Esquizofrenia

1. Conhecer a definição e epidemiologia da esquizofrenia;

2. Entender a etiologia e fisiopatologia da esquizofrenia;
3. Relacionar as manifestações clínicas com os tipos de esquizofrenia (classificação);
4. Diagnosticar a esquizofrenia (critérios diagnósticos, anamnese, exame físico, súmula
psicopatológica);
5. Listar os exames complementares para o diagnóstico da esquizofrenia;
6. Elencar os diagnósticos diferenciais para a esquizofrenia;
7. Conhecer a abordagem terapêutica (farmacológica e não farmacológica) da
esquizofrenia.

Obj 1
Definições
A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave, complexo e muitas vezes debilitante, que
ocorre em cerca de 1% da população mundial'.

Caracteriza-se por incidir predominantemente em adultos jovens, entre 20 e 30 anos. De fato, a

partir do século XIX, começaram a surgir relatos de transtornos de início no adulto jovem, feitos
por Haslam (1810), Hecker (1871) e Kalhbaum (1874), que levavam a uma deterioração global
das funções mentais. Para distingui-los de quadros demenciais associados ao envelhecimento, o
psiquiatra belga Benoit Morei, em 1860, denominou-os démence precoce.

Foi Emil Kraepelin que, entre o final do século XIX e o início do XX, reuniu tais quadros sob o
termo dementia praecox, com base na observação de pacientes jovens que, após um período
psicótico, sofriam um enfraquecimento psíquico (VerblOdung, em alemão), o que corresponde,
hoje, à chamada deterioração cognitiva.

Na classificação kraepeliniana dos transtornos mentais, a dementia praecox ocupava uma

posição intermediária - porém totalmente distinta - dos quadros considerados exógenos, como as
demências senis, e daqueles considerados endógenos, como a insanidade maníaco-depressiva e
a paranoia.

Partindo do ponto de vista de Kraepelin, Bleuler, entre 1908 e 1911, rebatizou a doença com o
nome de esquizofrenia e, embora a considerasse uma entidade clínica heterogênea ("o grupo das
esquizofrenias") procurou, para melhor definir seu diagnóstico, hierarquizar alguns dos seus
sintomas.

Assim, Bleuler definiu como fundamentais ou específicos da esquizofrenia sintomas como

desorganização do pensamento, embotamento afetivo, autismo e ambivalência, enquanto
considerava outros acessórios, isto é, não específicos, porque poderiam incidir em outros
transtornos, como os delírios e as alucinações. A busca de sintomas patognomônicos da doença
continuou com Kurt Schneider que, em 1959, definiu alguns deles como essenciais ou de
prin1eira ordem para o diagnóstico, como escutar vozes na terceira pessoa ou ter a sensação de
que os pensamentos são transmitidos, roubados ou influenciados.

Os conceitos de Kraepelin, Bleuler e Schneider formam a base para a compreensão dos

principais sintomas da esquizofrenia. A esquizofrenia caracteristicamente tem seu início na
juventude, em geral após os 18 anos. A manifestação na infância é mais rara, podendo ser
subdividida em esquizofrenia de início precoce (early onset schizophrenia), antes dos 18 anos, e
esquizofrenia de início muito precoce (very early onset schizophrenia), antes dos 12 anos, ainda
muito mais rara que pode ser referida, de modo geral, como esquizofrenia de início precoce
(EIP)3

• Historicamente, houve uma tendência a classificar os quadros psicóticos surgidos após os 40

anos como sendo quadros orgânicos ou afetivos e, além disso, a confusão entre os termos
esquizofrenia de início tardio (EIT), parafrenia, parafrenia tardia ou reação psicótica de involução
permanece até o presente4. Atualmente, essa forma tardia de esquizofrenia tem sido dividida em
duas categorias: de início tardio (após os 40 anos) e de início muito tardio (após os 60 anos)5•
Tanto a EIP como a EIT ainda não são consideradas entidades clínicas independentes da
esquizofrenia com início na juventude.

Aspectos epidemiológicos
Uma metanálise recente, envolvendo 55 trabalhos de 33 países mostrou que, ao contrário do que
se pensava, a incidência da esquizofrenia varia entre os países, apresentando em média cerca de
15,2:100.000 por ano, com uma proporção maior de homens em relação às mulheres (1,4:1),
havendo maior incidência no grupo de migrantes, além de predominância em áreas urbanas,
quando comparadas às rurais

• Já a prevalência varia de acordo com a medida adotada (expressa por 1.000 pessoas): a média
da prevalência pontual é de 4,6; a prevalência por período é de 3,3; e a prevalência por toda a
vida é de 4.
No caso da prevalência, não há diferença entre gêneros e urbanidade, porém, as taxas são
maiores em migrantes nos países desenvolvidos, nas maiores latitudes. A mediana por risco
durante a vida é de 7,2, e a mortalidade por qualquer causa é de 2,66. Entre as causas de
mortalidade, destaca-se o risco de suicídio, que na esquizofrenia é de 5%, enquanto na
população geral é de aproximadamente 1 %.

Um estudo epidemiológico em área de captação abrangendo os bairros Jardim América e Vila

Madalena, na cidade de São Paulo, encon ao longo da vida : diagnó stico e tratamento trou uma
prevalência durante a vida de 1,9% para as assi m chamadas psico ses n ão afetivas o que,
teoricamente, pode representar uma est imativa da prevalência de esquizofrenia no BrasiF. A EIP
representa menos de 4% de todos os casos d e esquizofrenia3

• Nas suas observações inicia is , Bleuler afirmava que 15 % das esq uizofre nias iniciavam-se
após os 40 anos, porém, estim a- se que a prevalência durante 1 a no de EIT seja de 0,6% e, no
caso da esquizofrenia de início muito tardio, gire em torno de 0,1 a 0,5%5. Para fin s didáticos ,
são apresentados os principais as pectos da es quizofrenia em crianças (EIP) , adultos (18 a 40
anos) e adultos co m mais de 40 anos ou mais de 60 anos (E IT) .

Obj 2
Etiologia e Fisiopatologia
As últimas cinco décadas foram testemunhas de um período impressionante de descobertas em relação à base neurobiológica da esquizofrenia. A pesquisa psiquiátrica atual produziu uma abundância de evidências apoia ndo a noção de que a esquizofrenia é um transtorno primariamente relacionado à disfunção cerebral. Consequentemente, o termo transtorno cerebral funcional, que era muito usado no passado para diferenciar esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas de patologias cerebrais estruturalmente evidentes encontradas em condições neurológicas, tornou-se antiquado.

A convergência de diferentes técnicas investigativas modernas para essa questão identificou sinais importantes de base neurobiológica da esquizofrenia . Entretanto, apesar desses avanços, o total entendimento das causas e das vias bio lógicas que produzem esquizofrenia contin ua sendo um dos desafios mais resistentes que a medicina moderna enfrenta. Tal estado de incerteza é refletido pela presença de teorias concorrentes sobre a etiolo gia do transtorno. O objetivo desta seção é revisar e sintetizar essas importantes teorias e a evidência que as apoiam.

Antes de prosseguir, uma discussão de alguns dos princípios organizadores que orientam a pesquisa moderna da esquizofrenia será útil para orientar o le itor à pesquisa. Dois conceitos descrevem a estrutura geralmente aceita que reflete o atual entendimento da etio logia e fisiopatologia da esquizofrenia .

O primeiro é a visão de que a esquizofrenia é um transtorno do desenvolvimento neuronal, ou seja, que distúrbios no crescimento e amadurecimento normal de neurônios e de vias neurais produzem a doença.

A outra estrutura global é o modelo diátese-estresse da esquizofrenia. Esse modelo postula uma interação dinâmica entre fatores hereditários (diátese) e ambientais (estresse) para determinar se qualquer indivíduo desenvolve o transtorno. Ele é consistente com dados disponíveis mostrando que o risco de desenvolver esquizofrenia é fortemente influenciado pela genética, mas a eventual origem dessa doença também é modulada de forma consistente por fatores ambientais (D.A. Lewis e Levitt, 2002; Lie berman et al., 2001).

Genética
O fato de que a esquizofrenia tem um forte componente genético é uma noção prontamente aceita (ver Cap. 6, “Genética”, por Choudary e Knowles). O grau de risco é proporcional ao de genes compartilhados (Gottesman, 1991). Uma revisão de estudos com gêmeos mostrou taxas de concordância de 25 a 50% (Gottesman, 1991). Estudos de adoção indicaram um risco elevado para equizofrenia entre filhos de mães esquizofrênicas (Kety et al., 1971). A maneira exata como a esquizofrenia é herdada e a identidade dos genes específicos que podem dar origem ao transtorno, entretanto, continuam sendo temas de significativos debate e in certeza. É muito evidente que a esquizofrenia não segue os princípios de herança mendeliana simples (McGue e Gottesman, 1989).

Essa conclusão resulta da lógica de que padrões de herança de doenças que seguem a genética mendeliana simples são fáceis de detectar, e nenhum desses tipos de linhagem foi alguma vez descrito para esquizofrenia . Um modelo de transmissão genética complexa é muito mais provável no caso desse transtorno. Doenças complexas envolvem diversos genes, cada um com um efeito modesto sobre a herdabilidade, agindo em conjunto, de maneira linear ou sinérgica, para conferir um risco de doença global (Risch, 1990). Mais comple xidade pode surgir da penetrância parcial desses genes, das interações entre ele s e dos fatores neuroevolu tivos ou ambientais epigenéticos.

A possível complexidade de fatores genéticos e não genéticos na esquizofrenia é ilustrada por estudos de adoção de gêmeos. Vários foram publicados e, no total, ele s foram notavelmente consistentes em relatar uma taxa de concordância em torno de 50% para gêmeos monozigóticos. Esse resultado acentua a importância de fatores tanto genéticos como não genéticos no risco da doença. Mesmo se dois indivíduos compartilham constituição genética idêntica, a chance de que ambos desenvolvam esquizofrenia é de apenas 50%. Por conseguin te, causas não genéticas devem explicar essa falta de concordância total. Um estudo mais recente revelou que tal risco elevado pode ser influenciado em parte por um ambiente estressante (Tienari et al., 1994).

Modelos semelhantes de interação gene-ambiente levando à expressão de esquizofrenia receberam validação empírica em outros transtornos psiquiátricos (Moffitt et al., 2005). Nas seções seguintes, alguns dos fatores não genéticos mais comumente citados que parecem explicar essa taxa de concordância são revisados. Nos últimos 10 anos, com o desenvolvimento de novos modelos de estudo e métodos de alto processamento, houve imensa proliferação no número de supostos genes de risco para esquizofrenia (Fig. 10-2). Um aspecto in teressante dessa lista é que muitos desses genes estão relacionados a processos de desenvolvimento neuronal envolvidos no estabelecimento de redes neurais (p. ex., migração neuronal e formação de sinapse ou regula ção de transmissão sináptica). Um desses genes que recebeu maior atenção foi a disbindin a DTNBP1 (Straub et al., 2002).

Tal produto genético liga-se a componentes do complexo de distrofina, considerado importante na media ção da estrutura e da função da sinapse neural. Outro suposto gene da esquizofrenia é a neuregulina (NRG1) (Stefansson et al., 2002), o qual está lo calizado no 8p21-22 e pode exercer vários papéis na transmissão neural, no desenvolvimento axonal e na sin aptogênese (Corfas et al., 2004). Um fato relevante é que reproduções de achados de estudos de ligação têm sido relativamente raras. Entretanto, isso pode ser atenuado já que diversos genes de risco estão envolvidos, cada um com efeito apenas modesto. Uma recente metanálise desses estudos de ligação mostrou certa sustentação em relação ao envolvimento de diversas regiões (Badner e Gershon, 2002; C.M. Lewis et al., 2003). Estudos de associação de acompanhamento em muitas dessas regiões foram promissores e identificaram vários genes canditatos para risco de esquizofrenia (Owen et al., 2005).

Fatores Ambientais
É bastante evidente pela revisão da literatura genética que fatores não hereditários ou ambie ntais provavelmente desempenham um papel significativo no risco de desenvolvimento de esquizofrenia. Nesta seção, são examinados estudos que id entificaram diversos fatores ambientais que podem aumentar o risco para o transtorno.
A ideia de que o desenvolvimento neural do feto representa um período especialmente vuln erável para a gênese da esquizofrenia é apoiada por observações de incidência mais alta de complicações obstétricas e perinatais em pacientes com esquizofrenia em diversos estudos.

Uma recente revisão de metanálise classificou esses eventos como:

1) complicações da gravidez;
2) crescimento e desenvolvimento do feto anormais, e
3) dificuldades no parto (Cannon et al., 2002).

A metanálise indicou que cada uma dessas categorias estava sig nificativamente associada a risco aumentado, mas que as dimensões do efeito foram geralmente modestas. Outra linha de estudos encontrou associação entre estado nutricional materno e esquizofrenia nos filhos. O estudo Dutch Famine examinou a prevalência de esquizofrenia entre uma coorte de nascimentos que ocorreu durante o inverno de 1944 a 1945, um período de subnutrição grave para a maioria dos cidadãos em uma região da Holanda (Susser et al., 1996).

O estudo mostrou um risco duas vezes maior de esquizofrenia associado à subnutrição pré-natal extrema. A maioria dos estudos epid emiológicos investigando fatores de risco ambientais para esquizofrenia é limitada pela forma retrospectiva da coleta de dados. Por exemplo, no caso de exposição materna à influenza, tal informação é geralmente obtid a por meio da lembrança dos participantes da infecção pela gripe durante a gravidez ou da associação de um surto desta doença conhecido em determinada comunidade com o período gestacional.

O estudo Prenatal Determinants of Schizophrenia tratou de tal limitação baseando-se em dados obtidos prospectivamente, que incluíam soro materno obtido durante visitas pré-natais e informação demográfica sobre os participantes (Susser et al., 2000). Dentre a coorte de aproximadamente 12 mil grávidas, casos potenciais de esquizofrenia foram id entificados a partir de registros médicos e farmacêuticos. Desses casos potencia is, avaliações diagnósticas face a face por psiquiatras pesquisadores resultaram na identificação de 71 indivíduos com esquizofrenia. Esse estudo concluiu que a infecção por influenza no terceiro trimestre está associada a um risco sete vezes maio r de esquizofrenia e transtornos relacionados (Brown et al., 2004).

Outros possíveis patógenos detectados nesse estudo foram a toxoplasmose e o chumbo. Outra linha de pesquisa apontou a importância do ambiente físico e das exposições fetais durante a gestação. A variação sazonal na prevalência de nascimentos levando à esquizofrenia foi identificada, as quais apresentam maior expressão no inverno e na primavera (G. Davie s et al., 2003). Várias teorias tentando explicar tal achado foram propostas: fatores ambientais predisponentes de esquizofrenia, como, por exemplo, temperatura do ambiente, exposição a agentes infecciosos e deficiências nutricionais; resistência aumentada a infecções; e outros eventos conferidos pela doença, ocasionando sobrevida aumentada nos meses de inverno.

Embora a prevalência mundial pareça ser equivalente entre as nações (Jablensky, 2000; Sartorius et al., 1977), inúmeros achados e teorias sugeriram uma relação direta entre os fatores sociais e culturais específicos e o desenvolvimento ou a gravidade de esquizofrenia. Alg uns desses fatores incluem situação de imigração, urbanidade e condição socioeconômica. Entretanto, os resultados de estudos foram inconsistentes ou complicados por aspectos que dificultam determinar se esses fatores são causas ou efeitos do transtorno (p. ex., declínio na condição socioeconômica causado por doença mental).
Fatores Neuroquímicos
A descoberta acidental do primeiro neuroléptico inaugurou a era moderna da psiquia tria. O efeito de tal achado foi visto não apenas no tratamento aprimorado para esquizofrenia, mas também na pesquisa. A possibilidade de que um agente farmacológico podia melh orar alg uns dos sintomas de esquizofrenia motivou os pesquisadores a tentar identificar as vias neuroquímicas afetadas por esses medicamentos na esperança de determinar a fisiopatologia subja cente da doença. Essa linha de pesquisa levou ao desenvolvimento de teorias influentes, como a da função alterada de neurotransmissores, que busca desvendar a esquizofrenia. Embora a maio ria dos pesquisadores reconheça agora que a etio logia da esquizofrenia não encerra sua compreensão somente na disfunção de neurotransmissores, é evidente que tal aspecto é importante na expressão desse transtorno.

Dopamina
A clorpromazina foi sintetizada originalmente na década de 1950 como um anti-histamínico para uso como agente pré-anestésico. Após o cirurgião francês Henri Laborit ter observado um efeito particularmente calmante sobre os pacientes, ele recomendou a clorpromazina a seus colegas psiquia tras para o tratamento de indivíduos agitados. Ele s rapid amente descobriaram os benefícios desse fármaco em pacientes com esquizofrenia, todavia observaram efeitos colaterais parkin sonia nos com doses mais altas.

Eles cunharam o termo neuroléptico, literalmente traduzido do francês como “tomar o neurônio”, por deduzirem que o mecanismo de ação do medicamento envolvia a modulação neural. A descoberta acidental da utilidade da clorpromazina na esquizofrenia levou fin almente ao desenvolvimento da hipótese da dopamina, uma das teorias mais in fluentes sobre a etiolo gia desse transtorno. Ela postula que os sintomas de tal doença são os subprodutos de disfunção da neurotransmissão de dopamina.

As principais linhas de evidência apoiando esse papel para a dopamina provêm do trabalho de Carlsson e Lin dqvist (1963), o qual determinou que a administração de fenotiazinas em animais blo queia os efeitos comportamentais de agonistas de dopamina (como a anfetamina) e resulta em turnover aumentado desse neurotransmissor. Inversamente, a admin istração de anfetamina, que era conhecida por aumentar os níveis sinápticos de dopamina, resultava em anormalidades comportamentais e sin tomas reminiscentes de esquizofrenia. Além desse, um estudo posterior especificou ain da que o receptor de dopamina mais importante pode ser o D2, na medida em que a potência clínica está mais bem correlacionada com ligação a esse subtip o de receptor (Cresse et al., 1976).

A neuroimagem contribuiu de forma significativa para o entendimento da base neuroquímica para a esquizofrenia. Modalidades de imageamento como tomografia de emissão de pósitrons (PET) e tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) estão permitindo que os pesquisadores avaliem o estado funcional de sistemas de neurotransmissores (Fig. 10-3). Uma linha de estudos de PET produziu uma hip ótese mais refinada de desregulação de dopamina. Essas investigações verificaram que o teor dopaminérgico associado à esquizofrenia pode ser mais comple xo do que se pensava. Essa hip ótese propõe um estado hip erdopaminérgico no sistema de D2 estriatal (Abi-Dargham et al., 2000), que dá origem a sintomas positivos e a um estado hip odopaminérgico no sistema de D1 pré-frontal associado a déficits cognitivos de ordem superior (Abi-Dargham et al., 2002).

Embora a hipótese da dopamina tenha sido muito importante para a pesquisa de esquizofrenia, a psiquiatria moderna avaliou suas limitações. O desafio da hipótese da dopamina vem prin cipalmente de duas linhas de evid ência . Primeira, a hipótese da dopamina não explica os sintomas negativos, que são agora reconhecidos como componentes essenciais do transtorno. Do mesmo modo, não foi demonstrado que agentes blo queadores da dopamina sejam efetivos no tratamento de sintomas negativos, nem que agentes dopaminérgicos induzam sintomas negativos. Segunda, os antipsicóticos atípicos, medicamentos eficazes na abordagem à esquizofrenia, parecem agir em vários sistemas de neurotransmissores, além da dopamina.

Outras Monoaminas
A observação de que o neuroléptico atípico prototípico clozapina é muitas vezes efetivo em pacientes com sintomas refratários aos agentes bloqueadores do receptor de D2 tradicionais e possui alta afin idade por diferentes receptores monoaminérgicos, incluindo os serotonérgicos, histaminérgicos, muscarínicos -adrenérgicos, além do de D2, levou à hipótese de que outros sistemas de neurotransmissores podem estar envolvidos na fisiopatologia da esquizofrenia . Um dos mais importantes desses outros neurotransmissores é a serotonina. Ela foi implicada pela eficácia clínica dos muitos agentes atípicos com alta afinidade por seus receptores. Há 14 subtipos de receptor de serotonin a, mas alguns dos mais envolvidos na esquizofrenia incluem os subtipos 5-HT2C, 5-HT2A e 5-HT1A.

O sistema de acetilcolina (ACh) foi implicado na fisiopatologia da esquizofrenia inicialmente com base na observação de que pacientes com o transtorno apresentam altas taxas de uso de produtos de tabaco. Isso sugeriu que a nicotina proporciona alguma melhora dos sintomas pela sua ação sobre o sistema de ACh. Tal hipótese recebeu apoio por um trabalho que examinou os efeitos da nicotin a sobre os déficits sensoriais precoces bem-documentados na esquizofrenia; essa substância normalizou medidas de bloqueio de prejuízo auditivo nesse transtorno (L.E. Adle r et al., 1992).

