Sp 1.5 - O que fazer com uma dor de cabeça?

1. Descrever a epidemiologia dos tumores malignos de pulmão;

O câncer de pulmão, ou carcinoma broncogênico, é uma neoplasia maligna proliferativa com origem no epitélio
respiratório primário. O câncer de pulmão em geral é dividido em dois grupos histológicos principais: câncer de
pulmão de não pequenas células (CPNPC), que representa aproximadamente 85% de todos os cânceres de pulmão,
e câncer de pulmão de pequenas células (CPPC). Existem diversas outras neoplasias pulmonares menos comuns,
incluindo tumores carcinoides, sarcomas de tecidos moles do pulmão primários, blastomas pulmonares e linfoma.

Epidemiologia:

O câncer de pulmão é, sem dúvida, a principal causa de morte relacionada ao câncer globalmente, com uma
estimativa de 1,3 milhão de novos casos diagnosticados mundialmente a cada ano, representando quase 12% de
todos os cânceres e uma estimativa de 1,1 milhão de mortes a cada ano. Nos homens, o câncer de pulmão é a
neoplasia maligna mais comum (taxa de incidência de 35,5 por 100.000), enquanto nas mulheres, a incidência do
câncer de pulmão (12,1 por 100.000) se aproxima somente daquela dos cânceres de mama, colo do útero e cólon.
A incidência e a taxa de mortalidade relacionadas ao câncer de pulmão em homens declinaram durante as últimas
duas décadas nos países do Ocidente, mas continuam a aumentar no mundo em desenvolvimento; nas mulheres, as
mortes por câncer de pulmão estão aumentando na maior parte das regiões do mundo. Os aumentos mais
dramáticos na incidência e na morte por câncer de pulmão globalmente ocorrem na China, que apresentou um
aumento de 465% nas mortes relacionadas ao câncer de pulmão durante os últimos 30 anos.

Fatores de risco:

O tabagismo é o fator de risco mais comum para o câncer de pulmão, com cerca de 85% dos pacientes com câncer
de pulmão apresentando histórico de tabagismo e aproximadamente 50% sendo ex-fumantes (definidos como
livres do tabagismo há no mínimo 12 meses antes do diagnóstico). O risco de desenvolvimento de câncer de
pulmão está correlacionado à quantidade de cigarros fumados ao dia e à duração cumulativa do tempo de
tabagismo. Os pacientes com história de tabagismo de no mínimo 20 a 30 maços-ano (definido como 1 maço de
cigarros ao dia por 20 a 30 anos) apresentam aumento substancial no risco de desenvolvimento de câncer de
pulmão. O sequenciamento de todo o genoma revelou que o ônus mutacional nas amostras de adenocarcinomas de
pulmão de pessoas que nunca fumaram é uma ordem do registro de magnitude inferior àquela dos pulmões dos
sempre-fumantes (pessoas que sempre fumaram). As características transversões de nucleotídios citosina-adenina
(C S A) estão associadas à exposição ao tabaco e são observadas predominantemente nos adenocarcinomas de
pulmão dos fumantes, e não naqueles que nunca fumaram.

Desde a liberação do primeiro U.S. Surgeon General’s Report of the Hazards of Smoking em 1964, a prevalência do
tabagismo declinou consideravelmente nos EUA, mas continua a aumentar de modo alarmante nos países em
desenvolvimento e do terceiro mundo. Como resultado, o número de casos de câncer de pulmão diagnosticados a
cada ano provavelmente aumentará durante as próximas décadas, e estima-se que a maioria dos casos de câncer de
pulmão ocorrerá fora dos EUA e da Europa aproximadamente no ano de 2030. O abandono do tabagismo está
associado à redução gradual no risco de desenvolvimento de câncer de pulmão, muito embora não alcance o risco
das pessoas que nunca fumaram.

A exposição secundária à fumaça é outro fator de risco que contribui para quase 1% de todos os casos de câncer
de pulmão. Tendo em vista que aproximadamente 11% dos fumantes compulsivos desenvolvem câncer de pulmão,
a suscetibilidade genética ao câncer de pulmão também parece ter uma participação. Os pacientes com história
familiar de câncer de pulmão precoce (antes dos 60 anos) correm um risco duas vezes maior de desenvolvimento
da doença. As mulheres aparentam ser de mais alto risco para o desenvolvimento de câncer de pulmão no mesmo
nível de exposição ao tabagismo que aquele dos homens, mas os motivos por trás disto permanecem incertos. Nos
últimos anos, um número crescente de pessoas que nunca fumaram foi diagnosticado com câncer de pulmão. A
etiologia desse achado não está clara neste momento. Esses indivíduos apresentam maior probabilidade de ter
determinadas alterações genéticas no tumor, tais como mutações no gene que codifica o receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR) e um rearranjo no gene que codifica a quinase de linfoma anaplásico (ALK). A
exposição ocupacional ao amianto leva a um risco estimado quatro vezes mais alto de câncer de pulmão, com o
tabagismo tendo um efeito aditivo sobre o risco. Existe uma latência de diversas décadas entre a exposição ao
amianto e o desenvolvimento do câncer de pulmão, e o risco está relacionado à duração da exposição, bem como à
quantidade e ao tipo de fibras de amianto. A Environmental Protection Agency e a Organização Mundial da Saúde
consideram que todas as formas de amianto são carcinogênicas; diante disto, o uso de amianto está banido em
aproximadamente 50 países. A exposição ao radônio também tem sido implicada no desenvolvimento de 5 a 8%
dos casos de câncer de pulmão. A exposição domiciliar ao radônio, que resulta do decaimento radioativo do urânio,
é alta em determinadas regiões geográficas. A Environmental Protection Agency recomenda que o nível de radônio
domiciliar seja inferior a 4 picocuries/litro de ar, e métodos simples de remediação estão disponíveis para reduzir as
exposições ao radônio acima deste limiar. A exposição à radiação ionizante na forma de radiação terapêutica ou de
exames radiográficos diagnósticos frequentes também está associada a um risco mais alto de desenvolvimento de
câncer de pulmão, assim como são, em menor grau, as exposições a metais como arsênico, níquel e cromo, bem
como à sílica e à poluição do ar em geral, incluindo combustíveis de biomassa como carvão e a fumaça de madeira.
Um estudo estimou que o vírus da imunodeficiência humana (HIV) está associado a um aumento do risco de
desenvolvimento de câncer de pulmão, com uma razão de risco (hazard ratio).

