FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

As formas farmacêuticas sólidas compreendem os comprimidos que são as formas

farmacêuticas sólidas mais comuns de serem utilizadas e as cápsulas, sejam elas duras, moles
ou revestidas e também os pós e granulados. Pó e granulado é matéria- prima e não o produto
acabado. Os pós e granulados não são medicamentos e sim matéria prima. Tem uma lista de
quais são os ensaios que geralmente são feitos:

 Descrição e aspecto que é feita de modo visual para saber se tá tudo de acordo ao
esperado.
 Determinação do peso
 Uniformidade de doses unitárias: uniformidade de peso e uniformidade do conteúdo
 Granulometria dos pós
 Teste de resistência
 Teste de desintegração
 Teste de dissolução
 Teste de determinação quantitativa- teor.

O primeiro teste que é feito é o teste de descrição e aspecto e isso é um parâmetro interno no
qual é necessário conhecer o produto para saber se ele tá dentro do aspecto esperado. Tem
que saber a cor, se o comprimido que foi produzido é para tá daquela cor, tem que saber se a
cor que ele apresenta no final do processo é a cor padrão daquele comprimido e a gente tem
isso como um parâmetro interno e aí analisa cor, formato e tamanho.

Nos comprimidos também é visto uniformidade de coloração e revestimento dos comprimidos

que são revestidos. Então se pega um comprimido e eles estão com cores destoantes umas das
outras ele já é um indicio de que ele não vai passar no controle de qualidade. É um indicio de
que pode ter no meio uma mistura, uma forma de aglomeração errada. Porque mede pela
homogeneidade. Se a mistura foi feita da forma certa mantendo a homogeneidade da forma
certa não é para ter essa distinção de cor dentro dele mesmo. A gente observa ou
revestimento e aí tem os tipos de revestimento: com açúcar (drágeas) ou com polímeros de
imersão que geralmente faz com algum polímero, com alguns filmes. Então isso é feito depois
que o comprimido tá pronto e aí que faz o revestimento e tem que observar se aquele
revestimento foi feito de maneira adequada, ver se o comprimento tá todo revestido, se não
tá tendo relevo naquele revestimento. Então esse é um dos primeiros passos.

Quando fala de cápsulas observa principalmente a deformação das cápsulas e se a trava da

certinha. Isso é uma das primeiras coisas que olha porque se a cápsula tiver um pouquinho
amassada, ela não passa pelo controle de qualidade mesmo que esteja amassada um
pouquinho porque isso pode interferir na quantidade de pó que coube naquele material.

A trava também tem que tá de acordo porque pode ser que nos processo de armazenamento,
transporte, essa trava abra e o conteúdo dela seja exposto ao ambiente e por isso tem que
observar essas duas coisas.

Outro teste que é feito quando é um teste bem simples é a determinação de peso. Para
produtos de dose unitária, o teste permite verificar se a uniformidade de peso do lote é a
mesma uniformidade de peso. É importante que o lote apresente ao uniformidade de peso
porque se assume que a distribuição é homogênea nos recipientes, admite também que se
coloca a mesma quantidade em cada capsula e cada comprimido tem a mesma dose. É por
isso que faz isso. O procedimento geral é pesar individualmente em uma balança analítica 20
unidades de comprimidos, drágeas e determinar o peso médio que vai ser a media do peso
dessas 20 unidades e aí verifica o limite de variação de peso que é permitido e vai encontrar ou
nas RDCs ou na farmacopeia ou em algum documento que seja especifico para aquele lote
porque se tá falando de indústria geralmente tem esses documentos internos. Calcula o nível
superior e inferior. Ou seja, qual foi o peso máximo e qual foi o peso mínimo. A gente avalia se
cada unidade encontra-se dentro do limite estabelecido. Então avalia de uma por uma das 20
unidades. Então faz o peso médio, mas também analisa essas 20 unidades individuais. Para
cápsulas duras o procedimento vai ser bem parecido, mas como quer pesar somente o que
tem dentro da cápsula, o procedimento consiste em remover o conteúdo de cada um e aí
pesa as 20 unidades e anota lá: capsula 1- tal peso e por aí vai. Depois remove o conteúdo da
cápsula, limpa adequadamente e pesa novamente só o involucro da cápsula e aí faz a
subtração do peso do involucro do peso inicial e vai obter o peso somente do conteúdo que tá
dentro da cápsula e aí obtem o peso do conteúdo de cada um, faz a diferença desse peso e
com os valores permitidos determina o peso médio do conteúdo.

Com cápsulas moles, consegue muito semelhante ao que aconteceu na cápsula dura, mas
modifica o processo de limpeza. Diferente das cápsulas duras elas não possuem travas que
podem ser abertas porque ela é uma cápsula que tá toda vedada e então precisa cortar essa
cápsula e depois que faz o peso médio delas é que abre e precisa lavar essa cápsula para ter
certeza de que não ficou nenhum material ali. O que se encontra dentro de cápsulas moles são
alguns óleos, algumas emulsões e tem que retirar isso e deixa os invólucros expostos ao ar a
temperatura até que os solventes que foram utilizados para lavar evaporem completamente e
aí pesa novamente e usa o valor do involucro limpo e subtrai o valor das cápsulas iniciais e
obtem somente o peso do conteúdo que tava dentro da cápsula.