Glutamato e N-metil-D-aspartato
O glutamato é o neurotransmissor excitatório mais prevalente no cérebro. Por conseguinte, sua função é fundamentalmente diferente daquela da dopamina e dos outros neurotransmissores monoaminérgicos, que são a princípio moduladores de neurotransmissão excitatória ou in ibitória. O envolvimento do sistema de glu tamato na fisio patologia da esquizofrenia é deduzido sobretudo pela observação de que pessoas intoxicadas com agentes que agem no receptor desse neurotransmissor, como a fenciclidina (PCP) e a quetamina, frequentemente manifestam um transtorno do comportamento semelhante à esquizofrenia.

Curiosamente, esse transtorno do comportamento pode incluir sintomas positivos e negativos de esquizofrenia (Javitt e Zukin , 1991). A PCP e a quetamina ligam-se à classe de receptores de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), portanto o prin cipal foco da pesquisa desse neurotransmissor tem sido o NMDA. A regulação do receptor de NMDA é altamente complexa, com inúmeros sítios de modulação alo stérica. Na perspectiva da psicopatolo gia, um dos sítios mais importantes parece ser o de glicina. Diversas experiência s clínicas examinaram agonistas parciais (D-cicloserina) e totais (glicina, D-serina e D-alanin a) desse sítio.

As farmacodinâmicas da cicloserina com o receptor de NMDA são complexas, pois ela age como um agonista em baixas concentrações e como antagonista em altas. Um fato interessante é que, hoje, a cicloserina é usada sobretudo no tratamento de tuberculose, sendo administrada em altas doses e apresentando como efeito colateral relativamente comum o desenvolvimento de psicose. Os resultados de estudos clínicos investigando os efeitos de agonistas de glicina foram mistos, com alg uns mostrando benefício tanto para os sintomas positivos como para os negativos. Entretanto, devido ao número limitado de pesquisas, a confirmação da importância do sistema glu tamato/ NMDA na esquizofrenia ainda exige mais investigações.

Ácido -aminobutírico
O possível papel do ácido -aminobutírico (GABA) na fisiopatologia da esquizofrenia segue duas linhas de pesquisa separadas, mas relacionadas, envolvendo interneurônios inibitórios. Na primeira delas, acredita-se que os efeitos psicotomiméticos de antagonistas de NMDA, como a PCP, são media dos por sua ação sobre a liberação de GABA. Os receptores de NMDA são encontrados em interneurônios inibitórios GABAérgicos. A ativação desses receptores de NMDA resulta em liberação aumentada de GABA, que, por sua vez, causa supressão na liberação de glu tamato de células glutamatérgicas. A ligação de um antagonista no receptor de NMDA nos neurônio s inibitórios resulta em um estado hiperglutamatérgico, que supostamente produz sin tomas de psicose. Na segunda linha de pesquisa, alterações no circuito neural do córtex pré-frontal, envolvendo o GABA, parecem dar origem aos déficits cognitivos de ordem superior na esquizofrenia.

As teorias sobre disfunção de GABA na esquizofrenia centralizam-se no grupo de interneurônios inibitórios contendo parvalb umina. Estudos mostrando uma redução no número de célu las de parvalbumina e expressão baixa de descarboxilase do ácido glutâmico, uma enzima essencial na síntese GABAérgica (Akbarian et al., 1995; Volk et al., 2000), apontam déficit funcional no GABA no córtex pré-frontal. As célula s de parvalbumina podem ainda ser subdivididas com base em diferenças nas propriedades histológicas e supostas propriedades funcionais. Os axônios de células “em candelabro” visam ao segmento inicial do axônio de célu las piramidais no neocórtex e apresentam uma área de cobertura limitada. As células de arborização ampla buscam o soma e as porções proximais dos dendritos, e, como o nome sugere, seus axônios cobrem uma área extensa.

Com a posição privilegiada de seus cartuchos axonais, as células “em candelabro” parecem regular potencialmente o tempo de produção das células piramidais dentro de uma coluna, enquanto as células de arborização ampla parecem inibi-las em colunas adjacentes (D.A. Lewis, 2000). Além disso, as célu las “em candelabro” podem terminar em várias centenas de célula s piramidais, preparando o terreno para a sincronização de muitas delas (Fig. 10-4) (Cobb et al., 1995; Howard et al., 2005). Em conjunto, acredita-se que as células “em candelabro” e as de arborização ampla coordenem o controle preciso da sincronia e a extensão espacial da atividade da célu la piramidal no córtex pré-frontal. Dessa forma, seria esperado que a interrupção dessas funções na esquizofrenia ocasio nasse a perda de organização temporal e espacial na atividade neuronal necessária para processos cognitivos de ordem superior.

Estudos Anatômicos e Histológicos

O estudo de anormalidades estruturais nos cérebros de indivíduos com esquizofrenia era consid erado no passado um “solo sagrado” para os neuropatologistas. O surgimento de modernas técnicas moleculares e de neuroimagem produziu um interesse renovado nesse tópico. Estudos de neuroimagem demonstraram evidência consistente de déficits de volume em todo o cérebro, e pesquisas modernas de neuropatologia revelaram in dícios apontando alterações neuroanatômicas microscópicas nesse transtorno (Tab. 10-6).

O advento de modernas técnicas de neuroimagem permitiu a análise detalhada de estruturas cerebrais e mold ou significativamente o entendimento a respeito da base neural da esquizofrenia. Anteriormente, volumes cerebrais podiam ser medidos de maneira confiável apenas com amostras de necropsia. A relativa facilidade de uso resultou em uma proliferação de análises volumétricas por neuroimagem in vivo.
Estudos de TC documentando o aumento significativo dos ventrículos cerebrais e a diminuição no volume cerebral total em esquizofrênicos (em relação a sujeitos saudáveis) forneceram os primeiros resultados de neuroimagem indicando que a esquizofrenia é um transtorno com base cerebral (Johnstone et al., 1976). Esses resultados contin uam sendo os achados volumétricos mais confiá veis e consistentes nessa doença, com uma redução média no volume ventricular estimado em 40% (Lawrie e Abukmeil, 1998).

Entretanto, apesar da grande diferença entre esquizofrênicos e grupo-controle, uma sobreposição substancia l é detectada entre os grupos, e tal medida não pode ser usada para diferenciar com segurança entre esses dois grupos de indivíduos. Em outras palavras, ainda não há um bom marcador dia gnóstico biológico para a esquizofrenia. Análises volu métricas de RM mais recentes confirmaram os resultados desses estudos de TC anteriores. Elas também id entificaram diversas regiões específicas de volume diminuído, inclu indo as estruturas temporais pré-frontal e medial, o córtex temporal lateral e o tála mo (Harrison, 1999).

A magnitude da diferença de volume entre esquizofrênicos e sujeitos saudáveis é geralmente modesta nessas regiõ es, e esses resultados não foram tão consistentes quanto os achados ventriculares e de todo o cérebro. Uma recente metanálise de estudos de RM envolvendo indivíduos de primeiro episódio mostrou reduções altamente significativas no volume cerebral total e aumentos no volume ventricular (Steen et al., 2006), sugerindo que esses achados não são resultantes apenas de cronicidade da doença ou exposição a medicamento. Os estudos de neuroimagem têm confirmado fortemente que as anormalidades cerebrais estão, na verdade, associadas à esquizofrenia. Consequentemente, o interesse na identificação de anormalidades neurais microscópicas foi renovado, com estu-dos de neuropatolo gia modernos identificando alterações despercebidas anteriormente nos cérebros de portadores de esquizofrenia .

Uma revisão da literatura mostrou achados consistentes, incluindo redução no tamanho neuronal cortical, diminuição na arborização axonal e dendrítica e decréscimo no número de neurônios talâmicos. Este estudo mostrou perda altamente significativa no número de neurônios no núcleo medial dorsal do tálamo, sobretudo naquele que se projeta para o córtex pré- -frontal dorsolateral (Popken et al., 2000). O recente desenvolvimento de imagem por tensor de difusão, uma técnica baseada na ressonância magnética, está permitindo que os pesquisadores meçam a integridade de fibras brancas no cérebro.

Tal técnica de imageamento foi rapidamente adotada por pesquisadores da esquizofrenia para examinar alterações nessas fib ras (Kanaan et al., 2005), testando, assim, a hip ótese de que o transtorno é resultado de conectividade diminuída entre regiões cerebrais. Um número cada vez maior de estudos está revelando perda de integridade das fibras brancas em muitas áreas, como nos tratos ligando os córtices pré-frontal e temporal (para uma revisão, ver Kubicki et al., 2007). Entretanto, como de praxe em novos métodos aplicados a uma doença complexa, uma grande quantidade de estudos ainda não reproduziu esses primeiros resultados. Consequentemente, o campo deverá aguardar por mais estudos com essa tecnologia promissora antes da avaliação da importância dessa linha de pesquisa.

Déficits de Processamento Cognitivo e Informação

Os déficits cognitivos foram reconhecidos como um aspecto importante da esquizofrenia desde o início dos esforços para estudar sistematicamente essa condição. Há aproximadamente 100 anos, Emil Kraepelin referiu-se à esquizofrenia como dementia praecox, ou demência prematura, para descrever os déficits cognitivos proeminentes que ele acreditava que formassem a essência do transtorno. Conforme já mencionado, a palavra esquizofrenia, originalmente cunhada por Eugen Bleule r, é mais bem traduzid a do ale mão por “divisão da mente”, um termo que visa capturar a perda de integração dos processos mentais. O interesse na cognição diminuiu nos anos in termediá rios à medida que outros aspectos da doença tornaram-se o objeto de pesquisa. Entretanto, nos últimos 20 anos, houve um in teresse renovado no estudo do déficit cognitivo na esquizofrenia como uma via para entender a fisiopatologia do transtorno.

A lógica é que anormalidades cognitivas representam déficits centrais da esquizofrenia e que o estudo desses déficits pode fornecer um melhor índice da disfunção neural subja cente. A constatação de que a cognição é um aspecto central da esquizofrenia vem de muitos aspectos. Primeiro, estudos documentaram uma correlação razoavelmente consistente entre déficits cognitivos e estado funcio nal. Isso contrasta com os sintomas psicóticos, que geralmente não se correlacionam bem com o estado funcio nal. Segundo, os déficits cognitivos são muito comuns entre portadores de esquizofrenia . Terceiro, esses déficits parecem constituir uma manifestação essencial desse transtorno, porque ele s antecedem o início de sintomas psicóticos e estão presentes em parentes de primeiro grau não afetados e gêmeos idênticos.

O estudo da cognição tem um benefício prático adicional: muitos paradigmas são receptivos a controles e manipulação experimental. Agora, muitas pesquisas indicam déficits proeminentes na cognição de ordem superior na esquizofrenia. Perturbações no controle cognitivo (a coordenação de pensamentos e ações), na atenção, na linguagem e na memória foram documentadas por diversos pesquisadores que usaram diferentes paradigmas. Alguns deles tentaram desenvolver modelo s cognitivos abrangentes do transtorno, que pudessem explicar muitos dos seus déficits e sintomas comportamentais.

Goldman-Rakic (1994) propôs que a memória de trabalho, a manutenção de informação “em operação” para orientar o comportamento, é o déficit fundamental na esquizofrenia. Ela indicou ainda que os déficits cognitivos e sintomas como desorganização na fala e ações são manifestações de prejuízos da memória de trabalho. Cohen e cola boradores (1999) sugeriram um modelo de déficit de processamento do contexto para esquizofrenia. Eles defin iram contexto como a conjunção de itens, regras e metas necessária para orientar o comportamento ou as decisões. Um exemplo de processamento do contexto é a capacidade de um turista norte-americano, ao visitar a Inglaterra, evitar ser atropelado por um carro ao atravessar uma rua.

Ele consegue isso percebendo que a pessoa precisa olhar primeiro para a direita e, então, para a esquerda antes de atravessar uma rua naquele país. Nesse exemplo, a conjunção de ver o sinal de cruzamento e conhecer as regras de trânsito da Inglaterra constitui o contexto no qual as ações (olhar primeiro para a direita e então para a esquerda) são determinadas. De acordo com o modelo de processamento do contexto, muitos dos diferentes déficits cognitivos vistos na esquizofrenia podem ser reduzidos à in capacidade dos pacie ntes de manter diferentes representações na mente.

Andreasen e colaboradores (1998) propuseram o modelo de dismetria cognitiva da esquizofrenia , no qual o déficit primário está na incapacidade dos pacientes de coordenar a atividade mental de forma rápid a e eficiente. A primeira geração de estudos da neurociência cognitiva focalizou-se principalmente em áreas tradicionais de pesquisa da cognição, ou seja, os processos cognitivos de ordem superior. Mais recentemente, as fronteiras de indagação ampliaram-se para incluir praticamente todas as esferas de processos mentais prejudicados na esquizofrenia. Por conseguinte, déficits de processamento de informação pode ser um termo mais geral e apropriado para descrever os diferentes estudos atualmente empreendidos por pesquisadores da esquizofrenia. Essas pesquisas estão identificando déficits precoces de processamento de informação no âmbito sensorial, afetivo e social.

Déficits de Processamento Sensorial Precoces

O prejuízo nos processos cognitivos de ordem superior foram agora firmemente estabele cidos; entretanto, uma outra linha de pesquisa está investigando a hip ótese de que déficits precoces no processamento sensorial são um aspecto elementar da esquizofrenia. Alguns propuseram que esses primeiros déficits sensoriais podem contribuir para prejuízos cognitivos de ordem superior e ter efeitos significativos no estado funcional dos indivíduos afetados (Brenner et al., 2002; Javitt et al., 1997; Saccuzzo e Braff, 1981). Os sistemas visual e auditivo foram os mais bem estudados. Na área visual, estudos examinando os primeiros processos perceptuais detectaram déficits visuais na esquizofrenia.

Por exemplo, o mascaramento visual é um procedimento no qual a percepção de um obje to (alvo) apresentado brevemente é reduzida pela exibição de outro objeto (máscara) logo antes ou depois. Inúmeros estudos relataram que os esquizofrênicos apresentam déficits de mascaramento visual, o que significa que eles têm mais dificuldade, em comparação a sujeitos saudáveis, em perceber corretamente o alvo quando uma máscara é exibid a (M. Green e Walker, 1986). Foi demonstrado que o déficit de mascaramento visual está correlacionado a sintomas negativos (M. Green e Walker, 1986) e transtorno do pensamento formal (Perry e Braff, 1994). Uma outra linha de pesquisa encontrou correlatos neurais de déficits no processamento visual precoces.

Diversos grupos que usaram potenciais de resposta evocados (ERPs) detectaram anormalidades no componente P1 de respostas visuais evocadas na esquizofrenia. Na área auditiva, os déficits sensoriais precoces foram identificados por meio de ERPs auditivos. Os esquizofrênicos têm anormalidades na chamada supressão de P50. Em sujeitos saudáveis, dois sons apresentados em rápida sucessão produzem uma redução na amplitude do componente P50 do ERP auditivo evocado pelo segundo som (L.E. Adler et al., 1982). Isso pode ser visto como um tipo de habituação, na qual a repetição de um evento sensorial resulta em um enfraquecimento da resposta neural.

Foi demonstrado que os pacientes não apresentam essa supressão de P50 com o segundo estímulo auditivo. Isso foi in terpretado como a incapacidade dos esquizofrênicos de reter informação sensorial adequadamente. Os portadores de esquizofrenia também demonstraram prejuízos na negatividade desproporcional (Shelley et al., 1991). Em sujeitos saudáveis, a apresentação de um tom “excêntrico”, um tom desvia nte dentro de uma série de repetições breves de um tom-padrão, induz um ERP auditivo que é diferente da resposta evocada pelo tom-padrão. Com a supressão de P50, acredita-se que a negatividade desproporcional pode ser evocada independentemente da atenção prestada pelo indivíduo ao estímulo.

Processamento do Afeto
Com o reconhecimento da importância de sintomas negativos na esquizofrenia, cada vez mais atenção está sendo dispensada ao estudo do afeto e dos processos relacionados na esquizofrenia. Nos últimos 10 anos, houve um aumento exponencial no número de estudos focalizando esse aspecto da doença. Dentre esses estudos, há aquele s que enfatizam a expressão emocional, o reconhecimento de sin ais emocionais e a experiência subjetiva de emoções. Os déficits na expressividade emocional dos portadores de esquizofrenia (p. ex., afeto embotado ou in sípido) são talvez os sintomas isolados mais aparentes aparentes do transtorno. Alé m das manifestações de sofrimento associadas à psicose, é verificada uma diminuição marcada na expressividade e responsividade emocional da face (Berenbaum e Oltmanns, 1992). Em oposição à crença de que a expressão da emoção diminuída reflete sua experiência reduzida, os esquizofrênicos, em geral, parecem não apresentar déficit experiencial subjetivo (Berenbaum e Oltmanns, 1992; Earnst e Kring, 1999).

Isso é verdadeiro mesmo naqueles com déficits na expressividade emocio nal ou predominância de afeto embotado. Além de prejuízos na capacidade de expressar emoções, os indivíduos com esquizofrenia experimentam dificuldade em reconhecer afeto nos outros. Diversos estudos revelaram que quando uma série de figuras de rostos retratando as emoções básicas é apresentada, os esquizofrênicos têm dificuldade em nomear a emoção expressada (Kohler et al., 2000; Schneider et al., 2006). Alg uns pesquisadores postula ram que tal déficit é um dos problemas básicos de comunicação que os portadores de esquizofrenia enfrentam na vida diá ria. Um fator importante ainda a ser esclarecido nessa linha de trabalho é a especificidade do déficit de reconhecimento de afeto recém-descrito além de um prejuízo cognitivo generalizado, porque alg uns estudos detectaram a ausência de um déficit diferencial (Kohler et al., 2000; Sale m et al., 1996), enquanto outros, a presença (Schneider et al., 2006).

Cognição Social
Na esquizofrenia, como acontece com o afeto, o interesse em examinar déficits no funcio namento social aumentou muito. De certo modo, os prejuízos sociais também constituem um aspecto central desse transtorno, porque anormalidades nas funções sociais frequentemente ocorrem durante a fase prodrômica (Davidson et al., 1999), por ocasião do diagnóstico inicial e ao longo de todo o curso da doença (Addington e Addington, 2000). Estudos sobre a cognição social id entificaram duas áreas gerais de anormalidade na esquizofrenia: a teoria da mente e as percepções socia is (Pinkham et al., 2003). A teoria da mente refere- -se à capacidade de: 1) entender que o estado mental (crenças, intenções e perspectivas) de terceiros é separado e diferente do da pessoa e 2) fazer deduções sobre as intenções de outro indivíduo. As habilidades de teoria da mente são processos cognitivos de ordem superior que requerem a integração de estímulos sensoriais de vários canais com informação contextual. Estudos demonstraram que pacie ntes com esquizofrenia não possuem as habilidades de teoria da mente (Corcoran et al., 1995; Frith e Corcoran, 1996).

Também foi consistentemente evidenciado que a percepção social, ou a capacidade de reconhecer informações que governam o comportamento social adequado, é anormal na esquizofrenia. Os déficits de reconhecimento de afeto através de expressão facial discutidos anteriormente são um exemplo importante de disfunção da percepção social. Acredita-se que prejuízos no reconhecimento de afeto são a causa da incapacidade dos pacientes de decodificar o estado emocional dos outros. Curiosamente, foi apresentado que os déficits na percepção de indícios socia is são mais agudos na informação abstrata do que na não abstrata (Corrigan e Nelson, 1998).

Neuroimagem Funcional
A descoberta de que a atividade de regiões cerebrais específicas podiam ser imageadas em indivíduos acordados e ativos foi um dos desenvolvimentos mais importantes na história da pesquisa psiquiátrica e de esquizofrenia. Sobretudo com a disponibilidade de RM funcional, a neuroimagem funcional tem sido amplamente adotada por pesquisadores e, agora, é um método corrente na busca pela base neurobiológica desse transtorno. Ela permite que os pesquisadores id entifiquem regiões cerebrais doentes e processos cognitivos anormais na esquizofrenia, avaliando correlatos funcionais neurais e determinada tarefa cognitiva. A detecção de regiões disfuncionais fornece dados que podem ratificar, retificar ou descartar hip óteses em estudos que estão usando outros métodos de análise. Por exemplo, a descoberta de envolvimento anormal do córtex pré-frontal dorsolateral tem sido essencial para orientar estudos genéticos e de necropsia que visam à base celu lar e mole cular de déficits cognitivos de ordem superior na esquizofrenia.

Estudos de Imagem Funcional de Déficits Cognitivos de Ordem Superior

Embora os estudos modernos de neuroimagem funcional estejam começando a revelar os correlatos neurais da maioria dos agrupamentos de aspectos clínicos da esquizofrenia, inclu indo aquele s associados a prejuízos nos primeiros processos sensoriais, afetivos e sociais já mencionados, quase todos esses estudos focalizam historicamente os déficits cognitivos de ordem superior. Tais investigações apontam anormalidades em diversas regiões cerebrais associativas multimodais, a saber: no córtex que cobre o giro do cíngulo anterior, no giro temporal superior e no córtex temporal medial. Desde a implementação dos primeiros estudos de neuroimagem funcio nal na esquizofrenia na década de 1970 (Ingvar e Franzen, 1974), houve especial interesse no córtex pré-frontal dorsola teral.