2. Descrever a fisiopatologia do câncer de pulmão e relacioná-la às manifestações clínicas.

A) Citar os fatores desencadeantes do câncer de pulmão. B) Caracterizar o estadiamento do câncer de pulmão. C)

Diferenciar os tipos de câncer de pulmão, correlacionando-os com a clínica encontrada.

Histopatologia:

O câncer de pulmão é amplamente subdividido em CPNPC e CPPC com base no comportamento biológico distinto
e na resposta à quimioterapia destes dois subconjuntos. O CPNPC abrange os subtipos adenocarcinoma, carcinoma
de células escamosas (carcinoma espinocelular) e carcinoma de grandes células. Atualmente o adenocarcinoma é o
subtipo histológico mais comum de câncer de pulmão; as pessoas que nunca fumaram e que desenvolvem câncer
de pulmão apresentam com mais frequência um adenocarcinoma. Este aumentou gradualmente em incidência,
superando o câncer de células escamosas durante as últimas duas décadas, e atualmente representa quase 50% de
todos os casos recentemente diagnosticados de câncer de pulmão nos EUA.

- Adenocarcinoma: O adenocarcinoma apresenta predileção maior pelas metástases a distância, em comparação à

histologia de células escamosas. Em 2011, foi desenvolvido um novo sistema de classificação para o adenocarcinoma
de pulmão, dividindo os adenocarcinomas nos tipos: 1) pré-invasivo; 2) minimamente invasivo; e 3) invasivo. Sendo
assim:

 A hiperplasia adenomatosa atípica  se refere a uma lesão proliferativa localizada composta por
pneumócitos do tipo II atípicos ou células de Clara, que têm menos de 5 mm.
 O adenocarcinoma in situ  se refere às lesões menores que 3 cm com ausência de quaisquer
características invasivas. Esta entidade foi anteriormente denominada carcinoma bronquioalveolar ou
adenocarcinoma não invasivo.
 Lesões de 3 cm ou menos, com um padrão predominantemente lepídico e com invasão inferior a 5 mm na
maior dimensão, são denominadas adenocarcinoma minimamente invasivo.

O adenocarcinoma in situ e o adenocarcinoma minimamente invasivo apresentam uma taxa de sobrevida em 5 anos
superior a 95% quando são tratados com ressecção cirúrgica, o que torna o estabelecimento de um diagnóstico
histopatológico preciso de grande significância. O adenocarcinoma invasivo representa quase 90% de todos os casos
de adenocarcinoma.

Com base nos elementos característicos predominantes, ele é categorizado como predominantemente lepídico,
acinar, papilar, micropapilar ou sólido com produção de mucina. Divisão entre:

 Acinar.
 Papilar.
 Bronquioalveolar: mucinoso e não mucinoso  forma de crescimento lipídico; borboletas.
 Solido.
As amostras de adenocarcinoma normalmente apresentam coloração positiva para citoqueratina 7, fator de
transcrição tireóideo-1 (TTF-1) e napsina-A, e são negativas para citoqueratina 20. A maioria dos tumores de
células escamosas apresenta coloração positiva para p40 e p63, membros da família p53 de proteínas, enquanto os
adenocarcinomas ocasionalmente apresentam coloração positiva para p63. Com base nestes achados, um painel de
marcadores, incluindo TTF-1, p63 e p40, com frequência é avaliado nas amostras diagnósticas de pacientes com
câncer de pulmão para identificar com acurácia o subtipo histológico. O carcinoma de grandes células representa 3 a
4% dos CPNPC e é caracterizado por uma alta taxa mitótica e características morfológicas de CPNPC. Os tumores de
grandes células apresentam coloração positiva para marcadores neuroendócrinos, como cromogranina A e
sinaptofisina. Tendo em vista que este subtipo histológico com frequência é difícil de diagnosticar com acurácia em
virtude da abundância de tecido necrótico e de um baixo grau de diferenciação  muitas vezes pode ser
confundido com um CE ou adenocarcinoma; o diagnóstico demanda uma amostra tecidual adequada.