Quando fala em pós estéries, liofilizados e pós para injetáveis também vai fazer esse mesmo
procedimento: pesa individualmente as 20 unidades com as respectivas tampas, remove o
conteúdo, lava os referidos recipientes utilizando água e em seguida metanol e quando tá
falando em lavagem de algo que é um pouco mais resistente, pode colocar para secar em
estufa por mais ou menos uma hora, com temperaturas inferiores ate ter um peso constante,
ou seja, até ver que aquela embalagem não tá variando de peso e isso é um indicativo de que
toda a umidade que tinha naquele material evaporou. Pesa a embalagem cheia, retira o
conteúdo, lava e seca e pesa a embalagem vazia para subtrair e saber o conteúdo da
embalagem

Tabela que encontra na farmacopeia que diz os limites e os critérios de avaliação para
determinação de peso. Se tem comprimidos que não são revestidos e ele tem 80 mg ou
menos, o limite de variação que aceita é de 10%. Já quando tem comprimidos que tem
revestimento com açúcar que são ás drágeas, a depender da dose pode variar de 5-15%.
Quando ver variações mais altas são para comprimidos que tem uma menor dosagem ou
menor peso (massa). Porque qualquer variação na estatística dá uma variação grande. Só que
o mesmo não acontece para formas farmacêuticas que tem uma massa maior porque aquela
variação que parece ser muito pequena, quando transforma naquele peso ela fica grande. É
um jeito de assimilarem que para as menores doses sempre tem limites maiores de aceitação
e que para as maiores doses tem limites de aceitação menores. Para cápsulas duras tem o
mesmo para cápsulas durasse vaginais, cápsulas de reconstituição oral em que o limite
máximo de variação é 15% e nunca superior a esse valor.

Determinação de peso também é feito em produtos que são de dose múltipla que são
produtos acondicionados em recipientes para doses múltiplas e é um teste para verificar a
homogeneidade de fármacos. Então pesa individualmente 10 unidades. Antes pesava sempre
20 para dose unitária, agora pesa 10. Remove todo o conteúdo, lava o recipiente com o
solvente adequado, seca e pesa e faz a diferença de peso que mostra quanto de conteúdo tem
naquela embalagem.

Para granulados e pós tem o mesmo acesso: 10 unidades, remover o conteúdo e lavar o sachê
e tem que ter cuidado para não ficar nenhum tipo de umidade nesses sachês. Depois seca e
esfria a temperatura ambiente e pesa novamente e mais uma vez é a diferença de pesagem
que vai dizer quanto de conteúdo tinha naquelas embalagens. E aí faz essa denominação de
peso. Caso não seja cumprida a exigência, a gente vai saber da seguinte forma: analisando
quanto % de peso tem comparado com aquilo que foi declarado no rótulo. Então a gente tem
que fazer essa análise e comparar com o final. Antes fazia a média das doses, calculava a
variação e agora faz a porcentagem mínima ao peso declarado. Então se embalagem tava
dizendo lá a quantidade de 250g, tem que ter pelo menos 90% do que foi declarado no rótulo.
Se no rótulo diz que tem 150g, tem que ter pelo menos 95% desses 150 g que é o que tem
declarado no rótulo. Caso a exigência não seja cumprida, não reprova de cara o lote. O que se
faz é que dependendo do peso individual + 20 unidades ( já tinha feito 10, 20 mais 20 unidades
do lote e repete o procedimento). O que acontece é que fez a média de conteúdo das 30
unidades e essa média não pode ser inferior ao peso declarado e o peso individual que não
mais do que uma unidade em 30 tem que ser inferior a porcentagem indicada na tabela em
relação ao peso declarado. Se não atendeu a isso, o lote vai ser reprovado porque vai ser um
indicativo de que não houve uniformidade no momento de fazer a invasão das embalagens.

Granulometria de pós é um teste muito utilizado no controle de qualidade que indica o grau de
divisão ou granulometria dos pós e analisa pela referência de acordo ao tamis que usou. Tem o
tamis com seu tamanho e vai selecionar o tamis já com a base do que conhece do pó. Se o pó é
extremamente fino não pega o tamis que tem uma abertura maior. Também precisa conhecer
o produto na hora de escolher o tamis porque quando bota lá no tamizador no modelo que
tem aqui, pega 5 tamises e tem que selecionar o tamanho dos 5 tamises que vão ser utilizados
no teste e quem escolhe é o analista. O analista tem que conhecer o produto dele para saber
selecionar esses tamises de uma forma adequada. Formula que tem na farmacopeia para
calcular qual é a porcentagem de pó que ficou retida em cada tamis. Então pega o peso da
amostra retira no tamis e anota : o tamis de mach 2, tamanho de 650 uM teve retiro o peso tal
e faz a soma dos pesos de tudo que foi retido em cada tamis e do coletor em gramas. Faz o
peso da média x100 que acha o valor da porcentagem e precisa saber quantos % do pó que
ficou retido em cada tamis. E aí, a farmacopeia também fornece essa classificação.

Tem uma classificação da farmacopeia que é qualitativa que permite que o pó seja qualificado
e quantificado. Pode ter o pó grosso quando ele passa em totalidade por um tamis com
abertura de 1,7milimetro e no máximo 40% pelo tamis com abertura de malha 365 milimetros
e então vai ter pós com tamanhos de partículas entre esses dois intervalos.

Moderadamente grosso: passa totalmente pelo tamis de 710 milimetros e no máximo 40%
passa pela malha de 250 milimetros e então também vai ter um pó que vai tá com um
tamanho de partícula nesse intervalo.

