RAQUEL CASTANHASSI DE OLIVEIRA

MICROBIOTA INTESTINAL E A RELAÇÃO COM O DISTÚRBIO DEPRESSIVO

Trabalho de Conclusão de Curso (TCC),

apresentado ao curso de Biomedicina, das
Faculdades Integradas de Jaú - FIJ, para a
obtenção do grau de Bacharel em
Biomedicina, sob a orientação do prof. André
Luiz Ventura Sávio.

Jaú - SP
2021
 RAQUEL CASTANHASSI DE OLIVEIRA

MICROBIOTA INTESTINAL E A RELAÇÃO COM O DISTÚRBIO DEPRESSIVO

Jaú - SP
2021
RESUMO
A depressão nos últimos anos, vem se tornando um problema de saúde pública
mundial. A doença atinge 4,4% da população mundial, sendo o Brasil o segundo
com maior número de depressivos nas Américas, com 5,8% da população. A
depressão é uma doença de múltiplas causas sua etiopatogenia está relacionada
desde o ambiente, a predisposição genética, alterações epigenéticas e eventos ao
longo do desenvolvimento, que levam a alterações estruturais e neuroquímicas do
sistema nervoso central com características relativamente estáveis.
Em relação aos fatores biológicos que podem estar envolvidos na patogênese do
distúrbio depressivo a microbiota intestinal demonstrou uma relação importante com
o desencadeamento desse distúrbio. Através da evolução tecnológica novos
conhecimentos surgiram sobre a composição da microbiota humana por meio
dessas tecnologias foi possível identificar biomarcadores presentes no intestino
relacionados a uma variedade de doenças metabólicas incluindo distúrbios do
sistema nervoso central. O distúrbio da homeostase da comunidade bacteriana
intestinal, a disbiose, demonstrou exercer um impacto negativo na saúde mental do
hospedeiro, podendo conduzir a patologias psiquiátricas como a depressão. Esse
papel modulador que este ecossistema exerce proporciona uma comunicação de
influência bidirecional no eixo denominado microbiota- intestino-cérebro,
concretamente, essa relação é fundamental para a vida se revelando um novo
potencial como terapêutica a favor da saúde mental. Nesta revisão, resumimos as
descobertas sobre a relação da microbiota intestinal com o distúrbio depressivo ,
incluindo a importância de vários fatores relacionados à disbiose, desequilíbrio,
determinar as substâncias produzidas pela microbiota envolvidas nesse processo e
correlacionar com o desenvolvimento da depressão.

INTRODUÇÃO
Estudos epidemiológicos mostram o aumento de pacientes com depressão
nos últimos anos, tornando um problema de saúde pública mundial (WHO, 2021). A
depressão é definida como uma doença psiquiátrica, de origem crônica, que causa
alterações de humor, definida por uma tristeza intensa e permanente, agregada à
dor, à desesperança, à culpa etc., com ou sem razão aparente (DEPRESSÃO.In:
DICIO,2021).
Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), o transtorno depressivo é
caracterizado pelo sentimento de tristeza persistente e pela perda de interesse em
realizar atividades normalmente prazerosas, acompanhada pela incapacidade de
realizar atividades do dia a dia. A doença atinge 4,4% da população mundial, sendo
o Brasil o segundo com maior número de depressivos nas Américas, com 5,8% da
população. Essa doença é variável com níveis considerados desde leve, moderado
e grave até o caso de morte por suicídio. Durante pandemias e momentos de
crise,em situações que proporcionam o aumento de problemas sociais, financeiros,
desemprego, e dificuldades gerais o número de depressivos tende a aumentar. Um
estudo feito durante a pandemia da COVID19 constatou esse aumento em mães
brasileiras que devido a política de distanciamento necessária muitas mães sofrem
uma sobrecarga de tarefas. Foi constatado entre a pré-pandemia e a segunda onda
de coleta de dados, um aumento de 10 vezes na prevalência de depressão nas
mães (MOLA, 2021).

A depressão se refere a um conjunto de transtornos da saúde mental (

COLLABORATING CENTRE FOR MENTAL HEALTH, 2010). Caracteriza-se por
humor triste, variações de afeto relacionadas a mudanças comportamentais,
cognitivas e neurovegetativas que comprometem a realização de atividades
cotidianas, com diferentes tempos de duração e etiologia sugerida ( MARES et
Al.2019). A depressão é uma doença de múltiplas causas sua etiopatogenia está
relacionada desde o ambiente, a predisposição genética, alterações epigenéticas e
eventos ao longo do desenvolvimento, que levam a alterações estruturais e
neuroquímicas do sistema nervoso central com características relativamente
estáveis (Sampaio et al, 2014). Devido à relação com múltiplos fatores, os estudos
da etiologia da depressão são separar em duas partes a avaliação dos fatores
psicológicos e biológicos.
A microbiota é formada por um conjunto de microorganismos que habitam o
trato gastrointestinal (TGI) humano, esse microorganismos em situações normais
não nos causam doença e habitam nosso intestino como simbiontes. Estudos
mostram que a microbiota exerce papel fundamental para o bom funcionamento e
homeostase intestinal e até sistêmica , pois auxilia desde a digestão (alguns
polissacarídeos) produção de vitaminas, proteção impedindo a colonização de
patógenos até na produção de neurotransmissores como Ácido gama-aminobutírico
(GABA) e serotonina.(GUIDALE,2019)
Através da evolução tecnológica novos conhecimentos surgiram sobre a
composição da microbiota humana por meio dessas tecnologias foi possível
identificar biomarcadores presentes no intestino relacionados a uma variedade de
doenças metabólicas, inflamação, doenças intestinais uma variedade de cânceres e
até distúrbios do sistema nervoso central (ZHU, et al.,2020).
Estudos recentes demonstraram que no início da vida há a instalação da
microbiota e essa sofre alterações por vários fatores, estes podem determinar a
composição microbiana que influencia no surgimento e disposição para doenças
alérgicas. Esse estudo também destacou a relação da disbiose com a falta de
variedade de microorganismos, que permitiu observar que indivíduos com variedade
menor da microbiota apresentaram maior disposição para desenvolver doença
inflamatória intestinal , síndrome do intestino irritável , obesidade, alergia, doença
autoimune, e distúrbios cerebrais (TANAKA;NAKAYAMA,2017)
Outro estudo demonstrou utilizando camundongo livre de germes que estes
apresentavam comportamento deprimido semelhante a depressão e os com
microbiota diversa se mostraram mais ativos, observaram também que no
transplante de microbiota de pacientes depressivos para os camundongos livres de
germes que demonstraram também um estado deprimido e em outro experimento
houve a implantação de microbiota de não depressivos em camundongos livres de
germes que demonstraram um estado ativo e animado (SUDO et al.,,2004).
Através desses estudos foi possível perceber essa relação microbiota e
doenças neurológicas e a importância de se estudar essa relação, conhecer essa
relação ajuda a entender o desencadeamento desses distúrbios e buscar
conhecimentos direcionados para soluções que evitem e ajudem no tratamento
adequado . Nesta revisão serão abordados conceitos importantes sobre os
mecanismos envolvendo microbiota, TGI e SNC. Essa relação com a microbiota e
distúrbios neurológicos é um tema promissor pois permite entender o funcionamento
da microbiota, suas funções e metabólitos que podem influenciar o desenvolvimento
da depressão e outras doenças neurológicas.

