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Câncer de tireoide
Tobias Carling e Robert Udelsman
Departamento de Cirurgia, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven,
Connecticut 06510; e-mail: Tobias.carling@yale.edu, Robert.udelsman@yale.edu

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Annu. Rev. Med. 2014. 65:125–37

Palavras-
Publicado pela primeira vez on-line como uma revisão antecipada em
20 de novembro de 2013
chave cirurgia, dissecção linfonodal, iodo radioativo, terapia-alvo,
diagnóstico molecular
A Revisão Anual de Medicina está online em
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Abstrato
DOI deste artigo:
10.1146/annurev-med-061512-105739
O câncer de tireoide está aumentando rapidamente em incidência, mas a taxa de
mortalidade permanece estável. Surgiu um debate sobre a necessidade de detectar ou tratar
Copyright c 2014 por revisões anuais.
maioria dos cânceres de tireoide precocemente, dada sua história natural favorável. A
Todos os direitos reservados
extensão apropriada da cirurgia para o câncer de tireoide também é controversa:
alguns pesquisadores defendem a tireoidectomia parcial e outros a tireoidectomia total;
alguns defendem a dissecção profilática dos linfonodos cervicais centrais, enquanto
outros raramente recomendam a linfadenectomia. Embora o iodo radioativo seja eficaz,
seu uso e dosagem adequados permanecem controversos.
Além disso, a análise molecular do câncer de tireoide é frequentemente usada para
fins de diagnóstico envolvendo amostras de biópsia com agulha fina pré-operatória,
bem como para definir vias alvo alteradas na doença para orientar ensaios clínicos de
terapia medicamentosa para cânceres de tireoide avançados.

125
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INTRODUÇÃO natureza indolente e excelente sobrevida a longo prazo

associada a neoplasias malignas da tireoide.
A glândula tireoide normal é composta histologicamente
A exposição à radiação da glândula tireoide na
por dois tipos principais de células parenquimatosas.
infância, idade, sexo feminino e história familiar são
As células foliculares revestem os folículos colóides,
fatores de risco que aumentam a incidência de câncer
concentram iodo e produzem hormônios tireoidianos.
de tireoide bem diferenciado. A exposição à radiação
Essas células dão origem a cânceres bem diferenciados
na tireoide pode ocorrer por fontes externas ou pela
(ou seja, papilar e folicular) e câncer de tireoide
ingestão de material radioativo. Na primeira década
anaplásico. O segundo tipo celular, a célula C ou
após o acidente de Chernobyl, algumas regiões da
parafolicular, produz o hormônio calcitonina e é a célula
Bielorrússia mostraram um aumento de 100 vezes no
de origem do carcinoma medular de tireoide (CMT).
câncer de tireoide em indivíduos com menos de 15
anos no momento da exposição (4), refletindo a
importância da idade na exposição no desenvolvimento
da radiação câncer de tireoide associado (5).
Epidemiologia e Patogênese O

diagnóstico de câncer de tireoide, especificamente Estudos epidemiológicos demonstraram um risco

câncer de tireoide papilar (PTC), aumentou quatro a dez vezes maior de câncer de tireoide bem

rapidamente, com uma incidência aumentada de diferenciado em parentes de primeiro grau de indivíduos
240% nas últimas três décadas (1). Embora a com essa neoplasia (6).
maioria dos cânceres de tireoide recém- Em contraste com a patologia molecular bem descrita
diagnosticados sejam pequenos PTCs, incidências associada ao CMT, a genética molecular e clínica do
aumentadas foram exibidas para todos os câncer de tireoide derivado de células foliculares é
tamanhos e estágios de PTC em ambos os sexos menos clara.
e em todos os grupos étnicos (2). PTC é a O câncer de tireoide bem diferenciado pode ser herdado
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malignidade endócrina mais comum, respondendo de forma autossômica dominante como a principal
por 96,0% do total de novos cânceres endócrinos característica em algumas síndromes e ter uma
e 66,8% das mortes devido a cânceres endócrinos incidência aumentada em outras síndromes de
(3). De acordo com as estatísticas de câncer, suscetibilidade tumoral (7). A Tabela 1 resume as
60.200 novos casos de câncer de tireoide serão alterações genéticas conhecidas mais comuns
diagnosticados em 2013, com 1.850 mortes devido identificadas no câncer de tireoide não familiar derivado
de células
à doença (3). A discrepância entre o número total de casos foliculares.
de câncer de tireoide e óbitos reflete a relação

Tabela 1 Resumo das alterações genéticas conhecidas atualmente mais comuns identificadas no câncer de tireoide não familiar derivado de
células foliculara

Intermediário/pouco
diferenciado
alteração genética Câncer de tireoide bem diferenciado câncer de tireoide Câncer Anaplásico de Tireóide
PTC FTC

Rearranjo RET/PTC 13–25% 0% 0–13% 0%

mutação BRAF 29–69% 0% 0–13% 0–12%

Rearranjo NTRK1 5–13% Desconhecido Desconhecido Desconhecido

mutação RAS 0–21% 40–53% 18–27% 20–60%

Rearranjo do PPARG 0% 25–63% 0% 0%

mutação CTNNB1 0% 0% 0–25% 66%
mutação TP53 0–5% 0–9% 17–38% 67–88%

aAbreviaturas: BRAF, Raf quinase tipo B; CTNNB1, ÿ-catenina; FTC, carcinoma folicular da tireoide; NTRK1, receptor tirosina quinase neurotrófico, tipo
1; PPARG, receptor ativado por proliferador de peroxissoma ÿ; PTC, câncer papilífero de tireoide; RET, rearranjado em transformação.