- Carcinoma de Grandes Células: O carcinoma de grandes células com frequência está associado a evolução clínica
agressiva e taxas de sobrevida desfavoráveis, até mesmo quando é encontrado na condição de doença em estágio
inicial. O carcinoma de grandes células está fortemente associado a história pregressa de tabagismo. O CPPC é
diagnosticado em aproximadamente 13% dos casos de câncer de pulmão nos EUA, e a sua incidência declinou
gradualmente durante as últimas três décadas. O CPPC está fortemente associado ao tabagismo e é raro em pessoas
que nunca fumaram. O diagnóstico histopatológico pode ser desafiador, em virtude da abundância de tecido
necrótico, mas é estabelecido por elementos caraterísticos, como um alto grau de mitose e necrose. O exame
diagnóstico do CPPC inclui a imunocoloração para TTF-1, cromogranina, sinaptofisina e CD56. Aproximadamente 15%
das amostras de CPPC apresentam morfologia mista, com componentes de CPNPC.

- Células escamosas: A incidência do câncer de pulmão de células escamosas (CCE) está declinando nos EUA, mais
provavelmente em virtude da alteração dos hábitos de tabagismo da população. Os tumores escamosos de pulmão
em geral estão localizados centralmente e quase sempre são observados em pacientes com um histórico de
tabagismo significativo. A displasia escamosa e o CCE in situ são lesões pré-invasivas, que podem se tornar
cânceres invasivos. Além das características morfológicas, estudos imuno-histoquímicos são importantes para
estabelecer o subtipo histológico de CPNPC.

Patologia molecular:

Nos últimos anos, diversas anormalidades moleculares foram identificadas no câncer de pulmão. Muitos destes
representam alvos inéditos para a terapia, fortalecendo a justificativa para a obtenção de um tecido tumoral
adequado para conduzir estudos moleculares como um componente essencial da investigação diagnóstica de câncer
de pulmão. Com as técnicas genômicas modernas, maior compreensão das características moleculares responsáveis
pela heterogeneidade clínica do câncer de pulmão há muito tempo reconhecida está levando a abordagens de
tratamento individualizadas.

Oncogenes:

- Adenocarcinomas: No adenocarcinoma de pulmão, quase dois terços dos pacientes têm mutação oncogênica que
possivelmente pode representar um alvo molecular com agentes específicos. As mais comuns são as mutações que
envolvem KRAS, EFGR, BRAF, HER2, MET e PIK3CA, e rearranjos de genes que envolvem ALK, RET e ROS1. As
mutações de KRAS são encontradas em aproximadamente 25% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão e,
habitualmente, estão associadas ao tabagismo (cigarros). Sendo assim:

 Mutações KRAS: Os locais mais comuns de mutação em KRAS incluem os códons 12, 13 e 61, resultando em
substituições de aminoácidos, que causam o comprometimento da atividade da GTPase e a ativação
constitutiva da sinalização de RAS. O valor prognóstico da mutação de KRAS nos pacientes com câncer de
pulmão é controverso.
 Mutações em EGFR: São observadas mutações em EGFR em quase 15% dos pacientes brancos com
adenocarcinoma de pulmão e quase 40% dos pacientes asiáticos com adenocarcinoma de pulmão. As
mutações de deleção no éxon 19 e uma mutação pontual no éxon 21 estão localizadas no domínio de ligação
à tirosinoquinase do receptor e resultam na ativação constitutiva da via de sinalização, levando a
proliferação, evasão da apoptose e intensificação da angiogênese. Pacientes com mutações de ativação de
 EGFR podem obter um benefício clínico robusto e duradouro do tratamento com inibidores da
tirosinoquinase (TKIs) de EGFR. Entretanto, a maior parte do benefício é de duração limitada, e em 12 a 24
meses, quase 60% desses pacientes desenvolverão mutação secundária no éxon 20 (T790M), que confere
resistência à terapia com TKI de EGFR. Esta mutação também pode ser observada de novo em determinados
pacientes com adenocarcinoma de pulmão junto com uma mutação no éxon 19 ou 21 antes da exposição à
terapia com TKI de EGFR. Outro mecanismo comum de resistência adquirida à terapia com TKI de EGFR é a
amplificação do receptor do fator de crescimento c-Met.
 Rearranjo genético do ALK: Em aproximadamente 5% dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão, é
observado um rearranjo genético que envolve a ALK. As características clínicas associadas ao rearranjo
genético da ALK incluem pessoas que nunca fumaram, histologia do adenocarcinoma, características de
anel de sinete à avaliação histopatológica e idade mais jovem. O gene de fusão resulta da inversão ou
translocação de partes da proteína tipo 4 associada ao microtúbulo de equinoderme (EML4) com o gene da
ALK e leva à ativação dos sinais downstream, que podem ser inibidos por inibidores de ALK quinase
específicos. Crizotinibe, um inibidor de ALK, induz à resposta tumoral objetiva em quase dois terços dos
pacientes. O rearranjo do gene da ALK é detectado por meio de hibridização in situ fluorescente, com
frequência adicionalmente à imuno-histoquímica.

Outras anormalidades de fusão que envolvem os genes RET e ROS1 são observadas, cada, em 1% das amostras de
adenocarcinoma de pulmão. Deve-se observar que as mutações de EGFR e KRAS e os rearranjos do gene ALK em
geral são mutuamente exclusivas.