Essa estrutura é considerada uma região-chave para os processos cognitivos de ordem superior, e, consequentemente, postula-se que ela seja um dos locais mais importantes de patologia na esquizofrenia. Ingvar e Franzen (1974), e mais tarde Weinberger e colaboradores (1986) e Berman e colaboradores (1986), verificaram que o córtex pré- -frontal dorsolateral encontra-se hipoativo na esquizofrenia. Esses resultados fornecem a base para a hip ótese de “hipofrontalidade” do transtorno. Nos últimos 20 anos, inúmeras análises de neuroimagem em geral apoiaram a presença de um córtex pré-frontal dorsolateral disfuncional na esquizofrenia entre diferentes modalidades de imagem e paradigmas cognitivos (Callicott et al., 2000; Manoach et al., 2000; Perlstein et al., 2001).

Base Neural dos Sintomas

Embora a neuroimagem funcional, sobretudo a IRMf, seja um instrumento de investigação relativamente jovem, ela já contribuiu de forma significativa para o entendimento da base neural dos aspectos clínicos da esquizofrenia. Dois desses aspectos são a desorganização cognitiva e as alucinações auditivas.

De modo geral, seguindo as teorias apresentadas por Goldman-Racik e outros, as quais defendem que:

1) a capacidade de manter a informação “em operação” constitui a base para muitos processos cognitivos de ordem superior e comportamentos e

2) o córtex pré-frontal dorsolateral é a região cerebral-chave para a manutenção de informação em operação, uma série de estudos de imagem funcional determinou que o grau de ativação do córtex pré-frontal dorsolateral na esquizofrenia é altamente correlacionado com as medidas clínicas de desorganização cognitiva e comportamental (Fig. 10-5).

Outras pesquisas recaem no esclarecimento da base neural de alucin ações auditivas e, desse modo, no fornecimento de um racio nal neurobioló gico para o tratamento efetivo desse sintoma. As alucin ações auditivas parecem ser resultado de ativação anormal do sistema neural que serve ao processamento sensorial auditivo. Em um estudo envolvendo esquizofrênicos com alu cinações auditivas, o início e a consequência das alucinações correlacionavam-se com o comprometimento e descomprometimento do córtex auditivo primário (Fig. 10-6) (Dierks et al., 1999).

Estudos de neuroimagem funcional, como o citado anteriormente, forneceram apoio para uma nova estratégia terapêutica direcionada a alu cinações auditivas refratárias a medicamentos. Análises de IRMf demonstram hiperativação no córtex temporoparietal durante as alucinações auditivas. Por conseguinte, seria ló gico postular que o tratamento de alucinações auditivas abordaria a desativação dessa região. Hoffman e cola boradores (2005) resolveram realizar tal intervenção por meio de estimulação magnética transcrania na repetitiva (rTMS). A rTMS é um procedimento em que pulsos repetitivos breves de um campo magnético são aplicados em uma regiã o do córtex. Acredita-se que a rTMS reduza a excitabilidade na regiã o aplicada. Um grande estudo clínico relatou que a rTMS da região temporoparietal esquerda é um método seguro e efetivo para diminuir a gravidade das alu cinações auditivas em indivíduos esquizofrênicos resistentes a medicamento (Hoffman et al., 2005).

ETIOPATOGENIA
Fatores de risco

Gênero  Masculino: maior risco para EIP e no

adulto
 Feminino: maior risco para EIT

Genética  Aumento do risco em parentes de

portadores de esquizofrenia (alcançando
50% em gêmeos univitelinos)
 Genes candidatos (associados à regulação
da dopamina: neurorregulina , disbindina ,
 catecol-ortometil-transferase - COMT)

Períodos pré e perinatal  Complicações de gestação (infecção

materna , hemorragias, diabetes materna,
estresse materno, desnutrição,
incompatibilidade de fator Rh, idade
gestacional < 37 semanas) e do parto
(hipoxia, traumatismos, baixo peso ao
nascer, cesárea de emergência)
 Gravidez não desejada
 Estação do ano no nascimento

Desenvolvimento infantil  Retardo no desenvolvimento

neuropsicomotor, abuso tisico e sexual,
traumatismo cranioencefálico
 Baixo rendimento escolar, déficits cognitivos
, QI baixo

Adolescência  Uso de drogas, dificuldade na socialização,

dificuldade no desempenho do papel
sexual, isolamento social

Outros fatores biológicos  Anomalias físicas menores

 Anomalias neuroanatômicas cerebrais

Outros fatores ambientais  Urbanidade, migração, condição

socioeconômica, adversidade social,
eventos vitais, etnia

A esquizofrenia como um transtorno do neurodesenvolvimento

As fases da esquizofrenia

Em termos do curso ou hi stória natural, a esquizofrenia pode ser dividida nas fases pré -mórbida,
prodrômica, progressiva e crônica (Figura 1 ).

 A fase pré-mórbida é aquela que precede o início da doença. Nesta fase, já podem ser
observadas alterações, como atrasos no desenvolvimento motor e retardo na aqui sição da
fala.

 Na fase denominada prodrômica, surgem alguns sintomas como alterações de personalidade,

de pensamento e do humor, muitas vezes não detect áve is. É comum, neste período, a
família procurar ajuda de profissionais, em razão do aparecimento de sintomas depressivos, e
o quadro ser considerado um transtorno do humor e, como consequência, o paciente pode ser
tratado com antidepressivos, sem resultados. Da mesma forma, é comum nesta fase a
psicoterapia ser indicada, mas não há evidências de eficácia nesse período da doença.

 O período prodrômico culmina muitas vezes com o primeiro episódio psicótico, e neste ponto
inicia-se a chamada fase progressiva do transtorno.

 Finalmente, o transtorno evolui para a fase de estabilidade ou crônica, ainda sujeita a

recaídas, isto é, piora da sintomatologia. É importante lembrar que na esquizofrenia os
sintomas negativos são muitas vezes detectados desde o princípio, ao passo que os positivos
ou psicóticos ocorrem durante os episódios de exacerbação (surtos). A Figura 1 mostra essas
fases da evolução da esquizofrenia, ilustrada com um caso típico. Os principais aspectos
dessas fases da esquizofrenia estão descritos no Quadro 2 de acordo com as suas
características principais, seu diagnóstico, a disfunção ocasionada e a intervenção necessária
10

• Um dos grandes avanços na investigação dos fatores etiológicos da esquizofrenia foi a idéia de
que a base de sua fisiopatologia se deve a uma alteração do neurodesenvolvimento 10
• De fato, no princípio, a esquizofrenia era concebida como um transtorno do cérebro de curso
progressivo e deteriorante (demência precoce), tendo como base um processo
neurodegenerativo, sendo que os primeiros estudos de Alzheimer e Southard apoiavam essa
hipótese. No entanto, vários argumentos contradizem essa hipótese, como ausência de gliose,
alterações cerebrais estruturais não progressivas identificadas desde a infância ou a adolescência
e redução da arborização com aumento de densidade neuronal em áreas pré-frontais (áreas 9 e
46) - também chamada hipótese da redução do neuropil.

Dessa forma, ganhou força uma nova hipótese, a do neurodesenvolvimento, que propõe que
alterações previamente existentes ou precocemente adquiridas, ao interagir com fatores
desencadeantes, modificariam os circuitos cerebrais, determinando o aparecimento de quadros
psicóticos. Na realidade, esses dois processos ocorrem na esquizofrenia e a Figura 2 (adaptada
de Jarskog & Gilmore, 2006 11) ilustra os processos do neurodesenvolvimento associados aos
períodos pré-mórbido e prodrômico, ao passo que a partir da irrupção da psicose,
os processos neurodegenerativos passam a predominar.

Evidências de alterações do neurodesenvolvimento e de neurodegeneração

Comprometimento do desenvolvimento neuromotor e social
Idoso
De forma geral, tanto a esquizofrenia como a EIP caracterizam- se por atrasos no
desenvolvimento motor e de linguagem e no funcionamento social. Especificamente no caso da
EIP ocorrem atrasos no desenvolvimento da fala, do equilíbrio e do contato social, sendo que a
maioria dos estudos sugere que essas alterações estão associadas a uma predisposição maior
para o desenvolvimento da esquizofrenia. A EIP está associada a pior comprometimento do
funcionamento social que a esquizofrenia que incide nos adultos, pois compromete o
desenvolvimento social e cognitivo de forma mais precoce3. A duração da psicose não tratada
(duration of untreated psychosis - DUP) é definida como o intervalo entre o início da psicose e o
início do tratamento. Uma longa DUP está associada a pior comprometimento psicopatológico e
pior adaptação social
------ - - ----
Comprometimento cognitivo
Crianças
O quociente de inteligência (QI) de crianças afetadas com EIP varia entre 80 e 90, com cerca de
0,7 a 1,3 desvios-padrão abaixo da média, sendo que em estudos com populações de jovens de
18 anos, alistados no serviço militar, foi observado que um QI pré-mórbido baixo representa um
fator de risco para o desenvolvimento de esquizofrenia, sendo que um declínio do QI pode
anteceder em até 2 anos o primeiro episódio psicótico3
• Como ocorre nos adultos, crianças e adolescentes apresentam importante comprometimento
cognitivo nas funções executivas, de atenção e memória, o que está associado a um
comprometimento no desempenho escolar e acadêmico>.

Adultos
Pacientes com esquizofrenia têm baixo desempenho em tarefas cognitivas, como memória de
trabalho e funções executivas associadas à redução da atividade do córtex pré-frontal, que foram
identificadas inicialmente correlacionando-se o fluxo sanguíneo cerebral com o desempenho em
testes como o de Wisconsin. Vários estudos foram realizados posteriormente com técnicas como
a da tomografia por emissão de pósitrons (PET), e uma metanálise confirmou esses achados12
•
Há vasta literatura correlacionando redução da atividade pré-frontal cerebral em pacientes com
esquizofrenia e funções cognitivas. Tais anormalidades foram observadas em familiares de
primeiro grau, podendo estar associadas a um aumento da atividade dopaminérgica estriatal,
porém, elas não são exclusivas da esquizofrenia, podendo ser observadas em pacientes com
transtornos do humor13
.
Esquizofrenia de início tardio
Quando comparados com controles normais da mesma faixa etária, pacientes com EIT
apresentam desempenho inferior em várias funções neuropsicológicas, como aprendizado e
capacidades motora e verbal, porém são menos comprometidos em termos de funções
executivas.
Pacientes com início muito tardio (acima dos 60 anos) mantêm sua capacidade de aprendizado
preservada, o que os distingue de pacientes com demência. A EIT caracteriza-se por
sintomatologia paranoide, traços de personalidade pré-mórbidos, tendência à cronicidade e
melhora sintomática com antipsicóticos5
•
Alterações cerebrais: neuroimagem

Neuroimagem estrutural

Em crianças: estudos de neuroimagem em pacientes com EIP indicam cérebros de tamanho

menor, aumento do sistema ventricular e redução dos lobos frontais, quando comparados com
controles normais, características essas ligadas a alterações do neurodesenvolvimento. Estudos
longitudinais, por sua vez, têm mostrado perdas progressivas de substância cinzenta, sobretudo
nos casos com início na infância3

Em adultos: alterações estruturais cerebrais, como dilatação ventricular e atrofia cortical, foram
observadas desde 1920 em cérebros de pacientes portadores de esquizofrenia, por meio de
técnicas de pneumoencefalografia. Essas alterações foram posteriormente confirmadas por
tomografia computadorizada.
O achado mais replicado na esquizofrenia é o alargamento do sistema ventricular, principalmente
dos ventrículos terceiro e laterais, quando comparados com controles saudáveis. Esse
alargamento ventricular já pode ser observado em crianças e adolescentes 14, representando um
argumento a favor da hipótese do neurodesenvolvimento da esquizofrenia. No entanto, a
dilatação ventricular também pode ser observada em pacientes com transtornos do humor

São frequentes também as reduções do volume cerebral total e da substância cinzenta cerebral.
Reduções volumétricas em regiões como córtex frontal, amígdala, cíngulo, hipocampo e giro
para-hipocampal, regiões mesiais do lobo temporal e giro temporal superior foram
consistentemente replicadas em estudos de pacientes com esquizofrenia, ganhando suporte
também de metanálises.

Algumas dessas anormalidades, principalmente alargamento de ventrículos e reduções de

volume cerebral total e hipocampo, já estão presentes em pacientes no primeiro episódio
esquizofrênico e em familiares não afetados.

O início precoce da esquizofrenia aparentemente está associado a alterações anatômicas

semelhantes, porém com maior nível de gravidade. Metanálises evidenciaram redução dos
volumes cerebrais que ocorrem antes e depois do cérebro atingir o seu volume máximo.
Alterações cerebrais, especialmente dilatação ventricular, progridem em um subgrupo de
pacientes, em contraposição à ideia de que as anormalidades seriam estáticas, ou seja,
originadas exclusivamente no neurodesenvolvimento, fornecendo evidênci as que mostram que a
esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico associado tanto a alterações do neurodesenvolvimento
como neurodegenerativas'6

• EIT: os achados de alterações estruturais globais (p. ex., dilatação ventricular) ou focais (p. ex.,
redução do lobo temporal esquerdo) são muito semelhantes àqueles encontrados no adulto
normal. Quando comparados com pacientes portadores de transtornos do humor, pacientes com
EIT apresentam menores taxas de hipersinaJS.

Neuroimagem funcional

• Em adolescentes: um estudo mostrou dificuldades no desempenho de tarefas cognitivas em

pacientes com EIP quando comparados com controles, porém não se correlacionaram de forma
intensa com hipofrontalidade, tendo sido observado um aumento do metabolismo cerebelar3

• Em adultos: vários estudos, inclusive corroborados por uma metanálise, demonstraram a

presença de menor fluxo sanguíneo em regiões cerebrais frontais ("hipofrontalidade").
Evidenciou- se a correlação entre alterações do fluxo sanguíneo cerebral e as três principais
síndromes da esquizofrenia, a saber:

• Diminuição do fluxo no córtex pré-frontal esquerdo e medial correlacionou-se com a gravidade

da síndrome negativa e foi relacionada a uma diminuição de atividade dopaminérgica, levando a
prejuízos em função executiva, memória e atenção sustentada;
• Aumento do fluxo na região medial pré-frontal direita e diminuição na área de Broca
correlacionaram- se com a gravidade da síndrome de desorganização;
• Aumento do fluxo em áreas límbicas apresentou correlação com a gravidade dos sintomas
psicóticos' 3.

Fatores genéticos
Há clara influência de fatores genéticos associados à esquizofrenia, sendo que o risco de
desenvolver esse transtorno psiquiátrico aumenta quanto mais próximo for o parentesco com um
portador.
Ao longo da vida, o risco é de 1 % para população geral, 10% para quem tem um irmão com
esquizofrenia, 18% quando o irmão é seu gêmeo dizigótico e até quase 50% quando é
monozigótico, chegando a 80% quando a interação com o meio ambiente é considerada e 50%
para quem tem os dois pais afetados com esquizofrenia.

No entanto, 85% das pessoas com esquizofrenia não têm um parente de primeiro grau com a
doença. Para diferenciar as influências ambientais daquelas genéticas, diversos estudos com
gêmeos foram conduzidos, comparando-se gêmeos filhos de pais com esquizofrenia criados por
pais saudáveis e gêmeos filhos de pais sem esquizofrenia adotados por pais com a doença.
Observou-se que o risco para esquizofrenia estava relacionado à presença da doença nos pais
biológicos, mas não nos adotivos.

Um estudo clássico de gêmeos homozigotos discordantes para esquizofrenia mostrou que o

gêmeo afetado apresentava alterações estruturais cerebrais mais graves, sugerindo que o
ambiente exerce um papel na gênese da esquizofrenia. Já foram descritas inúmeras alterações
cromossômicas estruturais, porém há três que são mais frequentes: a deleção de 22q 11 ,
associada à síndrome ve locardiofacial - que, por sua vez, está associada à esquizofrenia; a
translocação de lq42 e a translocação de llql4, ambas envolvendo o cromossomo X. Há uma série
de genes "candidatos": neurorregulina 1 (cromossomo 8p), disbindina (DTNBPl) (6p), catecol
ortometiltransferase (COMT) (22q), receptor SHT2a (13q), inibidor da N-aminoácido oxidase
(proteína G72) (13q), DISC (disrupted in schizophrenia)3·4, DRDl- 4 (receptores de dopamina Dl-
D4) e GRM3 (receptores metabotrópicos de glutamato) . Ao todo, existem 43 genes candidatos,
mas seus tamanhos de efeito são considerados modestos3·'º. Os endofenótipos, definidos como
fenótipos intermediários entre o genótipo e o fenótipo, podem representar uma alternativa
importante na pesquis a do mecanismo de herança, pois os traços endofenotípicos estão
relacionados a manifestações fenomenológicas e são determinados por um número menor de
genes, quando comparados aos fenótipos. No caso da esquizofrenia, as a lt erações da
movimentação ocular e os distúrbios da memória de trabalho já estão bem estabelec idos como
endofenótipos 13

• Fisiopatologia
Hipótese dopaminérgica e suas versões

Na década de 1950, observou-se que nos primeiros pacientes tratados com clorpromazina, o
primeiro dos antipsicóticos, a melhora estava associada a uma sí ndrome parkinsoniana
(síndrome de impregnação) . A síndrome passou a se r considerada, na época, necessá ria para
o efeito terapêutico. Outras linhas de ev idênc ia mo straram que a doença de Parkinson estava
associada a uma diminuição de dopamina no estriado, e substâncias como a anfetamina, que
induzem ao aumento da dopamina (agonistas dopaminérgicos), produziam quadros psicóticos
semelhantes aos da esquizofrenia.

Tais aspectos forneceram evidências para a hip ótese dopaminérgica da esquizofrenia que, na
sua primeira versão, pode ser assim r esum ida:

1. Os sintomas psicóticos estar iam associados a um excesso de dopamina;

2. A melhora dos sintomas psicóticos seria ocasionada pelo bloqueio da ação da dopamina.

A teoria dopaminérgica tem três versões.

Na chamada versão I, os sintomas psicóticos são exp licado s por um excesso de atividade
dopaminérgica subcortical, especialmente nas regiões límbicas .

Na versão II , os sintomas negativos são explicados pela diminuição de atividade dos receptores
dopaminérgicos Dl, abundantes no córtex frontal.
A proposta da versão III é da "teoria da saliência aberrante", que propõe que o aumento da
atividade dopaminérgica alteraria a percepção dos estí mulos , promovendo uma "saliência
aberrante" de certos esquemas cognitivos preexistentes, gerando, por exemplo, sintomas
psicóticos.

Essa teoria tem quatro componentes: _

1. A alteração da regulação dopaminérgica é uma via final comum causada pôr uma série de
golpes;
2. A alteração da regulação dopaminérgica ocorre em nível pré-sináptico dos receptores D2;
3. A alteração da regulação dopaminérgica está associada à psico se e não somente à
esquizofrenia;
4. A alteração da regulação dopaminérgica modifica a percepção dos estímulos pelo mecanismo
da saliência aberrante.

A Figura 3 ilustra essa teoria:

A) o aumento da transmissão dopaminérgica induzida por vários estímulos, a liberação de
dopamina e
B) a redução da saliência aberrante e da psicose graças à administração de antipsicóticos.

Hipótese glutamatérgica

A ideia de que a esquizofrenia está associada a uma disfunção glutamatérgica provém da

observação de que substâncias antagonistas de um de seus receptores ionotrópicos, o N-metil-D-
aspartato (NMDA), como a fenciclidina ("pó de anjo") e a cetamina, podem produzir sintomas
psicóticos, negativos e cognitivos em voluntários normais e exacerbar sintomas preexistentes em
pacientes com esquizofrenia.

Por outro lado, agentes moduladores do sítio glicinérgico dos receptores NMDA podem melhorar
sintomas cognitivos10

• A hipótese glutamatérgica pressupõe que antagonistas glutamatérgicos promoveriam uma

redução da atividade dos receptores NMDA, o que criaria um círculo vicioso, produzindo aumento
de atividade dos receptores D2 estriatais (sintomas psicóticos) e diminuição de atividade de
receptores D 1 do córtex dorsolateral pré-frontal (CDLPF), e tal desequilíbrio, por sua vez,
realimentaria a hipoatividade dos receptores NMDA19

• Os sintomas negativos e cognitivos seriam então explicados pela hipoatividade dos receptores
NMDA nos interneurônios gabaérgicos do córtex pré-frontal1º.

Obj 3
Subtipos de Esquizofrenia
Com o passar dos anos, houve o crescente reconhecimento de que a esquizofrenia pode
constituir uma coleção heterogênea de diferentes condições. Isso impõe um desafio significativo
não apenas aos esforços de pesquisa que buscam revelar a etiologia da esquizofrenia, mas
também ao empenho para fornecer tratamentos dirigidos e específicos.