126 Carling · Udelsman

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Diagnóstico e Patologia A a ultrassonografia pode identificar se uma lesão é

grande maioria dos cânceres de tireoide se apresenta cística ou sólida, e a grande maioria das lesões
como nódulos tireoidianos detectados pelo paciente, tireoidianas puramente císticas é benigna. A
pelo médico por meio de exame físico ou com precisão do diagnóstico citológico usando FNA varia
exames de imagem do pescoço para outros de 70% a 97% e é altamente dependente da
distúrbios. Uma minoria de nódulos tireoidianos é habilidade do indivíduo que realiza a biópsia e do
maligna. Há uma chance de aproximadamente 5 a citopatologista que a interpreta (5). Quando a PAAF
10% de malignidade em nódulos tireoidianos da tireoide é realizada, aproximadamente 70% são
detectados na população em geral, mas homens e classificados como benignos, 4,0% como malignos
pacientes nos extremos de idade apresentam maior e 10% como suspeitos ou indeterminados, e 17%
risco (5). Uma história de rápido aumento de demonstram uma amostra insuficiente (9). O potencial
tamanho, dispnéia, disfagia ou rouquidão, ou o maligno das neoplasias foliculares raramente pode
desenvolvimento da síndrome de Horner, embora ser determinado pela avaliação citológica; assim, as
não seja específica para malignidade, são achados biópsias dessas lesões são geralmente classificadas
preocupantes. Uma história familiar de câncer de como suspeitas ou indeterminadas, e a maioria
tireoide deve levar a uma investigação extensa. Ao evoluem para ressecção cirúrgica. As células de
exame do pescoço, firmeza, falta de mobilidade e adenomas foliculares e carcinomas foliculares
grande tamanho do(s) nódulo(s); aderência às parecem citologicamente idênticas; somente
estruturas circundantes; e a presença de identificando invasão capsular ou vascular em
linfadenopatia são indícios importantes que indicam espécimes histológicos o câncer pode ser
¨
uma probabilidade aumentada de carcinoma. No entanto,diagnosticado.
essas características
Amostras carecem de especificidade para malignidade.
com predominantemente
Uma vez que o paciente é encaminhado para um células Hurthle são tratadas da mesma forma; no
cirurgião de tireoide, a laringoscopia indireta ou entanto, extensas alterações celulares de Hurthle
direta de rotina é importante, não apenas na podem ser observadas na tireoidite de Hashimoto. A
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avaliação pré-operatória, mas também na avaliação malignidade é encontrada em aproximadamente

de um nódulo tireoidiano. A paralisia das cordas 20-30% dos nódulos foliculares e de células de
Hurthle
vocais geralmente está associada à malignidade avançada que são classificados como indeterminados pela análise de PAAF.
da tireoide.
O teste de função tireoidiana, incluindo a medição Uma variedade de marcadores moleculares foi
sérica do hormônio estimulante da tireoide (TSH), avaliada em amostras de FNA em uma tentativa de
deve ser realizado para identificar a disfunção desenvolver subclassificações citológicas mais
tireoidiana subjacente, mas não para diferenciar discriminatórias para melhorar o rendimento da
nódulos benignos de malignos (5). No entanto, um malignidade encontrada na cirurgia. A análise
nível de TSH suprimido no contexto de um nódulo mutacional BRAF (B-type Raf kinase) e, em menor
tireoidiano dominante é altamente sugestivo de um grau, a análise do rearranjo RET/PTC (rearranjado
nódulo com funcionamento autônomo. Esses em transformação/carcinoma papilar da tireoide) e
“nódulos quentes” não devem ser submetidos à mutações RAS foram recentemente avaliadas
aspiração com agulha fina (PAAF), pois raramente extensivamente em amostras citológicas (10, 11 ).
são malignos e os achados da PAAF costumam ser Em instituições selecionadas, a análise de tais
enganosos (5). Um nível sérico de calcitonina deve biomarcadores em amostras de FNA tornou-se rotina
ser determinado em pacientes com nódulo para melhorar a precisão do diagnóstico pré-
operatório
tireoidiano quando houver suspeita de CMT esporádico ou (12). Recentemente, dados iniciais
familiar (8).
A ultrassonografia de alta resolução é um baseados no uso de um painel de expressão gênica
complemento útil ao exame clínico para avaliar para caracterizar ainda mais os nódulos tireoidianos com um caráter “indeterminado”
nódulos tireoidianos, detectar múltiplos nódulos não FNA foram apresentados (13). É necessária uma validação
discerníveis à palpação, auxiliar na realização de adicional do papel que os níveis de expressão de mRNA
PAAF e avaliar a presença de linfonodos cervicais desempenham em ajudar os médicos no diagnóstico de
suspeitos. Ultra nódulos tireoidianos.

