados
dos ensaios controlados com esses agentes não seguiram o que a teoria
previa. Essa lacuna entre os achados previstos e observados pode ser uma
das razões pelas quais muitos desses agentes ainda não foram amplamente
utilizados clinicamente. Esta é uma área onde mais pesquisas são
necessárias.
A glicose não em jejum foi encontrada em muitos estudos para
52, 61
ser marcadamente elevada no período agudo pós-queimadura.
aumento, que pode atingir 170-180 mg/dl, ocorre apesar dos níveis
elevados de insulina, sugerindo resistência à insulina.
resistência pode contribuir para os resultados discordantes em ensaios de
insulinoterapia no período pós-queimadura. A alta glicose circulante é
virtualmente direcionada para a ferida da queimadura
108
onde o consumo anaeróbico de glicose é realizado por fibroblastos e
62-63
células endoteliais. O lactato produzido a partir
desse processo anaeróbico é reciclado nas vias de gliconeogênese do
fígado em glicose. A ciclagem de substrato fútil é típica no metabolismo de
gordura e glicose nesses pacientes. Usando isótopos estáveis, Rolfe et al.
demonstraram aumento de até 450% e 250% na ciclagem glicolítica –
gliconeogênica e triglicerídica – dos ácidos graxos, respectivamente.
64
Qualquer tentativa de atender às necessidades energéticas muito
aumentadas de pacientes queimados, complementando a alimentação oral
com parenteral, deve ser feita com cautela. A razão é que, embora seja
necessário adicionar até 2.200 kcal/m2 de área queimada à necessidade
metabólica basal calculada do paciente, em estudos em que os pacientes
receberam alimentação parenteral combinada com alimentação enteral
máxima tolerada, a mortalidade aumentou em comparação com aqueles
apenas na alimentação oral. impossibilita a alimentação enteral. No
65-66
entanto, as complicações
Só deve serapós
aplicado
os processos
quando íleo
de prolongado
alimentação foram
amplamente superadas e a nutrição enteral adequada e precoce é a prática
14-15
padrão em muitos centros agora. As vantagens dessa prática são inúmeras.
Em uma revisão detalhada da experiência com mais de 1.000 pacientes
com queimaduras de > 40% TBSA, Williams e seus colegas relatam que,
enquanto os pacientes alimentados exclusivamente por via oral com
comida hospitalar perderam até 25% do peso pré-admissão, em 21 dias,
aqueles que receberam nutrição enteral agressiva e adequada
Os precocemente conseguiram manter o peso. Eles também mantiveram
melhor intestino para atender o
67
motilidade e reforçou o sistema imunológico. desafios
das necessidades calóricas suprafisiológicas e preservar os tecidos do
corpo quando as queimaduras excedem 40% da TBSA, a fórmula Cur reri
é sugerida como mais apropriada do que a equação de Harris-Benedict.
No primeiro, os pacientes recebem até 25 kcal/kg de peso corporal mais
40 kcal/% TB SA de uma dieta pobre em gordura e rica em carboidratos e
proteínas.
68
É interessante observar aqui, com relação ao metabolismo da
glicose, que embora ocorra hiperglicemia e a infusão de insulina melhore
os resultados em algumas situações, a melhor dieta para pacientes
queimados tem se mostrado aquela com baixo teor de gordura e alta em
69
carboidratos .
fluindo Os ácidos graxos livres e os níveis totais de triglicerídeos mostraram-
23
se elevados por semanas após a queimadura. Essa elevação de
gorduras totais em um momento em que as proteínas necessárias para
transportar gorduras do fígado são esgotadas, explica em parte a infiltração
de gordura e o aumento do fígado observados em queimaduras agudas.
A infiltração gordurosa e a hepatomegalia associada foram Propranolol,
70
demonstrou aumentar a sepse e a mortalidade por
queimaduras. um betabloqueador não seletivo que diminui a lipólise
periférica e reverte as alterações hepáticas tem sido utilizado com alguns
benefícios.71 No entanto, pesquisas sobre planos terapêuticos que utilizam
17
Essa agentes como a insulina, que podem abordar as perturbações na cinética
da gordura e da glicose, devem ser intensificadas porque alguns estudos
sugerem que o nível de hiperglicemia
72
em pacientes queimados é um preditor de mortalidade.