OBJETIVOS
Geral
Avaliar a influência da microbiota intestinal na fisiopatologia da depressão por
meio de revisão bibliográfica.

Específicos
Analisar as substâncias depressoras ou animadoras produzidas pela
microbiota e correlacionar com o desenvolvimento da depressão.
Estabelecer a possível relação entre a disbiose da microbiota com a
depressão.

MATERIAL E MÉTODOS
A revisão sistemática foi realizada no primeiro semestre de 2021, foram
reunidos artigos em português e inglês, utilizando as bases de dados do Google
Scholar, Scielo, Pubmed e a OMS para encontrar artigos publicados nos últimos 20
anos (2001 a 2021), utilizando o método descritivo com o intuito de englobar
achados de pesquisas relacionadas com a microbiota intestinal e a depressão. Os
artigos foram buscados fundamentados nos descritores: microbiota intestinal; eixo
microbiota e cérebro; disbiose; probióticos e microbiota; sistema nervoso central;
intestino; disbiose; depressão; sistema imune; ácidos graxos de cadeia curta;
serotonina; intestino-cérebro; probióticos e desordens psiquiátricas.

O papel fisiológico da microbiota intestinal

A microbiota intestinal é um ecossistema simbiótico complexo e dinâmico que
está em permanente interação com os seres humanos. A microbiota é composta por
centenas de espécies bacterianas e um total de 1014 células colonizam o trato
gastrointestinal (GI) humano, constituindo um ecossistema rico, em termos
qualitativos e quantitativos, com cerca de 500 espécies bacterianas, em uma relação
mutualística com o hospedeiro e seu sistema imunológico (SILVESTRE,2015).
O intestino também é habitado por fungos que é a parte da microbiota
conhecida como micobiota, os gênero mais comuns são Saccharomyces e a
Candida albicans, sendo a Candida albicans a espécie mais associada a disbiose e
patologias psiquiátricas e gastrointestinais (MUKHERJEE et Al.,2015)
A histologia da parede intestinal é formada por quatro camadas: mucosa,
submucosa, camada muscular e serosa ou adventícia. Cada camada exerce papel
importante no seu funcionamento a camada de muco,é constituída por um epitélio
de revestimento, sustentado em uma lâmina própria de tecido conjuntivo frouxo
vascularizado e por uma camada fina de tecido muscular liso. A polimerização de
mucinas , é responsável por manter a barreira intacta, a sua forma de gel se
expande ao longo do lúmen e protege o epitélio impedindo a invasão de bactérias
patogênicas (GEREMIA et al., 2014).
A camada submucosa por sua vez é formada por um tecido conjuntivo mais
denso irregular, apresenta gânglios nervosos e numerosos vasos sanguíneos de
médio calibre, linfáticos e nervos, que se ramificam pela mucosa e pela camada
muscular permitindo assim a comunicação entre os sistemas. A muscular está
organizada em duas camadas de músculo liso e a adventícia é formada de tecido
conjuntivo em continuidade com os tecidos adjacentes coberta por um epitélio
pavimentoso simples, formando a membrana serosa ou peritônio visceral
(NASCIUTTI et al.,2016). A microbiota contribui para a regulação de inúmeras
funções fisiológicas e metabólicas básicas, ,funções importantes, como metabolizar
polissacarídeos de difícil digestão, desintoxicar produtos tóxicos, servir como uma
barreira contra patógenos, e auxiliar no desenvolvimento do sistema imunológico do
hospedeiro (SILVESTRE,2015). Além disso, as características do próprio intestino de
executar o peristaltismo e a sua acidez gástrica controlam a variedade de
microorganismos no tubo digestivo e a sua localização. ( NEISH, 2009).
A microbiota intestinal coexiste em simbiose mutualística com o hospedeiro,
para a regulação da homeostase do corpo, através do controle das vias e funções
imunes, endócrinas e neurais (ROMANI-PEREZ et al., 2017).
Os avanços tecnológicos trouxeram novos conhecimento principalmente com o
surgimento da tecnologia de sequenciamento que conduziu descobertas sobre o
metagenoma, que consiste na análise genômica da comunidade de microrganismos,
esses avanços colaboraram para o conhecimento da flora intestinal elucidando
informações que ajudam na compreensão da fisiologia humana. Os estudos
realizados revelaram que cada indivíduo apresenta cerca de 160 espécies
bacterianas distintas. Apesar de haver um grupo de espécie em comum prevalente ,
se constatou que cerca de 80% da microbiota é específica de cada indivíduo
(NEISH, 2009).
Das funções atribuídas a nossa microbiota intestinal as três principais são
função metabólicas, tróficas e protetoras (TUHOY et al.,2003). Em relação a função
metabólica esta reflete a realização da fermentação de ácidos graxos de cadeia
curta(AGCC) para produção de energia, além de realizar a fermentação também faz
a síntese de vitaminas e absorção de minerais (NICHOLSON et Al.,2012)
Do metabolismo se resultam moléculas que possuem papel crucial no diálogo
cérebro-intestino (PANG et Al., 2013). Da função trófica se destaca a diferenciação
da proliferação das células intestinais e linfócitos intraepiteliais. A ação protetora
pode ser observado em estudos realizados em animais que a colonização intestinal
induz a formação do epitélio intestinal no modelo com microvilosidades e acelera a
renovação epitelial, dá início a maturação dos tecidos linfóides.(IVANOV et Al,2012).
Estudos demonstraram que a microbiota também age na imunidade do hospedeiro
fazendo o direcionamento e desenvolvimento de subconjuntos de células imunes do
hospedeiro ,portanto, age nas respostas imunes ou adaptativas da mucosa e
sistêmicas.(IVANOV et al,.2012).
Para Schroeder, et al.(2018), a camada de muco colônico é essencial pois faz
uma barreira física de proteção que separa trilhões de bactérias intestinais do
hospedeiro. Em seguida temos o epitélio intestinal que faz uma segunda linha de
defesa à invasão bacteriana que está no interior da camada da mucosa. Essa
barreira é constituída por enterócitos epiteliais e células especializadas, como
células caliciformes e células de Paneth, e a sua integridade é mantida através de
junções ocludentes, junções de adesão e desmossomas que formam o complexo de
junção intercelular (SALIM, SÖDERHOLM, 2011).
Além disso biomarcadores presentes no intestino estão relacionados a uma
variedade de doenças, incluindo distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias
intestinais (DII), uma variedade de cânceres, e até distúrbios do sistema neural
central(ZHU, et al.,2020).