- Carcinoma de células escamosas: O carcinoma de células escamosas apresenta um espectro de anormalidades

moleculares totalmente diferente. Estudos recentes do projeto do Atlas do Genoma do Câncer (TCGA) indicam
mutações comuns em p53, PTEN, PIK3CA, KEAP1, DDR2 e RB1. A amplificação do gene do receptor do fator de
crescimento de fibroblastos (FGFR) também é observada em 10 a 20% dos cânceres de pulmão de células
escamosas. Muitas destas anormalidades proporcionam possíveis oportunidades para as terapias com alvos
moleculares.

As diretrizes da International Association for the Study of Lung Cancer recomendam a pesquisa rotineira da mutação
de EGFR e da translocação de ALK para todos os pacientes com diagnóstico recente de adenocarcinoma de pulmão
em estágio avançado. Para os pacientes com tumores com histologia de células escamosas, o exame molecular de
rotina ainda não é recomendado, ainda que estudos clínicos randomizados que utilizam esta abordagem estejam em
andamento. Como não há terapias com alvo molecular aprovadas pela FDA para os CCE, no momento o uso de
quimioterapias padrão é recomendado.
Genes supressores tumorais:

A função dos múltiplos genes supressores tumorais com frequência é perdida no câncer de pulmão, incluindo de
p53, Rb, LKB1 e diversos genes observados no braço curto do cromossomo 3 (3p). Desse modo:

 Mutações do P53: A mutação ou a perda de p53 está correlacionada ao tabagismo e foi detectada em
algumas lesões pré-neoplásicas de pulmão. Mutações de p53 são comuns tanto no CPNPC (≈ 50%) quanto
no CPPC (≈ 80%). Mutações em LKB1 também são comuns no CPNPC.
 Mutação do LKB1: Mutações em LKB1 também são comuns no CPNPC. O gene STK11/LKB1, que codifica
uma serino/treoninoquinase, regula a polaridade celular e atua como um supressor tumoral.
 Deleção ou Mutação da RB: A proteína Rb não é expressada em 90% dos CPPC em virtude de mutação ou
deleção. No CPNPC, a Rb é expressada normalmente, mas quando a Rb é fosforilada, pode ocorrer divisão
celular descontrolada.
 Deleção do 3p: Uma das anormalidades genéticas mais precoces no câncer de pulmão ocorre durante a
deleção do material genético no cromossomo 3p (p14 para p23). A deleção ocorre em aproximadamente
50% dos pacientes com CPNPC e 90% dos pacientes com CPPC. O gene FHIT (tríade da histidina frágil)
(3p14.2), que é anormal em muitos cânceres de pulmão, pode atuar como um gene supressor tumoral ao
limitar o crescimento tumoral e intensificar a apoptose.

Epigenética:

A epigenética se refere a uma alteração na expressão do gene que é hereditária, mas não envolve uma alteração
na sequência do DNA. As modificações epigenéticas que envolvem alterações na metilação do DNA são comuns no
câncer de pulmão e incluem a hipometilação, a desregulação da DNA metiltransferase I e a hipermetilação. Os
genes que são metilados no CPNPC incluem p16, RARB, RASSFIA, MGMT (metilguanina-metiltransferase) e
proteinoquinase associada à morte (DAP-quinase). A hipermetilação no câncer de pulmão com frequência pode
silenciar os genes supressores tumorais, deste modo promovendo o crescimento celular desregulado. O
silenciamento dos genes supressores tumorais em linfonodos histologicamente normais em pacientes com CPNPC
ressecável está associado a uma probabilidade mais alta de recaída da doença.

Manifestações clinicas:

Os cânceres de pulmão apresentam crescimento a partir de uma única célula anormal ou um pequeno grupo de
células anormais, até o desenvolvimento em massas macroscópicas maiores, que podem ter diversos centímetros
de diâmetro. A maior parte dos cânceres de pulmão tem origem no epitélio brônquico, que são denominados
carcinomas. Os cânceres de pulmão primários não carcinoma são menos comuns e incluem o carcinoide, os
blastomas pulmonares (mais comuns em pacientes mais jovens) e os sarcomas. Os cânceres de pulmão precoces
com frequência se manifestam como nódulos pulmonares, definidos com uma “opacidade arredondada, bem ou mal
definida, medindo até 3 cm de diâmetro”.

Os tecidos pulmonares anormais variam em grau histológico, desde células levemente atípicas até cânceres
agressivos. Lesões como a hiperplasia adenomatosa atípica são consideradas lesões pré-invasivas, com um contínuo
desde a atipia celular até o adenocarcinoma. Atualmente, apenas 15% dos pacientes com câncer de pulmão são
assintomáticos quando são diagnosticados inicialmente. O diagnóstico nestes pacientes com frequência é
realizado incidentalmente em uma radiografia torácica obtida por outros motivos (p. ex., um exame pré-
operatório). O exame de suspeita de câncer de pulmão depende da probabilidade de que a lesão em questão seja
maligna ou do estágio da doença à apresentação. Os nódulos pulmonares com frequência ocorrem em virtude de
infecção atual ou anterior, ainda que possam ser a manifestação do câncer inicial. Os resultados do National Lung
Screening Trial demonstram que, de todos os nódulos detectados, mais de 95% foram falso-positivos e eram não
cancerosos. De fato, ainda que a incidência de nódulos pulmonares detectados por meio de radiografias e TC de
tórax esteja aumentando, a incidência de câncer de pulmão não está.