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No geral, as evidências dos estudos das últimas décadas mostram
que as alterações metabólicas em pacientes gravemente queimados são
extremamente complexas. Essa complexidade explica, em parte, por que
os resultados uniformes nem sempre seguiram os ensaios terapêuticos,
mesmo quando eles se basearam em teorias sólidas. Isso, por sua vez,
significa que muitas dessas intervenções dificilmente chegaram ao uso
clínico de rotina, embora tenham o potencial de melhorar o resultado do
paciente. Mais pesquisas, e não resignação, são necessárias para
superar esse dilema. Dados os riscos muito reais associados ao
hipermetabolismo, concordamos com Herndon e Tompkins que são
necessárias mais investigações e inovações.
73
A resposta endócrina
A lesão por queimadura representa um grande trauma e provoca
uma resposta endócrina generalizada. O esforço de sobrevivência no
paciente queimado produz um aumento acentuado nos hormônios do
74-75
estresse, como catecolaminas, glucagon e cortisol. As
colaminas cate são as principais responsáveis pelas mudanças
generalizadas no sistema cardiovascular e pelas mudanças de fluidos
que seguem essas mudanças. Os níveis desses hormônios podem
aumentar até 10 vezes após as queimaduras, e acredita-se que conduzam
os estágios iniciais da resposta hipermetabólica às queimaduras,
76
enquanto as citocinas a sustentam e prolongam.
Subseqüente à resposta hormonal inicial relacionada ao estresse, no
entanto, ocorrem alterações em vários pontos nos eixos hipotálamo-
hipófise-órgão. Jeschke et ai. demonstraram uma redução temporária na
produção de TSH, T-3, T 4 e testosterona. Eles postulam que essas
mudanças podem refletir uma mudança de ênfase da produção de
esteróides sexuais em favor dos hormônios relacionados ao estresse.
23
Herndon e Tompkins revisaram as tentativas de modular a influência
hormonal no metabolismo por meio da aplicação de vários hormônios e
seus análogos sintéticos: GH, insulina, IGF-1, oxandrolona e testosterona.
A segunda abordagem que eles examinaram foi o uso de betabloqueadores,
como propranolol e metoprolol, para bloquear os efeitos do gato
Descobertas interessantes surgiram desses estudos; O GH humano
73
ecolaminas. recombinante, por exemplo, anulou parte do grave
retardo de crescimento observado em crianças queimadas e melhorou a
função imunológica celular. No entanto, em adultos gravemente doentes
não queimados, o hormônio foi observado
77
causar hiperglicemia e aumentar a mortalidade. Uma ação
paradoxal é observada com o GH, pois, embora ele aumente a glicemia
e a maioria de seus efeitos sejam mediados pelo IGF 1, em vez de
aumentar a glicemia, o IGF-1 causa hipoglicemia.
O uso de infusão contínua de insulina em níveis
que mantêm a hipoglicemia demonstraram melhorar a síntese muscular
e reduzir significativamente a mortalidade em pacientes
72
em unidades de cuidados intensivos cirúrgicos. Da mesma forma, o uso prolongado
de propranolol reduziu a mortalidade em parte porque reduziu
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73
carga de trabalho cardíaco, termogênese e lipólise periférica
78
mana. Esses hormônios, no entanto, só produziram efeitos benéficos
73
resultados em pacientes hipermetabólicos.
Função testicular após queimaduras
A função ideal no testículo humano requer homeostase precisa no
ambiente físico, químico e endócrino. A espermatogênese é afetada, por
exemplo, por alterações na temperatura escrotal, na taxa de perfusão
sanguínea e nos níveis de testosterona.
79-80
Considerável apoptose de células
germinativas é uma característica normal da espermatogênese em
mamíferos. É provavelmente um mecanismo para controlar as quantidades
relativas de membros específicos da população de células germinativas,
eliminando as células defeituosas e garantindo a produção de uma
quantidade adequada de células espermáticas funcionais. No entanto, a
apoptose pode ser acelerada por vários sultos testiculares, incluindo
trauma sistêmico, estresse térmico e depleção hormonal.
81-83
Lue e outros mostraram que o estresse térmico de
temperaturas tão baixas quanto 42-43°C pode induzir morte celular
apoptótica e necrótica quando aplicado diretamente no testículo Sabe-se
84-85
que a função testicular é anormal em uma variedade de doenças crônicas.