Função neurológica da microbiota intestinal

Até pouco tempo se sabia muito pouco sobre a composição e função das
comunidades microbianas do intestino, graças aos avanços no sequenciamento de
alto rendimento foi possível fazer a catalogação da microbiota humana( HMP,. 2012).
Devido aos avanços foi possível fazer a correlação entre a composição da
microbiota com surgimento de doenças,além de permitir a identificação das espécies
comensais, (ILIEV et al 2012,REYES et al 2012).
A literatura revela que a disbiose da microbiota está associada a alterações
gastrointestinais ou metabólicas. Collins e os seus colaboradores identificaram que
as interações entre os microrganismos intestinais e o hospedeiro podem
desencadear desequilíbrio de funções neuroimunes. A desregulação entre as partes
causa instabilidade da homeostase nos sistemas de comunicação efetuando assim
um forte impacto no comportamento, propondo deste modo, a designação eixo
microbiota-intestinal-cérebro (COLLINS et al., 2012).
Vários mecanismos propostos subjacentes à relação microbiota intestinal –
cérebro inclui a comunicação através do nervo vago (FORSYTHE, KUNZE,
2013), do sistema imunológico (FUNG, OLSON e HSIAO, 2017), do sistema
endócrino (NEUMAN et al., 2015), e de produtos químicos neuroativos de derivados
microrganismos (LYTE, 2013).
Diferentes estudos revelaram que as bactérias probióticas são capazes de
produzir substâncias neuroativas, as quais exercem influência sobre o eixo cérebro
intestino (DINAN et ao,.2011; LYTE et al ,.2011).
A literatura expõe que a existência de três períodos que determinam o futuro e
a suscetibilidade ao desenvolvimento de distúrbios psiquiátricos os três principais
períodos são a infância a adolescência e a velhice, esses períodos coincidem com a
presença de momentos base para colonização bacteriana e para o
neurodesenvolvimeto, onde se observa os picos de alteração da microbiota intestinal
(BORRE et Al.,2014).
 A função do sistema nervoso central sobre o intestino já é conhecida por
exemplo; a de regular a motilidade, de regular a secreção de mucina, produção
hormonal e agir como um componente imunológico revelando a produção de
citocinas do sistema imune, já a atuação do sistema nervoso entérico sobre o
sistema nervoso central é um conhecimento novo que vem ganhando bastante
atenção dos pesquisadores, pois pode nos trazer benefícios e novos conhecimentos
para conhecer o organismo humano. O sistema nervoso entérico é derivado da
crista neural e possui em torno de 200 a 600 milhões de neurônios, sendo
considerado a maior rede neural do sistema nervoso periférico e autônomo. Sendo
assim, a comunicação de neurônios, microbiotas e seus metabólitos resulta na
influência da regulação do sistema nervoso central (FORSYTHE etal,. 2010).
A microbiota tem a capacidade de produzir neurotransmissores importantes
para a execução de funções neurais produz neurotransmissores como serotonina,
GABA, catecolaminas, a acetilcolina e a histamina.
Além disso as bactérias intestinais são capazes de modular a maturação e a
função das células imunitárias do tecido no SNC e também podem influenciam a
ativação de células imunes periféricas, que regulam respostas a neuroinflamação,
lesão cerebral, autoimunidade e neurogênese. Assim, tanto a microbiota intestinal
quanto o sistema imune estão implicados na etiopatogênese ou manifestação de
doenças neurodesenvolvimentais, psiquiátricas e neurodegenerativas, como o
transtorno do espectro autista, depressão e doença de Alzheimer (SANTOS et al.,
2013).
Se atestou que na via endócrina, a interação dos AGCC com seus receptores
nos colonócitos promove a sinalização indireta ao cérebro pela circulação sistêmica
ou das vias vagais, induzindo a secreção de hormônios intestinais, como o peptídeo
do tipo glucagon (GLP1) e o peptídeo YY (PYY) das células enteroendócrinas.
Esses hormônios podem influenciar aprendizagem, memória e humor. Os AGCC
podem ativar diretamente aferentes vagais via FFARs, sinalizando deste modo ao
cérebro (LARRAUFIE, et al., 2018)

Microbiota e produção de substâncias depressoras ou animadoras

O intestino é um local com interações intensas entre os micro-organismos

como bactérias, vírus, fungos, as células unitárias e a rede neural
(FORSYTHE.,2013). O cérebro e o intestino juntos formam o eixo de comunicação
bidirecional, desse modo a informação pode vir tanto do sistema nervoso central
quanto do sistema nervoso entérico (MAYER,2011).
São várias as espécies comensais que produzem neurotransmissores
importantes como a Serotonina, GABA, Catecolaminas, Acetilcolina e Histamina
(FORSYTHE et Al,.2010). A captação de um neurotransmissor fornece potencial
para influenciar o
comportamento, as bactérias parecem ter um papel importante na ativação de
precursores de dopamina, noradrenalina, serotonina, acetilcolina e histamina no
intestino. A produção dessas moléculas aumenta a possibilidade de que
neurotransmissores derivados de microrganismos possam se ligar diretamente aos
receptores hospedeiros (WALL et al., 2014).
Indicadores recentes demonstraram que bactérias isoladas do intestino de
mamíferos têm a capacidade de sintetizar compostos neuroativos incluindo
neurotransmissores, dos quais resultam do catabolismo de aminoácidos. Esses
compostos incluem GABA (produzido por Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. e
Lactococus lactis); noradrenalina (produzida por Escherichia spp. e Bacillus spp.);
dopamina (produzida por Bacillus spp.); histamina (produzida por numerosos
gêneros bacterianos); e serotonina (produzida por Streptococcus sp., Escherichia
spp. e Enterococcus spp.) (PAREDE et al., 2014).
A serotonina funciona como um neurotransmissor chave em ambos os
terminais da rede que comunica SNC e SNE. A literatura aponta para uma função
essencial do microbioma intestinal na regulação do funcionamento normal desse
eixo. Pois, a influência microbiana no metabolismo do triptofano e no sistema
serotoninérgico pode ser um nodo importante nessa regulação.São várias as
espécies comensais que podem produzir neurotransmissores (FORSYTHE et
Al,.2010).
O triptofano e seu metabólito serotonina possuem um repertório fisiológico
expansivo, o que os torna fundamentais para a saúde e existem inúmeras
associações entre alterações neste sistema e doenças. A microbiota intestinal pode
recrutar direta ou indiretamente o metabolismo do triptofano e a sinalização
serotonérgica dentro da estrutura do eixo cérebro-intestino para modular o
comportamento do hospedeiro. O papel fundamental da serotonina no eixo
intestino-cérebro tem sido extensivamente revisto, indicando que perifericamente
está envolvido na modulação do sistema imune do intestino, secreções
gastrointestinais, motilidade, sensibilidade visceral e centralmente no humor e
cognição (O'MAHONY et al., 2015).
A serotonina está ligada a numerosos processos, incluindo comportamento,
aprendizagem, apetite e homeostase da glicose, é produzido no cérebro humano ,
mas também notavelmente em células intestinais enteroendócrinas (El-MERAHBI et
al.,2015).
A biossíntese de serotonina constitui outra via de comunicação humoral
intestino –
cérebro que pode ser afetada por estes metabólitos. Serotonina
(5-hidroxitriptamina (5-HT)) é derivado do triptofano e funciona como
neurotransmissores no SNC e na periferia. Mais de 90% da 5-HT no corpo é
sintetizada nas células enterocromafins do trato gastrointestinal, onde regula
diversas funções gastrointestinais como motilidade e reflexos secretores
(GERSHON,TACK, 2007).
Ambos estudos de Reigstad, (2015) e Yano, (2015) sugerem que os AGCC
podem modular os níveis periféricos de serotonina, que podem, por sua vez, regular
função cerebral influenciando o sistema imunológico ou desenvolvimento cerebral
fetal ou sinalização para o cérebro via receptores 5-HT nas fibras aferentes vagais.