www.annualreviews.org • Câncer de tireóide 127

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O câncer papilífero de tireoide constitui tases parecem não ter uma forte correlação com a
aproximadamente 80-85% dos tumores epiteliais sobrevida geral na maioria das séries, mas se
malignos de tireoide em países desenvolvidos onde correlacionam consistentemente com a recorrência local (16).
há iodo suficiente na dieta. Microscopicamente, os Na apresentação, aproximadamente dois terços
carcinomas papilíferos são caracterizados pela dos pacientes têm doença macroscópica localizada
presença de papilas, mas algumas variantes não na tireoide. O tamanho médio dos tumores está entre
contêm áreas papilares, são totalmente foliculares 2,0 cm e 2,5 cm na maioria das grandes séries (17, 18).
no padrão e são classificadas como a variante folicular. Pacientes com carcinomas papilíferos menores que
Biologicamente, todos esses tumores, independente 1,0 cm são considerados portadores de PTC
do grau de padrão folicular, apresentam características (microcarcinoma papilar) mínimo ou oculto. Em
clínicas semelhantes. O carcinoma papilífero tem estudos norte-americanos, a incidência de tumores
propensão a invadir os espaços linfáticos e, portanto, papilares ocultos varia entre 0,5% e 14,0%, com
leva a lesões multimodais microscópicas na glândula, maior incidência proporcional em faixas etárias mais
bem como a uma alta incidência de metástases avançadas. No Japão, é improvável que a maioria
linfonodais regionais. Este último pode ser o sintoma desses microcarcinomas ocultos leve a uma doença
inicial de um carcinoma papilar da tireoide porque o clinicamente significativa (19). Por esse motivo, a
tumor primário é muito pequeno em alguns casos. prática padrão é não investigar ou submeter a biópsia
Carcinomas papilíferos de tireoide com menos de 1 nódulos pequenos (<10 mm), exceto no caso de
cm são frequentemente referidos carcinoma familiar de tireoide, história de irradiação
como microcarcinomas. do pescoço ou de outra forma em relação às
O verdadeiro carcinoma folicular da tireoide (FTC) características ultrassonográficas (5).
é um tumor incomum que compreende As metástases linfonodais regionais estão
aproximadamente 5 a 10% das malignidades da presentes no momento do diagnóstico primário em
tireoide em áreas de bócio não endêmicas do mundo 20-90% dos pacientes com PTC e em menor extensão
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(14). Antes da introdução do sal iodado, o carcinoma
folicular era diagnosticado com muito mais
frequência. Em contraste com o comportamento
indolente geral dos carcinomas de tireoide bem
diferenciados clássicos, subtipos desses tumores
foram identificados como sendo mais agressivos e,
portanto, foram rotulados como cânceres de tireoide
com diferenciação intermediária. Esses tumores
compreendem aproximadamente 10-15% de todos
¨
os cânceres de tireoide (15). Eles incluem carcinomas
de células de Hurthle (oncocíticos, oxifílicos), bem
como variantes de PTC, como a variante de células
altas, a variante de células colunares, a variante esclerosante difusa e omacrometastática.
História Natural e Prognóstico Em geral,
o câncer bem diferenciado de tireoide é um dos
carcinomas sólidos menos mórbidos, com pacientes
apresentando sobrevida favorável em longo prazo.
No entanto, uma pequena proporção de pacientes
com PTC e uma proporção ligeiramente maior de
pacientes com FTC morrem de causas relacionadas
à doença. Ao contrário de outras neoplasias sólidas,
uma grande diferença é que metas linfonodais regionais metástases distantes no momento da apresentação é um forte
em outros histiotipos (15). A ampla variação depende
não apenas do estágio patológico real do tumor, mas
também de quais modalidades diagnósticas são
empregadas para avaliar as metástases potenciais.
Fatores associados à metástase linfonodal em
pacientes com PTC incluem tamanho do tumor,
invasão extracapsular e multifocalidade.
Micrometástases são comuns. No entanto, há uma
falta de distinção entre doença macro e
micrometastática na literatura científica, bem como
no estadiamento do tumor, complicando a estimativa
da verdadeira incidência de micro versus
disseminação
carcinoma insular.A ultrassonografia
cervical pré-operatória abrangente é o padrão de
cuidado na avaliação de linfonodos centrais e laterais
para metástases. Identifica adenopatia cervical em
20-31% dos casos (20).
Uma pequena minoria de pacientes tem doença
hematogênica metastática distante no momento do
diagnóstico. Em uma grande série, 1% a 2% dos
pacientes com PTC e 2% a 5% dos pacientes com
FTC apresentavam metástases fora do pescoço ou
mediastino no momento do diagnóstico (18). Ter

128 Carling · Udelsman

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preditor de um desfecho ruim, já que 43-90% desses
pacientes morrem secundariamente à malignidade
da tireoide (18).
Na população geral com PTC, há uma sobrevida
de longo prazo de 90% a 95% e uma sobrevida de
longo prazo de 70% a 80% para pacientes com
cânceres foliculares. Os 20% dos pacientes que
desenvolvem doença recorrente incluem a maioria
com recorrências cervicais locais nos linfonodos ou
no leito da tireoide, e uma minoria de pacientes
apresenta metástases distantes nos pulmões,
ossos e fígado (21). Além de seu papel como
indicadores clínicos de prognóstico, várias
alterações genéticas moleculares têm sido
estudadas como possíveis marcadores preditivos
no câncer de tireoide. Os genes que codificam
efetores na via da proteína quinase ativada por
mitogênio (MAPK) têm sido de particular interesse.
Mutações em um desses genes, BRAF, estão
associadas em alguns, mas não em todos, estudos
com uma maior probabilidade de extensão
extratireoidiana, metástase linfonodal, recorrência e mortalidade (22, 23).
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TRATAMENTO DE
DIFERENCIADO
CARCINOMA DE TIREÓIDE
Cirurgia
As principais decisões no manejo cirúrgico do
câncer de tireoide são quem operar e a extensão
da ressecção a ser realizada. Se uma amostra de
FNA de alta qualidade for diagnóstica de
malignidade, um procedimento definitivo pode ser
realizado na ausência de análise intraoperatória
de seção congelada. Um estudo randomizado
controlado demonstrou um papel muito limitado da
análise por congelação para a grande maioria dos
pacientes com neoplasias foliculares (24). Assim, a
abordagem recomendada nesse grupo de pacientes
é excisar o lobo da tireoide que abriga o nódulo e
aguardar análises patológicas definitivas em tecido
embebido em parafina. Se a lesão for um carcinoma
folicular, uma tireoidectomia completa geralmente
é realizada durante uma segunda operação para
remover o lobo contralateral da tireoide (25).
Existe uma longa controvérsia entre os
cirurgiões endócrinos em relação à extensão da
ressecção cirúrgica para o câncer de tireoide bem
diferenciado. A integridade da ressecção cirúrgica
está associada a menor recorrência e melhor
sobrevida; assim, a maioria dos cirurgiões defende
a tireoidectomia total em vez da lobectomia da
tireoide (26). O risco aumentado de realizar uma
tireoidectomia total versus uma ressecção menor
está relacionado ao risco teórico de aumento da
morbidade, incluindo hipoparatireoidismo iatrogênico
e lesão nervosa recorrente. Praticamente todos os
cirurgiões experientes devem ser capazes de
realizar tireoidectomias totais com uma taxa de
lesões nervosas recorrentes de menos de 1%, com
risco a longo prazo de hipoparatireoidismo de 2 a
4% (27). Observe, no entanto, que a experiência do
cirurgião está fortemente relacionada a menores
taxas de complicações, especialmente na
tireoidectomia total e ao operar pacientes com
doença maligna versus benigna (28). Defendemos
um tratamento mais agressivo (ou seja,
tireoidectomia total) para a grande maioria dos
pacientes com carcinoma bem diferenciado de tireoide.
Para pacientes com extensão extratireoidiana,
a ressecção em bloco das estruturas invadidas
deve ser realizada quando possível. Se o tumor
estiver na tireoide anterior, a ressecção dos
músculos suprajacentes não causa sintomas no
pós-operatório. Para tumores posteriores, as
margens são a traqueia ou o esôfago. Para a
maioria dos cânceres de tireoide bem diferenciados,
ressecções traqueais ou esofágicas não são
indicadas. No entanto, para envolvimento grosseiro
de qualquer uma dessas estruturas, a ressecção
com reconstrução pode ser apropriada (29).
Estudos populacionais em larga escala
mostraram que as metástases linfonodais regionais
entre pacientes com câncer de tireoide afetam tanto
a recorrência local quanto a mortalidade por causa
específica (30). As diretrizes recentes da American
Thyroid Association sugerem que a dissecção
profilática do compartimento central do pescoço
(ipsilateral ou bilateral) pode ser realizada em
pacientes com PTC com linfonodos centrais do
pescoço clinicamente não envolvidos, especialmente
para tumores primários avançados (5, 31). Os
argumentos a favor e contra a dissecção profilática de linfonodos centrais em
www.annualreviews.org • Câncer de tireóide 129
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Tabela 2 Resumo dos argumentos a favor e contra dissecção profilática de linfonodos centrais em carcinoma bem diferenciado de