Para remediar tal situação, diversos esquemas de classificação de subtipos de esquizofrenia

foram propostos nos últimos anos. Todos eles baseiam-se nas seguintes suposições:

1) sintomas clinicamente evidentes refletem disfunção cerebral subjacente e

2) o agrupamento de pacientes de acordo com as características clínicas compartilhadas forma
grupos mais homogêneos em termos de identificação da fisiopatologia subjacente e previsão do
curso de tratamento.

Alguns dos sistemas de classificação mais proeminentes compartilham a ênfase em relação ao

agrupamento de sintomatologia de acordo com a presença de sintomas positivos e negativos. Um
desses esquemas foi exemplificado pela proposta de Crow, que classificou os sintomas em uma
síndrome tipo I ou tipo II, mais ou menos equivalente aos sintomas positivos e negativos,
respectivamente (Crow, 1985). Kirkpatrick e colaboradores (2001) indicaram um sistema binário
semelhante, mas a ênfase recaía na identificação de pacientes com o que eles denominavam de
síndrome de déficit. Segundo eles, a síndrome de déficit representa uma doença distinta e
separada dentro da esquizofrenia.

O diagnóstico era fundamentado na presença de sintomas negativos proeminentes, primários e

duradouros. Eles referiam- -se aos esquizofrênicos restantes como pacientes de síndrome não
déficit. Então, Kirkpratick e colaboradores verificaram que os pacientes de déficit e não déficit
podiam ser diferenciados com base na sintomatologia clínica, nos marcadores neurobiológicos de
doença e nos fatores de risco epidemiológicos.

Por exemplo, eles demonstraram que, em comparação aos pacientes de não déficit, aqueles de
déficit têm funcionamento pré-mórbido e curso de doença piores, maior anedonia, menos
depressão e ideação suicida, maior probabilidade de terem parentes esquizofrênicos, efeitos de
estação de nascimento e maior prejuízo na cognição de ordem superior. O DSM-IV-TR contém o
sistema de classificação de subtipo mais usado na prática clínica. Todavia, com o passar do
tempo, a pesquisa empírica mostrou instabilidade substancial nos subtipos diagnósticos e
sobreposição significativa entre os sintomas de subtipo, indicando que a validade desse esquema
ainda precisa ser determinada. Contudo, ainda vale a pena familiarizar-se com tal sistema, dadas
as vantagens da terminologia compartilhada conferida pelo uso de termos com reconhecimento
quase universal na psiquiatria.

O DSM-IV-TR reconhece cinco subtipos de esquizofrenia: paranoide, desorganizada, catatônica,

indiferenciada e residual (Tab. 10-4).

Esquizofrenia Paranoide
A marca registrada da esquizofrenia paranoide é a relativa proeminência de delírios paranoides e
alucinações auditivas em comparação com outros sintomas da doença. O mais importante é que
a presença de comportamento ou fala desorganizados, catatonia ou afeto insípido ou inadequado
impede esse diagnóstico. Talvez esse subtipo tenha recebido a maior parte da pesquisa de
validação, que sugeriu que os pacientes sob essa condição têm melhor funcionamento pré-
mórbido, início mais tardio, funcionamento social e ocupacional mais alto após o surgimento da
doença e menos déficits cognitivos e afetivos.

Esquizofrenia Desorganizada
Como o nome indica, o subtipo desorganizado enfatiza a presença de aspectos clínicos
relacionados à desorganização. De acordo com o DSM-IV-TR, todos os seguintes sintomas
devem ser proeminentes para o diagnóstico desse subtipo: fala e comportamento desorganizados
e afeto insípido ou inadequado. Além disso, os critérios diagnósticos para esquizofrenia
catatônica não devem ser satisfeitos. Acredita- se que esse subtipo represente uma forma mais
grave de esquizofrenia, com início mais precoce, níveis de funcionamento social e ocupacional
baixos e prognóstico de longo prazo insatisfatório. A presença de delírios ou alucinações não
exclui o diagnóstico desse subtipo, mas esses sintomas devem desempenhar um papel menos
proeminente na psicopatologia. O termo esquizofrenia hebefrênica, mais antigo, é sinônimo desse
subtipo.

Esquizofrenia Catatônica
A catatonia é uma síndrome clínica muito mal-entendida. O termo catatonia refere-se a estados
motores extremos de estupor ou hiperexcitação, que podem ocorrer independentemente de
esquizofrenia. No estupor catatônico, o paciente mantém uma posição corporal por um período
muito longo, sem falar ou reagir aos outros. Nesse estado, alguns indivíduos podem apresentar
flexibilidade cérea, na qual um membro ou uma parte do corpo é mantido em uma postura
passivamente posicionada por outro indivíduo.

Na excitação catatônica, o paciente inicia uma série de movimentos rápidos em princípio sem
sentido e exagerados, mas que podem incluir atos de comportamento violento minimamente
dirigidos. Entretanto, muitos médicos reconheceram uma diminuição significativa na prevalência
de estados catatônicos nos últimos anos, de modo que agora é relativamente raro encontrar
casos clássicos de catatonia. A razão para esse declínio não é clara. O diagnóstico de
esquizofrenia catatônica é feito quando a catatonia é o aspecto clínico mais proeminente e requer
a presença de pelo menos dois dos seguintes sintomas: imobilidade (cataplexia ou estupor);
hiperatividade motora sem propósito ou influência externa; negativismo ou mutismo extremo;
movimento ou posturas voluntárias peculiares, movimentos estereotipados ou maneirismos ou
caretas proeminentes, e ecofenômenos (ecolalia ou ecopraxia).

Esquizofrenia Indiferenciada
A esquizofrenia indiferenciada inclui casos em que nenhum agrupamento de sintomas
constituindo os subtipos paranoide, desorganizado ou catatônico predomina no quadro clínico.
Consequentemente, o diagnóstico de esquizofrenia indiferenciada é feito quando o critério A para
o transtorno é satisfeito (ver Tab. 10-2), e os critérios diagnósticos para os subtipos paranoide,
desorganizado ou catatônico não são satisfeitos. Esse é o subtipo mais encontrado na prática
clínica.

Esquizofrenia Residual
Acredita-se que o subtipo residual represente um estado de esquizofrenia relativamente
atenuado, no qual os sintomas positivos são até certo ponto inativos ou menos sintomáticos.
Como a esquizofrenia indiferenciada, esse é um diagnóstico feito por exclusão, quando os
sintomas negativos persistem ou dois ou mais sintomas listados no critério A do DSM-IV-TR para
esquizofrenia (ver Tab. 10-2) estão presentes de forma atenuada, e delírios, alucinações, fala
desorganizada e comportamento maciçamente desorganizado ou catatônico proeminentes estão
ausentes. Muitos pacientes alcançam este subtipo clínico de relativa remissão após tratamento
efetivo.

Obj 4
Aspectos Clínicos
Como em outras doenças complexas com fisiopatologia indefinida, nenhum aspecto clínico por si
só é patognomônico para esquizofrenia. No decorrer dos anos, o campo da fenomenologia
enfatizou um conjunto de sintomas sobrepostos como determinantes essenciais desse transtorno.
Entretanto, não há consenso em relação ao que constitui esses aspectos fundamentais. Em vez
disso, a esquizofrenia é definida por um conjunto de sinais e sintomas em diversas esferas de
comportamento e processos mentais. Outrossim, a variabilidade dos aspectos clínicos com o
passar do tempo nos indivíduos com esquizofrenia aumenta ainda mais tal complexidade.
Embora continue um debate ativo sobre os méritos relativos e a validade dos vários sistemas de
classificação de sintomas propostos, este capítulo considera principalmente o esquema que
segrega achados clínicos em sintomas positivos, negativos e desorganizados (Tab. 10-1). Esse
sistema é simples e recebeu validação empírica em estudos de análise fatorial (Bilder et al., 1985;
Liddle, 1987).

Os sintomas positivos incluem a presença de processos mentais anormais, enquanto os sintomas

negativos envolvem a ausência de função mental normal. A categoria desorganizado refere-se às
anormalidades linguísticas e comportamentais. Além desses três tipos de sintomas, são
considerados mais dois grupos de aspectos clínicos, os déficits cognitivos e os sinais
neurológicos sutis, devido a sua importância para a doença.

Sintomas Positivos
Três sintomas positivos de esquizofrenia são geralmente reconhecidos: alucinações, delírios e
fala ou comportamento desorganizado (muitas vezes referido como transtorno do pensamento). O
fato de a presença de certos tipos de alucinações e delírios satisfazerem o critério A dos critérios
do DSM-IV-TR (American Psychiatric Association, 2000) para esquizofrenia (Tab. 10-2) reflete a
relativa importância dada a esses dois sintomas.

Alucinações
Embora as alucinações sejam encontradas em uma variedade de condições, elas têm sido
tradicionalmente consideradas um dos aspectos clínicos essenciais da esquizofrenia. As
alucinações são definidas como a percepção de um processo sensorial real na ausência de uma
fonte externa (p. ex., ouvir uma voz quando ninguém está falando). As qualidades perceptuais
das alucinações são variáveis. Em alguns casos, elas são percebidas como indistinguíveis de
experiências sensoriais reais, enquanto em outros, elas são descritas como próximas de tais
experiências.

É importante ter em mente que essa discussão sobre os aspectos perceptuais das alucinações é
diferente da questão de insight. Com insight suficiente, um paciente pode perceber que um
evento alucinatório de fato não é real, mesmo se ele reproduz totalmente as qualidades de uma
experiência sensorial genuína. As alucinações mais frequentemente relatadas são as auditivas.
Esse tipo de alucinação se manifesta por vozes ou outros sons comuns no ambiente, por
exemplo, cães latindo ou objetos retinindo.

A presença de uma alucinação em esferas sensoriais diferentes é geralmente mais característica

de outras condições, como as alucinações visuais no delirium e as alucinações olfativas nas
convulsões. Entretanto, as alucinações podem ocorrer em todas as modalidades sensoriais na
esquizofrenia, incluindo visual, olfativa, gustativa e tátil (Goodwin et al., 1971). Alguns aspectos
das alucinações auditivas, seja no conteúdo ou na qualidade perceptual, podem ser relativamente
específicos à esquizofrenia.

Por exemplo, o DSMIV- TR especifica que uma alucinação auditiva, se for de uma única voz
comentando a respeito dos pensamentos ou das ações do paciente ou duas ou mais vozes
conversando entre si, é suficiente para satisfazer o critério A (ver Tab. 10-2). Também foi
proposto que alucinações auditivas que são percebidas como vindo de uma fonte externa, em
oposição a uma fonte interna, podem ser mais específicas de esquizofrenia. Entretanto, tal
proposição não foi validada (Goodwin et al., 1971).

Delírios
O segundo sintoma positivo essencial são os delírios, que são definidos como crenças falsas e
fixas. Uma crença é fixa quando o indivíduo não pode ser dissuadido de acreditar em sua
veracidade com evidência contraditória ou argumentos apontando implausibilidade. Outro aspecto
importante do pensamento delirante é a maneira ilógica na qual uma convicção é suposta. Os
delírios também podem ser vagos ou pobremente formados, por exemplo, ter um mau
pressentimento de que os outros estão com má intenção ou que existem conspirações, ou
altamente cristalizados, como os exemplos específicos apresentados posteriormente. O conteúdo
dos delírios também pode ser bastante variável e envolver quase todos os assuntos. Entretanto,
em geral, os delírios podem ser agrupados com base em seu conteúdo nos seguintes tipos:
paranoide ou persecutório, grandioso religioso e somático.

Os delírios paranoides ou persecutórios são talvez a variedade isolada mais comum. Eles
envolvem a convicção do paciente de que indivíduos, instituições ou forças estão tramando
prejudicá-lo. O grau do prejuízo pode ser bastante variável – de simplesmente ser espionado a
esconder-se ou isolar-se por acreditar que está sob morte ou tortura iminente. Exemplos comuns
de delírios paranoides incluem a convicção do paciente de que seu chefe está intencionalmente o
tratando mal, que um membro da família está tentando envenená-lo e matá-lo ou que o FBI
colocou-o sob vigilância com dispositivos de escuta e câmeras escondidas.

Os delírios de grandeza referem-se a crenças autoengrandecedoras (p. ex., possuir poderes ou

capacidades especiais), com frequência, mas não necessariamente, de natureza bizarra ou irreal.
Exemplos comuns de delírios de grandeza incluem a crença do paciente de que ele detém um
segredo que é vital à segurança nacional e que seus talentos especiais levam os outros a invejá-
lo. ´

Os delírios religiosos envolvem temas ou conceitos teológicos como ser o filho de Deus.

Os delírios somáticos referem-se a crenças falsas sobre partes do próprio corpo ou órgãos
internos do paciente. Esses delírios comumente envolvem a crença de que determinada parte do
corpo ou algum órgão é disfuncional ou está causando dano ao paciente.

Os delírios somáticos também podem incluir crenças idiossincráticas sobre a função de uma parte
do corpo. Essas crenças falsas geralmente envolvem mais do que apenas percepções subjetivas
(p. ex., a certeza de que o próprio nariz não é atraente), como também convicções específicas
sobre a parte do corpo que é integrante de um sistema delirante mais elaborado. Os delírios
somáticos podem levar os pacientes a cometer autolesões grotescas na região do corpo
envolvida. É importante observar que o conteúdo delirante frequentemente envolve mais de um
tipo de delírio (p. ex., a crença de ser o messias reencarnado e por isso ser perseguido por
outros).

Os terapeutas também encontram uma ampla variedade na bizarrice ou plausibilidade do cenário

ou conteúdo que forma a base dessas crenças. Um exemplo comum de um delírio não bizarro é a
convicção de que um indivíduo conhecido do paciente está tentando prejudicá- lo ou maltratá-lo
sem evidência objetiva apoiando essa crença, e que pode persistir mesmo quando o
esquizofrênico é confrontado com a patente irracionalidade de suas inferências. Já um delírio
bizarro, por exemplo, pode ser a crença de que um chip de computador foi implantado pela polícia
para monitorar os pensamentos do paciente.

Os critérios do DSM-IV-TR (ver Tab. 10-2) especificam que um delírio bizarro é suficiente para
satisfazer o critério A. Uma classe especial de delírios, as ideias de referência, merecem especial
atenção devido a sua alta prevalência e importância histórica. Esquizofrênicos com ideias de
referência percebem erroneamente comunicações de outras pessoas ou entidades como
referindo-se a eles. Exemplos clássicos dessa classe de delírios incluem a crença de que as
declarações na televisão ou os trechos em artigos de jornais são, na verdade, mensagens
codificadas dirigidas ao paciente. Exemplos mais sutis incluem acreditar que uma pessoa em um
telefone celular está falando sobre o paciente.

As ideias de referência são uma classe de sintomas significativa, porque elas integram o que
Schneider referia como “sintomas de primeira linha”. Outros exemplos de sintomas de primeira
linha incluem delírios de inserção de pensamento, irradiação de pensamento, retração de
pensamento e controle externo de afeto e atos motores. Conforme já observado, os sintomas de
primeira linha eram antigamente considerados específicos à esquizofrenia. Entretanto, a pesquisa
subsequente não apoiou essa hipótese. O contexto cultural dessas expressões é extremamente
importante para determinar se elas qualificam- se como delirantes. Mesmo crenças
aparentemente bizarras a um observador externo não devem ser consideradas um delírio se ela
for compartilhada entre a comunidade. Um exemplo é a aceitação difundida em certas
comunidades cristãs evangélicas da possibilidade de ser possuído pelo Espírito Santo e “falar
línguas” ou a crença em espíritos, que é comum em muitas culturas.
Sintomas Negativos
Os sintomas negativos de esquizofrenia referem-se a aspectos clínicos supostamente resultantes
da ausência de funções mentais normais. Incluem déficits nas esferas afetiva, social e cognitiva.
Embora os sintomas positivos tenham tradicionalmente atraído mais atenção na avaliação e no
tratamento clínico de esquizofrenia, os sintomas negativos são há muito tempo reconhecidos
como um aspecto essencial desse transtorno. Por meio do trabalho de pesquisadores modernos
como William Carpenter, Nancy Andreasen e Timothy Crow, o campo da psiquiatria redescobriu,
nos últimos anos, a importância dos sintomas negativos. Uma vez que um estado psicótico agudo
seja estabilizado com tratamento, os sintomas negativos podem ser um indicador mais
consistente de incapacidade de longo prazo. Outra evidência de sua relevância é a atual ausência
de tratamentos claramente efetivos para esses sintomas.

Déficits Afetivos
Uma das manifestações clínicas mais evidentes de sintomas negativos em pacientes com
esquizofrenia é a perturbação nos processos afetivos normais. Embotamento do afeto é um termo
que descreve a diminuição na quantidade e variedade de expressividade afetiva. Esse termo
geralmente se refere a expressões faciais associadas a estados emocionais diminuídas ou
ausentes. Outros aspectos relacionados relatados são afeto embotado e contraído, que são
definidos respectivamente como uma total ausência de afeto e uma diminuição moderada na
expressividade afetiva.

Acreditava-se antigamente que esses déficits refletissem uma anormalidade fundamental na

experiência de emoções, sobretudo emoções positivas ou anedonia. Entretanto, a pesquisa
recente levantou dúvidas significativas sobre a validade de tal alegação. Esses estudos relataram
que os pacientes podem experimentar níveis equivalentes de prazer. Em contrapartida, algumas
pesquisas apontam para a possibilidade de que os esquizofrênicos com predominância de

delírios paranoides podem ter sensibilidade aumentada a situações negativas ou ameaçadoras.

Outro déficit afetivo comum é a apatia, ou seja, a aparente indiferença do paciente às
consequências de suas próprias ações e decisões ou das ações e decisões dos outros. Isso pode
manifestar-se como falta de motivação para iniciar ou manter atividades. Por exemplo, pacientes
com apatia passam uma quantidade imoderada de tempo em casa, sozinhos, sem iniciar e
envolver-se em uma atividade planejada. Outra manifestação comum desse prejuízo é a falta de
interesse evidente do paciente em relação aos eventos à sua volta, tais como a entrevista clínica.

Déficits Sociais
Os déficits no funcionamento social são cada vez mais reconhecidos como aspectos importantes
da esquizofrenia. O retraimento social do esquizofrênico é expresso pelo pouco interesse em
participar de eventos sociais e em interagir com pessoas, pois preferem ficar sozinhos. Eles
apresentam impulso social diminuído, uma vez que não obtêm prazer nas interações sociais que
a maioria das pessoas experimenta.

Déficits Cognitivos
Uma discussão mais completa sobre os muitos déficits cognitivos é apresentada na seção
“Prejuízo cognitivo”, a seguir. Aqui são descritos de forma breve os aspectos cognitivos que são
frequentemente agrupados como sintomas negativos. Alogia, ou pobreza de fala, ressalta a
diminuição significativa na quantidade de fala produzida por um paciente. Esquizofrênicos, com
pobreza de fala, dão respostas muito curtas e não elaboradas às perguntas. O entrevistador
comumente tem de guiar o paciente por meio de inúmeras perguntas explícitas para obter
respostas com detalhes suficientes.

Desorganização
O terceiro agrupamento de sintomas é a desorganização na linguagem e no comportamento. O
termo transtorno do pensamento formal foi definido de várias maneiras, mas aqui é usada uma
conceitualização mais restrita, ou seja, a desorganização da forma ou do fluxo de pensamento
evidente na produção de linguagem. Vários termos podem ser empregados no exame do estado
mental para descrever transtorno do pensamento formal, incluindo (em ordem de gravidade
crescente) circunstancialidade, descarrilamento, tangencialidade e salada de palavras. Esses
vocábulos tentam capturar a ruptura dos processos normais que governam a organização ou a
associação lógica, sintática ou semântica de palavras e ideias. Circunstancialidade refere-se à
preservação de uma ligação lógica entre cada frase consecutiva junto com um desvio progressivo
de ideias do tema original.

Descarrilamento descreve um processo no qual a resposta do paciente é inicialmente tópica e

lógica, mas se torna desconexa. Tangencialidade retrata a perda imediata de associação entre a
resposta do paciente e a pergunta inicial. Finalmente, salada de palavras indica o fenômeno
facilmente notável caracterizado por uma completa ausência de ligação lógica entre palavras
adjacentes em uma declaração. Outras manifestações comuns de transtorno do pensamento
formal são distratibilidade (ser facilmente distraído de uma conversa por sons ou eventos
irrelevantes), ecolalia (repetir de forma literal palavras ou declarações dirigidas ao paciente),
associações clamorosas (enfileirar palavras com base em semelhanças fonéticas, p. ex., gato,
mato, sapato), perseverações (repetir palavras ou frases), bloqueio (incapaz de completar frases
devido a aparente preocupação interna, distração ou incapacidade de gerar palavras) e
neologismos (criação de palavras novas).

A desorganização também pode referir-se a comportamentos não linguísticos como sequência

desorganizada de ações bizarras sem propósito evidente. Por exemplo, um paciente pode
aproximar-se de outra pessoa aparentemente para iniciar uma conversa, mas, então, sem razão
evidente, o paciente puxa sua blusa para cima da própria cabeça.