Os AGCC exercem vários efeitos sobre o pequeno cérebro contribuindo para a

saúde intestinal. Por exemplo, mantêm a integridade da barreira intestinal e
protegem da inflamação intestinal (LEWIS et al., 2010). A barreira intestinal facilita a
absorção de nutrientes e impede a passagem paracelular de substâncias
intraluminais prejudiciais e patogênicas (DALY, SHIRAZI- BEECHEY, 2006).
Os ácidos graxos de cadeia curta mais numerosos são acetato, propionato e
butirato (MACFARLANE, MACFARLANE, 2003). Após sua captação pelos
colonócitos, os AGCC entram no ciclo do ácido cítrico na mitocôndria para gerar ATP
e energia para as células (SCHONFELD, WOJTCZAK,2016). O butirato é
consumido especialmente pelas células intestinais, o propionato é secretado pelo
fígado, enquanto o acetato é metabolizado principalmente nos músculos, rins,
coração e cérebro (ROBERTFROID et al., 2010)
Para Pelaseyed, et al.(2014), os AGCC também afetam a produção de muco
no trato gastrointestinal. Sendo este resposavel por agir como lubrificante biológico
diminuindo a interação entre as células epiteliais, microrganismo e agentes tóxicos
protegendo essas células da acidez flutuante durante a digestão.
Utilizando um modelo de camundongo gnotobiótico (animais de laboratório), o
estudo expõe que uma dieta deficiente em fibras vegetais complexas desencadeia
uma microbiota intestinal sintética, patogênica sem diversidade que causa a
diminuição da camada de muco colônico que atua como uma barreira primária
contra patógenos invasores.
Os meios pelos quais as fibras alimentares e o butirato podem afetar o cérebro
podem envolver fatores neurotróficos como fator de crescimento nervoso (NGF),
fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e células da glia. Essas proteínas
regulam o crescimento, a sobrevivência e a diferenciação de neurônios e sinapses
no sistema nervoso central e sistema nervoso periférico, desempenhando papéis
importantes na aprendizagem, memória e de distúrbios cerebrais (SUN et al.,2016)
Estudos revelaram que a presença de fator neurotrófico derivado do cérebro é
um fator essencial para sobrevivência neural para o crescimento e diferenciação de
novos neurônios, o BDNF está envolvido na regulação do comportamento e
aspectos cognitivos sendo portanto a identificação de alteração no nível BDNF
indica relação com doenças psiquiátricas e neurológicas (MITCHELMOR et
Al,.2014).

A família das neurotrofinas consiste em 4 membros com funções importantes

durante o desenvolvimento do sistema nervoso e plasticidade neuronal . Dos quatro
membros a família de neurotrofinas do BDNF tem a expressão mais abundante e
difundida no cérebro de mamíferos (Murer et al., 1999,Pruunsild et al., 2007). O
BDNF é liberado pelos neurônios tanto pré quanto pós-sinápticos, tanto
constitutivamente quanto de maneira dependente da atividade (Lessmann e
Brigadski, 2009 ). Quando há interrupção da sinalização do BDNF no cérebro,
principalmente devido a diminuição na expressão ou liberação, essa diminuição está
sendo associada a vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos ( Balaratnasingam e
Janca, 2012 ).
Estudos in vitro sugerem que o polimorfismo leva à diminuição da liberação de
BDNF ( Chen et al., 2004 , Egan et al., 2003 ). A busca pela terapia de reposição de
BDNF vem sendo explorada em modelos humanos e animais de doenças, incluindo
doença de Huntington, doença de Alzheimer e depressão (Nagahara e Tuszynski,
2011 ). Ademais, foi evidenciado que o tratamento com antidepressivos aumenta os
níveis de BDNF sérico em pacientes deprimidos ( Dwivedi, 2009 ).

Em pacientes deprimidos, dois estudos sugerem que os

antidepressivos podem regular a expressão do BDNF por meio
de alterações no estado de metilação do H3K27 no promotor IV:
No tecido cerebral pós-morte, a metilação do H3K27 foi reduzida
em pacientes que usaram antidepressivos, em comparação com
pacientes sem antidepressivos (Chen et al ., 2011)