O pó semi—fino: passa em sua totalidade pelo tamis de abertura 355 milimetros e no máximo
405 passa pelo tamis com malha 180. Então menos da metade tem que passar por esse limite
inferior que a farmacopeia coloca.

Po fino: passa em sua totalidade pelo tamis com abertura de malha de 180 milimetros e então
a gente vai ter pó que no geral tem um tamanho de partícula menor do que 180. Então tem
que passar todo por esse tamis.

Pó finíssimo: quando o pó passa completamente pela abertura de 125 milimetros.

Outros testes que são feitos: dureza e friabilidade. São testes bem simples de serem feitos e na
maioria dos testes de controle de qualidade vê para formas farmacêuticas sólidas. São testes
simples e rápidos só demoram aqueles para a determinação de tor, mas na sua maioria são
bem simples de serem feitos.
Dureza: determina a resistência do comprimento a fratura sob pressão em radial. Essa dureza
é diretamente proporcional a força de compressão. Isso quer dizer que quanto mais comprime
o pó, mais duro vai ser. Esse teste serve para pode ser aplicado no desenvolvimento de forma
farmacêutica para ver se a força de compressão que tá utilizando para aquela mistura de pós é
aguentada. Essa grandeza é inversamente proporcional a porosidade porque quanto mais
poroso é o material mais espaços tem entre as partículas e menos resistente é aquele
comprimido.