tireoide

Para Contra

A presença de metástase linfonodal tem um efeito negativo no Pode levar a taxas mais altas de hipoparatireoidismo
resultado do paciente

A presença de metástases linfonodais no pescoço central não pode Pode levar a taxas mais altas de laringe recorrente

ser identificada com segurança no pré-operatório ou na operação lesão nervosa

Melhora a precisão no escalonamento Ausência de dados de nível I indicando menores taxas de recorrência

e mortalidade

Diminui os níveis de tireoglobulina no pós-operatório A maioria das tireoidectomias nos Estados Unidos é realizada por

cirurgiões de baixo volume

Pode ser realizada com tanta segurança quanto a tireoidectomia total
isoladamente, pelo menos em mãos experientes

Leva a evitar reoperações no pescoço central, que estão associadas

ao aumento da morbidade

Pode levar a menores taxas de recorrência e mortalidade

cotações

carcinoma bem diferenciado da tireoide são Radioiodoterapia A ablação

descritos na Tabela 2. Dadas as baixas taxas de pós-operatória com radioiodo é freqüentemente
doença estrutural recém-identificada e morbidade usada em pacientes com câncer de tireoide bem
após a cirurgia para PTC, tamanhos de amostra diferenciado. A falta de estudos controlados
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proibitivamente grandes seriam necessários para randomizados e bem desenhados e a baixa

obter poder estatístico suficiente para demonstrar
diferenças significativas nos resultados entre
pacientes com e aqueles sem esvaziamento cervical
central profilático. Assim, um estudo prospectivo
controlado randomizado com poder adequado de
dissecção profilática de linfonodos centrais não é
viável (27).
A doença metastática cervical lateral macroscópica é
tratados por dissecção radical modificada do
pescoço, preservando a veia jugular interna, o
músculo esternocleidomastóideo e o nervo
acessório, o que resulta em excelente controle local
e mínima morbidade. Os gânglios linfáticos
tipicamente envolvidos são os gânglios linfáticos de
nível VI (compartimento central); os linfonodos de
nível II, III e IV ao longo da veia jugular interna
correspondendo ao pescoço superior, médio e
inferior; e os linfonodos do nível V (pescoço
posterior) (Figura 1a,b). Se positivo (na PAAF pré-
operatória ou na análise intraoperatória de
congelação) para câncer metastático, essas áreas ablação com radioiodo para pacientes com doença
de linfonodos devem ser completamente dissecadas (32).
em estágio III e IV; todos os pacientes com doença em estágio II c
probabilidade de que qualquer grande estudo de
tratamento multicêntrico se concretize forçam o
clínico a confiar em estudos retrospectivos,
pesquisas de hábitos de prática e diretrizes (5). Os
objetivos do tratamento são destruir qualquer tecido
tireoidiano residual, prevenir a recorrência
locorregional e facilitar a vigilância em longo prazo
com exames de iodo de corpo inteiro e/ou medições
de tireoglobulina estimulada. Vários grandes
estudos retrospectivos demonstram reduções tanto
na recorrência quanto na mortalidade por causa
específica após a ablação com 131I (5, 33). No
entanto, outros grandes estudos falharam em
mostrar tal relação, especialmente em pacientes de
“baixo risco” (33). Em estudos que mostram
benefício com a ablação com 131I , pacientes com
tumores maiores (>1,5 cm), multifocalidade, doença
residual e metástase nodal parecem se beneficiar
do tratamento. Assim, as diretrizes recentes da
American Thyroid Association recomendam a

130 Carling · Udelsman

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a b

IIB Ramo externo

BI do nervo
IIA
IA Osso hióide laríngeo superior

Artéria
carótida
III comum
VA VI
Corno superior
VB do timo
4
VI

VII VII Nervo

Timo laríngeo recorrente

Figura 1
A glândula tireoide e as bacias dos linfonodos. (a) Representação esquemática das bacias linfonodais do
pescoço. Os compartimentos linfonodais laterais do pescoço (níveis II-V) e o compartimento central do pescoço
(nível VI). (b) Ilustração esquemática das bordas anatômicas do compartimento central do pescoço (nível VI). A
margem superior está ao nível do osso hioide, a margem inferior está ao nível dos vasos braquiocefálicos
e as margens laterais estão no aspecto medial das artérias carótidas comuns. O pescoço central (nível VI)
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contém os linfonodos pré-cricoide (Delphiano), pré-traqueal, paratraqueal e peritireoidiano, incluindo aqueles ao

longo dos nervos laríngeos recorrentes e o ramo externo do nervo laríngeo superior. As glândulas
paratireóides também estão normalmente localizadas no pescoço central. Reimpresso com permissão da Referência 34.