Evidências sugerem que os mecanismos epigenéticos estão envolvidos na

ação de antidepressivos, estabilizadores de humor e psicoterapia no promotor do
gene BDNF humano. Os inibidores de DNA metiltransferase e histona desacetilase ,
atualmente sendo testados em ensaios clínicos para tratamento de câncer, podem
agora também ter aplicações no tratamento de transtornos psiquiátricos ( Boulle et
al., 2012 , Gavin et al., 2013 )
 O desregulamento epigenético ocorre devido à deficiência de ácido fólico ou
vitamina B pode ser passível de terapia nutricional ( Peedicayil, 2012). Ademais,
estudos demonstraram que o delineamento epigenético do BDNF é aplicável tanto
no diagnóstico quanto no prognóstico do resultado do tratamento em pacientes
deprimidos ( Fuchikami et al., 2011 , Tadic et al., 2013 ).
Estudos indicam que a deficiência de ácido fólico está ligada a sintomas de
ansiedade e depressão porque o folato desempenha um papel importante na via
metabólica de um carbono envolvido nos processos de mutilação na síntese de
neurotransmissores do SNC. Considera se que os níveis elevados de homocisteína
que é um marcador de deficiência de ácido fólico bem como na deficiência de
vitamina B12 também pode ocasionar a oxidação gerando o estresse bem como
pode resultar no dano vascular cerebral e na deficiência de neurotransmissores
importantes (ZHAO et al., 2011).
A ingestão insuficiente de vitamina B12 é um fator de risco para o
desenvolvimento de transtornos de ansiedade e depressão que pode causar uma
queda na síntese de neurotransmissores ou gerando um aumento na concentração
de homocisteína (ZHAO, 2011).
Segundo Dellani e seus colaboradores, os compostos de cobalamina,também
designados como vitamina B12, possuem núcleo de corrina que apresenta como
composto central o cobalto. Alimentos fontes de vitamina B12 são carnes, leites e
ovos, mas podem ser sintetizados também pelas bactérias da flora intestinal.
Algumas enzimas utilizam a vitamina B12 como cofator, são elas a metionina
sintase e L-metilmalonil-coA mutase. A deficiência da vitamina B12 pode causar
neuropatia periférica e sintomas psiquiátricos.(Dellani et al,. 2020).
Ainda não há relatos que garantam que a suplementação de ácido fólico em
longo prazo possa reduzir os níveis depressivos. Estudos mostram que a
suplementação diária de ácido fólico, bem como de vitamina B6 e B12 em altas dose
não podem reduzir o nível de estresse avançado , ou seja, depressão relacionadas a
mulheres de meia idade e mais velhas (ZHOU et al., 2020). Apesar disso podemos
observar que e o ácido fólico está intimamente interligado à síntese de
neurotransmissores no sistema nervoso central como a serotonina (5-HT), a
norepinefrina (NE) e a dopamina (DA), além disso os valores de fator neurotrófico
derivado do cérebro que são marcadores úteis para a resposta clínica ou melhora de
sintomas depressivos.

O GABA é o principal neurotransmissor inibidor do SNC e está

consideravelmente envolvido na regulação de muitos processos fisiológicos e
psicológicos. Alterações na expressão do receptor GABA central estão implicadas
na patogênese da ansiedade e da depressão, que são altamente comórbidas com
distúrbios intestinais funcionais. Esse neurotransmissor inibitório do SNC, têm
efeitos mediados por duas classes principais de receptores - os receptores
ionotrópicos GABA A , são subtipos formados pela co-montagem de diferentes
subunidades (α, β e γ subunidades), e os receptores GABA B , que são acoplados à
proteína G e consistem em um heterodímero composto por duas subunidades
(GABA B1 e GABA B2 ), ambos necessários para a funcionalidade do receptor
GABA B. Esses receptores são alvos farmacológicos importantes para agentes
ansiolíticos clinicamente relevantes (por exemplo, benzodiazepínicos atuando no
GABA A receptores e alterações no sistema GABAérgico têm papéis importantes no
desenvolvimento de condições psiquiátricas relacionadas ao estresse (BRAVO et
al,2011).
Um estudo realizado para o tratamento crônico com L. rhamnosus ( JB-1 )
induziu alterações dependentes da região em GABA B1b mRNA no cérebro com
aumentos nas regiões corticais (cingulado e pré-límbico) e reduções concomitantes
na expressão no hipocampo, amígdala e locus coeruleus , em comparação com
camundongos alimentados com controle. Além disso, L. rhamnosus ( JB-1 ) reduziu
a expressão de mRNA GABA Aα2 no córtex pré-frontal e amígdala, mas aumentou
GABA Aα2 no hipocampo. É importante ressaltar que L. rhamnosus ( JB-1) reduziu a
corticosterona induzida pelo estresse e o comportamento relacionado à ansiedade e
à depressão. Além disso, os efeitos neuroquímicos e comportamentais não foram
encontrados em camundongos vagotomizados, identificando o vago como uma
importante via de comunicação constitutiva modulatória entre as bactérias expostas
ao intestino e ao cérebro. Juntas, essas descobertas destacam o importante papel
das bactérias na comunicação bidirecional do eixo intestino-cérebro e sugerem que
certos organismos podem ser auxiliares terapêuticos úteis em transtornos
relacionados ao estresse, como ansiedade e depressão (BRAVO et al,2011).
Fisiopatologia da depressão
A saúde mental não é tratada como destaque comparado a doenças
consideradas mais graves como as áreas de oncologia e cardiovascular que
possuem maior número de estudos e investimentos na área, apesar disso o número
de perturbações psiquiátricas vem aumentando estando entre as principais causas
de incapacidade no mundo, tendendo a se tornar a primeira ao longo dos anos.
Dentre as perturbações psiquiátricas a depressão ganha destaque com 40% da
totalidade seguida pela ansiedade (WHITEFORD et al,. 2013).
À vista dessas previsões essa é uma área de estudo de interesse devido a sua
importância para a saúde pública e economia mundial as pesquisas nessa área são
de suma importância se destacando os contributos para descoberta dos
mecanismos da doença e a busca de novas terapias.
De acordo com a Associação Americana de Psicologia (APA, 2019), os
transtornos
depressivos podem ser classificados de diferentes formas de acordo com
DSM-V (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais), a depressão
mais comum é classificada e chamada de transtorno depressivo maior.
Há evidências de que a presença de depressão aumenta o risco de várias
doenças
cardiovasculares, incluindo infarto, acidente vascular cerebral hemorrágico e
doença arterial periférica, podendo ser considerada um fator independente tão
importante quanto os clássicos fatores de risco para doenças crônicas
(DASKALOPOULOU et al., 2016).
De acordo com Agusti, et al. (2018), estudos epidemiológicos indicam que a
obesidade está associada a um maior risco de desenvolver depressão e ansiedade
e vice-versa. Essas associações entre patologias que presumivelmente tem
etiologias diferentes sugerem mecanismos patológicos compartilhados. A microbiota
intestinal é um fator mediador entre as pressões ambientais (por exemplo, dieta,
estilo de vida) a fisiologia do hospedeiro, e sua alteração pode explicar parcialmente
o vínculo entre essas patologias. Sabe-se que os padrões alimentares
ocidentalizados são uma das principais causas da epidemia da obesidade, que
também promove a disbiose na microbiota intestinal.
 Estudos revelam que a inflamação crônica gastrointestinal ativa áreas
cerebrais, que estão associadas à saúde mental como o hipotálamo e a amígdala
(WHLCH et Al,.2005). Um experimento que procurava estudar o papel da inflamação
nas doenças intestinais demonstrou que infecções induzidas por Citrobacter
rodentium causaram alterações de comportamento indicando o estado de ansiedade
(LYTE et Al ,.2006).
Um estudo pré-clínico que pretende avaliar os comportamentos relacionados
com a depressão em ratos através de um método de separação materna
demonstrou que animais tratados com Bifidobacterium infantis apresentavam
números nulos nos déficits de comportamento, níveis normais de noradrenalina no
tronco cerebral, foi possível observar também que houve a diminuição de citocinas
pró-inflamatórias como interleucina-6 que estão associadas ao desenvolvimento da
depressão (DESBONNET et Al,.2011). A patogênese de perturbações do humor
estão relacionadas ao nível de expressão de receptores GABA, Bravo e seus
colaboradores demonstraram que o Lactobacillus rhamnosus exerce um efeito
semelhante com propriedades antidepressivas e ansiolíticas em ratos. Em um
estudo foi demonstrado que o nervo vago é o principal nervo do sistema nervoso
parassimpático está associado ao sistema neurotransmissor GABA na modulação
do comportamento emocional (BRAVO et Al,.2011). Outro estudo conduzido por
Bercik demonstrou que Bifidobacterium longum tem ação ansiolítica dependendo da
integridade do nervo vagal (BERCIK et al. 2011). A espécie de Lactobacillus reuteri
possuem aptidão para alterar a expressão de RNA mensageiro do receptor GABA A
e GABA B no sistema nervoso central a microbiota pode transmitir sinais para o
sistema nervoso central utilizando o nervo vago, o qual é essencial para funções
vitais.
Os efeitos dos ácidos graxos de cadeia curta também podem afetar o sistema
imunológico periférico para modular a função cerebral. Pode-se observar que há
uma diminuição sistemática da inflamação redução indiretamente, melhorando a
barreira intestinal e prevenindo a migração de bactérias e produtos bacterianos ou
por interação direta entre os AGCC e células imunes que por sua vez podem reduzir
a neuroinflamação no cérebro (DALILE et al., 2019).
Kim, et al. (2014) evidenciaram que os AGCC são capazes de modular
respostas imune adaptativas por modulação direta ou indireta da diferenciação e
proliferação de célulasT. impedindo a maturação de células dendríticas e modulando
sua produção de mediadores imunes. Para Arpaia, et al. (2013),os AGCC podem
alcançar a corrente sanguínea, pois têm o capacidade para modular a função das
células imunes na circulação sistêmica e influenciar o cérebro e a função neuronal.
Perifericamente, butirato, propionato e acetato influenciam na inflamação sistêmica,
regulando a secreção de interleucinas. Podem também influenciam a
neuroinflamação, afetando morfologia e função das células da microglia, afetando
potencialmente a emoção, cognição e fisiopatologia de distúrbios (CORREA-
OLIVEIRA, et al. 2016).
Pesquisas exploratórias específicas sobre o papel dos AGCC como potenciais
mediadores dos efeitos de intervenções direcionadas à microbiota sobre o
funcionamento afetivo e cognitivo é escasso em humanos, evidenciou Dalile, (2019).