O equipamento pode ser manual com alguma bosta que ninguém entendeu. Ela tem nesse
equipamento que vai aplicando uma força no comprimido até o comprimido que ele quebra aí
sabe qual é a força máxima que ele aguenta ( o comprimido). Introduz o comprimido no
aparelho e coloca todos do mesmo jeito porque tem que padronizar o jeito de colocar o
comprimido no equipamento. Aí escolhe a força até chegar na força que é necessária para
romper e vai aplicando força até a hora que ele quebra. Realiza o mesmo procedimento com
as 10 unidades de comprimidos. Na farmacopeia brasileira diz que esse resultado é um
resultado informativo, ele informa no controle de qualidade qual foi a força necessária para
quebrar o comprimido e na farmacopeia da 4 edição ela diz que tem que ser no mínimo 30N.
isso serve muito para ao controle interno da produção porque não é interessante para a
indústria fazer um comprimido que vai ficar se quebrando porque as vezes até no
procedimento da embalagem e do transporte esses comprimidos vão ficar danificados. Então o
desenvolvedor da formulação ele consegue saber se força que tá sendo aplicada ali é uma
força que vai permitir que esse comprimido seja resistente as operações que ele vai sofrer até
chegar ao consumidor e até ser tomado. Pela farmcopéia da 5 º edição esse teste é somente
informativo e então não reprova o lote com base nisso aqui a não ser que seja um
parâmetro que tem no controle de qualidade da indústria. Se o comprimido tiver uma
força menor do que 20N e quebrar quando tá sendo embalado, ai reprova porque
mostra que ele não aguentaria nem passar por esse processo.
Friabilidade: testa quanto de pó o comprimido solta. Esse teste é muito importante
porque se tiver perdendo pó, tá perdendo material e diante disso tem que modificar a
dosagem porque tem que garantir que o comprimido não vai perder material o
suficiente para comprometer a terapêutica. A friabilidade é a falta de resistência dos
comprimidos a abrasão quando submetidos a ação mecânica. Normalmente isso
acontece com comprimidos não revestidos porque os comprimidos revestidos são
mais resistentes. Se você pegar a drágea, ela não solta seu pó porque ela tá revestida
com uma cobertura de açúcar. se pegar um comprimido revestido por fibra vai ver que
eles parecem ter uma película protetora que também protege contra a friabilidade e
conferem essa resistência contra a abrasão e então normalmente a gente faz esse
teste para comprimidos não revestidos.
O objetivo é avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar choque ou atrito
durante os processos de revestimento, acondicionamento e transporte. Então faz esse
teste com os comprimidos não revestidos antes de eles passarem por um processo de
revestimento e o equipamento usado é chamado de friabilômetro que é o
equipamento que praticamente tem os comprimidos dentro do cilindro e esses
comprimidos começam a rodar e com essa rotação vai gerar atrito tanto do
comprimido com as paredes do cilindro tanto dos comprimidos entre si e aí vai ver o
quanto de material esse comprimido tá perdendo. O cilindro tem 20 cm de diâmetro e
4 cm de espessura e a velocidade de rotação é de 20rpm 100.
Pega 20 unidades do comprimido, se maior do 0,65 pode usar somente 10
comprimidos para fazer esse teste. E aí determina o peso dos comprimidos que vai ser
o p1. Transfere esses comprimidos para o equipamento e submete eles a essa rotação
que é um estresse mecânico. Remove todo o pó dos comprimidos, passa um papel e
retira todo o pó que está na superfície e vai ficar o pó solto do comprimido mas vai tá
depositado na superfície. Vai analisar o peso dos dois comprimidos, pesa novamente e
vai determinar o peso dos comprimidos pós operação que é o P2. São considerados
aceitáveis os comprimidos que tenham perda menor ou inferior a 1.5 do seu peso e
então é uma fiaxa bem pequena e não permite uma grande perda de material ou vai
ser uma porcentagem estabelecida pela monografia ou nos testes de qualidade da
indústria. Se o resultado for duvidoso ou se for superior a esse limite que foi
especificado aí repete o teste e não reprova o lote de cara. Repete o teste duas vezes
considerando a variação de um resultado médio das três determinações. Então faz
esse mesmo procedimento com os 10 ou 20 comprimidos mais duas vezes e o que leva
em consideração é a média dessas três repetições e ela tem que inferior a esse limite
que tem que é de 1.5 do peso.
Desintegração: o objetivo é verificar se o comprimido seja ele revestido ou não, uma
cápsula drágea se desintegram em partículas menores ou agregados em um
determinado período de tempo. O estado no dentro do resíduo das unidades testadas,
sejam cápsulas ou comprimidos, vai permanecer na metade do aparelho de
desintegração e soltam fragmentos de soluto de revestimento de comprimidos ou os
invólucros da cápsula. Então o material que vai ser utilizado para a terapêutica mesmo
que vai ser o conteúdo revestido daquele comprimido ou daquela cápsula tem que tá
totalmente desintegrado. Considera-se também como desintegradas, a unidades que
durante o teste se transformarem em massa pastosa desde que não apresentem um
núcleo palpável.
A pastilha não sofre desintegração, ela vai se dissolvendo. Comprimidos e cápsulas de
liberação controlada são fabricados para que eles tenham um tempo determinado
para começar a fazer a liberação e normalmente isso a gente muda o tempo de
desintegração, meios de dissolução e faz esse teste com as formas farmacêuticas
convencionais.
Desintegração é o primeiro passo que tem quando administrada uma FF por via oral e
tem que o comprimido e a cápsula precisam se transformar em partículas menores
para que possa começar a ocorrer a dissolução. Então, se demora um tempo muito
grande para chegar a essa dissolução ou desintegração, acaba retardando a absorção
do fármaco, principalmente a dissolução que é a etapa limitante para a dissolução do
fármaco e se a dissolução tá diretamente ligada a desintegração, tem que controlar
esses dois processos. Normalmente faz a desintegração em banho de temperatura
controla com 37 graus e vai tentar mimetizar o nosso organismo e por isso que usa a
temperatura de 37 graus e o pH normalmente ácido que e o pH do estômago, então
sempre que faz esses testes de formas farmacêuticas que quer fazer uma relação de
como ele vai ser absorvido in vivo, tem que mimetizar as condições do organismo. Não
adianta fazer um banho com temperatura de 50 graus porque aí ele vai desintegrar
muito mais rápido porque todo mundo sabe que temperatura influencia nesses
processos porque quanto mais quente, mais as partículas vão ser desintegradas e
dissolvidas. Só que não pode fazer assim porque o corpo não atinge a temperatura de
50 graus.
Na farmacopeia diz um monte de equipamentos que podem ser utilizados para fazer
esses testes. Normalmente ele é um medicamento que vai ter curvas onde vai colocar
as FF e verificar se tem desintegração e o movimento oscilatório deles é de cima para
baixo: ascendente e descendente.
A gente precisa padronizar o peso do volume desintegrante porque o peso que o
volume que a gente tem vai influenciar na desintegração. Usa normalmente 650-750
mL de acordo com o diâmetro do béquer. Tem que lembrar que o P tem que
corresponder a FF. O liquido de imersão normalmente é água.
Faz geralmente com 6 comprimidos e aí esses 6 comprimidos devem estar
desintegrados em 30 minutos que é um tempo rápido que a gente considera. Então ele
não tá dissolvido e sim desintegrado. Se dois comprimidos desses 6 não se
desintegrarem, realiza o teste com mais 12 unidades, ficando 18 no total e desses 18,
16 devem tá desintegrados e os outros 12 que foram colocados devem ser
desintegrados por completo porque se não reprova o lote.
Para comprimidos revestidos, se eles forem revestidos com filme, vai ter também um
N de 6 que devem ser desintegrados em 30 minutos como indicado na farmacopeia
porque a depender do revestimento que usa pode afetar isso e por isso que no
documento tem que dizer qual é o tempo padrão para desintegrar a forma
farmacêutica.
Para as drágeas que são comprimidos de revestimento açucarado, um N de 6 deve tá
desintegrado em 60 minutos como indicado na farmacopeia. Então para as drágeas
aumenta esse tempo de desintegração.
O liquido de imersão para os revestidos vai ser água e caso não seja utiliza a
desintegração com HCl a 0,1 Molar que é o que mimetiza o pH estomacal. Se dois
comprimidos não se desintegram, realiza o procedimento com mais 12 e desses 18
comprimidos, 16 devem ser aprovados obrigatoriamente para conseguir aprovar o
lote. para cápsulas de gelatina dura vai fazer o mesmo procedimento, mas coloca a
água sem tela superior para evitar que a cápsula boie e a cesta vai garantir que a
cápsula vai tá 100% imersa no meio de desintegração. E para cápsulas o tempo de
desintegração é de 45 min. Para cápsulas primeiro tem que ter o involucro se
desmanchar para que a FF que esteja lá dentro o pó possa sofrer desintegração.
Para cápsulas moles espera 30 min porque as cápsulas moles tem um ivolucro que se
desintegra muito mais rápido do que a cápsula dura e por isso considera que o tempo
de desintegração é de 30 minutos e no lugar de cestinhas usa riscos porque a cápsula
mole é mais densa do que a água, diferente da cápsula dura ela não boia, ela afunda.
Quando a gente tem comprimentos de cápsulas com revestimento gastro-resistentes,
precisa adaptar o teste para verificar se ele desintregra nas condições ideiais. Vai usar
o meio HCl em 0,1 molar por 60 minutos sem risco e não deve haver desintegração
porque a FF tem que passar intacta pelo estômago que é o meio ao qual é submetido.
O se ele desintegra ele é reprovado porque é para passar por lá sem sofrer nenhuma
alteração.
Depois faz o teste do meio 2 com as formas farmacêuticas que passaram pelo meio 1
e não foram desintegradas e essas mesmas vão passar para o meio levemente ácido
com pH de 6.8 que é o que mimetiza o pH intestinal. Então pega o N 6 e com 45
minutos indicado na farmacopeia, se os comprimidos não desintegram, pega mais 12
unidades e aqui a FF TEM QUE DESINTEGRAR porque é onde acontece a absorção.
Então ele tem que resistir no meio ácido e no meio básico ele tem que desintegrar. Da
mesma forma que acontece com os outros, faz com 6 e depois mais 12 e das 18 só
duas podem não ter desintegrado completamente. Pra comprimidos sublinguais, tem
que a desintegração deve acontecer em 5 minutos. para comprimidos mastigáveis, é
realizado somente se indicado na monografia do produto. Comprimidos solúveis e
dispersíveis, tem algo em torno de 15-25 graus por 3 minutos e então tem que ser uma
liberação quase que imediata. Para amidos e comprimidos efervescentes, a
desintegração no béquer de 250 mL de água na temperatura de 15-25 graus por 3
minutos e não requer nenhum equipamento de desintegração. Então o método de
desintegração de efervescentes é só realmente colocar no béquer e ver. Verifica a
formação de gases e conformação de aglomerados. Então verifica se tá subindo Co2 o
bastante que é quem indica a efervescência e durante 5 minutos não pode ter a
formação de nenhum aglomerado porque é uma solução.
UNIFORMIDADE DE DOSE: faz variação de peso e uniformidade de conteúdo. Qual
teste vai fazer para cada forma farmacêutica depende do teste especificado para a
farmacopeia. Se tem comprimidos não revestidos que tem menos do que 25 mg ou se
tiver mais do que 25 mg ou mais do que 25% da massa total da forma farmacêutica, faz
a variação de peso. Se esses limites forem inferiores faz uniformidade de conteúdo.
Para saber qual o teste faz para a forma farmacêutica, vai lá na farmacopeia e vê o que
tá preconizando. Esses 25% é em relação ao principio ativo com a massa total da FF e
então se tem um comprimido de hidroclorotiazida que tem uma massa de 100mg, mas
tem 50mg de hidroclorotiazida ali, é maior do que 50% e aí o teste que tem que fazer é
uniformidade de peso. Se tiver mais do que isso é uniformidade de conteúdo que faz
para verificar tanto a porcentagem quanto o peso das amostras.