Condições como doenças renais e hepáticas crônicas têm sido
associadas a sub fer
86-87
tililidade, testosterona baixa e níveis elevados de gonadotrofinas.
No entanto, estudos detalhados sobre os efeitos de queimaduras graves
na espermatogênese e nos testículos em homens são relativamente
88-89
recentes. A escassez de estudos publicados nesta área pode decorrer
de questões éticas envolvidas na obtenção de tecido testicular de
sobreviventes de queimaduras. Uma abordagem para superar esse
desafio foi examinar tecidos de espécimes de autópsia. histologia
90
testicular e função em umabordamos
Também modelo de orato de queimaduras
assunto por meio degraves.
estudoEsses
estudos estabeleceram o fato de que as lesões térmicas causam
mudanças generalizadas na histologia do epitélio seminífero. A atrofia
das células germinativas foi o achado mais típico, seguido de descamação.
Em um estudo em animais com lesão prolongada, apenas as células
basais sobreviveram
nos túbulos. 91
Os mecanismos precisos que levam ao dano testicular em pacientes
queimados estão longe de serem estabelecidos. Há evidências sugerindo
uma via endócrina, especialmente a depleção de testosterona.
87, 92-93
Também é provável que o aumento
da destruição das células germinativas resulte do estresse oxidativo,
possivelmente devido à subperfusão temporária. Esta hipótese é apoiada
por achados de um estudo de 20 sobreviventes de queimaduras com
uma média de 33% de envolvimento de TBSA, onde houve uma
correlação positiva entre a supressão dos parâmetros espermáticos e a
duração do tempo entre a lesão e o início da doença.
88
qualquer tratamento.
Os efeitos deletérios dos tóxicos testiculares estão algumas vezes
associados à redução dos níveis séricos de testosterona, justificando
assim as tentativas de amenizá-los por meio de hormonioterapia.
109
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94-95
suporte monetário. No entanto, em um estudo onde a testosterona foi
administrado a ratos gravemente queimados, sozinho ou em combinação
com FSH, não forneceu proteção significativa contra danos testiculares. No
entanto, o ácido ascórbico, um eliminador de radicais livres de amplo
espectro, reverteu a maioria das alterações na histologia e função testicular
nesses animais.
89
Incidentalmente, como mencionado anteriormente nesta
revisão, foi relatado que a administração de altas doses de ácido ascórbico
reduz a necessidade de fluidos de ressuscitação e complicações em
32
pacientes queimados.
A lesão térmica é comum em crianças e jovens. A evidência sugere
claramente que a função reprodutiva masculina é prejudicada por
queimaduras. Estudos precisam ser intensificados nessa área. No momento,
sabemos muito pouco sobre a supressão da fertilidade que se segue às
queimaduras nos homens. Será interessante, por exemplo, descobrir a
história natural da hipospermia observada em sobreviventes de queimaduras.
No entanto, como sugerimos em outro lugar, os esforços continuam para
25
melhorar nosso conhecimento nessa área, os médicos que cuidam deenquanto
homens com queimaduras devem ter em mente o fato de que seus pacientes
podem sofrer danos em sua função reprodutiva e considerar medidas
adjuvantes que podem limitar esse prejuízo em seus planos terapêuticos.
A resposta de citocinas e alterações imunes
Queimaduras graves produzem uma resposta generalizada de citocinas
caracterizada por níveis acentuadamente elevados de IL-6, Il-8, MCP-9,
MIP-1B e G-CSF, por exemplo. Em um estudo multicêntrico com mais de
250 crianças com queimaduras graves, 16 das 17 citocinas analisadas
estavam significativamente elevadas. Nesse estudo, além das 5 citocinas
listadas acima, foram registradas elevações significativas em IL-2, IL-13,
Il-10, IL-17, IMF e INF-y, embora os níveis de lat
23
O terceiro grupo voltou ao normal seis dias após a queimadura.
Estudos sugerem que as complicações de queimaduras graves podem
ser afetadas por uma cascata pró-inflamatória induzida por vários mediadores
produzidos principalmente a partir de macrófagos ativados. Essa cascata
envolve IL-1, IL-6 e PGE 2, sendo o TNF- o principal gatilho.