pacientes com mais de 45 anos; e pacientes
selecionados com doença em estágio I,
especialmente aqueles com tumores maiores (>1,5
cm), multifocalidade, doença residual, metástase
nodal, invasão vascular e histologia diferenciada intermediária
A dosagem de 131I para ablação é controversa.
A ablação de baixa dose com menos de 30 mCi é
frequentemente administrada em nível ambulatorial.
Esta abordagem deve ser reservada para pacientes
jovens de baixo risco que podem se beneficiar de
uma menor exposição geral à radiação e que
aceitam o fato de que várias doses baixas de
radioiodo podem ser necessárias antes da ablação
bem-sucedida. Doses ablativas mais altas, variando
de 100 a 200 mCi, devem ser usadas
preferencialmente em pacientes idosos de alto risco,
particularmente aqueles com ressecção incompleta
do tumor primário, tumor primário invasivo, tumores
de diferenciação intermediária ou metástases. A dosimetria
com o objetivo de derivar a dose de 131I que não
liberará mais que 200 cGy no sangue, com não mais
que 120 mCi retidos em 48 h ou 80 mCi na presença
de metástases pulmonares. Recentemente, dois
estudos(5).
mostraram que a ablação de iodo radioativo
em baixa dose é provavelmente suficiente para a
grande maioria dos pacientes com câncer de tireoide
diferenciado de “baixo risco” (34, 35).
Para otimizar a captação tanto pela tireoide
residual normal quanto pelo câncer de tireoide, a
prática tradicional tem sido tornar os pacientes
hipotireoidianos com o objetivo de aumentar seus
níveis séricos de TSH. Para conseguir isso, a
reposição da tireoide após a tireoidectomia
geralmente é realizada pela administração de
triiodotironina (T3), que tem uma meia-vida muito
mais curta que a da tiroxina (T4), e sua interrupção
duaspode ser empregada
semanas antes do tratamento. Em resposta a isso

www.annualreviews.org • Câncer de tireóide 131

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No estado de hipotireoidismo, o TSH deve atingir níveis esvaziamento cervical e/ou esvaziamento do
superiores a 30 mU/L para obter a captação ideal de compartimento central (nível VI), dependendo da
radioiodo. Também é recomendado que um nível sérico localização da recidiva. Em pacientes selecionados, com

de tireoglobulina seja obtido durante esse período de invasão tumoral no trato aerodigestivo, uma cirurgia
hipotireoidismo. Uma dieta com baixo teor de iodo é mais agressiva pode ser justificada (29). Para metástases
recomendada 1 a 2 semanas antes da varredura e/ou linfonodais regionais não passíveis de terapia cirúrgica,
terapia ablativa com 131I para aumentar a absorção e ou metástases distantes detectadas por cintilografia de
retenção de radioiodo (5). corpo inteiro, a terapia com 131I geralmente é empregada,
Alternativamente, imagens e tratamento empregando especialmente em lesões ávidas por radioiodo.
estimulação de TSH com TSH humano recombinante
para detectar e tratar tecido tireoidiano normal residual, Assim como na discussão sobre o tratamento inicial, não
bem como câncer de tireoide, estão sendo realizados existe consenso quanto à dosagem do 131I, embora a
com maior frequência. A última técnica evita a indução maioria dos autores utilize uma dose elevada variando
de hipotireoidismo. entre 150 e 300 mCi. As metástases pulmonares são
A maioria, mas nem todos os estudos demonstraram freqüentemente detectadas exclusivamente na cintilografia
um papel para a terapia de supressão de TSH no com radioiodo e tendem a responder ao tratamento com
manejo do câncer de tireoide após a terapia. Uma 131I . O tratamento pode ser realizado a cada 6 a 12
metanálise recente apoiou a eficácia da supressão do meses, desde que a doença continue a responder. No
TSH na prevenção de efeitos clínicos adversos (36). No entanto, a fibrose pulmonar pode limitar o tratamento
entanto, tal benefício não foi comprovado em pacientes adicional com 131I (39).
de baixo risco. Assim, os pacientes de alto risco devem A ressecção cirúrgica completa de metástases ósseas
ser mantidos com um nível sérico de TSH abaixo de 0,1 sintomáticas isoladas e o tratamento com 131I para
mU/L, enquanto os níveis de TSH na faixa normal ou doença disseminada ávida por radioiodo têm sido
ligeiramente abaixo dela (isto é, 0,1–0,5 mU/L) parecem associados a paliação e sobrevida aumentadas, e são
apropriados para pacientes de baixo risco. Existe uma recomendados especialmente em pacientes mais jovens
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relação fraca, mas dependente da dose, entre a terapia
com 131I e o desenvolvimento de segundas malignidades,
como tumores ósseos e de tecidos moles, câncer
colorretal, tumores salivares e leucemia (37, 38).
Tratamento da recorrência local
e metástase à distância
As metástases descobertas durante a vigilância
provavelmente são manifestações de doença persistente
que sobreviveu à terapia com 131I e, portanto, raramente
são curáveis por tratamento adicional com 131I . No
entanto, uma redução da carga tumoral com tratamento
adicional pode oferecer benefícios de sobrevivência e/ou
paliativos. Os tratamentos preferidos, em ordem
hierárquica, são a excisão cirúrgica da doença
locorregional em pacientes potencialmente curáveis,
terapia com 131I , radioterapia externa (EBRT), vigilância
rigorosa em pacientes assintomáticos e ensaios clínicos
experimentais (5).
Pacientes com recorrência nodal locorregional no
pescoço devem ser submetidos a cirurgia radical modificada
(39). Uma combinação de tratamentos pode ser
considerada para lesões ósseas sintomáticas quando a
cirurgia ou tratamento com 131I não é possível ou eficaz
(5). Da mesma forma, a ressecção cirúrgica completa da
metástase do SNC parece ser o tratamento mais eficaz,
enquanto a EBRT pode ser considerada em pacientes
não candidatos à cirurgia.
Papel da radioterapia externa, quimioterapia e
terapias biológicas O papel da EBRT e
da quimioterapia
no câncer de tireoide é limitado. A EBRT deve ser
considerada em pacientes com doença cervical residual
grosseira irressecável; metástases ósseas dolorosas; e
metástases em locais críticos não passíveis de cirurgia
que provavelmente resultariam em fratura, sintomas
neurológicos ou compressivos (como metástases no
SNC, corpos vertebrais, linfonodos mediastinais
selecionados e pelve). O único agente quimioterápico