Variação de peso: teor individual indicado pelo peso, a quantidade de fármaco deve
ser maior do que 25mg, sendo maior do que 25% do peso total da unidade. Ex: 50 mg
de diclofenado de potássio em um peso médio de 50 mg. Já a uniformidade de
conteúdo analisa individualmente as unidades. Quando a unidade do fármaco for
menor do que 25mg ou menor do que 25% da unidade de dosagem como por exemplo
comprimidos de 10mg de diazepam ou comprimidos de 25 mg de hidroclorotiazida e
tem um peso médio superior a 100.1. taxa de variação de peso não significa
uniformidade de conteúdo. Quando faz a variação de peso não pode garantir que
tenha uniformidade de conteúdo, tem que fazer para ter certeza. Mas se verifica que
tem uma alta variação tem eu excluir automaticamente a uniformidade de dose
porque se não tem uniformidade nem distribuição da matéria prima não tem como ter
uniformidade de dose.

Uniformidade de dose unitária: pega 30 unidades e aí faz primeiramente o ensaio

inicial com 10 unidades para a primeira etapa. O procedimento de uniformidade de
conteúdo determina o teor individualmente de 10 unidades e tem que fazer realmente
a determinação de teor que vai ser feita ou por UV ou por HPLC e já é mais chato e
mais chato de fazer. O procedimento de uniformidade de peso pesa 10 comprimidos e
a partir do resultado de doseamento determina o teor em cada unidade de
comprimido. Determina também média e desvio padrão relativo que é a mesma coisa
que coeficiente de variação. Então calcula o valor de aceitação e avalia os resultados e
se necessário realiza a etapa de 2 que é fazer com mais 10 e a etapa 3 com mais 10. E
aí passa para o ensaio de dissolução que usa usa várias especificações farmacêuticas.
Faz no meio ácido, mas não quer que tenha nenhuma interferência.

Tem que mimetizar o teste de dissolução e não pode dizer que é dissolução para a
farmacopeia porque para a farmacopeia a dissolução só acontece no dissolutor. A
pessoa pode fazer um equipamento exatamente igual ao dissolutor, se ele não for
validado, não é dissolução.

Então a gente tem vários métodos e equipamentos e os equipamentos serão

escolhidos de acordo com a forma farmacêutica da seguinte forma: se tem FF que
flutuam, não precisa usar equipamentos que tenha meio de imersão. Se tem uma
afunda não pode usar discos. Então o equipamento vai depender da forma
farmacêutica. Tem o de cesta de rede, da pá agitadora, dos cílios oscilantes e outro
que são os métodos mais comuns de ser utilizado na dissolução.