96-97
Em um estudo, os níveis
de antitrombina (AT) e várias citocinas foram medidos no plasma e nos
fluidos peritoneais de pessoas que desenvolveram a síndrome do
compartimento abdominal devido a queimaduras graves. Verificou-se que
enquanto os níveis de AT diminuíram, houve um aumento nos níveis de INF-
y, IL-10, IL-6, IL 4 e IL-2 em ambos os fluidos. Os níveis foram maiores
naqueles INF, por exemplo, é conhecido
que morreram do que em sobreviventes.98
99-100
para promover lesão inalatória.
Esses estudos sugerem que as perturbações no perfil de expressão
de citocinas pós-queimadura têm um efeito profundo nos resultados clínicos.
No estudo de crianças referido anteriormente, apenas o nível de IL-5 caiu
fora das 17 citocinas testadas. A IL-5 é um agente pró-imunidade que
estimula o crescimento de células B e a síntese de imunoglobulinas.
23
O esgotamento deste cy
110
tokine pode desempenhar um papel importante na imunossupressão
generalizada observada em animais queimados e humanos. As mudanças
no perfil de citocinas fazem parte de uma ampla resposta que envolve os
sistemas imunológico e endócrino, que são projetados para aumentar a
sobrevida.
A lesão térmica exerce um efeito considerável no sistema imunológico,
especialmente na resposta imune celular.
Embora a perda de pele e a barreira mecânica que ela fornece contribuam
para a infecção em pacientes queimados, há muito se estabeleceu que os
mecanismos imunológicos comprometidos são fatores-chave na infecção
pós-queimadura. As queimaduras causam redução do número e tipos de
linfócitos no sangue periférico. Também está associado à expressão reduzida
de marcadores de superfície nos linfócitos. Há uma reversão da relação
CD3 /CD4 normal após algumas semanas. A resposta do sistema imune
celular aparentemente segue um padrão paradoxal, pois há inicialmente
uma fase de ativação ou pró-inflamatória caracterizada pelo esforço do
paciente em restabelecer a homeostase.
1
Isso é indicado pelo
aumento da expressão de marcadores de superfície celular e uma elevação
101-102
dos níveis de IL-2 e receptores solúveis de IL-2. Essas
citocinas são responsáveis pela febre e várias características do quadro
clínico de fase aguda, incluindo o hipermetabólico. Elas também elevam
103-104
ÿ, são potentes
PGEindutores
e IL-6. Este
do estado
último,depara
faseafirmar.
aguda. juntamente
No entanto,com
estaoresposta
TNF-
inflamatória sistêmica, se suficientemente grave, pode induzir uma síndrome
que termina em danos a tecidos críticos e órgãos-alvo.
105-106
Este período de aumento da atividade é seguido por uma fase anti-
inflamatória na qual há redução significativa no número e poder funcional
de membros críticos da população de células imunes: neutrófilos, macrófagos
107-108
e monócitos, T-helper Por exemplo, T-helper o número de células cai a favor
das células Th-2.
109
e células assassinas naturais. 110-111
112
Evidências de pesquisa significativas sugerem que até mesmo a barreira
mucosa à invasão bacteriana na parede do intestino é comprometida após
queimaduras, uma situação que predispõe a transferências aumentadas de
micróbios colônicos e toxinas para a circulação sistêmica.
113
Os neutrófilos, por exemplo, normalmente ingerem bactérias e as
matam produzindo vários radicais citotóxicos de oxigênio.
Parment e outros mostraram que essa explosão oxidativa é prejudicada por
longos períodos se as queimaduras excederem 40% da superfície corporal.
76, 114
Algum sucesso foi alcançado nas tentativas de superar
defeitos funcionais em polimorfos e monócitos usando GM-CSF, um
intensificador da função celular. Esse agente produziu uma série de efeitos
pró-imunes, como prolongamento da vida útil de macrófagos e neutrófilos e
aumento da expressão de receptores-chave do complemento: CR-1, CR-3 e
CD-118.
115
A lesão térmica, se suficientemente grave, ataca vários pontos do
sistema de defesa imunológica. Por exemplo, também há níveis reduzidos
de linfócitos B e IgG circulantes, embora os níveis voltem ao normal após
cerca de quatro semanas.