Alterações bioquímicas associadas com a depressão

Há vários indícios que mostram alterações químicas no cérebro de um
indivíduo deprimido, principalmente com relação aos neurotransmissores
(serotonina,noradrenalina e, em menor proporção, dopamina), substâncias que
transmitem impulsos nervosos entre as células. Ao contrário do que normalmente se
pensa, os fatores psicológicos e sociais muitas vezes são consequências e não a
causa da depressão (MINISTÉRIO DA SAÚDE,2019).
Se constatou que há outras vias de sinalização que também são utilizadas para
a comunicação, nomeadamente hormonal, metabólica e imunológica.(CRYAN et
al,.2011). Se observou que as citocinas têm influência no metabolismo de vários
neurotransmissores como a serotonina, a dopamina e glutamato; que são
importantes na moldagem neural (MILLER et al,.2009; HAROON et al,. 2012). A
tetraidrobiopterina ou tetra-hidrobiopterina (BH4), administrada farmacologicamente
como sapropterina, ou ainda dapropterina, é um cofator para síntese do óxido
nítrico, é um cofator essencial para as enzimas envolvidas na síntese de
neurotransmissores como a serotonina e a dopamina. No processo inflamatório se
observou uma diminuição da BH4 com consequente diminuição dos
neurotransmissores que derivam desta (HAROON et al,. 2012). Se observou em
animais que a redução do estado inflamatório intestinal proporciona uma diminuição
do estado de ansiedade (NEUFELD et el,.2011). Com isso podemos observar que a
inflamação age de forma a favorecer a diminuição de serotonina, o neurotransmissor
conhecido como neurotransmissor da felicidade , sendo assim a inflamação pode
favorecer alterações no humor favorecendo o estado depressivo.
Um mecanismo inflamatório que pode causar a inflamação e prejudicar o
desenvolvimento neural é a ativação da microglia por lipopolissacarídeos (LPS) .
Tais efeitos resultam em comportamentos anormais do hospedeiro como
dificuldades de aprendizagem na idade adulta. A microbiota pode facilitar o
desenvolvimento das funções neurológicas do hospedeiro (ou seja, o
desenvolvimento das funções cognitivas e da memória). Em um modelo de
camundongo, a exposição por um longo período a dieta ocidental demonstrou não
apenas provocar obesidade, mas também desencadear respostas inflamatórias
sistêmicas por LPS e induzir ainda mais déficits cognitivos, como memória espacial
pobre (WILLIAMSON et al 2011; ANDRÉ 2014)
A absorção de aminoácidos da dieta, inclui triptofano, por células epiteliais
intestinais(IECs) com o transportador de aminoácidos B 0 AT1 complexado com a
enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) é importante para a produção de
peptídeos antimicrobianos e controle da ecologia microbiana intestinal ( Hashimoto
et al., 2012). Os filos Bacteroidetes e Clostridia contribuem com uma variedade de
enzimas que exercem função importante pois são capazes de degradar
polissacarídeos e oligossacarídeos em ácidos graxos de cadeia curta , como ácido
acético, ácido propiônico e ácido butírico ( Flint et al., 2008 ). Flint e seus
colaboradores informam que os AGCC têm papel essencial no metabolismo do
hospedeiro, englobando a motilidade intestinal e o desenvolvimento de colonócitos.
Os AGCC agem como moléculas de sinalização extracelular que ativam receptores
ligados à proteína G, como GPR41 e GPR43.