No teste de cesta em rede tem um aparelho que tem um cesto de rede, coloca a forma
farmacêutica aqui dentro e dá inicio ao processo de dissolução. Quando você usa
capsula algumas cápsulas não afundam e quando não consegue um equipamento que
mantém a cesta lá, tem que dá um jeito e aí usa uns ganchos que coloca na cápsula e
faz com que a cápsula afunde. Tem o método da pá e agitador que é o mais comum de
ser visto porque ele é bom para comprimidos e para cápsulas duras e se tiver um
gancho na cápsula consegue fazer também e só solta a forma farmacêutica na cuba e
ela vai afundar e o que faz a agitação são as pás e os agitadores que é o mais comum
que tem.
Cílios oscilantes: o equipamento é composto por um cilindro transparente que tinha
uma extremidade com tampão poroso coloca as formas farmacêuticas aqui e mimetiza
o processo de dissoluação. O processo de agitação mimetiza nosso peristaltismo no
sistema gastrointestinal e tem essa agitação para mimetizar o peristaltismo. Esse aqui
mimetiza subindo ou descendo. A FF tem que ser colocada em um cilindro, sendo o
conjunto sujeiro a deslocação ascendente de descendente ( sobe e desce). O tubo de
vidro vai ser rodeado de com um banho de água termoclimatizado ou seja, controla
também a temperatura para mimetizar. liquido vai subir pelo cinlindro e vai dissolver
nesse cilindro. O método de fluxo continuo também é um pouco diferente porque
coloca a FF em um lugar e vai ter um fluxo com o meio passando pelo lugar parecendo
um percolador. Porque coloca a FF e vai passando o meio.

A FF vai ser colocada nas células do cilindro e vai ter um fluxo que é mantido
constante. Não é qualquer fluxo nem qualquer força. É um sistema fechado e avalia a
concentração do fármaco dissolvido no espectofotometro, HPLC e UV. Faz u método
quantitativo para saber o teor do fármaco que foi dissolvido. A velocidade terminal do
fluxo vai ser o parâmetro fundamental que vai definir a agitação. No entanto tem
rotação, tem oscilação dos cilindros e tem a quantidade de fluidos que vai passando
que determina a agitação e por isso que ela é controlada. E aí o procedimento geral
para fazer de acordo com os meios de dissolução. Tem que fazer meios de dissolução
que mimetizam o nosso organismo. Quanto mais aumenta a agitação, maior é a
dissolução. Tem que usar a agitação padronizada de acordo a agitação que mimetize o
que acontece no organismo. O tempo de análise depende da monografia e da FF.
Normalmente quando a gente tá fazendo o teste para desenvolvimento de FF avalia
até 80% da FF tenha sido dissolvida. Mas a depender da monografia se isso já tiver sido
definido, consegue diminuir o tempo. Se tiver um meio ácido faz em no máximo duas
horas que é o tempo de esvaziamento gástrico e aí fica com a forma farmacêutica
8horas no estômago. Então quando tem meio ácido faz no máximo 2 horas a não ser
que a monografia especifique de tempo diferente que aí vai ter alguma justificativa
para aquela forma farmacêutica.

Em relação a retirada da alíquota, tem que tirar sempre do mesmo lugar. Não pode
ser nem muito da superfície nem muito do fundo. Pega a amostra e filtra para ter a
certeza que o que vai determinar ali é só o que tá em solução e que não tem nenhuma
partícula não dissolvida naquela determinação. Quando a gente tem FF de liberação
imediata, é um meio padrão e usa de 30 a 60 minutos que pode ser feito em um ponto
depois que a forma farmacêutica foi desenvolvida. A quantidade liberada é a
porcentagem de teor declarado o rótulo que deve ser de 30-70% que considera o teor
e a uniformidade da dose. No estágio ácido faz a 0,1 molar de HCl, em 750 mL por duas
horas, retira uma alíquota do meio de dissolução e determina o teor que é o valor Q.
no estágio de tampão 6,8 pode basificar pegando a solução que já tá ácido e basificar
com 250 mL de fosfato de sódio por 45 minutos ou tempo especificado na monografia.
Também não precisar refazer o teste e tirar aquela solução da curva para colocar
outra. Pode simplesmente basificar o meio que já tá ali. E, tem o método B que a
primeira parte só muda o volume porque no primeiro tiha 750 mL e agora tem 1 L de
solução.também retira uma alíquota e no tampão de 6,8 precisa drenar todo o meio
ácido e adicionar os 1000ml da solução tampão. No estado ácido modifica o volume e
no estágio básico pode em um somente basificar o meio adicionando o fosfato de
sódio básico a 0,2 molar e aqui nesse ultimo tem que drenar todo o conteúdo e
adicionar um novo tampão.

Critérios de aceitação da farmacopeia: em cada um dos estágios e cada amostra

testada.