Entretanto, a maior parte dos pacientes apresenta sintomas e sinais que são (1) causados pela própria lesão
pulmonar – estes incluem crescimento tumoral local, invasão e obstrução; (2) disseminação tumoral regional
intratorácica em linfonodos e estruturas adjacentes; (3) disseminação da doença extratorácica a distância; ou (4)
síndromes paraneoplásicas. Os sintomas de câncer de pulmão comumente apresentados incluem tosse, dispneia,
dor, hemoptise e perda de peso; aproximadamente 30% dos pacientes apresentam anorexia, um terço dos
pacientes refere fadiga e 10 a 20% dos pacientes apresentam anemia e febre. Mais de 80% dos pacientes apresenta,
inicialmente, três ou mais sintomas ou sinais como resultado do câncer de pulmão. Tendo em vista que a maioria dos
pacientes com câncer de pulmão apresenta outras doenças cardiopulmonares relacionadas ao tabaco, tais como
enfisema/doença pulmonar obstrutiva crônica, cardiopatia isquêmica e outras, estes sintomas que se sobrepõem
com frequência resultam em adiamento no diagnóstico da doença maligna de base. Os sintomas também podem
resultar da invasão local ou da metástase do tumor, como cefaleia, dor óssea, obstrução de vias respiratórias,
tosse e hemoptise. As síndromes paraneoplásicas associadas ao câncer de pulmão incluem a síndrome do
hormônio antidiurético inadequado, hipercalcemia, osteoartropatia hipertrófica pulmonar, síndrome miastênica
de Eaton-Lambert e síndrome de Cushing. A hipercalcemia é comum na histologia de células escamosas, enquanto
a síndrome do hormônio antidiurético inadequado, a síndrome miastênica de Eaton-Lambert e a síndrome de
Cushing são mais comumente associadas ao CPPC.

Estadiamento:

Os esquemas de estadiamento modernos exigem precisão, pois tendem a orientar a indicação cirúrgica e o
tratamento neoadjuvante e adjuvante. As regras atuais distinguem o tumor com invasão local potencialmente
ressecável (T3) da invasão não ressecável (T4). Da mesma forma, as metástases para linfonodos mediastinais
cirurgicamente ressecáveis, que são caracterizados como N2, são diferenciadas dos linfonodos mediastinais
contralaterais ou extratorácicos (supraclaviculares, pré-escalênicos, cervicais), agora denominados N3. Estas lesões,
embora consideradas não cirúrgicas, são acessíveis à terapêutica localizada (radioterapia).

- Tumor primário (T):

Tx  Tumor provado pela presença de células neoplásicas nas secreções broncopulmonares ou em lavados
broncoalveolares, porém não identificado pela radiografia ou broncoscopia, ou qualquer tumor que não possa ser
localizado.

T0  Nenhuma evidência de tumor primário.

T1s  Carcinoma in situ.

T-1  Tumor com menos de 3cm no seu maior diâmetro, circundado por pleura ou tecido pulmonar em toda a sua
extensão, sem evidência de invasão proximal a um brônquio lobar ao exame endoscópico.

T-2  Tumor com qualquer das seguintes características: mais de 3cm no maior diâmetro; invade a pleura visceral;
provoca atelectasia ou pneumonite crônica obstrutiva; estende-se à região hilar, porém, à broncoscopia, o tumor
deve estar a pelo menos 2cm distal à carina principal.

T-3  tumor de qualquer dimensão, com: invasão direta da parede torácica (incluindo tumores do sulco superior),
do diafragma, do pericárdio ou pleura mediastinal, sem invadir estruturas viscerais, grandes vasos ou corpo
vertebral; Tumores de qualquer tamanho localizados a menos de 2cm da carina principal.

T-4  tumor de qualquer tamanho invadindo mediastino, comprometendo coração, grandes vasos, traquéia,
esôfago, corpo vertebral ou carina, ou tumores de qualquer dimensão, acompanhados de derrame pleural com
citologia positiva.

- Linfonodos (N):

Nx  metástases linfonodais não demonstráveis.

N-0  ausência de metástases linfonodais.

N-1  metástases linfonodais para a região peribrônquica, linfonodos hilares ipsilaterais ou ambos, incluindo
extensão direta (cadeias 10, 11).

N-2  metástases para linfonodos mediastinais ipsilaterais ou subcarinais (cadeias 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 homolaterais).

N-3  etástases para linfonodos contralaterais, mediastinais ou hilares ou linfonodos cervicais ou préescalênicos,
ipsi ou contralaterais.

- Metástases não demonstradas:

M-0  ausência de metástases.

M-1  Presença de metástases a distância.

- Estadiamento intratorácico:

O estadiamento intratorácico determina a ressecabilidade, através dos parâmetros T e N. Para esta avaliação
contribuem a tomografia computadorizada e os métodos cirúrgicos de estadiamento linfonodal, ou sejam, a
mediastinoscopia e a videotoracoscopia. Recentemente, a ressonância nuclear magnética foi usada como método
para estadiamento, tanto sistêmico como intratorácico. Infelizmente, seus resultados não foram superiores aos
mostrados pela tomografia computadorizada, exceto na avaliação dos tumores do sulco superior que apresentavam a
síndrome de Pancoast e na investigação da invasão de grandes vasos. O PET-scan (positron emission tomography)
mostra uma perspectiva muito favorável para o estadiamento linfonodal e sistêmico, mas ainda não há experiência
significativa e os resultados não são conclusivos.