Machine Translated by Google
Há evidências de que a capacidade dessas células de montar uma resposta
de imunoglobulina é prejudicada após queimaduras. No entanto, embora a
administração de IgG exógena restaure os níveis séricos dessa imunoglobulina
ao normal, ela não afeta a mortalidade ou morbidade em pacientes queimados.
116
A busca continua, é claro, por moduladores eficazes da resposta
imune. No entanto, a esperança – captada na exuberante declaração de
Wiseman no início da década de 1990 – de que esse problema seria resolvido
com agentes farmacêuticos, como prostaglandinas e bloqueadores de
adrenalina, e sintetizando formas recombinantes de várias citocinas, não foi
realizada.
117
Discussão
Ao longo das últimas décadas, um progresso significativo foi feito em
nossa compreensão dos diversos processos envolvidos na reação de um
paciente à lesão térmica.
Vários fatores contribuíram para as grandes melhorias observadas em todos
os aspectos dos resultados do tratamento em queimaduras durante esse
período. Regimes vigorosos de ressuscitação com fluidos melhoraram a
recuperação do paciente durante o período inicial pós-queimadura, quando
ocorre vazamento de plasma, embora nos países de baixa e média renda
deste mundo, os pacientes ainda cheguem aos centros de queimados em
estado de desidratação avançada.
A melhor compreensão das demandas metabólicas em queimaduras também
encorajou a aplicação de várias medidas gerais de suporte, incluindo controle
da temperatura ambiente e alimentação enteral precoce e adequada com base
nas necessidades calóricas calculadas cientificamente. O melhor tratamento
da lesão por inalação e a aplicação de suporte respiratório com terapia
intensiva reduziram significativamente a mortalidade por essa comorbidade.
Embora a lesão por inalação ainda seja um dos principais contribuintes para
mortes relacionadas a queimaduras, percorremos um longo caminho desde
1981, quando Birky e seus colegas estimaram que um total de 80% das 8.000
mortes anuais por queimaduras no
37
Estados Unidos resultou de complicações desta lesão.
Com base nas evidências, só podemos concordar com Endorf e Gibran26
que a estratégia de excisão precoce da ferida e enxerto revolucionou os
resultados de sobrevivência no tratamento de queimaduras. Reduziu a
permanência e os custos hospitalares e reduziu a mortalidade, bem como a
118-119
necessidade de cirurgia corretiva.
Esta abordagem de tratamento reduz o fluxo de agentes bioativos da área
queimada para a circulação geral, atenuando assim os efeitos desses
condutores de inflamação e supressão imunológica. Resultados benéficos
seguiram esforços para modificar a resposta do paciente ao hipermetabolismo
com propranolol e muitos centros começaram o uso rotineiro de
betabloqueadores para reduzir a carga de trabalho cardíaca
120
e catabolismo muscular, especialmente em pacientes pediátricos.
A nutrição adequada não apenas suporta o peso corporal, mas também o
sistema imunológico e, juntamente com um melhor tratamento de feridas,
reduz a tendência ao desenvolvimento de sepse e disfunção crítica de órgãos.
Estes últimos ainda são fundamentais
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caminhos para grande parte da mortalidade relacionada a queimaduras no
121
momento.
Tanto a pesquisa básica quanto a clínica contribuíram significativamente,
embora talvez não igualmente, para a grande melhoria na sobrevivência às
queimaduras alcançada nas últimas décadas. Isso é verdade, apesar da
aplicação clínica tender a ficar bem atrás das evidências da pesquisa básica,
mesmo quando os relatórios são publicados em revistas de orientação clínica.
Isso ocorre, por exemplo, com relação ao uso de ácido ascórbico no tratamento
de lesões por fumaça e lesões testiculares. Trabalho publicado por Tanaka et
al. e por Je wo et al. demonstraram os amplos benefícios deste agente no
32
primeiro e no último caso, respectivamente. No entanto, seu uso amplamente
ainda não foi
89
adotado pelos médicos
de queimados,
tratamento apesar
em casos de ser incluído como uma opção
de queimaduras.