Disbiose da microbiota e sua relação com a depressão

O estado de disbiose é definido com o desequilíbrio da flora intestinal entre os

microrganismos benéficos e patogênicos, originando uma situação prejudicial à
saúde do indivíduo favorecido por um ambiente propício para o crescimento de
patógenos. Esse processo consiste na modificação da composição da flora
intestinal, redução da diversidade bacteriana, expansão de patobiontes e alteração
da capacidade funcional microbiana (WELLS et al,. 2017). A disbiose desencadeia a
disfunções da barreira intestinal, com alterações nas junções herméticas, camadas
mucosas e secreção de imunoglobulina A e linfócitos intraepiteliais ( KONIG et al.,
2016) .
As IECs constituem uma barreira celular única e eficaz que faz a divisão da
microbiota, dos tecidos do hospedeiro e das células do sistema imunológico, são um
tipo de célula que interage com as células da microbiota e do sistema imunológico
simultâneamente, faz a intermediação têm acesso direto podendo assim, efetuar
uma função importante de emitir os sinais imunomoduladores da microbiota. Os
sinais da microbiota são constantemente processados ​por IECs para manter a
função de barreira em equilíbrio ( Hooper e Macpherson, 2010 ; Rakoff-Nahoum et
al., 2004 ). Conforme ZHU e seus colaboradores alterações na microbiota intestinal
“regula não apenas a síntese de metabólitos, mas também diferentes moléculas
neuroativas e neurotransmissores centrais, como melatonina, ácido
gama-aminobutírico (GABA), serotonina, histamina e acetilcolina”.
Na literatura tem se que certos fatores podem influenciar de forma
determinante a
colonização do hospedeiro principalmente nas primeiras fases da sua
existência e no seu nascimento. Esses fatores incluem o comportamento natural
das crianças nos primeiros 3 anos de vida que os expõem aos micróbios, como por
exemplo, o tipo de parto (cesariana vs. vaginal), a transferência materna, a
exploração oral (com introdução das mãos e de objectos na boca), o leite (materno
vs. leite artificial), a introdução da diversidade alimentar, a genética e o ambiente (o
uso de antibióticos, doenças, localização geográfica) vão influenciar todo o processo
de estabelecimento da microbiota (MARQUESN et al 2014,.DORÉ et al 2013).
Quando ocorre o desequilíbrio este pode ser favorecido por vários fatores como
fatores genéticos, estilos de vida (dieta ou stress), histórico de infecções, padrões de
higiene, alergias e antibióticos (BUTTÓ et al., 2015).
Neufeld e os seus colaboradores reconheceram que na situação de ausência
ou a presença da microbiota em ratos têm impacto determinante no
desenvolvimento cerebral (NEUFELD et al,. 2011). A ausência de microbiota em
ratos germ-free demonstrou um agravamento na resposta neuroendócrina o
aumento de corticosterona sérica e o stress, a qual se associou a uma diminuição
turnover dopaminérgico nas estruturas cerebrais associadas ao controle do estresse
e ansiedade (CRUMEYROLLE-ARIASA et Al,.2014).
A imunidade também participa do processo de disbiose pois desempenha um
papel crucial nas funções anti-infecção e na manutenção da homeostase da
microbiota-hospedeiro, trabalhando evitando reação exagerada a antígenos
inofensivos. A homeostase só é mantida com a regulação mútua entre as células T
reguladoras e a lâmina própria intestinal TH17, sem essa regulação haveria
respostas inflamatórias constantes causado um estado de disbiose também
constante ( HONDA et al., 2016).
Muitos patógenos intestinais manifestaram estratégias para conseguir colonizar
à força o intestino, o que na maioria dos casos induz uma forte resposta imunológica
destinada a eliminar o patógeno. As consequências imunológicas patológicas desta
resposta inflamatória podem persistir por anos após a eliminação dos organismos
transitórios, como na síndrome do intestino irritável pós-infeccioso (Player e Garsed,
2009 ).
Em estudos metagenômicos, demonstraram que há uma associação entre a
menor diversidade bacteriana (baixo número de genes) e o risco de desenvolver
doenças inflamatórias e, ainda, uma maior tendência do desenvolvimento de
distúrbios alimentares como a obesidade com o excesso de peso (COTILLARD et
al, .2013).
O padrão alimentar apresenta um papel importante para o estabelecimento das
espécies comensais dominantes diretamente proporcionais, e portanto para a
homeostase intestinal. Quando há alterações na dieta isso pode causar mudanças
relevantes na comunidade entérica, portanto , a literatura apresenta que uma
alimentação rica em gorduras animais e pobre em fibras conduz a disbiose intestinal
favorecendo um ambiente adequado para o desenvolvimento de patobiontes
(BROWN et al, .2012). O padrão dietético é caracterizado pelo predomínio do
gênero Bacteroides e diminuição das bactérias pertencentes aos filos Bacteroidetes
e Actinobacteria (do qual fazem parte as bifidobactérias), Já quando a dietas possui
um baixo teor de gorduras e alto conteúdo em fibras, que está ligada à ingestão de
vegetais e frutos, há dominância do gênero Prevotella. As alterações são
importantes pois determinam a existência de um padrão anti ou pró-inflamatório no
intestino . Assim, quando há diminuição das espécies importantes que agem
favorecendo a proteção da barreira intestinal, como as bifidobactérias, isso permite
uma entrada facilitada de patógenos causadores de doenças (BROWN et al,
.2012).
Usando um modelo de camundongo gnotobiótico (animais de laboratório), o
estudo fornece um mecanismo pelo qual uma dieta deficiente em fibras vegetais
complexas desencadeia uma microbiota intestinal sintética que se alimenta da
camada de muco colônico, um fator importante que atua como uma barreira
primária contra patógenos invasores. A importância das bactérias intestinais em
atuar modulando a motilidade intestinal por meio de metabólitos, que são os
principais resíduos produzidos por bactérias intestinais, incluindo ácidos graxos de
cadeia curta como butirato, propionato e acetato (REIGSTAD et al., 2015 ; YANO et
al., 2015).
Luczynski e seus colaboradores salientaram que a “composição da microbiota
também está correlacionada com a morfologia do cérebro. Um modelo de
camundongo livre de germes demonstrou que a microbiota é necessária para o
desenvolvimento normal da morfologia hipocampal e microglial”
O estado de disbiose facilita a diminuição de bactérias benéficas como as
produtoras de butirato que tem consequências diretas no meio ambiente intestinal,
designadamente a diminuição da sobrevivência dos enterócitos, permitindo o
aumento da produção de citocinas inflamatórias e a diminuição da eliminação de
Proteobactérias (agente potencialmente patogénico) (OBERC,COOMBES, 2015).
O desequilíbrio da microbiota leva ao favorecimento do desenvolvimento de
patobiontes, ou seja ,espécies bacterianas que favorecem estados patológicos
(SARTOR, .2010)]. Os patobiontes só são capazes de gerar doenças quando a
microbiota está desequilibrada ou a imunidade do hospedeiro está baixa. Os
patobiontes mais frequentes em situação de disbiose são as seguintes espécies
Helicobacter hepaticus, Helicobacter pylori, Clostridium difficile, Prevotela spp. e
Klebsiella spp. (CHOW et al,.2011; IVANOV et al 2012).
A ativação do eixo hipotálamo-hipófise-supra renal está associada a situações
de estresse, executando efeito ao nível GI, alterando a motilidade, a permeabilidade,
a função imune e conduz a um aumento de cortisol. A literatura demonstra a
habilidade que este eixo tem de influenciar o microbioma (BAILEY et al, .2011).
Estudos em animais, que simulavam situações de estresse crônico, observaram
 que houve uma diminuição de Bacteroides spp. e um aumento de Clostridium spp.
ao nível do cego. Além de todas essas alterações há um aumento dos níveis de
IL-6, uma citocina pró-inflamatória que tem relação com desencadeamento da
depressão (GOSALBES et al, .2013). Identificou-se, também, que o estado de
estresse por um longo tempo gera alterações na barreira intestinal (BAILEY et al,
.2011).
A disbiose intestinal tem impacto importante na barreira
hematoencefálica(BHE), que é uma barreira semipermeável composta por células
endoteliais especializadas na microvasculatura, age fazendo a separação do SNC
do sangue periférico. Foi analisado que a disfunção nessa barreira está relacionada
à vários distúrbios que pode causar ansiedade, depressão, distúrbios do espectro
do autismo , doença de Parkinson, doença de Alzheimer e até esquizofrenia
(Holmqvist et al., 2014;Fiorentino et al 2016).O mecanismo exato pelo qual a
microbiota afeta a fisiologia da BHE permanece desconhecido. Os possíveis
mecanismos incluem a modulação da barreira por neurotransmissores derivados do
intestino e metabólitos bacterianos. Modelos de roedores demonstraram que a perda
da microbiota intestinal normal resulta no aumento da permeabilidade da BHE, já em
modelos onde a microbiota intestinal passa a ser livre de patógenos há a
restauração da funcionalidade da BHE (BRANISTE et al., 2014)
Constatou-se que, doenças como depressão maior ou autismo apresentavam
alteração da sua microbiota entérica apresentando características próprias
(LEDOCHOWSKI et al,. 2000; WANG et al,. 2011). Se notou nestes doentes um
aumento da translocação bacteriana, por permeabilidade intestinal. A microbiota
translocada ativa uma resposta marcada pelo aumento de Ig A e Ig M, causando o
aumento das respostas imunológicas que terão uma participação fundamental para
fisiopatologia da depressão (MAES et al,. 2012).Ultimamente muitas patologias
neuropsiquiátricas têm sido associadas a um estado de inflamação crónica. Vários
estudos denunciam que a Inflamação contribui com a patogênese da depressão
(BERK et al,. 2013; MAES et al 2012).