Prejuízo Cognitivo
Uma redescoberta recente importante foi em relação aos déficits cognitivos na esquizofrenia. Os
primeiros fenomenologistas da esquizofrenia como Kraepelin e Bleuler enfatizaram os prejuízos
cognitivos como um aspecto clínico essencial dessa doença. Na seção “Introdução a etiologia e
fisiopatologia”, é abordada a relevância dos déficits cognitivos para o entendimento da disfunção
neural subjacente da esquizofrenia. Nesta seção, são discutidos os aspectos clinicamente
importantes desses prejuízos.

Como um grupo, os pacientes com esquizofrenia apresentam uma variedade de funções

cognitivas superiores prejudicadas, incluindo problemas de atenção, de memória de longo prazo,
de memória de trabalho, de abstração e planejamento e de compreensão e produção de
linguagem. Esses déficits cognitivos configuram barreiras consideráveis à manutenção da função
ocupacional e diária. A pesquisa mostrou que os prejuízos cognitivos são o melhor preditor de
funcionalidade, além de outros agrupamentos de sintomas (M.F. Green, 1996). Um dos déficits
cognitivos mais evidentes clinicamente recai na atenção. Além da preocupação interna e da
associada a experiências de alucinações e delírios, um indivíduo com esquizofrenia experimenta
dificuldades para manter a atenção focalizada em tarefas ou eventos relevantes.

Os problemas de atenção também podem manifestar- se nos esquizofrênicos como incapacidade

de desviar seu foco de atenção de maneira adequada, expressado clinicamente como
perseveração. A memória de trabalho, a capacidade de armazenar e gerenciar informação
temporariamente para guiar de forma rápida pensamentos e comportamentos foi proposta como
um déficit cognitivo fundamental na esquizofrenia. Essas teorias sugerem que muitos dos
aspectos clínicos da esquizofrenia são manifestações de déficits da memória de trabalho. Por
exemplo, o transtorno do pensamento pode ser concebido como a incapacidade de manter um
objetivo linguístico em mente. Problemas em várias tarefas, distratibilidade e dificuldades de
planejamento também podem envolver prejuízos na memória de trabalho.
Os déficits da memória declarativa de longo prazo foram considerados uma fonte importante de
incapacidade na esquizofrenia. Embora os problemas de memória possam não ser progressivos
ou tão profundos quanto na demência de Alzheimer, eles são prontamente aparentes.
Manifestações comuns e clinicamente relevantes desse prejuízo incluem esquecimento de
consultas médicas e orientações sobre os medicamentos, que podem afetar de forma direta o
tratamento e a estabilidade do paciente.

Sinais Neurológicos Leves

É interessante notar que, antes da era da farmacoterapia, os primeiros pesquisadores
observaram uma prevalência aumentada de anormalidades neurológicas, sobretudo transtornos
do movimento, em indivíduos que posteriormente desenvolveram esquizofrenia. Kraepelin
descreveu a alta prevalência de discinesia no início dos anos de 1900. Uma revisão de mais de
600 registros de casos datando da Era Vitoriana identificou a presença de transtorno do
movimento em aproximadamente um terço dos pacientes com esquizofrenia (Turner, 1989).

Na pesquisa moderna, evidências substanciais e crescentes indicam uma prevalência mais alta
de déficits neurológicos sutis – os chamados sinais neurológicos leves (p. ex., má coordenação
motora) – em esquizofrênicos (Bombin et al., 2005) (Tab. 10-3). Em um dos estudos mais
interessantes que foram conduzidos nessa área, a análise cuidadosa de vídeos caseiros da
infância de indivíduos que posteriormente desenvolveram esquizofrenia revelou que eles
apresentavam taxas mais altas de disfunções motoras do que o grupo-controle (Walker et al.,
1994). Estudos documentaram que esquizofrênicos apresentam mais sinais neurológicos leves
(amplamente definidos) do que indivíduos saudáveis e que essa prevalência aumentada não
pode ser explicada por efeitos de medicamento ou variáveis demográficas. Correlações positivas
com índices clínicos como sintomas negativos – mas não os positivos – e déficits cognitivos foram
relatadas.

Período prodrômico
Os quadros psicóticos, especialmente a esquizofrenia, iniciam-se em geral com sintomas
inespecíficos ou com sintomas negativos, que constituem o pródromo. A DUP é variável conforme
o tipo de estudo e a doença avaliada, podendo durar vários meses ou anos8

• A maior DUP foi relacionada a pior prognóstico dos pacientes e a pior resposta ao tratamento
medicamentoso. Admite-se que durante o período de psicose não tratada ocorram disfunções
neurobiológicas importantes, possivelmente relacionadas a alterações da plasticidade sináptica,
acarretando alterações neurofuncionais e neuroanatômicas no sistema nervoso central, que
correspondem à deterioração clínica comumente observada nesse período8

• Os principais sinais e sintomas de suspeita de pródromo são:

• Alterações no afeto: desconfiança, depressão, ansiedade, tensão, irritabilidade;

• Alterações na cognição: id eias bizarras, dificuldade de concentração, distração;
• Alterações na sensopercepção: alterações sensoriais, aumento das percepções usu ais,
aumento da sensibilidade perceptiva;
• Queixas somáticas : distúrbios de sono e apetite, queixas somáticas, perda de energia e
motivação;
• Mudanças no comportamento: isolamento socia l, queda no rendimento funcional,
comportamento peculiar.

São utilizadas as seguintes entrevistas e escalas para avaliação de pródromo: CAARMS

(Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States), SIPS (Structured Interview for Prodromal
Syndromes), SOPS (Scale of Prodromal Symptoms) e SPI-A (Schizophrenia Proneness Inventory,
Adult Version).

Estados mentais de risco

Os estados mentais de risco são definidos como um conjunto de características que indicariam
uma possibilidade de progressão para a psicose.
Três estados mentais de risco estão operacionalmente definidos:
• Sintomas positivos breves, intermitentes e limitados;
• Sintomas positivos atenuados;
• Risco genético e deterioração recente.

Utilizando os critérios de estado mental de risco acima mencionados e acompanhando os

indivíduos por 12 meses, observou-se que a taxa de conversão para psicose é de 30 a 40%, com
variações em diferentes grupos de pesquisa.

Critérios diagnósticos: CID-10, DSM-IV e DSM-V

Oficialmente, o diagnóstico da esquizofrenia é feito no Brasil de acordo com os critérios da 10•
revisão da Classificação Internacional das Doenças (CID-10) 2º (Quadro 3). O diagnóstico de
esquizofrenia também pode ser feito de acordo com os critérios da 4• revisão da Classificação
Americana dos Transtornos Mentais (DSM-IV-TR) 21 (Quadro 4).

Tais critérios são considerados mais restritos que os da CID-10, sobretudo em razão dos critérios
de exclusão, como o de uso de substâncias psicoativas e da presença de uma condição médica
associada, que, muitas vezes, são fatores de confusão diagnóstica.

Quadro 3 Diagnósticos de esquizofrenia de acordo com a CID-102º

Pelo menos uma das síndromes, dos sintomas e dos sinais listados a seguir
(1) ou pelo menos dois dos sintomas listados em (2) devem estar presentes pela maior parte do
tempo durante um episódio de doença psicótica que dure pelo menos 1 mês (ou por algum tempo
durante a maioria dos dias):

(1) Pelo menos um dos seguintes deve estar presente:

a) Eco do pensamento, inserção ou roubo do pensamento ou irradiação do pensamento;
b) Delírios de controle, influência ou passividade, claramente referindo-se ao corpo ou aos
movimentos dos membros ou a pensamentos, ações ou sensações específicos; percepção
delirante;
c) Vozes alucinatórias comentando o comportamento do paciente ou discutindo entre elas sobre o
paciente ou outros tipos de vozes alucinatórias vindas de alguma parte do corpo;
d) Delírios persistentes de outros tipos que sejam culturalmente inapropriados e completamente
impossíveis (p. ex., ser capaz de controlar o tempo ou estar em comunicação com alienígenas).

(2) Ou pelo menos dois dos seguintes:

a) Alucinações persistentes, de qualquer modalidade, ocorrendo todos os dias, por pelo menos 1
mês, quando acompanhadas por delírios (superficiais ou parciais), sem conteúdo afetivo claro ou
quando acompanhadas por ideias superestimadas persistentes;

b) Neologismos, interceptações ou interpolações no curso do pensamento, resu ltando em

discurso incoerente ou irrelevante;

c) Comportamento catatônico, como excitação, postura inadequada, flexibilidade cérea,

negativismo, mutismo e estupor;

d) Sintomas "negativos", como: apatia marcante, pobreza de discurso, embotamento ou

incongruência de respostas emocionais (deve ficar claro que esses sintomas não são decorrentes
de depressão ou medicação neuroléptica).

Quadro 4 Critérios diagnósticos de esquizofrenia de acordo com a DSM-IV-TR21

Critérios de inclusão
A- No mínimo dois dos seguintes sintomas, cada qual presente por uma porção significativa de
tempo, durante o período de um mês:
1- Delírios
2- Alucinações
3- Discurso desorganizado ou incoerente
4- Comportamento desorganizado ou catatônico
5- Sintomas negativos: embotamento afetivo, alogia ou abulia

B- Disfunção social/ocupacional: uma porção significativa do tempo desde o início do transtorno;

uma ou mais áreas (tais como trabalho, relações interpessoais ou cuidados pessoais) estão
acentuadamente abaixo do nível alcançado antes do início do transtorno (quando o início se dá
na infância ou adolescência, incapacidade de atingir o nível esperado de realização interpessoal,
acadêmica ou profissional).

C- Duração: sinais contínuos pelo período de 6 meses que deve incluir 1 dos sintomas do critério
A, podendo incluir sintomas prodrõmicos ou residuais. Sintomas prodrômicos ou residuais podem
incluir sintomas negativos ou sintomas "A" atenuados (p. ex., crenças estranhas, experiências
perceptuais incomuns).

Critérios de exclusão
D- Transtorno esquizoafetivo ou transtorno de humor com sintomas psicóticos:
(1) nenhum episódio depressivo maior, maníaco ou misto ocorreu durante a fase ativa ("A");
(2) se os episódios de humor ocorreram durante a fase ativa (sintomas "A") sua duração foi breve
com relação à duração dos períodos ativo e residual.

E- Uso de substâncias psicoativas ou uma condição médica geral associada ao quadro.

F- Transtorno global do desenvolvimento: se há histórico desses transtornos ou de autismo, o

diagnóstico adicional de esquizofrenia é feito apenas de delírios, ou alucinações proeminentes
que estão presentes no mínimo há um mês.

Não há critérios especiais para EIP ou EIT, por isso não são consideradas ainda entidades
clínicas distintas da esquizofrenia. Perspectivas para os novos critérios diagnósticos de
esquizofrenia de acordo com a DSM-V A futura classificação dos transtornos mentais da
Associação Psiquiátrica Americana (DSM-V) está em fase de elaboração, devendo ser lançada
em 2013. Basicamente as mudanças propostas serão as seguintes (www.dsmS.org):

• Os itens de A até F deverão ser simplificados, mas permanecerão essencialmente os mesmos;

• Há uma específica recomendação de que subtipos da esquizofrenia não façam parte dos novos
critérios (vide a seguir);
• Os subtipos serão substituídos por dimensões psicopatológicas, a saber: alucinações, delírios,
desorganização, conduta motora anormal, restrição da expressão emocional, comprometimento
da cognição, depressão e mania;
• Tais dimensões serão avaliadas por uma escala (0-4) de forma transversal, tendo como base o
último mês.

Aparência
■ Esquizofrenia. Nos quadros apático-abúlicos, a aparência é descuidada. Nos hebefrênicos,
costuma ser bizarra, assim como em muitos quadros paranoides, em que a aparência reflete a
atividade delirante. Vallejo Nágera (1944) cita o uso de condecorações de papelão no peito e de
tiaras de papelão na cabeça como expressões de delírios de grandeza.

Atitude
■ Esquizofrenia. Nos quadros em que predominam os sintomas negativos ou na catatonia, pode
haver indiferença em relação ao exame. Na catatonia, encontram-se muitas vezes uma atitude de
oposição e a reação de último momento. Nos quadros paranoides, observa-se uma atitude
suspicaz, hostil, querelante, ou de fuga. É típica da hebefrenia uma atitude pueril.

Atenção
■ Esquizofrenia. Observa-se que os esquizofrênicos apresentam geralmente uma dificuldade de
concentração, pois são facilmente distraídos por estímulos irrelevantes. A atenção do
esquizofrênico algumas vezes está globalmente diminuída, em função de apatia e desinteresse,
nos casos em que predominam os sintomas negativos. No estupor do subtipo catatônico pode
haver aprosexia. Em síndromes alucinatórias, pode ocorrer tanto rigidez como labilidade da
atenção. Nos casos em que há delírios de perseguição e intensa ansiedade, a atenção
espontânea costuma se intensificar.

Sensopercepção
■ Esquizofrenia. A esquizofrenia apresenta grande riqueza alucinatória, especialmente na forma
paranoide. Predominam as alucinações cenestésicas e auditivas. As alucinações visuais são
raras. As pseudoalucinações parecem ser mais frequentes que as alucinações verdadeiras, mas,
na prática, a distinção pode ser difícil. A sonorização do pensamento, vozes que dialogam entre
si, vozes que tecem comentários sobre o comportamento do doente e sensações corporais
(cenestésicas) impostas foram os sintomas sensoperceptivos incluídos por K. Schneider entre os
de primeira ordem para o diagnóstico de esquizofrenia. Os quadros apático-abúlicos cursam com
hipoestesia.

Memória
■ Esquizofrenia. Na esquizofrenia é possível surgir uma hipomnésia de fixação, em virtude de
apatia e desinteresse quanto ao mundo externo, ou devido a um quadro de grande ansiedade e
agitação. Há uma hipermnésia seletiva para fatos que possam confirmar seus delírios e uma
hipomnésia para aqueles que possam contradizê-los. Lembranças podem ser distorcidas ou
criadas (alomnésias ou paramnésias, respectivamente), em consonância com a temática
delirante. Testagens neuropsicológicas mais detalhadas, realizadas em estudos recentes, têm
evidenciado que alguns esquizofrênicos podem apresentar distúrbios de memória semelhantes
aos encontrados nas demências.

Linguagem
■ Esquizofrenia. Na esquizofrenia podem ocorrer mussitação, solilóquio, jargonofasia,
neologismos, maneirismos, pararrespostas, aprosódia. Particularmente no subtipo catatônico,
podem ser observados mutismo, ecolalia e estereotipia verbal.

Pensamento 1 (exceto delírio)

■ Esquizofrenia. Tipicamente, na esquizofrenia, o curso do pensamento é interrompido; mas pode
ser normal, acelerado (nas agitações) ou alentecido (no estupor). O bloqueio do pensamento
classicamente era considerado patognomônico de esquizofrenia. Quanto à forma, o pensamento
é desagregado, podendo ser ainda prolixo ou perseverante. Para Bleuler, o afrouxamento nas
associações de ideias era o distúrbio primário da esquizofrenia. A desagregação está relacionada
a um fenômeno típico da esquizofrenia denominado fusão, que consiste na justaposição absurda
e incompreensível de ideias e conteúdos heterogêneos. Cameron descreveu na esquizofrenia o
pensamento superinclusivo, que é caracterizado por uma incapacidade de preservar os limites
conceituais: ideias irrelevantes ou distantes da ideia principal são incorporadas a esta . Tal
descrição parece corresponder, pelo menos em parte, ao que se conhece como prolixidade.
Quanto ao conteúdo, ocorre um concretismo reificante (ou coisificação). O empobrecimento do
pensamento é um sintoma negativo da esquizofrenia.

Pensamento 2 (delírio)
■ Esquizofrenia. Na esquizofrenia, tipicamente o delírio é bizarro, tem um conteúdo impossível e
é pouco sistematizado. Pode ser primário (quando intuitivo) ou secundário (à atividade
alucinatória). Hoje se acredita que o delírio primário, e mesmo os sintomas de primeira ordem de
K. Schneider, não seja exclusivo da esquizofrenia, podendo ser observado nas psicoses afetivas,
epilépticas etc. Em muitos casos, não em todos, o delírio é precedido por um quadro denominado
humor delirante difuso, esquizoforia (López Ibor) ou trema (Conrad). Este termo é usado no meio
teatral para se referir à sensação que o ator experimenta à boca de cena, antes que o pano se
abra. Refere-se à expectativa em relação a um acontecimento iminente, do qual não há fuga. O
trema é caracterizado por sentimentos de estranheza ou perplexidade, vivências de
despersonalização ou desrealização – ele ou o mundo está se transformando – e angústia. O
paciente tem a sensação de que algo terrível está por acontecer, mas não sabe o quê. O delírio
virá então dar um significado a essas vivências enigmáticas para o paciente, reduzindo assim sua
angústia.

Inteligência
■ Esquizofrenia. Na esquizofrenia há uma deterioração intelectiva, sobretudo nas formas
hebefrênica e residual, que pode estar relacionada às alterações formais e empobrecimento do
pensamento, ou ao embotamento afetivo. Além disso, os sintomas psicóticos – a perturbação do
contato com a realidade – costumam prejudicar o desempenho intelectivo. Por outro lado, é
possível que a deterioração intelectiva na esquizofrenia seja primária e esteja relacionada
diretamente a alterações estruturais no cérebro. Imaginação

Conação
■ Esquizofrenia. A hipobulia é considerada um sintoma negativo da esquizofrenia, sendo mais
característica dos subtipos simples, hebefrênico e residual. Na esquizofrenia, podem ocorrer atos
impulsivos, suicídio, ambitendência e, particularmente na forma catatônica, negativismo, reação
do último momento, sugestionabilidade patológica e obediência automática. Pragmatismo

Psicomotricidade
■ Esquizofrenia. Excetuando-se a apraxia, a forma catatônica da esquizofrenia pode exibir
qualquer uma das alterações quantitativas ou qualitativas da psicomotricidade. A catatonia, a
loucura da tensão muscular, foi descrita por Kahlbaum em 1873, sendo mais tarde incorporada
por Kraepelin à demência precoce. Em alguns casos de catatonia, momentos de grande agitação
psicomotora podem alternarse com estados estuporosos. A agitação do esquizofrênico reflete a
incoerência do seu pensamento: é despropositada, caótica, desorganizada e independente dos
estímulos externos. Maneirismos são comuns tanto na forma catatônica como na hebefrênica. A
expressão estupor catatônico, que é muitas vezes utilizada para se referir ao estupor na
esquizofrenia, é inadequada. Primeiro porque a presença de estupor vai sempre implicar a
descrição de uma síndrome catatônica; assim, estupor catatônico é praticamente um pleonasmo.
Em segundo lugar, a síndrome catatônica não é exclusiva da esquizofrenia, podendo ser
observada na depressão inibida, no parkinsonismo, na encefalite letárgica etc.

Afetividade
■ Esquizofrenia. O embotamento afetivo está entre os sintomas negativos da esquizofrenia. A
mória pode estar presente no subtipo hebefrênico. Em quadros delirantes ou de grande agitação,
a ansiedade pode ser proeminente, constituindo assim uma hipertimia. Podem ser encontradas
rigidez afetiva, paratimias, ambitimias e neotimias.

Orientação Alopsíquica
■ Esquizofrenia. Nos quadros paranoides da esquizofrenia, pode haver falsas orientações
delirantes, dupla orientação delirante – uma dupla cronologia ou uma dupla localização no espaço
– e, mais raramente, a síndrome de Capgras. Nos quadros apático-abúlicos, observa-se uma
desorientação apática. Pode haver ainda uma reificação do tempo, isto é, este é tratado não
como um conceito, mas como uma entidade concreta.
Consciência do Eu
■ Esquizofrenia. No trema, síndrome que muitas vezes precede a esquizofrenia, é frequente a
despersonalização. Quando a psicose já está instalada, a consciência do eu pode alterar-se em
todas as suas cinco características, especialmente nas formas catatônica e paranoide. Já foram
descritos em alguns catatônicos fenômenos como o riso e o choro simultâneos, ou o choro que se
limita a uma metade do rosto. Várias alterações da consciência do eu foram incluídas por K.
Schneider entre os sintomas de primeira ordem para o diagnóstico de esquizofrenia: sensações
corporais impostas; roubo, imposição e divulgação do pensamento; e sentimentos, impulsos e
vontades impostos ou controlados. Prospecção Consciência de Morbidade

Obj 5
Os casos que se apresentam com aspectos clínicos atípicos, como início tardio, embotamento do
sensório (i.e., estados confusionais), ou achados na história ou exame físico sugestivos de
condições médicas concomitantes devem alertar o médico a procurar causas alternativas da
doença. Os exames laboratoriais de rotina que ajudam o médico a excluir essas etiologias
incluem hemograma completo, painéis renais e metabólicos, análise de enzimas hepáticas, teste
da função tireoideana, análise urinária e testes sorológicos para sífilis e HIV. Imageamento
cerebral como ressonância magnética (RM) ou tomografia computadorizada (TC) e
eletroencefalograma (EEG) são indicados em casos típicos ou quando a história sugerir a
necessidade de excluir patologia intracraniana não relacionada ao transtorno psiquiátrico.

Obj 6
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial de esquizofrenia é um processo de evocar os sintomas cardeais
representados no Critério A e, então, determinar se esses sintomas podem ser indicativos de
outro transtorno.