- Avaliação do T:
O parâmetro T é importante quando se pensa em ressecção cirúrgica. As regras de estadiamento atual dividem o
tumor primário em quatro grupos (T1 a T4), considerando as classificações T1, T2 e T3 como formas ressecáveis e
definindo como T4 a lesão habitualmente não ressecável. A tomografia computadorizada aliada à broncoscopia é
usada para diferenciar as lesões T3 das T4. Apesar do seu alto poder de resolução, o exame é falho em mais de 30%
dos casos de diagnóstico diferencial entre T3 e T4, já que as imagens muitas vezes não conseguem caracterizar
invasão de estruturas mediastinais quando estão muito próximas ao tumor. Da mesma forma, a ausência de planos
de clivagem identificáveis nas imagens também não é parâmetro fidedigno de invasão. Em casos selecionados, a
ressonância nuclear magnética melhorou a avaliação de invasão da parede, principalmente nos tumores do sulco
superior e nas suspeitas de invasão de grandes vasos.

- Avaliação do N:

O acometimento linfático é um dos fatores prognósticos mais importantes no câncer do pulmão, sendo
considerado o principal divisor de águas entre o tratamento cirúrgico e o não cirúrgico nos portadores de doença
exclusivamente intratorácica. A fisiologia do fluxo linfático mediastinal e a forma com que as células neoplásicas são
transportadas na linfa e as suas implantações nos linfonodos foram muito estudadas. Não existe um padrão
constante no fluxo linfático, embora a tendência normal seja um fluxo direcionado de forma centrípeta e ascendente.
Da mesma forma, a tendência dos linfonodos é de reter as células neoplásicas, porém eventualmente as células
podem passar por diversas estações antes de ser apreendidas pelo sistema reticuloendotelial do linfonodo. Isso dá
origem às chamadas skipping metastasis, ou sejam, metástases que ultrapassaram várias estações linfáticas antes
de se fixar em determinado linfonodo. Existe atualmente uma corrente que valoriza o linfonodo sentinela. Algumas
técnicas usando radioisótopos são recomendados para localizar esse linfonodo, mas esta prática ainda não se
mostrou efetiva e é objeto de estudo de diversos grupos. A posição dos linfonodos comprometidos é importante e
tem valores prognósticos diferentes. A definição antiga de linfonodos hilares e linfonodos mediastinais é imprópria,
pois não tem conotação anatômica precisa. As estações linfonodais são baseadas nos achados da tomografia
computadorizada e mediastinoscopia, que caracterizam com precisão a posição dos linfonodos e seus limites são
dados por estruturas anatômicas de fácil identificação. Para superar dificuldades idealizou-se um mapa simplificado
do mediastino capaz de atender às necessidades práticas e convencionou-se que o estadiamento linfático
intratorácico deve seguir os seguintes princípios para assegurar um diagnóstico clínico (pré-toracotomia) mais
acurado possível: 1) As estações linfonodais devem evitar o uso dos termos “hilar” e “mediastinal”, já que estes
carecem de especificidade anatômica. 2) As estações linfonodais identificadas na tomografia computadorizada
podem ser transpostas esquematicamente para um mapa do mediastino com referências anatômicas identificáveis.
3) O mapa deve ser aceito por toda a equipe médica; os dados clínicos e cirúrgicos obtidos durante a investigação e
tratamento deveriam ser transpostos passo a passo. As cadeias 10 e 11 são consideradas como N1 e as cadeias 2, 4,
5, 6, 7, 8 e 9, como N2 quando homolaterais ao tumor primário. Qualquer cadeia comprometida contralateral ao
tumor primário ou de localização extratorácica determina o estadiamento N3. As metástases para linfonodos
mediastinais no câncer do pulmão podem assumir diversas formas, de acordo com o poder de invasão, agressividade
e tempo de evolução da doença. O estádio N2 ou N3 pode caracterizar-se por diferentes graus de acometimento
mediastinal, que podem ser classificados em cinco níveis: Clínico - quando existem indícios clínicos do
comprometimento, manifestados, por exemplo, pela síndrome de cava superior ou pela paralisia de corda vocal. O
quadro radiológico desses pacientes é evidente e, normalmente, não traz dúvidas de interpretação; Radiológico 
quando existem linfonodos mediastinais aumentados identificados ao exame radiológico. Este critério é falho, já
que é um critério morfológico sem comprovação anatomopatológica. A dificuldade é determinar qual o tamanho
normal de um linfonodo não comprometido.

Os descritores nodais não foram alterados desde o sistema anterior. O sistema de estadiamento TNM atualmente
também é recomendado para o CPPC, em virtude da sua capacidade de determinar o prognóstico de maneira mais
acurada. O CPPC anteriormente era classificado como em estágio limitado ou extensivo, com base na capacidade
de administrar radioterapia no tumor com um único acesso (port). As diretrizes de tratamento para o CPPC
localizado não foram afetadas.