122
revisão cento por Haberal e seus colegas. razões Um número de
provavelmente explicam essa lacuna. A primeira é que os médicos estão
muito ocupados e, portanto, demoram bastante para acompanhar os
desenvolvimentos da pesquisa, ainda mais se os estudos transmitirem uma
perspectiva não clínica. Em segundo lugar, os clínicos também tendem a
desconfiar de evidências derivadas de experimentos com animais ou de
experimentos humanos com amostras muito pequenas. Uma terceira questão
é que algumas dessas pesquisas, na maioria das vezes, apresentam resultados
controversos. É o caso, por exemplo, das tentativas de conter o desgaste
tecidual por meio da aplicação de testosterona, que se mostrou demasiadamente
complicada, ou do uso de hormônio de crescimento humano recombinante,
que aumentou a mortalidade, conforme mencionado anteriormente neste
trabalho.
77
Com base nas contribuições reais e potenciais, portanto, todos os
aspectos da pesquisa sobre queimaduras merecem ser adequadamente
financiados. Mas as limitações descritas acima precisam ser abordadas.
Estudos multicêntricos podem superar os problemas de tamanhos de amostra
muito pequenos para representar as populações em análise e podem atender
mais facilmente às exigências dos doadores, embora sejam mais exigentes no
planejamento e na execução. Outras pesquisas também podem precisar se
concentrar na identificação de novos parâmetros e características do paciente
que possam permitir que os médicos selecionem pacientes que se beneficiarão
de intervenções específicas. Experimentos com animais são úteis em
praticamente todos os aspectos da pesquisa sobre queimaduras, mas precisam
ser melhor planejados.
Um dos aspectos menos estudados da patologia das queimaduras é o
efeito das queimaduras no sistema reprodutivo. Tem sido amplamente
esquecido. Seria injustificável esperar que a gônada dos mamíferos, por
exemplo, com suas células altamente ativas, pudesse ser imune a danos em
uma condição em que tantos agentes bioativos, incluindo radicais livres,
entram na circulação sistêmica e atingem alvos distantes. Como sugerimos
em outro lugar, pode ter sido negligenciado por tanto tempo porque não é uma
89
ameaça à vida e não tem efeitorazão
diretoprovável
nos resultados
é que grande
do tratamento.
parte daOutra
pesquisa,
especialmente do tipo básico, ocorre no mundo desenvolvido, onde a fertilidade
pessoal pode
111
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Annals of Burns and Fire Disasters - vol. XXVIII - n. 2 - junho de 2015
não pode ser encarado da mesma forma que nas sociedades mais
tradicionais.
A disponibilidade de técnicas de reprodução assistida bem
desenvolvidas para lidar com a infertilidade por fator masculino pode
contribuir para o pouco interesse pelo assunto observado em países
mais avançados. Afinal, com a injeção intracitoplasmática de
espermatozóides (ICSI), a concepção pode ser alcançada em homens
com contagens baixas o suficiente para serem classificadas como
azoospermia. No entanto, os procedimentos de reprodução assistida
são caros, sem garantias de produzir bebês, e preocupações como se
as anormalidades cromossômicas serão maiores em bebês IC SI
123
há evidências
ainda não foram totalmente abordadas. que queimaduras graves
causam distúrbios na androgênese e redução significativa na
espermatogênese. Embora existam diferenças culturais na forma
como um homem subfértil é visto, a virilidade é uma expectativa
importante dos homens em qualquer sociedade e o fracasso nessa
área pode causar problemas psicológicos associados a sentimentos
de inadequação. Pesquisas devem ser encorajadas para elucidar os
mecanismos de
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112
danos produtivos em queimaduras com vista ao desenvolvimento de
tratamentos adequados ou medidas preventivas.
Finalmente, as evidências de estudos nas últimas décadas
mostram que a lesão térmica produz alterações extremamente
complexas no metabolismo e no sistema imunológico. Um período
inicial de mudanças no fluido hemovascular é seguido por outro
caracterizado por atividade exagerada e muitas vezes desequilibrada
de citocinas pró e anti-inflamatórias. Isso deixa a vítima em um estado
imunossuprimido com um impacto profundo nos resultados porque
promove sepse, dano tecidual e falência de múltiplos órgãos. A
complexidade da deficiência imunológica induzida por queimaduras
tornou difícil projetar tratamentos bem-sucedidos contra ela. Além
disso, como alguns sugeriram, o fracasso de várias abordagens
terapêuticas, incluindo vacinas, imunomoduladores e agentes
endócrinos e sorológicos para combater a infecção e interromper a
mortalidade nesses pacientes, pode destacar a incapacidade de
qualquer agente único de corrigir os múltiplos defeitos gerados por
queimaduras graves.
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