O prejuízo funcional costuma ser uma das razões principais para que a pessoa procure por
atendimento médico.

O grau de prejuízo funcional pode ajudar a diferenciar

• entre transtornos mais restritos, como transtorno delirante ou transtornos do humor. Se há sinais
de depressão ou mania, transtornos do humor e transtorno esquizoafetivo precisam ser
considerados imediatamente.

A quantidade de episódios e a recuperação da psicose com o controle do humor ajudam a

diferenciar transtornos do humor de esquizofrenia. Fazer a distinção entre esses dois
diagnósticos pode ser difícil e exige uma contabilização retrospectiva minuciosa do percentual de
transtornos do humor em comparação à duração geral da doença psicótica.

Outros fatores importantes de diferenciação incluem a duração da doença e outras possíveis

explicações externas para os sintomas. Em um continuum de tempo, transtorno psicótico breve
tem duração inferior a um mês; transtorno esquizofreniforme, inferior a seis meses; e
esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, superior a seis meses. Se uma condição clínica
subjacente ou se o uso de substâncias ilícitas for uma fonte possível dos sintomas
esquizofrênicos, eles devem ser descartados como causa potencial.

O tratamento de condições clínicas subjacentes e a certeza de abstinência do uso de

substâncias, quando aplicável, podem levar à resolução completa dos sintomas esquizofrênicos e
confirmar um diagnóstico de transtorno psicótico devido a outra condição clínica ou transtorno
psicótico induzido por substância/medicamento.

Transtornos da personalidade (p. ex., transtorno da personalidade esquizotípica), transtornos da

comunicação e transtorno do espectro autista também devem ser considerados e geralmente
incluem um padrão de comportamento de longa data sem a apresentação totalmente manifesta
da psicose observada em esquizofrenia.

Dependendo do conteúdo dos sintomas, transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno dismórfico

corporal e transtorno de estresse pós-traumático também devem ser levados em consideração.
Veja o DSM-5 para outros transtornos a serem considerados no diagnóstico diferencial. Consulte
também as abordagens sobre comorbidade e diagnóstico diferencial em suas respectivas seções
do DSM-5.

Transtorno depressivo maior ou transtorno A diferenciação entre esquizofrenia e

bipolar com características psicóticas ou transtorno depressivo maior ou transtorno
catatônicas bipolar com características psicóticas ou
catatônicas depende da relação temporal entre
o transtorno de humor e a psicose e também
da gravidade dos sintomas depressivos ou
maníacos.

Se os delírios ou alucinações ocorrem

exclusivamente durante o transtorno
depressivo maior ou o episódio de mania, o
diagnóstico é transtorno depressivo ou bipolar
com características psicóticas.

Transtorno esquizoafetivo O diagnóstico de transtorno esquizoafetivo

necessita da ocorrência de um episódio
depressivo maior ou de mania concomitante
com sintomas de fase ativa. É preciso que os
sintomas de humor estejam presentes pela
maior parte do tempo dos períodos ativos.

Transtorno esquizofreniforme e transtorno Esses transtornos têm duração menor que a da

psicótico breve esquizofrenia, como especificado no critério C,
que estabelece seis meses de sintomas. No
transtorno esquizofreniforme, há indicativos da
doença por menos de seis meses, e no
transtorno psicótico breve os sintomas estão
presentes por pelo menos um dia e têm
duração menor que um mês.

Transtorno delirante O transtorno delirante pode ser diferenciado da

esquizofrenia pela ausência de sintomas
característicos desta (p. ex., delírios,
alucinações auditivas ou visuais proeminentes,
discurso desorganizado, comportamento
catatônico ou grosseiramente desorganizado,
sintomas negativos).

Transtorno de personalidade esquizotípica O transtorno de personalidade esquizotípica

pode ser diferenciado da esquizofrenia por
sintomas subclínicos que estão associados a
 características de personalidade persistente.

Transtorno obsessivo-compulsivo e Indivíduos com transtorno obsessivo-

transtorno dismórfico corporal
compulviso e transtorno dismórfico corporal
podem se apresentar com insight ruim ou
ausente, e as preocupações podem atingir
níveis delirantes. Entretanto, esses transtornos
são diferenciados da esquizofrenia por
obsessões, compulsões, acumulação e
preocupações proeminentes com a aparência
do corpo, o odor ou comportamentos
repetitivos com foco no corpo.

Transtorno de estresse pós-traumático O transtorno de estresse pós-traumático pode

incluir flashbacks com qualidade alucinatória, e
a hipervigilância pode atingir proporções
paranoides. Um evento traumático e sintomas
característicos relacionados a reviver ou reagir
ao evento são necessários para esse
diagnóstico.

Transtorno do espectro autista ou Esses transtornos também podem apresentar

transtornos da comunicação
sintomas semelhantes aos de um episódio
psicótico, mas são diferenciados pela presença
de deficiência na interação social, com
comportamentos repetitivos e restritivos e
outras deficiências cognitivas e de
comunicação. Indivíduos com transtorno do
espectro autista ou da comunicação devem
apresentar sintomas que preencham
completamente os critérios para esquizofrenia,
com alucinações ou delírios proeminentes por
pelo menos um mês, para que seja
diagnosticada a esquizofrenia concomitante.

Outros transtornos mentais com um O diagnóstico de esquizofrenia é realizado

episódio psicótico apenas quando o episódio psicótico é
persistente e não atribuível aos efeitos
fisiológicos de uma substância ou de uma
doença clínica.

Obj 7
TRATAMENTO
Tratamento farmacológico
A esquizofrenia é uma doença crônica com períodos de exacerbação e remissão, associada a
grande prejuízo social e funcional. O tratamento da esquizofrenia deve incluir, além da
abordagem medicamentosa, intervenções psicossociais e medidas para melhorar a adesão ao
tratamento e para evitar hospitalizações frequentes. Os passos para o tratamento da
esquizofrenia são definidos pelo algoritmo do IPAP (International Psychopharmacology Algorithm
Project) (Algoritmo 1), recomendado pela Organização Mundial de Saúde23
• Esse algoritmo tem como base a monoterapia antipsicótica, de modo que a politerapia
antipsicótica deve ser evitada, dada a ausência de evidências de sua eficácia.

Basicamente, os princípios do tratamento medicamento da esquizofrenia são os seguintes: uma

vez feito o diagnóstico, é recomendado um tratamento com antipsicótico de segunda geração ou,
caso ele não esteja disponível, um antipsicótico de primeira geração, em doses adequadas, pelo
período de 4 a 6 semanas. Se o paciente reagir a essa primeira posologia, será considerado
responsivo e deverá permanecer tomando o antipsicótico como tratamento de manutenção.

Caso não responda ao primeiro tratamento, deverá tentar um segundo tratamento antipsicótico
por mais 4 a 6 semanas. Na ausência de resposta terapêutica adequada às duas tentativas
mencionadas, o paciente é considerado refratário e, neste caso, o terceiro antipsicótico a ser
administrado deve ser necessariamente a clozapina, que pode alcançar a dose máxima de até
900 mg/dia, sempre em monoterapia. De acordo com o IPAP, se não houver resposta adequada
à clozapina, o paciente é considerado respondedor parcial, e estratégias de potencialização da
clozapina podem ser tentadas.

Os respondedores parciais à clozapina são também conhecidos como super-refratários2 ' .

A cada passo do tratamento devem ser considerados aspectos como: os riscos de suicídio, de
agitação ou violência, sintomas catatônicos, não adesão ao tratamento, sintomas depressivos,
abuso de substâncias e efeitos colaterais dos antipsicóticos. Para cada um deles, medidas
específicas podem ser tomadas, como a introdução de medicamentos apropriados para o
combate aos sintomas das manifestações.

Os principais antipsicóticos de primeira e de segunda geração estão listados na Tabela 1.

Avaliação da resposta ao tratamento antipsicótico

Na grande maioria dos estudos clínicos publicado s, a resposta ao tratamento antipsicótico é
avaliada por meio de esca las de ava li ação psicopatológica, especialmente a PANSS e a BPRS.
O paciente é considerado respondedor quando sua pontuação na escala diminui em uma
porcentagem preestabelecida, geralmente e ntre 20 e 50%.
O avanço do tratamento da esquizofrenia levou a m etas de tratamento mais ambiciosas e
impulsionou a discuss ão e a proposta de critérios de remissão.

Os critérios de remissão mai s utilizados atua lmente foram propostos por Andreasen et al. 26 e
utilizam as três grandes dim ensões psicopatológicas da esquizofrenia: positiva, desorganizadas
e negativa. Para alcançar remi ssão, o paciente deve apresentar, pelo período de 6 meses,
gravidade sintomatológica "suave " (grau 3 da escala) , que corresponde à existência do sintoma,
porém sem impacto na sua conduta.

Tempo de resposta ao tratamento antipsicótico

As atuais diretrizes de tratamento da esquizofrenia preconizam 4 a 8 semanas para se avaliar a
resposta de um tratamento antipsicótico. Esse período de tempo foi estabelecido com base nos
estudos de eficácia dos antipsicóticos e tem sido reconhecido ao longo dos anos pelos livros-
textos. Entretanto, análises recentes de dados de estudos duplo-cegos mostram que o tempo de
resposta aos antipsicóticos é mais curto, sendo possível observar uma resposta significante já
nas primeiras 2 semanas de tratamento e, mais ainda, se um paciente não apresentar melhora
nas primeiras 2 semanas, é bem provável que ele não apresente resposta ao final de 6 a 8
semanas de tratamento27 •

Tratamento da esquizofrenia refratária

Estima-se que 30% dos pacientes com esquizofrenia sejam refratários, ou seja, apresentem uma
resposta apenas parcial aos antipsicóticos, sejam estes típicos ou atípicos. Para esses pacientes,
o medicamento recomendado é a clozapina24

• É importante, porém, que antes de se classificar um paciente como portador de esquizofrenia

refratária seja verificado se ele recebeu tratamento com pelo menos dois antipsicóticos, em doses
ajustadas e durante um período adequado para se observar a resposta, que geralmente
corresponde à redução da gravidade de sintomas, de acordo com alguma escala, como a PANSS
ou a BPRS. O conceito de esquizofrenia refratária está associado, portanto, ao conceito de
resposta e não ao de remissão. Outro fator importante a ser avaliado para verificar a
refratariedade é a adesão ao tratamento, que continua sendo um grande problema dos
portadores da esquizofrenia, com uma taxa de abandono de aproximadamente 50%

• Estratégias que melhoram a adesão do paciente ao tratamento, como a psicoeducação e o uso

de antipsicóticos de depósito, são meios de se abordar o problema.

Como utilizar a clozapina

Antes de se iniciar o tratamento com clozapina, devem-se fazer exames físico, laboratorial e
eletrocardiográfico. Os exames laboratoriais devem incluir, além do hemograma, avaliação de
colesterol e triglicérides. A clozapina pode causar agranulocitose em até 1 % dos pacientes,
quando não se é feita a monitoração hematológica, enquanto a monitoração por meio da
realização frequente de hemogramas diminui o risco de agranulocitose para 0,03%. O
hemograma inicial, incluindo contagem de plaquetas, fornece informações importantes para o
acompanhamento de alterações que ocorrerem após a introdução da clozapina. Caso o paciente
esteja utilizando outro antipsicótico, dois procedimentos podem ser adotados, de acordo com o
julgamento clínico: a diminuição gradual do outro antipsicótico, enquanto se introduz a clozapina,
no decorrer de 2 semanas, até sua supressão, ou a retirada total do antipsicótico em uso antes da
introdução da clozapina.

O ideal é que o paciente não esteja tomando nenhum antipsicótico no momento em que iniciar a
clozapina. Caso isso não seja possível, é recomendável dar preferência a antipsicóticos de alta
potência, como a flufenazina ou o haloperidol, ministrados nas menores doses possíveis. Os
exames hematológicos devem ser semanais nas primeiras 18 semanas e quinzenais após esse
período, visto que aproximadamente 75% dos casos de agranulocitose ocorrem nas primeiras 18
semanas. Não se deve iniciar o tratamento em pacientes com nível de leucócitos < 3.500/ mm3
ou neutrófilos < 2.000/mm3•

Deve-se iniciar o tratamento com dose baixa, não mais que um ou dois comprimidos de 25 mg no
primeiro dia de tratamento. A dose deve ser ajustada individualmente, e o aumento da dose deve
ser bem lento, não mais que 25 a 50 mg a cada 2 dias. O aumento da dose deve ser lento para
melhorar a tolerabilidade, minimizando-se hipotensão e risco de convulsões. A faixa terapêutica
costuma se situar entre 300 e 600 mg/dia, mas essa dose pode variar de acordo com cada
paciente. Não devem ser utilizadas doses elevadas em pacientes que apresentem mioclonias, por
causa do risco de convulsões. É preciso ter cautela quando se ultrapassa a dose de 600 mg/dia,
por causa do maior risco de convulsões. A dose máxima de 900 mg/dia não deve ser
ultrapassada.

O cigarro, por ser indutor enzimático, pode reduzir em até 40% os níveis séricos de clozapina, o
que deve ser levado em consideração no ajuste de dose. O tratamento com clozapina deve ser
descontinuado imediatamente se a contagem dos glóbulos brancos for inferior a 3.000/mm3 ou se
a contagem de neutrófilos for inferior a l.500/mm3 durante as 18 primeiras semanas de
tratamento ou, ainda, se a contagem de leucócitos for inferior a 2.500/mm3 ou a contagem de
neutrófilos inferior a l.OOO/mm3 após as primeiras 18 semanas de tratamento.

Tratamento da esquizofrenia super-refratária

Quando um paciente não responde ao tratamento com clozapina, é considerado super-refratário,
respondedor parcial ou, ainda, refratário à clozapina. Aproximadamente 30% dos pacientes
refratários são super-refratários24

• Nesses casos, é recomendado associar algum tratamento de potencialização, não a retirada da

clozapina. Essa associação é feita geralmente com a adição de outro antipsicótico, mas uma
metanálise mostrou que a adição de um segundo antipsicótico não traz benefícios aos pacientes
que respondem parcialmente à clozapina. A única evidência no momento é que a adição de
lamotrigina à clozapina pode trazer um efeito benéfico, tanto em sintomas positivos como em
negativos29

• Particularidades do tratamento farmacológico da EIP

Revisões sistemáticas mostram que o uso de antipsicóticos de modo geral e, particularmente, os
de segunda geração, promove a melhora dos sintomas psicóticos na EIP. Os antipsicóticos
típicos parecem ser mais eficazes e seu uso não está associado ao desenvolvimento da síndrome
metabólica, como ocorre com os atípicos. As doses são relativamente menores que aquelas
utilizadas para o tratamento de adultos, tanto no caso de antipsicóticos típicos como atípicos30•3
1• No caso da esquizofrenia refratária de início na infância ou na adolescência, a utilização de
clozapina foi demonstrada em estudos versus o haloperidol ou quando foi comparada à
olanzapina em altas doses31
• No entanto, seu uso está associado a maior risco de desenvolvimento de efeitos colaterais,
particularmente a neutropenia31

• Particularidades do tratamento farmacológico da EIT

Os antipsicóticos representam o principal recurso para o tratamento de casos de EIT. No entanto,
eles devem ser administrados em doses consideravelmente menores que as usuais, devendo o
aumento das doses ser efetuado de forma lenta. Pacientes com EIT geralmente requerem doses
que correspondem a um quarto ou à metade daquelas administradas para pacientes com menos
de 40 anos. Pacientes com início muito tardio (mais de 60 anos) requerem 1/10 das doses
utilizadas em adultos jovens. Com exceção da clozapina, cujo uso é considerado problemático em
pacientes idosos, os antipsicóticos de segunda geração representam uma boa opção, dada a sua
tolerabilidade, especialmente a menor incidência de efeitos extrapiramidais, aos quais,
sabidamente, pacientes idosos são mais predispostos5
• Tratamentos não farmacológicos
Intervenções psicossociais
Intervenções psicossociais são indispensáveis para o adequado tratamento da esquizofrenia.
Entre elas podem ser destacadas as psicoterapias individuais, o treino de habilidades sociais, as
intervenções familiares (psicoeducação), o emprego protegido, o treino comunitário assertivo e a
terapia ocupacional. Dentre as psicoterapias, a terapia cognitivo-comportamental (TCC) mostrou
ser superior ao placebo para o tratamento de sintomas positivos persistentes, bem como em
promover a melhora dos sintomas gerais da esquizofrenia, inclusive em pacientes refratários à
clozapina (super- refratários )32

• Biológicos
A estimulação magnética transcraniana (EMT) é um método não invasivo de investigação e
modulação da excitabilidade cortical, que altera a atividade cortical a partir de um campo elétrico
induzido por um campo magnético, que por sua vez é gerado por uma bobina colocada na
superfície do crânio. Alguns estudos demonstraram que a EMT, quando aplicada repetidamente
(EMTr) em baixa frequência ao córtex temporoparietal, reduz significativamente a intensidade das
alucinações. Porém, ainda não há nenhum consenso quanto à eficácia da EMTr no tratamento da
esquizofrenia, visto que os resultados reportados têm sido conflitantes e utilizaram diferentes
frequências33

• O uso da eletroconvulsoterapia (ECT) para o tratamento da esquizofrenia iniciou-se na década

de 1930, porém seu uso foi reduzido com o advento dos antipsicóticos. Entretanto, com o
reconhecimento da eficácia limitada dos antipsicóticos em muitos casos, o interesse no ECT
voltou a crescer. Os resultados dos estudos do uso do ECT no tratamento da esquizofrenia são
controversos e há poucos ensaios clínicos publicados sobre o assunto, porém o ECT deve ser
considerado opção de tratamento associado a antipsicóticos, especialmente em casos que não
apresentam boa resposta ao tratamento medicamentoso e que precisam de redução rápida dos
sintomas34

• CONSIDERAÇÕES FINAIS
A esquizofrenia é um transtorno psicótico crônico, relativamente comum, de causas multifatoriais.
O transtorno incide em adultos jovens e, apesar de sua cronicidade, é tratável com antipsicóticos
e intervenções psicossociais. Muitos pacientes respondem bem ao tratamento e retomam suas
atividades normalmente. Os casos refratários devem ser identificados precocemente e res
pondem bem ao uso de clozapina. A EIP é relativamente rara, grave e tende à cronificação. O
surgimento da esquizofrenia antes da idade adulta está associado a alterações do
neurodesenvolvimento, como atrasos na aquisição da fala e no desenvolvimento motor. Seu
prognóstico é, geralmente, pior que o da esquizofrenia do adulto. A EIT também é rara e deve ser
tratada da mesma forma que a esquizofrenia de início no adulto. As doses dos antipsicóticos
devem, contudo, ser adaptadas, sobretudo em pacientes com início do quadro após os 60 anos
. Intervenção e Tratamento Medicamentos Antipsicóticos

O Desenvolvimento dos Antipsicóticos

Os agentes farmacológicos têm sido a base do tratamento da esquizofrenia desde a metade do século XX , ainda que outras abordagens terapêuticas fossem utilizadas antes desse tempo. De fato, a história moderna de intervenções na esquizofrenia exemplifica o processo de descoberta cie ntífica na medicina clínica e a evolução de como essa doença foi concei- tualizada (ver Cap. 26, “Psicofarmacologia ”). No início do século XX, várias terapias medicamentosas para esquizofrenia, incluindo cocaína, manganês, óleo de castor e óleo de enxofre, foram tentadas e relatadas na literatura. Dentre elas, as mais amplamente conhecid as são as tentativas de remediar os sintomas de esquizofrenia pela estimulação do sono ou pelo coma induzido por meio de in sulina, esta última (introduzida por Sakel em 1937) dominou as opções de tratamento até a década de 1950 (Ban, 2004). Conforme descrito anteriormente, o desenvolvimento de um novo medicamento adjuvante para anestesia revelou a clorpromazina, que foi sintetizada em 1950 . Subsequentemente, foi observado que esse fármaco produzia sedação consciente em indivíduos agitados, sendo adotado, então,
para uso em esquizofrênicos sob agitação intensa, além de diminuir a necessidade de contenção física em pacientes in ternados.

O composto fenotiazina foi o primeiro medicamento para esquizofrenia a ser testado em estudos controlados por pla cebo, e o relato referencial de sua superioridade no tratamento desse transtorno foi apresentado vários anos mais tarde. Alé m disso, a reserpina (isolada da planta rauvólfia) foi in troduzida em 1954, mas a sua tendência a induzir ou pio rar sintomas depressivos levou ao exame de suas ações monoaminérgicas e à subsequente articulação da hip ótese da amina biogênica de depressão, que se compara à hipótese dopaminérgica da esquizofrenia . O halo peridol foi sin tetizado em 1958 e inserido no ano seguinte; ele continua sendo um dos medicamentos antipsicóticos mais ampla mente prescritos. Estudos subsequentes conduzidos a partir da década de 1960 especificaram ain da mais os sintomas- -alvo responsivos a tais medicamentos, as taxas de resposta clínica e o resultado funcional de pacientes que receberam esses tratamentos. Investigações cien tíficas básicas estabeleceram a base neuroquímica da eficácia clínica desses medicamentos. Inicialmente, Carlsson e Lindqvist (1963) verificaram que a administração desses compostos em
roedores produziu níveis aumentados de metabólitos de dopamina e antagonizou os efeitos comportamentais de agonistas desse neurotransmissor, como anfetamina e apomorfina. Isso estimulou Creese e cola boradores (1976) a mostrarem que a eficácia clínica de medicamentos antip sicóticos existentes estava diretamente relacionada a sua potência em bloquear receptores de dopamina, desse modo aprimorando a hip ótese dopaminérgica da esquizofrenia.