 No estágio 1 das 6 amostras testadas cada unidade tem que apresentar um

resultado maior ou igual a esse Q mais 5%. Pode variar
 Estágio 2: tem a média de 12 unidades que são as unidades que foram testadas
no estágio 1 mais as unidades que foram testadas no estágio 2. São 12
unidades testadas do estágio 2. Faz a média dessas 12 unidades eessas 12
unidades são iguais ou maiores que o Q e nenhuma unidade pode apresentar
um teor menor que teor declarado por menos de 15%. O Q é o valor de teor
declarado no rótulo.
 Estágio 3: vai fazer com 12 amostras e vai ter a média de 24 amostraas: 6 do
primeiro, 6 do segundo e 12 do terceiro estágio. Vai fazer a média dessas 24
unidades e não pode ser igual ou maior do que o teor declarado. Não mais do
que 2 unidades podem apresentar resultados inferiores ao quer menos do que
25%. Então tanto verifica individualmente quanto verifica em conjunto e
nenhuma unidade apresenta resultado inferior a 25% do que foi declarado pelo
rótulo. Se uma delas apresentar já não passa pelo teste.e aí o valor Q expressa
a quantidade do fármaco dissolvida em percentual do que foi declarado. Vai
 olhar quanto dissolveu em relação ao que tá declarado no rótulo. Então se tem
50mg de captopril e vai utilizar 1000 ml, vai ter uma concentração de 50g por
mL que é o teor que vai ser o 100% e aí quanto conseguir quantificar que no
exemplo é 46mg\ml e quanto isso significa em percentual.

Desenvolvimento do método de dissolução: tem esses métodos já padronizados

mas principalmente de acordo com a forma farmacêutica, com o que tem no
laboratório é que vai desenvolver o método e aí vai depender do fármaco, forma
farmacêutica, necessidade de modificação do pH durante o processo. Se tem um
fármaco que sabe que é absorvido com certeza no estômago, não precisa passar
pelo estágio de dissolução no ph neutro porque em duas horas ele vai ser
completamente absorvido no estômago, mas precisa conhecer o fármaco e forma
farmacêutica e ter certeza que ela garante aquilo.

A sensibilidade de um processo vai analisar o quanto tem de amostra vai pegar, se

vai fazer leitura pelo UV, então vai ser uma quantidade maior. Se for por HPLC vai
tirar 1 mL e tá de boa e tudo isso vai sendo adaptado de acordo ao que tem no
laboratório e ao que pensa referente a forma farmacêutica. Então há a necessidade
de adaptação.

O meio de dissolução é escolhido em função da solubilidade do fármaco, então o

fármaco tem que ser solúvel naquele meio, a dose do produto porque depende da
dose vai escolher se vai colocar menos ou mais meio de dissolução ali. Tem que
estabelecer uma condição sinc: condição sinc é assim- a gente quando faz um
meio de dissolução sempre declara se foi feito em condição sinc ou não sinc. Na
condição sinc é quando tem além do meio, o volume pelo menos 3x maior do que
o volume que seria para fazer uma solução saturada com aquela dosagem. Então
se para um comprimido para conseguir a dissolução saturada com 50mg e vai
utilizar 100mL, então precisa para manter a condição sinc de pelo menos 300mL
porque aí vai garantir que o fármaco não vai tá em uma solução saturada no meio
de dissolução porque dificilmente vai conseguir uma condição saturada dentro do
organismo e aí na hora de fazer também faz os testes na condição não sinc e aí
justifica porque tá fazendo aquilo ali porque as vezes o fármaco é muito solúvel e
se for fazer a condição sinc, teria que ter uma cuba com 5 a 6 L viável. Então a
gente faz na condição não sinc e descobre em cima dessas condições.
O meio de dissolução vai variar dentro da fase fisiológica de pH porque mais uma
vez não faz sentido fazer um pH que não existe no organismo e aí ele pode ser de
1,2 até 6,8 para formas farmacêuticas convencionais e esse pH pode ser até 7,5
quando tem liberação prolongada que aí vai passar pelos segmentos do intestino
para ser absorvida onde o pH é mais básico. O fármaco se ele for instável nesse
meio tem que justificar a escolha. Então se usou um meio e sabe que o fármaco é
instável tem que justificar porque tá fazendo aquilo. o pH deve ser medido antes e
depois do teste para ver se teve mudanças e tem que olhar se o meio de dissolução
sofreu variação do pH antes e depois da análise.

Meios de dissolução que são comumente utilizados que estão especificads ou na

farmacopeia brasileira ou em monografias específicas.

 HCl
 Acetato
 Fosfato
 Agua purifica
 Solução de polissobarto
 Polissorbato de sódio
 Dióxido de dimetilamida
 Solução cetrimida.

Tem algumas soluções que conseguem mimetizar se o fármaco tá no meio que

seria igual ao de jejum ou igual ao de pós alimentação que vai verificar se o fato de
comer pouco tempo antes de tomar o medicamento ou pouco tempo depois se vai
influenciar na dissolução do fármaco e aí tem algumas soluções de sais biliares,
lecitinas, tensoativos e ácidos e tampões. São mesmos soluções mais elaboradas e
faz isso com a justificativa de ver como tá aquela dissolução tanto indicada em
jejum quanto pós-prandial. O meio de dissolução avalia a estabilidade do fármaco
no meio que foi escolhido, o fármaco que tem baixa solubilidade são menso
aquosos e normalmente usa tensoativos e tem que escolher com calma o
tensoativo que vai usar, se não vai promover uma dissolução acelerada ou retardar
aquela dissolução pelo meio. Tudo isso aqui quando vai para a forma farmacêutica
precisa fazer ajustes no meio e quando trabalha com fármacos eu são pouco
solúveis só o que existe na vida é ajuste porque precisa de uma dissolução
utilizando 4 cubas com 20 litros e isso seria inviável na condição sinc. Aí ela
trabalharia na condição sinc e tem que justificar porque optou por trabalhar na
condição não sinc e utilizar ou não um tensoativo. Então tem toda uma justificativa
que precisa dar e tudo isso vai para a ANVISA e tem que tá bem explicado.