Tipos de câncer de pulmão + clinica:

Todos os tipos histológicos de câncer pulmonar estão associados ao tabagismo, mas a associação mais forte é com o
Ca de células escamosas e o Ca de pequenas células. A questão mais importante na subclassificação histológica do
câncer pulmonar é a separação de Carcinoma de Pequenas Células dos outros tipos (Carcinoma Não-Pequenas
Células).

O Ca Broncogênico inicia como um pequeno foco de células atípicas na mucosa brônquica. As lesões progridem, as
atipias tornam-se francamente malignas e a neoplasia aumenta de tamanho. A neoplasia cresce em direção ao
lúmen do brônquio ao longo da mucosa ou através da parede do brônquio e adjacente ao parênquima pulmonar.
Eventualmente a neoplasia se espalha para os linfonodos regionais e órgãos distantes como cérebro, fígado e ossos.

Tipos histológicos de carcinoma broncogênico:

 Carcinoma de células escamosas;

 Adenocarcinoma;
 Carcinoma bronquioloalveolar;
 Carcinoma de pequenas células;
 Carcinoma de grandes células;

- Carcinoma de células escamosas:

 Ocorre lesão do epitélio brônquico;

 Regeneração da camada basal pluripotencial na forma de metaplasia escamosa;
 A mucosa metaplásica obedece a sequência de: Displasia  Ca in situ  Tumor invasivo;
 A maioria origina-se porção central, nos brônquios principais ou segmentares. Porção periférica: 10%.

- Adenocarcinoma:

 Representa 1/3 dos CA pulmonares invasivos.

  Origina-se na periferia e associa-se com frequência a fibrose pleural e cicatrizes subpleurais  resposta
desmoplásica ao tumor.

Adenocarcinoma é o tipo histológico mais frequente na atualidade, tem sido associado com lesões mais periféricas
quando comparados ao carcinoma espinocelular e ao CPPC. É um tipo histológico com uma tendência para
apresentação de metástases e consiste de quatro subtipos histológicos: acinar, papilar, bronquioloalveolar e
mucinoso. Sendo eles:

 Acinar  tipo histológico mais comum. Formam glândulas regulares revestidas por células cúbicas ou
cilíndricas com núcleos basais.
 Papilar  exibem células cilíndricas ou cúbicas, camada celular única sobre um eixo de tecido conjuntivo
fibrovascular.
 Sólido com formação de muco  são mal diferenciados, distinguidos de Ca de grandes células pela
demonstração de mucina.
 Bronquioalveolar  o subtipo bronquioloalveolar desenvolve-se mais em não-tabagistas do que outros
subtipos. Apesar de o prognóstico ser mais favorável para pacientes com doença inicial, os pacientes com
carcinoma bronquioloalveolar com doença avançada possuem um prognóstico semelhante aos outros
pacientes com adenocarcinoma do pulmão. Este subtipo histológico ainda é mais associado com mutações
do receptor para o fator de crescimento epidérmico (epidermal growth factor receptor – EGFR), e com isso,
são mais responsivos à ação de tirosino quinases inibidoras do EGFR11. Ele cresce ao longo das paredes
alveolares e como este padrão está presente focalmente em muitos tumores pulmonares, é necessário um
padrão bronquioloalveolar puro para o diagnóstico. Ele é ainda dividido em:
o Não-mucinoso: (2/3) Células cuboides crescendo ao longo das paredes alveolares.
o Mucinoso: (1/3) Células cilíndricas com abundante citoplasma apical cheio de muco.

- Carcinoma de grandes células:

O carcinoma de grandes células representa cerca de 10% de todas as neoplasias pulmonares e sua incidência vem
caindo ao longo dos anos. São tumores pobremente diferenciados e compostos por grandes células com citoplasma
abundante e grandes nucléolos  essa condição dificulta sua subclassificação.

- Carcinoma de pulmão de pequenas células (CPPC):

 Tumor epitelial do pulmão altamente maligno, que exibe características neuroendócrinas.

 Representa 20% de todos os cânceres pulmonares.
 Fortemente associado ao tabagismo.
 O tumor cresce e metastatiza rapidamente.
 70% dos pacientes são vistos pela primeira vez em estágio avançado.

Pela classificação OMS/IASLC de 1999, o CPPC é dividido em dois subtipos: CPPC “puro” e o CPPC combinado com
outra histologia, sendo que este último consiste de elementos de CPNPC e CPPC conjuntos. Histologicamente, o
tumor é caracterizado por células de citoplasma escasso, cromatina nuclear finamente granular e nucléolo ausente
ou imperceptível. Clinicamente, estes se apresentam como lesões centrais, frequentemente na submucosa do
brônquio e mais comumente associados a síndromes paraneoplásicas. Por conta do seu rápido crescimento e
proliferação, o seu curso clínico usualmente é mais rápido. O CPPC é mais responsivo à quimioterapia e à
radioterapia, contudo a resistência à terapêutica também é mais frequente.

- Tumores neuroendócrinos pulmonares:

Tumores neuroendócrinos pulmonares representam um espectro de entidades anatomopatológicas, incluindo o tu

mor carcinóide típico, tumor carcinóide atípico e o carcinoma neuroendócrino de grandes células. Aproximadamente
20% a 40% dos pacientes com carcinóide típico e atípico são não-tabagistas, enquanto que a quase totalidade dos
pacientes com CPPC ou com carcinoma neuroendócrino de grandes células são tabagistas.