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mais comumente usado para o câncer de tireoide é a
doxorrubicina (Adriamicina) com taxas de resposta parcial
de 30% e até 45% em algumas séries.
A terapia combinada com adriamicina e cisplatina produziu
resultados decepcionantes que não foram melhores do que
os ensaios com agente único, e a toxicidade foi pior. Para
doença local cirurgicamente irressecável que não
respondeu ao radioiodo, o melhor tratamento pode ser uma
combinação de tratamentos de radiação hiperfracionada
mais adriamicina. Taxas de resposta de mais de 80% foram
relatadas usando esse esquema, mas mesmo nessa
situação, respostas completas são raras e de duração
limitada (5).
O manejo de pacientes com cânceres de tireoide bem
diferenciados que progridem apesar das terapias atuais
apresenta um grande desafio. Durante a última década,
tamanho de 2 a 3 cm para câncer de tireoide bem
diferenciado. A invasão da traquéia, laringe ou nervo
laríngeo recorrente leva a sintomas obstrutivos, hemoptise,
disfagia e rouquidão, que muitas vezes estão presentes
no momento do diagnóstico (43).
A maioria dos pacientes com ATC apresenta tumores
primários irressecáveis que envolvem ou invadem
grosseiramente estruturas vitais, como traqueia, laringe,
esôfago, nervo recorrente ou artéria carótida comum. A
ressecção cirúrgica deve ser sempre considerada. No
entanto, o papel do cirurgião para a maioria dos pacientes
com ATC é estabelecer um diagnóstico histológico claro,
estadiar o paciente, proteger as vias aéreas e envolver
oncologia médica e de radiação para considerar protocolos
paliativos (44).
A sobrevida mediana na maioria das séries é inferior

descobertas biológicas provocaram ensaios testando
novas terapias direcionadas biologicamente para
carcinomas de tireoide avançados, e vários novos agentes
estão atualmente sendo testados in vitro e em estudos
clínicos (40). A maioria dos ensaios clínicos até agora se
a 5 meses a partir do momento do diagnóstico. A maioria
dos pacientes morre como resultado de recidiva local,
embora possam ocorrer metástases à distância,
principalmente nos pulmões, ossos e fígado. A radiação
externa tem sido usada com sucesso limitado para tratar

concentrou em vários inibidores de tirosina quinase (TKIs), ATC localmente recorrente. A adriamicina é o
e mais estudos são necessários para esclarecer quais quimioterápico mais eficaz para ATC, e a adriamicina mais
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pacientes com câncer diferenciado de tireoide podem se platina é mais eficaz do que a adriamicina sozinha.
beneficiar mais do tratamento com TKI (41, 42).

POUCO DIFERENCIADO TIREÓIDE MEDULAR

CARCINOMA DE TIREÓIDE CARCINOMA
O carcinoma anaplásico da tireoide (ATC) é uma das O CMT constitui 3 a 12% da maioria das séries institucionais

malignidades humanas mais agressivas e difíceis de tratar
e é uma das mais letais. A associação de ATC com
carcinoma bem diferenciado de tireoide sugere duas
características da biologia desse tumor. Primeiro, o ATC
pode surgir por meio da desdiferenciação de câncer de
tireoide bem diferenciado anterior. Em segundo lugar, o
padrão de crescimento agressivo desse tumor anaplásico
de câncer de tireoide (14). O CMT esporádico ou não
familiar é responsável por 60-70% dos casos, com três
síndromes familiares distintas responsáveis pelo restante.
O CMT é o diagnóstico clínico mais proeminente na
neoplasia endócrina múltipla (MEN) 2A e MEN 2B. Em
1986, CMT familiar na ausência das características
associadas de MEN 2A ou MEN 2B foi descrito.

pode substituir todas as evidências anteriores de um

tumor bem diferenciado. Além disso, a estreita associação A valorização dessa síndrome mudou a porcentagem de
entre ATC e câncer de tireoide bem diferenciado sugere diagnóstico de CMT esporádico em função do número total
que os fatores de risco são semelhantes. de casos de 80% para 60% e até menor em algumas
séries. Além da presença ou ausência de anormalidades

Os pacientes geralmente apresentam uma massa endócrinas associadas, cada uma dessas formas familiares
palpável que aumenta rapidamente de tamanho. O tamanho de CMT tem história natural e prognóstico únicos (45).
médio do tumor em pacientes com ATC é de 8 a 9 cm, com
variação de 3 a 20 cm em comparação com o tamanho normal