Mecanismo de Ação
Até o momento, mais de 30 medicamentos de 11 classes químicas diferentes foram direcionados para o tratamento de esquizofrenia (Ban, 2004). Esses são em geral identificados como antipsicóticos de primeira ou de segunda geração , também conhecid os como antipsicóticos “atípicos”. Os antip sicóticos de primeira geração (p. ex., haloperidol) têm em comum uma alta afinidade por receptores D2, e a eficácia clínica desses medicamentos está fortemente relacionada a sua afin idade a esses receptores (Seeman et al., 1976). Estudos usando PET revelaram que a melhora clínica ocorreu em doses nas quais a ocupação do receptor D2 estriatal foi de 65 a 70%, enquanto aquela maior que 80% estava associada à incidência significativamente aumentada de efeitos extrapiramidais (EEPs) (Remington e Kapur, 1999). Esses estudos também demonstraram que os antipsicóticos de primeira geração em doses terapêuticas bloqueiam os receptores tipo D2 em igual grau nas áreas corticais límbicas e no corpo estriado, que também é consistente com a variedade relativamente limitada de eficácia antipsicótica na ausência de EEPs (Xiberas et al., 2001). O aspecto
celular preciso de atividade dopaminérgica alterada, que é a base da eficácia clínica, continua sob investigação. Uma primeira hip ótese sugere que a administração aguda desses medicamentos esteja associada a antagonismo de autorreceptores D2 nos terminais nervosos dopaminérgicos, produzindo a inativação de despolarização de canais iônicos naqueles terminais e a in capacidade de propagar potenciais de ação para despolarizar mais o terminal, bloqueando cronicamente a liberação de dopamina na sinapse (Grace et al., 1997). Em comparação, os seis antipsicóticos de segunda geração atualmente disponíveis nos Estados Unidos são mais heterogêneos no perfil de antagonismo de receptor de dopamina. A risperidona, por exemplo, apresenta antagonismo de D2 que está dentro da sua variação para antip sicóticos de primeira geração e, consequentemente, em doses terapêuticas, está associada a taxas de EEPs intermediárias entre antipsicóticos de primeira geração e outros de segunda geração. Outros antip sicóticos de segunda geração, como clozapina e quetiapina, apresentam mínima ligação de receptor de D2 em doses terapêuticas (Miyamoto et
al., 2005). Esses medicamentos (incluindo olanzapina, ziprasidona e arip iprazol) possuem perfis de ligação muito heterogêneos em outros receptores de dopamina. A princip al hip ótese atual (a de “desligamento rápido”) sugere que a relativa falta de EEPs com o uso desses medicamentos pode ser resultado da taxa relativamente mais rápid a de dissociação desses agentes de receptores D2. Seria esperado que essa taxa de dissociação mais rápida acomodasse mais idealmente a transmissão de dopamina fisioló gica normal. Em comparação, uma hipótese concorrente de “atipicidade” enfatiza a atividade no receptor serotonérgico (antagonismo de 5-HT2A e 5-HT2C e agonismo de 5-HT1A) que é encontrado nos antip sicóticos de segunda geração. Essas ações estão associadas ao aumento de dopamina e glu tamato em regiões pré-frontais em relação a subcorticais, e, em particular, a razão entre blo queio 5-HT2A e blo queio de D2 pode prevenir EEPs e remediar sintomas negativos de esquizofrenia de maneira superior aos antipsicóticos de primeira geração (Meltzer et al., 2003). Além disso, o aripiprazol tem propriedades únicas como agonista parcial de D2, que
pode estabilizar taxas elevadas de transmissão de dopamina ao mesmo tempo que evita o grau de blo queio de dopamina desencadeador de EEPs. Todos os antip sicóticos (de primeira e segunda geração) têm ligação de alta afinidade em uma variedade de outros receptores de monoamina no cérebro, o que pode ser parcialmente responsável por sua eficácia, mas também base para muitos dos efeitos colaterais. Isso inclui antagonismo em receptores muscarínicos, histaminérgicos -adrenérgicos, com efeitos autônomos previsíveis. Ademais, os efeitos de blo queio do transportador monoaminérgico e agonismo ou antagonismo parcial do receptor de 5-HT1A demonstrado por alg uns antipsicóticos de segunda geração sugerem que esses medicamentos também podem exercer efeitos antidepressivos e ansiolíticos (Tab. 10-7).

Comparação Clínica de Antipsicóticos de Segunda Geração com Antipsicóticos de Primeira Geração

Os antipsicóticos de segunda geração parecem ter eficácia no tratamento de sintomas positivos comparável à de antip sicóticos de primeira geração (Miyamoto et al., 2005). Entretanto, ele s são consistentemente superiores aos antipsicóticos de primeira geração (e ao placebo) no tratamento de sintomas negativos, que, conforme indicado anteriormente, são determinantes importantes de prejuízo funcional entre pacientes com esquizofrenia.

Além disso, resultados do recente Clinical Antipsychotic Trials of Intervention (CATIE) sugeriram que a olanzapina em particular pode ser mais efetiva do que a perfenazina (um antipsicótico de primeira geração de potência intermediária) e os outros antipsicóticos de segunda geração risperidona, quetia pina e ziprasidona na manutenção de tratamento bem-sucedido de esquizofrenia crônica, inclu indo a redução de sintomas e taxas de reinternação hospitalar (Lieberman et al., 2005). Entretanto, a magnitude das várias diferenças de grupo de medicamentos relatadas em rela ção a efeitos clínicos foi em geral modesta, e alguma dessa melhora pode, na verdade, estar relacionada às taxas mais baixas de EEPs, que são frequentemente confundidas com sin tomas negativos em medidas clínicas. Certas evidências indicam que os antipsicóticos de segunda geração (em particular a clozapina) apresentam maior eficácia em pacientes com esquizofrenia refratária a tratamento (McEvoy et al., 2006; Miyamoto et al., 2005).

É importante notar que esses últimos estudos foram geralmente conduzidos em esquizofrênicos que tinham apresentado uma resposta clínica anterior insuficiente mais a antipsicóticos de primeira geração do que a de segunda, e ainda não é claro se taxas semelhantes de resposta a antipsicóticos de primeira geração seriam vistas após a ausência de resposta aos de segunda. Também foi proposto que os antip sicóticos de segunda geração exercem maiores efeitos no tratamento de déficits cognitivos na esquizofrenia, e isso constitui um aspecto fundamental de atip icalidade. No entanto, a literatura empírica tem sid o bastante inconsistente sobre essa questão. Embora cada um dos antipsicóticos de segunda geração tenham apresentado superioridade em relação a pla cebo e aos antipsicóticos de primeira geração (geralmente o haloperidol) em vários testes de atenção, memória, funções executivas, velocidade motora e outros aspectos cognitivos, estudos que não encontraram diferenças são comuns e difíceis de comparar devido a diferenças metodológicas (Harvey e Keefe, 2001). Os antipsicóticos de segunda geração podem envolver menor comprometimento
no desempenho cognitivo do que maior eficácia (comparados com os de primeira geração). Além disso, existe uma ausência de hip óteses que levem os pesquisadores do perfil de efeitos neuroquímicos a abordar a postula da eficácia cognitiva desses medicamentos.

Essa é uma área de pesquisa importante, pois é provável que novos medicamentos para esquizofrenia sejam desenvolvidos visando especificamente à disfunção cognitiva. Os futuros sistemas de neurotransmissores que são alvo tanto para tratamento sintomático como para cognitivo inclu em o glutamato, o GABA, a ACh, os sistemas de canabinoide e peptídeo e os fatores neurotróficos cerebrais (Miyamoto et al., 2005). Em comparação, as diferenças entre os antipsicóticos de segunda e de primeira geração em perfis de efeito colateral têm implicações clínicas significativas. Atualmente, a literatura empírica indica de forma consistente que os antipsicóticos de segunda geração são superiores aos de primeira na in cidência mais baixa de EEPs. Parece provável que a incidência de discinesia tardia – um distúrbio do movimento persistente, desfigurante e refratário a tratamento, que surge com terapia antipsicótica crônica e representa uma causa importante de falta de adesão – seja mais baixa com antipsicóticos de segunda geração.

Outros efeitos colaterais dos antipsicóticos de primeira geração que são mais leves ou inexistentes com os de segunda geração incluem hiperprolactinemia e alterações ocula res no cristalino e na retina. Em comparação, esses agentes como um grupo têm sid o cada vez mais associados a ganho de peso significativo, hiperlipidemia, resistência à insulina e início de dia betes melito, intervalo QTc prolo ngado e outras complicações cardiovasculares (Newcomer, 2004), os quais, em alg uns pacientes, podem ocasionar riscos de saúde de longo prazo consid eráveis, bem como falta de adesão ao tratamento e subsequente risco de recaída. Contudo, o tratamento com antip sicóticos de segunda geração parece estar associado a maior senso de bem-estar entre os pacie ntes, e isso parece ser um fator importante nas taxas ampliadas de adesão a esses medicamentos como um grupo em relação aos antipsicóticos de primeira geração (Naber et al., 2004).

Ainda precisa ser adequadamente testado se esses dois grupos de medicamentos apresentam benefícios diferenciais para emprego, produtividade e outras medidas de função psicossocial em portadores de esquizofrenia (Percudani et al., 2004). Em resumo, diversas revisões recentes concluíram que a vantagem global de antip sicóticos de segunda geração ou é de magnitude modesta ou é inadequadamente testada e que a influência da indústria farmacêutica sobre o modelo de estudo, a iniciação e o relato de experiências clínicas pode exercer efeito irregular na literatura empírica (Miyamoto et al., 2005; Tandon e Fleischhacker, 2005). Isso também pode ocorrer em determinações de eficácia comparativa entre os antipsicóticos de segunda geração (Heres et al., 2006). Os investigadores em geral enfatizam que os antipsicóticos, tanto de primeira como de segunda geração, são superiores ao placebo no tratamento da maioria dos aspectos de esquizofrenia, que a escolha de medicamentos para pacientes individuais continua a ser guia da largamente por perfis de efeito colateral e que a farmacopeia antipsicótica completa deve continuar sendo considerada na
abordagem direcionada a um indíviduo esquizofrênico específico.

Tratamento de Psicose Aguda

A fase psicótica aguda da esquizofrenia é caracterizada por sintomas psicóticos positivos prontamente detectáveis, tais como alu cinações, delírios francos e pensamento e comportamento desorganizados. Ela é frequentemente acompanhada por sintomas de humor e ativação comportamental como agitação, que podem aparecer como estados extremos de ansiedade, bem como hostilidade e comportamento agressivo e impulsivo. Essa fase da doença é encontrada tip icamente nos prontos-socorros médicos ou Parte III: TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS 467 psiquiátricos, mas, às vezes, é vista em ambientes clínicos ambula toriais. Independentemente do perfil de sintomas ou do ambiente clínico, a resposta inicial deve ser a determinação rápida e confiável do risco agudo que o paciente impõe a si mesmo ou a terceiros, que pode ser in fluenciado virtualmente por todos os sintomas apresentados (bem como pela história, por fatores etioló gicos, etc.). A hospitalização imediata pode ser indicada tanto para garantir a segurança física como para facilitar a iniciação de medicamentos. Além disso, o médico deve avaliar a possibilidade de outras etiologias para a
psicose aguda, como psicose induzida por substâncias ou relacionada a um transtorno do humor, porque esses transtornos são causas comuns dessa manifestação, particularmente quando o dia gnóstico de esquizofrenia ainda não foi estabelecido. Independentemente da etiolo gia, as abordagens farmacoló gicas à psicose aguda são bem-estabelecidas no manejo rápido de sintomas psicóticos e comportamentais. A base do tratamento envolve o uso de antip sicóticos de primeira geração, frequentemente em doses mais altas do que aquelas necessárias para terapia de manutenção de esquizofrenia. Em geral, são necessárias doses repetidas de antipsicóticos de primeira geração em curto prazo no caso de hospitalização; entretanto, a literatura indica que regimes terapêuticos de antipsicótico de carga rápida ou de alta dose contínua não conferem benefício adicio nal e aumentam o risco de efeitos colaterais adversos. Medicamentos adju vantes como benzodia zepínicos são com frequência empregados devido ao seu efeito sedativo e à administração de doses relativamente baixas de antipsicóticos. A profilaxia de EEPs com o uso de medicamentos anticolinérgicos
também é comumente indicada, sobretudo porque a incidência desses sintomas é maior em pacientes mais jovens (i.e., aquele s com mais probabilidade de apresentar o primeiro episódio de psicose aguda); além disso, os EEPs constituem uma causa comum de falta de adesão aos antipsicóticos. Uma alternativa cada vez mais usada para substituir os antipsicóticos de primeira geração na psicose aguda é o emprego de antipsicóticos de segunda geração, em especial aquele s em que os níveis sanguíneos terapêuticos podem ser rapidamente obtidos (p. ex., olanzapina, risperidona) ou aqueles com formulações parenterais disponíveis (ola nzapina, ziprasidona). A evidência atual indica que esses medicamentos são provavelmente tão efetivos na psicose aguda quanto os antipsicóticos de primeira geração e são muito melhor tolerados, sugerindo que ele s podem substituir estes no futuro.

Tratamento de Primeiro Episódio de Psicose

Um indivíduo com o primeiro episódio de psicose aguda agitada com frequência se acalma por meio de doses mais baixas de antipsicóticos de primeira ou de segunda geração à medida que o curso da internação hospitalar prossegue (em geral, aumentando o intervalo de tempo entre as doses durante o dia ), frequentemente com benzodia zepínicos adju vantes interrompidos antes da alta. Nessa situação, ou em uma primeira apresentação a uma clínica ambulatorial, o rela tivo mérito dos antipsicóticos de primeira geração versus os de segunda geração deve ser consid erado (conforme discutido anteriormente). Uma abordagem cada vez mais comum na situação ambula torial é iniciar doses baixas a moderadas de antip sicóticos de segunda geração, primariamente à lu z da melhor satisfação e adesão do paciente que podem ser em função de taxas reduzidas de EEPs. Lembrar que tal intervenção basicamente troca um risco de longo prazo de discinesia tardia por riscos metabólicos e cardiovasculares mais baixos, todavia significativos. As taxas de resposta clínica a antipsicóticos de primeira geração, bem como de segunda são altas em um primeiro episódio
psicótico, de até 75% em alguns estudos bem-projetados (Robinson et al., 2005). Até o momento, os poucos estudos comparando antipsicóticos de segunda geração com os de primeira geração não encontraram taxas de resposta diferenciais, e a eficácia comparativa entre cada antip sicótico de segunda geração para o primeiro episódio de psicose ain da precisa ser estudada (Robin son et al., 2005). Uma grande porcentagem de pacientes de primeiro episódio responde na primeira semana de tratamento, com as taxas de resposta alcançando platô nos três meses subsequentes. De modo geral, o diagnóstico e a intervenção precoces na esquizofrenia têm sido cada vez mais defendid os. A duração da psicose não tratada tem sido postulada como um fator importante na determinação da morbidade de longo prazo do transtorno, porque aqueles que experimentam demoras maiores de tratamento tendem a ter um pior prognóstico a longo prazo (Wyatt e Henter, 1998). Alg uns sugeriram que os indivíduos com duração prolo ngada de psicose não tratada podem estar experimentando uma forma inerentemente mais grave de psicopatologia e que a demora do tratamento
pode ser mais um reflexo do mau prognóstico do que a causa (McGlashan, 1999). O tratamento precoce antes da necessid ade de hospitalização apresenta o benefício adicio nal de prevenir o efeito traumático que a internação aguda em uma unidade psiquiátrica pode ter tanto para o paciente como para seus familiares. Consequentemente, o consenso é que a in tervenção mais cedo possível tem maior probabilidade de produzir recuperação mais rápida e completa. Muitos pacientes com o primeiro episódio psicótico que recebem um diagnóstico de esquizofrenia experimentam excelente resolução de sin tomas positivos quando comparados a esquizofrênicos cronicamente doentes que sofrem recaída.

Tratamento de Manutenção na Esquizofrenia

Com a resolução de um episódio psicótico agudo, os pacientes com esquizofrenia são encaminhados para o tratamento de manutenção a fim de otimizar a prevenção de recaída para psicose aguda e melhorar a função psicossocia l e a recuperação geral. O tratamento de manutenção adequado frequentemente requer consid erável atenção clínica às inúmeras condições psiquiátricas e médicas comórbid as, que são prevalentes na esquizofrenia e uma causa importante de resultados insatisfatórios, inclu indo morte prematura (Escamilla, 2001; A.I. Green et al., 2003). A intervenção contínua com medicamentos antipsicóticos efetivos é o fundamento da intervenção nessa fase devido à necessidade de minimizar o risco de recaída. As recaídas sucessivas após interrupção do antipsicótico ocasionam o prolongamento do tempo necessário para alcançar a remissão na retomada da intervenção, e, por conseguinte, pode sobrevir um estado refratário a tratamento (Lieberman, 1993). Uma vez determinado com certeza o dia gnóstico de esquizofrenia, o medicamento antipsicótico deve ser continuado indefinidamente, de uma maneira análoga à farmacoterapia vitalícia
indicada para distúrbios como diabetes melito e hipertensão. Alé m de minimizar a recaída, o tratamento contínuo com antipsicóticos pode modificar o curso de longo prazo da esquizofrenia , embora tal hip ótese ain da precise ser totalmente testada (Tandon, 1998). Estratégias alternativas como retirada total do antipsicótico em esquizofrênicos estão associadas a taxas significativamente aumentadas de recaída, de até 98% em dois anos em um estudo (Gitlin et al., 2001). Em outro estudo, a taxa de recaída entre esquizofrênicos que descontinuaram por conta própria seus medicamentos antip sicóticos foi cinco vezes maior do que as daquele s que contin uaram o tratamento (Robinson et al., 1999). Além disso, a dosagem intermitente é provavelmente menos eficaz na prevenção de recaída em comparação à dosagem contínua (Robinson et al., 2005). Bald essarini e cola boradores (1988) verificaram em uma revisão da literatura empírica mais antig a que dosagens de antipsicótico de 50 a 150 mg de equivalentes de clo rpromazina por dia são adequadas para a maioria dos pacientes ambulatoriais com esquizofrenia crônica. Problemas com adesão ao tratamento são
frequentemente um aspecto significativo nessa fase terapêutica no caso de pacientes esquizofrênicos. Geralmente, muitos fatores, tais como efeitos colaterais intoleráveis a medicamentos, disfunção cognitiva, retraimento social, conflito interpessoal, abuso de substâncias comórbido, dificuldades fin anceiras, e outras barreiras de acesso ao tratamento limitam de forma considerável a capacidade de alg uns pacie ntes de continuarem o regime terapêutico adequado (Fenton et al., 1997). Apoio psicossocial abrangente pode ser necessário para esquizofrênicos que experimentam grande dificuldade em aderir ao tratamento (Zygmunt et al., 2002). Além disso, uma estratégia farmacológica que pode ser favorável para muitos desses pacientes é a transição para formas de depósito de antip sicóticos. Essas formas oferecem alívio sintomático comparável (p. ex., evitando de forma ampla o metabolismo hepático de primeira passagem), enquanto os EEPs, a sedação e outros efeitos colaterais são bem-controlados, possivelmente devid o a taxas mais le ntas de absorção comparadas a formas orais desses medicamentos. A adesão ao tratamento é melhorada como resultado
tanto de tolerabilidade aumentada como de dosagem menos frequente e pode ocasionar taxas de recaída mais baixas (Davis et al., 1993). Hoje, dentre os antipsicóticos de primeira geração, o haloperidol e a flufenazin a estão disponíveis nas formas de decanoato para administração in tramuscula r (em geral, aplicados em intervalos de 4 a 2 semanas, respectivamente); e a risperidona tornou-se disponível como o primeiro antipsi- Parte III: TRANSTORNOS PSIQUIÁTRICOS 469 cótico de segunda geração na forma de depósito. Os antipsicóticos de depósito são ampla e eficazmente usados na Europa e em outros países e tem bom custo efetividade, todavia essa estratégia continua sendo muito pouco utilizada no tratamento de manutenção de esquizofrenia nos Estados Unidos.