Considerações finais
 Como descrito pela Organização mundial da saúde os Transtornos depressivos
pode ter sua origem relacionada a fatores não só extrínsecos. Os fatores
psicológicos e sociais muitas vezes são consequência e não causa da depressão.
Após os dados compilados da literatura fica claro que o SNE desempenha
papel essencial para o bom funcionamento do sistema como um todo, já que este
demonstrou influenciar e atuar nos demais sistemas, podendo agir de maneira
independente. Não pode ser ignorado o impacto que este exerce por outras vias de
comunicação, além de manter a comunicação, por sinapses, com o SNC, sendo
assim , ambos são capazes de influenciar a atividade um do outro através do “eixo
intestino-cérebro”.
O estado de disbiose parece causar uma mudança relevante na microbiota
causando o desequilíbrio entre os microorganismos, esse desequilíbrio altera o
ambiente que favorece a eliminação de bactérias benéficas ou permitindo o
crescimento de patobiontes quando há perda da homeostase imunológica ( Bloom et
al., 2011 ).
A serotonina apresenta-se como um importante neurotransmissor envolvido na
interação entre o SNC e o SNE, além de ser um dos neurotransmissores-chave
dentro do trato gastrointestinal, atua na sensação de motilidade e secreção intestinal
e principalmente atua na troca de informação com sistema nervoso central. Assim
como a serotonina o BDNF é um fator importante que influencia no desenvolvimento
neuronal e na neuroplasticidade , e o desequilíbrio deste pode ser associado a uma
série de distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos .
O direcionamento terapêutico da microbiota intestinal pode ser uma estratégia
de tratamento viável para distúrbios do eixo cérebro-intestino relacionados à
serotonina.
A produção microbiana de neurotransmissores representa um mecanismo
potencial para influenciar diretamente o cérebro e o comportamento. Porém a rota é
limitada porque a maioria dos neurotransmissores, incluindo serotonina, dopamina e
GABA, normalmente não são capazes de ultrapassar a barreira hematoencefálica
protetora (ABBOTT, RONNBACK e HANSSON, 2006).Outro maneira de ação
alternativa inclui a possibilidade de os neurotransmissores derivados de
microrganismos afetarem o cérebro através do nervo vago e de seus neurônios
aferentes (FORSYTHE, KUNZE,2013). Há também a opção de os precursores de
neurotransmissores atravessarem a barreira hematoencefálica e depois são
convertidos em neurotransmissores ativos, como exemplo as bactérias intestinais
que podem influenciar o metabolismo e a disponibilidade do triptofano precursor da
serotonina. Isso pode afetar a sinalização serotoninérgica no sistema nervoso
central, pois a concentração de triptofano no plasma sanguíneo demonstrou
correlação com os níveis cerebrais de serotonina (O`MAHONYet al.,2015).
Estudos populacionais indicam uma relação entre a qualidade da dieta
alimentar e a inflamação sistêmica que pode estar ligada à depressão. A maior
ingestão de vegetais e frutas, grãos integrais, peixes e legumes, foi associada a
concentrações plasmáticas reduzidas de marcadores inflamatórios, incluindo
proteína C reativa (PCR) e interleucina-6 (IL-6). Por outro lado, um padrão alimentar
nocivo conhecido como dieta hight fat diet ou dieta ocidental , rica em carnes
vermelhas e processadas, carboidratos refinados e outros alimentos processados,
foi associado ao aumento de marcadores inflamatórios, enquanto um padrão de
dieta mediterrânea estava associado a marcadores inflamatórios diminuidos
(LOPEZ-GARCIA et al.,2004).
Devido às conexões que a microbiota intestinal possui com muitas doenças
neurológicas e sua composição levouse iniciou um movimento que busca a melhora
da microbiota intestinal através de probióticos. Um crescente corpo de evidências
apoiam a ideia que certos probióticos podem impactar positivamente a patogênese
de distúrbios neurológicos (KIM et al,2018).
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