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Os sintomas clínicos no momento da apresentação esta malignidade. Amostras de FNA sugestivas de
variam. Pacientes com CMT familiar que são
identificados por triagem com testes de estimulação
ou com análise molecular (detecção de mutação no
gene RET ) geralmente são identificados antes do
desenvolvimento da doença macroscópica. Antes
da disponibilidade de testes genéticos para CMT
familiar, os níveis séricos de calcitonina basal e
estimulada eram usados para triagem de pacientes.
Medições sequenciais de calcitonina e antígeno
carcinoembrionário (CEA) ainda são importantes
como marcadores tumorais para vigilância de
pacientes com CMT (8).
Para pacientes com CMT esporádicos que não
são identificados por triagem bioquímica ou genética,
a operação apropriada na maioria dos casos é uma
tireoidectomia total com dissecção do linfonodo
central e geralmente uma dissecção cervical radical
modificada ipsilateral. A tireoidectomia total é indicada
no cenário esporádico porque uma pequena
proporção de lesões pode ser bilateral e porque pode
não estar claro no momento da operação se um
paciente é um caso índice de doença familiar ou se
o distúrbio é um caso esporádico verdadeiro. Como
todas as síndromes familiares têm alta propensão
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para tumores bilaterais, a tireoidectomia total
extracapsular é sempre indicada. Combinada com a
ressecção da tireoide, geralmente deve ser realizada
uma dissecção do linfonodo central. Além disso,
devido à alta incidência de metástases nodais
ipsilaterais na apresentação, a dissecção cervical
radical modificada formal é idealmente combinada
com a exploração inicial (8).
A incidência de linfonodos positivos correlaciona-
se com o tamanho da lesão primária no momento do
diagnóstico. Para lesões menores que 1 cm, há uma
incidência de 11% de doença nodal, enquanto 60%
dos pacientes com tumores maiores que 2 cm terão
linfonodos cervicais positivos (45). A incidência de
metástases à distância no momento do diagnóstico
varia de acordo com o quadro clínico. Pacientes com
CMT familiar não-MEN tendem a ter um curso clínico
menos agressivo e cerca de 2% desses pacientes
apresentam metástases à distância. Infelizmente,
pacientes com doença esporádica são frequentemente prazo (8). No cenário de hipercalcitonemia persistente
explorados sem um diagnóstico claro e/ou por
cirurgiões sem experiência no manejo.
134 Carling · Udelsman
MTC devem ser coradas para calcitonina, que, se
positiva, é altamente sugestiva de MTC. Além disso,
os níveis séricos de calcitonina e CEA nesse cenário
quase sempre estão elevados, confirmando assim o
diagnóstico. É importante rastrear o excesso de
catecolaminas antes da exploração cirúrgica, pois
um paciente com CMT aparentemente esporádico
pode, de fato, ter uma síndrome familiar com um
feocromocitoma oculto.
O resultado do tratamento de pacientes com CMT
esporádico melhorou. Estudos recentes mostram
sobrevida em 5 anos entre 80% e 90% e sobrevida
em 10 anos entre 70% e 80% para séries combinadas
de CMT familiar e esporádico (46). A história natural
e o prognóstico dos vários subtipos de CMT
correlacionam-se com as alterações genéticas
descritas. A introdução de testes genéticos e cirurgia
profilática melhorou o prognóstico em casos de
doença familiar. Como diferentes mutações no gene
RET estão associadas à agressividade variável da
doença, pesquisas mais recentes tentaram
correlacionar uma certa mutação (genótipo) com o
curso clínico do paciente (fenótipo) para fornecer
recomendações específicas de genótipo para
tratamento (47). Assim, indivíduos com mutações
no gene RET associadas a NEM 2A e CMT familiar
são aconselhados a se submeterem à tireoidectomia
profilática na idade de cinco a seis anos, enquanto
indivíduos afetados em parentes com NEM 2B devem
ser submetidos a tireoidectomia durante a infância
devido à agressividade e idade mais precoce de
início de MTC nesses pacientes (45). Os pacientes
com MTC hereditário podem ser estratificados em
três grupos de risco de mutação do gene RET e, com
maior conhecimento das relações genótipo-fenótipo,
um manejo mais individualizado (especialmente o
momento da tireoidectomia profilática) pode ser
usado no tratamento de variantes familiares de MTC
(8 ).
Para pacientes com CMT metastático, a
ressecção cirúrgica ainda pode oferecer a melhor
chance de sobrevivência, bem como paliação a longo
e estudos de imagem negativos, a cirurgia corretiva
com esvaziamento formal do pescoço é
frequentemente indicada. No entanto, antes de tal operação, os pra
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deve realizar uma avaliação laparoscópica do fígado
para descartar metástases hepáticas superficiais (45).
Se presente, o entusiasmo pelo esvaziamento cervical
corretivo, especialmente em um paciente assintomático, avanços, incluindo ferramentas de diagnóstico
é acentuadamente reduzido (8).
Os resultados do tratamento do CMT com EBRT
ou agentes quimioterápicos são decepcionantes.
A prova inicial de conceito do tratamento com TKI
para CMT metastático foi alcançada quando van
detanib se tornou o primeiro medicamento aprovado
nos Estados Unidos para o tratamento da doença e
os dados da fase III do tratamento com vandetanib
em CMT foram publicados recentemente (48, 49).
DIREÇÕES FUTURAS
Devido ao excelente prognóstico geral e à baixa
morbidade do tratamento da grande maioria dos
pacientes com câncer de tireoide, estudos controlados
randomizados em larga escala que comprovassem a
eficácia aprimorada têm sido impraticáveis. Assim,
extensão da cirurgia inicial, necessidade de ablação
com iodo radioativo, etc., permanecem um tanto
controversas. No entanto, houve uma série de
molecular aprimoradas para diagnóstico de PAAF,
resultados cirúrgicos aprimorados e novos tratamentos
biológicos para CMT. Os maiores desafios no manejo
do câncer de tireoide estão em pacientes com doença
avançada, como aqueles com câncer de tireoide bem
diferenciado que progridem apesar das terapias atuais
e naqueles com CMT e ATC avançados. Com novas
tecnologias genéticas e genômicas, estudar a
patogênese molecular do câncer de tireoide
provavelmente ajudará os pesquisadores a identificar
genes e vias envolvidas no início do desenvolvimento
do câncer.
Tal conhecimento fornecerá insights críticos para
prevenção, melhor diagnóstico e classificação. Em
uma escala de longo prazo, decifrar a patogênese
molecular do câncer de tireoide será essencial para o
tratamento médico e cirúrgico individualizado desses

uma série de estratégias de gestão, como a pacientes.