Esquizofrenia Refratária a Tratamento

As taxas globais de resposta clínica de indivíduos esquizofrênicos a medicamentos antip sicóticos estão dentro da variação observada para pacientes ambulatoriais com transtornos do humor sob terapia medicamentosa com antidepressivos. Não obstante, uma porcentagem significativa de esquizofrênicos (até 40%, dependendo de como eles são identificados) pode ser considerada insatisfatoriamente responsiva a medicamentos antip sicóticos-padrão (Kane et al., 1988). Os estados refratários ao tratamento enfatizam a resposta insatisfatória de sintomas positivos a medicamentos antipsicóticos, que pode aumentar com o passar do tempo nos portadores de esquizofrenia. Em comparação, sintomas negativos e prejuízo cognitivo refratários estão geralmente presentes no primeiro episódio (Meltzer e Pringuey, 1998). Conforme indicado anteriormente, há cada vez mais consciência da necessidade geral por uma melhora no tratamento de sintomas negativos e déficit cognitivo. Ain da é ínfima a evidência de que os aspectos clínicos observados em um paciente individual no início do tratamento devem orientar a escolha de um agente antipsicótico específico. Uma
abordagem típica ao esquizofrênico sem história de tratamento antipsicótico é administração de um medicamento com base em um perfil de efeito colateral otimizado, visando a alcançar uma tentativa apropriada (geralmente definida nas diretrizes terapêuticas como 4 a 6 semanas com adesão adequada a 400 a 600 mg de equivalentes de clo rpromazina por dia) antes de mudar, o que pode ser feito em favor de um segundo agente que esteja dentro ou entre grupos antipsicóticos (de primeira ou segunda geração). Após duas dessas tentativas com resposta clínica incompleta, a taxa de resposta a uma terceira tentativa-padrão de antipsicótico é bastante baixa, e estratégias alternativas devem ser consid eradas. A evid ência disponível indica a clozapina como o antipsicótico mais efetivo para esquizofrenia refratária a tratamento, embora tal condição possa responder também a outros antipsicóticos de segunda geração (possivelmente em taxas de resposta mais baixas em relação à clozapina) (Conle y e Kelly, 2001). Alé m disso, a maio ria dos médicos e especialistas nessa área concordam que tentativas terapêuticas anteriores devem incluir pelo menos um
antipsicótico de segunda geração antes da clozapina ser considerada, sobretudo devido à carga adicional de monitoração clínica necessária para a detecção precoce de agranulocitose que ocorre em aproximadamente 1% dos pacie ntes sob uso desse medicamento. Infelizmente, até 40 a 70% dos portadores de esquizofrenia refratária a tratamento também experimentam uma resposta in adequada à clozapina. Esses esquizofrênicos, que foram referidos como “ultrarrefratários”, têm sid o cada vez mais estudados em experiências clínicas de estratégia s de acréscimo de antipsicótico. O efeito do tratamento desses pacientes na saúde pública é enorme; uma estimativa sugere que ele s podem responder por até 97% do custo da esquizofrenia (L.M. Davies e Drummond, 1994). Nos dias atuais, entre os medicamentos aprovados pela U.S. Food and Drug Administratio n amplamente disponíveis nos Estados Unidos, a lamotrigina e o lítio apresentaram resultados iniciais promissores para a resposta clínica desses pacientes (para os esquizoafetivos) (Kontaxakis et al., 2005). A base neurobiológica para resistência a tratamento na esquizofrenia é uma área de crescente
interesse científico, dado o efeito na saúde pública desse fenômeno. Foi verificado que indivíduos com esquizofrenia refratária a tratamento têm atrofia cortical rela tivamente mais acentuada na RM (Stern et al., 1993) e uma probabilidade maior de migração celular cortical alterada (Kirkpatrick et al., 1999), do que aqueles com esquizofrenia responsiva a tratamento. Um foco mais recente na base molecular para resistência a tratamento sugere que a ativid ade na barreira hematencefálica pode desempenhar um papel- chave, como parece exercer em outras doenças cerebrais refratárias a tratamento. Em particular, a glicoproteína-P (Pgp) é um importante transportador de efluxo de substância que liga a maioria dos agentes antipsicóticos, além de uma variedade de medicamentos implicados em casos de vários cânceres e infecções refratários a tratamento. Os inibid ores competitivos de Pgp podem reverter a resistência a vários fármacos em células e bactérias tumorais, e, além disso, a clozapina não é transportada por Pgp em nenhum grau clinicamente relevante, o que pode fornecer alguma explicação para sua superioridade em casos refratários a tratamento.
Esses achados sugerem que futuras tentativas de superar a resistência a tratamento podem beneficiar-se de terapias adjuvantes que aumentem os níveis cerebrais de antip sicóticos (Loscher e Potschka, 2005).

Outros Tratamentos Biológicos Adjuvantes para Esquizofrenia

Conforme proposto anteriormente, muitos outros medicamentos são usados com antip sicóticos nas várias fases de tratamento da esquizofrenia. Os agentes anticolinérgicos são a base do tratamento, servindo como profilaxia efetiva para EEPs encontrados em resposta não apenas a antipsicóticos de primeira geração, mas ocasionalmente aos de segunda geração (em especial, a risperidona). Alguns antipsicóticos de segunda geração como clozapina e olanzapina têm atividade anticolinérgica intrínseca significativa, que pode ser parcialmente responsável por suas taxas mais baixas de EEPs e evitam a necessidade de um segundo agente anticolinérgico. Os benzodiazepínicos também são usados no tratamento de psicose aguda e são efetivos para tratar acatisia associada a antip sicóticos. Eles são com frequência empregados no tratamento de manutenção de sintomas psicóticos e na ansiedade e in sônia geralmente encontradas nesses pacientes. Ain da não é claro se os benzodiazepínicos permitem o uso efetivo de doses rela tivamente mais baixas de antipsicóticos entre grandes amostras de esquizofrênicos; entretanto, esse pode ser o caso para pacientes
individuais (Wolkowitz e Pickar, 1991). Outros tratamentos adjuvantes que visam a sintomas concomitantes em pacientes esquizofrênicos incluem anticonvulsivantes (Hosak e Lib iger, 2002); -blo queadores e lítio para comportamentos agressivos e impulsivos, e antidepressivos para transtornos depressivos e de ansie dade comumente detectados na esquizofrenia (Escamilla, 2001). Esses sin tomas importantes conferem uma porção sig nificativa de morbidade e efeito na saúde pública da esquizofrenia, in cluindo taxas consideráveis de suicídio, e o tratamento adequado desses sintomas é essencial para alcançar a estabilidade clínica e a recuperação em portadores desse transtorno. Os médicos devem sempre observar que a taxa de interações medicamentosas aumenta e a adesão diminui com a crescente comple xidade de farmacoterapia s. A eletroconvulsoterapia (ECT) é outra modalidade que pode continuar a ter um papel no tratamento rápido de estados agudos e subagudos refratários à intervenção farmacológica, particularmente catatonia (Tharyan e Adams, 2005). A ECT foi aprimorada consideravelmente com o passar dos anos e agora é administrada de
forma bastante segura, com eventos adversos de curto prazo mínimos e sem evidência de morbidade de longo prazo associada a seu uso (Rasmussen et al., 2002). Todavia, déficits cognitivos de curto prazo são comuns com a aplicação de ECT; entretanto, disfunção cognitiva maior está frequentemente associa da aos estados de doença para os quais a ECT é indicada (sobretudo esquizofrenia e transtornos do humor refratários a tratamento agudo). Contudo, o acesso à ECT é limitado em muitos locais, e ela não possui nenhuma vantagem aparente em relação a tratamentos farmacológicos na fase de manutenção da esquizofrenia. Outra modalidade terapêutica de base biológica atualmente sob avaliação para pacientes com esquizofrenia é a rTMS, que demonstrou eficácia preliminar na redução da gravidade de alu cinações auditivas (Hoffman et al., 2000).

Tratamentos Psicossociais para Esquizofrenia

Panorama da Importância do Tratamento Integrado para Esquizofrenia
O tratamento psicossocial é um elemento essencial das necessidades terapêuticas de todos os portadores de esquizofrenia. Em geral, todas as in tervenções descritas nesta subseção são compatíveis não apenas umas com as outras, mas também com a farmacoterapia (Lauriello et al., 2003). Visto que a esquizofrenia é um transtorno complexo que afeta virtualmente toda a esfera psicológica e funcional, uma abordagem de tratamento abrangente ao transtorno deve necessariamente tratar um amplo espectro de proble mas. Lehman (1999) propôs uma estrutura para avaliar resultados na esquizofrenia que era baseada em achados de um painel técnico do National Institute of Mental Health. Quatro esferas foram identificadas: clínica, reabilitativa, humanitária e de bem- -estar público. A esfera clínica inclui questões de psicopatologia e tratamento; a reabilitativa, função social e vocacional; a humanitária, qualidade de vida, bem-estar subjetivo e outras medidas centradas no paciente, e a de bem-estar público, otimização e decisão a respeito dos diretos dos pacientes com o bem- -estar da comunidade como um todo. É cada vez mais reconhecido o fato de que a
integração de tratamentos está associada ao benefício máximo para os esquizofrênicos, particula rmente aquele s que são os mais doentes e os maiores usuários de serviços (Lenroot et al., 2003). Um fundamento dessa perspectiva é o estabelecimento e a manutenção da aliança não apenas com o paciente, mas também com as famílias e outros provedores de tratamento e serviços. Isso é também cada vez mais importante devid o à mudança progressiva do lo cal de tratamento para portadores de esquizofrenia mais grave e cronicamente incapacitados – dos grandes hospitais estaduais para a comunidade.

Gerenciamento de Caso e Tratamento Assertivo na Comunidade

O gerenciamento de caso é fundamentalmente um método de coordenar serviços para o paciente na comunidade. Nesse modelo, um gerenciador de caso individual (tipicamente, um assistente socia l licenciado) desempenha um papel análo go ao de um médico de cuidados primários, avaliando e prio rizando as necessidades do pacie nte, desenvolvendo um pla no de tratamento in tegrado, providenciando o fornecimento de tal intervenção e servindo como primeiro ponto de contato do paciente no sistema de saúde mental. Os gerencia dores de caso interagem com agências de serviço social e médicos para obter e manter o acesso a habilitações, serviços sociais e tratamento médico. O gerenciamento de caso visa manter o paciente no sistema de saúde, a permitir o tratamento mais eficaz em ambie nte menos restritivo e a otimizar o resultado, particularmente a qualidade de vida e a função social. Uma forma particula rmente bem-sucedida de gerenciamento de caso é denominada nos Estados Unidos de Tratamento Assertivo na Comunidade (TAC). Os candidatos ao TAC são tipicamente identificados nos estabelecimentos de saúde mental da comunidade como
aqueles com as mais altas necessidades de serviços (p. ex., os usuários mais frequentes de prontos-socorros ou hospitais) e encaminhados a uma equipe multidisciplinar, em geral composta por gerenciador de caso (assistente social licenciado ou psicólogo), enfermeiro psiq uiátrico, psiquiatra e outro pessoal de apoio psiq uiátrico. Essas equipes têm uma carga de caso fixa e uma alta proporção pessoal: paciente, oferecendo tratamento quando e onde o doente necessitar, inclu sive na residência, nas clínicas e nos hospitais e nas agências de serviço social, 24 horas por dia. As abordagens do TAC têm basicamente os mesmos obje tivos do gerenciamento de caso em geral, com uma estratégia mais ostensiva visando a uma população selecionada dos usuários mais doentes e que mais usam os serviços. Essas abordagens têm sid o cada vez mais analisadas e, na maioria dos estudos, parecem reduzir o tempo de hospitalização (Bustillo et al., 2001) e melhorar a estabilidade de manutenção da residência (Issakidis et al., 1999). Esse tipo de gerenciamento de caso beneficia particularmente os usuários que mais usam os serviços de saúde mental (Issakidis et al.,
1999).

Terapia Cognitivo-comportamental
Algumas das primeiras experiências documentadas com terapia cognitivo-comportamental (TCC) tratavam de casos de esquizofrenia. A TCC foi usada para tratar esquizofrenia no Reino Unido durante as décadas de 1970 a 1980, quando médicos nos Estados Unidos resolveram utilizá-la principalmente no tratamento de depressão, mas ela ain da continua sendo mais popular no Reino Unido como intervenção para a esquizofrenia (Turkington et al., 2006). A TCC foi prematuramente descartada nos Estados Unidos como abordagem terapêutica para esquizofrenia devido a uma reação generalizada contra a terapia psicanalítica (Turkington et al., 2006). Diversos aspectos das técnicas de TCC são altamente modificados para uso em pacientes esquizofrênicos. Por exemplo, uma ênfase rela tivamente maio r é dada ao desenvolvimento da alia nça terapêutica, na medida em que se origina da perspectiva do paciente. Isso pode inclu ir uma postura neutra a respeito do conteúdo delirante do paciente para promover descoberta e entendimento. Alé m disso, o terapeuta trabalha para identificar e desenvolver explicações alternativas de sintomas que sejam aceitáveis tanto
para o paciente como para o médico. Outra técnica envolve o uso de “questionamento periférico”, no qual o terapeuta facilita que o paciente elabore o sistema de crença, e uma abordagem relacio nada de “encadeamento de inferência”, na qual o significado per
sonalizado e a cadeia de lógica subjacentes a uma estrutura delirante são identificados. Essas estratégia s são empregadas com um teste de realidade graduado, com o obje tivo de in troduzir dúvida e possíveis hip óteses. O terapeuta cognitivo-comportamental tenta normalizar a experiência do paciente quando for adequado e, em geral, reduzir o efeito de sintomas positivos. A TCC não é aconselh ável quando o paciente apresenta-se paranoico, retraido ou prejudicado cognitivamente. Entretanto, ela não requer que o paciente aceite o diagnóstico de esquizofrenia a fim de produzir benefícios, porque ela é mais focalizada nos sintomas do que no diagnóstico em si. Ela também é muito compatível com abordagens biológicas para o entendimento e tratamento da esquizofrenia (Turkington et al., 2006). A TCC é geralmente muito receptiva à pesquisa empírica. Portanto, in úmeros estudos controlados e randomizados, demonstraram que essa abordagem está associada com uma melh ora maio r na gravidade do sintoma em rela ção à terapia de apoio, bem como ao tratamento usual (Dickerson e Lehman, 2006; Turkington et al., 2006). Além disso, pacientes com um
primeiro episódio de psicose parecem beneficiar-se da TCC com menos dia s de internação, melhor adesão ao tratamento e sintomas reduzidos, em rela ção às in tervenções de controle (Penn et al., 2005).

Tratamento e Reabilitação da Cognição

O tratamento e a reabilitação da cognição enfatizam os déficits cognitivos que são prontamente evidentes na esquizofrenia e estão associados ao prejuízo funcional. As técnicas in cluem exercícios de treinamento que foram usados com sucesso em diferentes populações clínicas, tais como indivíduos com lesão cerebral focal e incapacid ade de aprendizagem. Exercícios de computador ou de escrita tradicional guiam os pacie ntes ao longo de níveis sucessivos de habilidade na realização de tarefas cognitivas de atenção, memória, flexib ilidade cognitiva, solução de proble mas e outras funções comprometidas. Os cursos de tratamento tipicamente se estendem de 1 a 6 meses com várias sessões por semana. A evidência sugere até agora que certas funções cognitivas (como solução de problemas) podem melhorar com tal tip o de abordagens, e efeitos modestos sobre a função social foram observados em alg uns estudos (Bellack et al., 1999).

Terapias Baseadas nas Habilidades Sociais

As habilidades sociais foram definidas por Bellack e Mueser (1993) como “capacidades de resposta específicas necessárias para o desempenho social efetivo”. Os déficits nessas função são bem-estabele cidos na esquizofrenia. O treinamento de habilidades sociais visa melhorar a função social nos esquizofrênicos trabalhando o repertório comportamental exig ido em contextos sociais. Uma forma de treinamento, o modelo básico, decompõe sequência s sociais complexas em componentes mais simples, com subsequente preparação corretiva na qual é usado o desempenho do papel, e os ambientes devem ser o mais naturalista possível. Em comparação, o modelo de solução de problema social enfatiza melhoras nas funções cognitivas subjacentes da disfunção social. Déficits nas funções de comunicação receptiva e expressiva são tratados no contexto de adesão ao tratamento, interações sociais básicas, recreação e autocuidados gerais. O modelo básico parece exercer benefício para medidas de resultado que são semelhantes às esferas de treinamento; entretanto, não foi demonstrado que ele exerça um efeito significativo sobre a adaptação social, na
comunidade (Dilk e Bond, 1996). O modelo de solução de problema social está associado a melhoras em medidas de adaptação socia l, que podem durar pelo menos alg uns anos (Lib erman et al., 1998).

Reabilitação Vocacional
A taxa de emprego contínuo em um ambiente competitivo (fora de um ambiente de trabalho de reabilitação ou “protegido”) entre portadores de esquizofrenia é provavelmente muito abaixo de 20% na maioria das comunidades (Lehman, 1995). Isso representa, portanto, um obje tivo importante para a melhora do estado funcional na esquizofrenia. Ambientes de trabalho protegidos proporcionam aos pacientes uma situação em que as demandas de trabalho e sociais são manejáveis e o ambiente interpessoal aceita as limitações causadas pela transtorno. Um exemplo contemporâneo é a Compensated Work Therapy oferecid a em clínicas ambulatoriais do Department of Veterans Affairs. Outros serviços vocacionais incluem programas de treinamento profissional mais formais. Colocação individualizada, com certa acomodação das preferências; minimização de testes ou treinamento pré-admissão, e períodos contínuos de apoio são importantes para o sucesso profissional do paciente. O objetivo de longo prazo para muitos pacientes consiste em obter um emprego em ambientes competitivos na comunidade. Isso parece ser um resultado mais frequente com esses
tipos de reabilitação vocacional comparados com a reabilitação vocacio nal mais tradicional (Bustillo et al., 2001).

Terapia Familiar As intervenções que envolvem os familiares de portadores de esquizofrenia enfatizam a importância da família como o ambiente primário no qual a doença é expressa e modificada de maneira recíproca e a primeira linha de apoio para a maioria dos pacientes. Ambientes familiares intactos, funcionando de forma adequada, oferecem um importante mitigador de sintomas de esquizofrenia e estão associados a um prognóstico relativamente melhor para o paciente. Reduzir o sofrimento da família e estimular uma abordagem cola borativa ao tratamento envolvendo o paciente, a família e a equipe terapêutica são objetivos essencia is para esquizofrênicos em todos os estágios da doença. Estudos e modelos de interação anteriores em famílias de esquizofrenênicos focalizavam- se no constructo de emoção expressada, no qual altas taxas de manifestações críticas do paciente estavam associadas a taxas de recaída ele vadas. As abordagens a essas famílias frequentemente incluem psicoeducação e apoio psicológico, que ajudam os membros a antecipar a expressão de doença do paciente, e estratégias de resposta que auxiliam tanto o paciente como
os parentes a lidar de maneira ideal com o transtorno. As várias formas de terapia familiar são em geral igualmente eficazes (Penn e Mueser, 1996) para todos os pacientes com esquizofrenia e suas famílias. Uma revisão anterior de 14 estudos verificou que a terapia familiar reduziu as taxas de recaída consideravelmente (Carpenter, 1996), embora, de forma curiosa, os estudos mais recentes não rela tem benefício s para prevenção de recaída, o que pode ser resultado das taxas de recaída basais relativamente baixas nos grupos comparativos de tratamento que receberam terapia intensiva em alg umas pesquisas (Bustillo et al., 2001). Um fato importante é que alg uns dos benefícios da terapia familiar podem ser derivados da maior adesão a outros tratamentos concomitantes. Essa abordagem terapêutica parece custo- efetiva, pode ser útil em famílias de minoria étnica e cultural e, em alg uns casos, foi estruturada em manuais de tratamento, sugerindo um potencial para aplicação mais ampla na comunidade (Bustillo et al., 2001).

Psicoterapia Individual
Acompanhando os estudos referenciais de May e colaboradores (1981) e Gunderson e cola boradores (1984), nos quais nenhum benefício da terapia de orientação psicanalítica individual foi encontrado para pacie ntes com esquizofrenia , essa abordagem terapêutica foi abandonada em grande medida no tratamento de esquizofrenia. Atualmente, considera- se que a psicoterapia individual ele va o risco de descompensação psicótica, provavelmente devido a sua natureza não estruturada e geradora de ansiedade. Em comparação, as abordagens de terapia de apoio parecem ser superiores ao tratamento usual em estudos nos quais o foco primário é a rela tiva eficácia da TCC. A terapia de apoio é um conjunto distinto de abordagens ao paciente, contudo todas têm em comum o obje tivo de proporcionar reafirmação, orientação e um ambiente interpessoal que seja estável, previsível e tolerante em relação a expressão, sintomas e problemas de vida. Ela é geralmente menos sistemática e menos focalizada no sintoma do que a TCC. Uma abordagem em particula r, denominada terapia pessoal, desenvolvida por Hogarty e colaboradores (1995), usa técnicas
individualizadas para o paciente, com foco progressivo partindo da redução do estresse, seguida por reestruturação cognitiva e reabilitação vocacional, enquanto a ênfase acompanha o estágio de recuperação do pacie nte. As sessões, com duração de cerca de 30 a 45 minutos, são conduzidas semanalmente. A avaliação empírica verificou que a terapia pessoal exerce benefício relativamente maior para adaptação social comparada com outras formas de abordagem individual ou familiar (Hogarty et al., 1997).