O meio tem que ser biorrelavante porque tem que ter alguma relevância nas
condições de dissolução in vivo porque normalmente usa esse dado para fazer
algum tipo de correlação in vitro in vivo e a gente considera o sitio de absorção, ou
seja, se vai ser absorvido no estômago ou no intestino, o fator limitante se é
dissolução e permeabilidade. Aí entra o sistema de classificação farmacêutico e
nesse sistema tem dois passos limitantes que são dissolução e permeabilidade. No
meio de dissolução leva em consideração isso. Se o fármaco é pouco solúvel ou
pouco permeável para fazer o desenvolvimento do método em dissolução. O
fármaco dissolve rapidamente no estômago e é rapidamente dissolvido: se a
resposta for sim faz nas condições gástricas do pH que são condições ácidas. Se ele
não fazer absorvido no intestino nem adianta fazer o teste com o pH do intestino
porque o fármaco nem vai chegar lá. Se a dissolução ocorre no intestino, tem que
fazer no pH ácido para saber quando e como ele vai passar por lá sem ser alterado
e no pH básico com fluido intestinal com pH de 6,8 e aí tem esses meios que
simulam o estado em jejum e após refeições que consegue estabelecer uma
correlação in vivo e in vitro com essa duas situações e permite avaliar os efeitos
dos alimentos, avaliar o mecanismo de liberação e se esse mecanismo de liberação
é afetado pelos alimentos e se existe alguma tipo de interação e não tem utilização
do controle de qualidade. Não faz isso no controle de qualidade da forma
farmacêutica e sim no desenvolvimento do método na hora que tá desenvolvendo
o produto. O volume pode ser de 500-100mL, sendo que 900mL é o mais comum
desde que respeite a condição SINC que é muito importante.

Precisa fazer uma desaeração do meio de dissolução porque se tem bolhas

formadas pode prejudicar a forma porque a forma farmacêutica vai ser dissolvida e
então faz a desaeração porque a presença de bolhas interfere nos resultados e vão
funcionar como barreira de dissolução porque o fármaco tem que tá em contato
com o meio para dissolver e se tem bolhas no meio, essa interação é limitada entre
o fármaco e o meio aquoso porque ele vai tá interagindo tanto com o meio aquoso
quanto com o meio gasoso que tá na bolha e isso interfere na dissolução. Essas
bolhas se movimentam e empurram o fármaco ou para a parede da cuba ou para a
pá quando tiver usando a pá e aí quando fizer a dosagem não vai tá correto por
conta disso.

As bolhas na superfície da forma farmacêutica promovem a flutuação causando um

aumento da dissolução e aí faz a forma farmacêutica flutuar com ar e vai ter
também interferências e por tudo isso que precisa desaerar o meio e a forma mais
fácil de fazer isso é através de um sonicador.

Os meios que contem tensoativos não são desaerados e precisa fazer do jeito que
tá lá mesmo.

Precisa padronizar também uma área de onda tá tirando a amostra, porque se ficar
tirando de locais diferentes vai ter uma variação de resultados que pode não ter
relação com a dissolução e sim simplesmente da zona que escolheu da
amostragem. Então tem que tirar não muito do fundo nem muito da superfície e aí
mantem a distância entre o mecanismo de agitação e a curva. Então tem que tirar
como se fosse do meiozinho mesmo do espaço e nesse espaço o meio de agitação
é a cuba e tem que tirar no meio tanto no sentido vertical quanto no sentido
horizontal e tem que padrionizar ao máximo a forma de amostragem e por isso que
geralmente faz com um analista só que é para reduzir o meio mesmo que tenha 5
pessoas ajudando a fazer o teste, sempre quem tira a amostra é a mesma pessoa
que é para garantir a diminuição dos erros. A gente precisa filtrar para quando for
fazer a quantificação garante que a quantificação é só do fármaco que tá
realmente solúvel e não tá passando por ali nenhuma partícula que não dissolveu e
não tá na forma de agregado e vai fazer uma leitura no equipamento e a
determinação quantitativa pode ser feita por titulação e por isso que usa a
espectrometria no UV ou HPLC a depender do meio que tem disponível para isso.
Uma das coisas que conseguem determinar o teor com segurança.

Parâmetros experimentais:

 Tipo e velocidade de agitação do meio

 Fluido de solução
 Calibração do equipamento: a farmacopeia só considera como dissolução se
tiver um dissolutor que é um equipamento validado.
 Amostragem e doseamento: então quando vai tirar a amostra, o intervalo de
tempo que vai fazer a amostragem é importante na determinação do teor
 porque imagina que tem um fármaco que no pH básico ou ácido ele se dissolve
facilmente. Se faz a amostragem no tempo 0, 50 min, pode ser que tudo já
tenha sido dissolvido e aí não consegue acompanhar na curva de dissolução do
fármaco e então precisa dizer qual o intervalo de amostragem do fármaco- se é
de 10 min, 15 min, 30 min. Se faz de 30, 30 min ou de 1-1h. tudo isso também é
visto no momento do desenvolvimento do método de dissolução.
 Variáveis aleatórias: gases dissolvidos, ph do meio, contaminantes, evaporação,
temperatura, cubas normalmente são abertas e o meio é aquecido e pode ter
perda de volume e por isso tem que trabalhar no ar condicionado. Então tem
uma evaporação e é preciso notar se isso tá influenciando nos resultados.