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DECLARAÇÃO DE DIVULGAÇÃO

Os autores não estão cientes de nenhuma afiliação, associação, financiamento ou participações financeiras
que possam ser percebidas como afetando a objetividade desta revisão.

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Revisão Anual de
Medicamento

Conteúdo Volume 65, 2014

Triagem de Risco Genético Adulto

C. Thomas Caskey, Manuel L. Gonzalez-Garay, Stacey Pereira e Amy L.
McGuire ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 1

Identificação de genes para doenças hereditárias na infância

Kym M. Boycott, David A. Dyment, Sarah L. Sawyer, Megan R. Vanstone,

e Chandree L. Beaulieu ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ19

Sequenciamento genômico para diagnóstico e terapia do câncer

Linghua Wang e David A. Wheeler ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ33

Patogênese dos Aneurismas da Aorta Abdominal: MicroRNAs, Proteases,

Associações Genéticas

Lars Maegdefessel, Ronald L. Dalman e Philip S. Tsao

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Sequenciamento de DNA de câncer: o que aprendemos?

Juliann Chmielecki e Matthew Meyerson ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿ63

Farmacogenômica Aplicada em Medicina Cardiovascular

Peter Weeke e Dan M. Roden ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ81

Testes Moleculares em Câncer de Mama

Costanza Paoletti e Daniel F. Hayes ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ95

Quimioprevenção do Câncer de Próstata

Goutham Vemana, Robert J. Hamilton, Gerald L. Andriole e Stephen
J. Freedland ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 111

Câncer de tireoide
Tobias Carling e Robert Udelsman ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿ 125

Direcionando caminhos de apoptose para novos tratamentos contra o câncer

Longchuan Bai e Shaomeng Wang ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿ 139

Visando alterações metabólicas no câncer: novas

abordagens terapêuticas Ekaterina
Bobrovnikova-Marjon e Jonathan B. Hurov ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 157

Retinoblastoma: salvando vidas com a visão

David H. Abramson ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 171

v
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Modulação Imunológica em Câncer com Anticorpos

David B. Page, Michael A. Postow, Margaret K. Callahan, James P. Allison e Jedd D.

Wolchok ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 185

Depressão como fator de risco para o câncer: da fisiopatologia

Avanços nas implicações do tratamento M.
Beatriz Currier e Charles B. Nemeroff ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿ 203

Bloqueio da IL-1 nas Síndromes Autoinflamatórias Adriana A.

Jesus e Raphaela Goldbach-Mansky ÿÿ ÿÿÿÿÿ 223

Agonistas do Receptor de Acetilcolina ÿ7-Nicotínico para Cognitivo

Aperfeiçoamento em Esquizofrenia
Robert Freedman ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 245

Terapias de anticorpos anti-células B para doenças reumáticas inflamatórias

Mikkel Faurschou e David RW Jayne ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿ 263

Coativadores de Receptores Nucleares: Reguladores Mestres da Saúde Humana

e Doença

Subhamoy Dasgupta, David M. Lonard e Bert W. O'Malley

Circuncisão masculina: um método globalmente relevante, mas subutilizado

para a Prevenção do HIV e Outras Infecções Sexualmente Transmissíveis Aaron AR
Tobian, Seema Kacker e Thomas C. Quinn ÿ 293
www.annualreviews.org
2014.65:125-137.
disponibilizado
Universidade
27/10/15.
pessoal.
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Novas Fronteiras em Desfechos Relatados por Pacientes: Evento Adverso

Relatórios, eficácia comparativa e avaliação de qualidade
Ethan Basch ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 307

Tratamento baseado em evidências do transtorno de estresse pós-traumático

JoAnn Difede, Megan Olden e Judith Cukor ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿ 319

Terapia de receptor de antígeno quimérico para câncer David

M. Barrett, Nathan Singh, David L. Porter, Stephan A. Grupp e Carl H. June
ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿ 333

Denervação Simpática Renal para o Tratamento de

Hipertensão Refratária
Kui Toh Gerard Leong, Antony Walton e Henry Krum ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 349

Substituição transcateter da válvula aórtica: inovação revolucionária para pacientes com

estenose aórtica Kishore J. Harjai, Jean-

Michel Paradis e Susheel Kodali ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 367

Futuro dos inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol

Daniel J. Rader e Emil M. de Goma ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿ 385

Projeto de Ensaio Clínico Adaptativo

Shein Chung Chow ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 405

vi Conteúdo
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Redução do colesterol de lipoproteína de baixa densidade pela inibição do anticorpo

monoclonal de PCSK9 Evan A. Stein e
Frederick Raal ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿ 417

Os efeitos antitrombóticos das estatinas

A. Phillip Owens III e Nigel Mackman ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿ 433

Entregando valor: Esforços do provedor para melhorar a qualidade e reduzir

o custo dos cuidados de saúde

Jonathan E. Gordon, Joan M. Leiman, Emme Levin Deland e Herbert Pardes ÿÿÿÿ 447

Novas estratégias de tratamento econômico para situações de

emergência aguda Subani
Chandra e David H. Chong ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ ÿÿ ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 459

Reduzindo as taxas de reinternação hospitalar: estratégias atuais e direções futuras Sunil Kripalani,
Cecelia N. Theobald, Beth Anctil e Eduard E. Vasilevskis ÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 471

Índices

Índice Cumulativo de Autores Colaboradores, Volumes 61–65 ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 487

Índice cumulativo de títulos de artigos, volumes 61–65 ÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿÿ 491

www.annualreviews.org
2014.65:125-137.
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27/10/15.
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Errata

Um registro on-line das correções dos artigos da Revisão Anual de Medicina pode ser encontrado em
http://www.annualreviews.org/errata/med

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