O curso clínico do câncer de pulmão depende de uma série de fatores. O tipo histológico e o estadiamento são
importantes para se estabelecer o tratamento e o prognóstico.
 3. Discutir sobre a ocorrência de metástases pulmonares, tumor de Pancoast e Síndrome da veia cava superior.

Irrigação:

As artérias brônquicas se originam da aorta torácica, e carregam sangue oxigenado para os tecidos pulmonares e
pleura visceral, cursando ao longo da superfície posterior dos brônquios. A aorta torácica dá origem às artérias
brônquicas esquerdas, enquanto a única artéria brônquica direita emerge de uma das artérias intercostais
posteriores superiores ou da artéria brônquica superior esquerda. Esses ramos se anastomosam com ramos das
artérias pulmonares, formando uma rede arterial ao longo do tecido pulmonar. A pleura parietal recebe suprimento
sangüíneo através das artérias da parede torácica posterior.

As veias brônquicas drenam principalmente as porções proximais de cada pulmão, que são supridas diretamente
pelas artérias brônquicas. As veias pulmonares controlam a drenagem venosa do restante dos pulmões, que inclui a
pleura visceral, o tecido pulmonar periférico e as partes distais do hilo brônquico, ao coletar o sangue que flui para as
veias brônquicas. Elas se esvaziam nas veias ázigos e hemiázigos.

Metástase:

A pesquisa de metástases extratorácicas é importante, tanto para a escolha do tratamento sistêmico adequado,
quanto para evitar uma intervenção cirúrgica desnecessária, já que, regra geral, não há indicação cirúrgica nos
portadores de doença metastática, exceção feita nos raros casos de metástase única.

Perda de peso, astenia importante, dores ósseas localizadas, alterações funcionais ou metabólicas, cefaleia ou
alterações do exame neurológico devem ser pesquisadas através dos exames pertinentes. Alterações de exames
laboratoriais (enzimas hepáticas, cálcio, DHL) também aumentam as suspeitas de lesões a distância. O estadiamento
clássico para os portadores de câncer de pulmão inclui, além da tomografia do tórax, a tomografia de crânio
(indica-se ressonância quando o paciente não pode usar contraste ou quando há lesões duvidosas na CT),
tomografia ou ultrassonografia do abdome superior e mapeamento ósseo.

- Metástases no sistema nervoso central: a incidência de metástases cerebrais em pacientes que morrem de
carcinoma pulmonar varia de 30% a 50%. De todos os métodos de diagnósticos para detecção de metástase cerebral,
o mais utilizado é a tomografia computadorizada. Com o advento da ressonância magnética (MRI), aumentou a
sensibilidade para identificar lesões metastáticas menores que 1cm. A ressonância é indicada em situações em que
a tomografia deixa dúvidas ou quando é normal, mas o exame neurológico está alterado. As imagens em T2 de MRI
são sensíveis para localizar o edema que acompanha a maioria das metástases cerebrais. A desvantagem é o custo,
que impede sua utilização como primeiro método de avaliação.

- Metástases suprarrenais: relatos de necropsia mostram que de 35-38% dos pacientes falecidos com câncer de
pulmão têm metástases suprarrenais. Com a indicação mais frequente da tomografia ou ultrassonografia de
abdome, massas adrenais foram encontradas em cerca de 10% dos pacientes com câncer pulmonar. Como as
lesões benignas das suprarrenais são entidades frequentes (projeta-se que de 1 a 8% da população acima de 60 anos
seja portadora de crescimentos benignos da suprarrenal), há necessidade de biópsia dirigida quando nelas
encontramos lesões expansivas. A ressonância magnética das supra-renais não se mostrou superior à tomografia.

- Metástases hepáticas: geralmente são assintomáticas. Elevação das enzimas (TGO, TGP, fosfatase alcalina ou DHL)
são suspeitas e devem ser investigadas. Ultrassonografia, tomografia ou ressonância são usados na investigação de
possíveis metástases hepáticas. Punções-biópsias guiadas, laparoscopia ou, mais raramente, laparotomia podem ser
necessárias para confirmar uma imagem suspeita.

Disseminação regional:

A disseminação regional pode causar dor torácica pleurítica ou dispneia por derrame pleural, rouquidão decorrente
de invasão tumoral do nervo laríngeo recorrente e dispneia e hipóxia em decorrência de paralisia diafragmática pelo
comprometimento do nervo frênico.

 Síndrome da veia cava superior: a síndrome da veia cava superior é um conjunto de sintomas que se
agravam conforme o aumento da pressão na veia cava superior e suas tributárias. O paciente sofre dispnéia
progressiva, ortopnéia e tosse que se agravam em posição prona. Em pouco tempo, é capaz de respirar
 apenas em posição ereta e fica impossibilitado de deitar-se. Ocorre edema progressivo da face, pescoço e
membros superiores e nota-se coloração cianótica característica da pele que se torna mais evidente no
decúbito. Conforme o aumento da pressão venosa intracraniana, observa-se o aparecimento de cefaléia,
vertigem, confusão mental, estupor e até perda da consciência. A menos que uma medida descompressiva
eficiente seja instaurada, sobrevém o óbito por anóxia cerebral e/ou insuficiência respiratória.
 Síndrome de Pancoat: Síndrome de Pancoast é um conjunto de sinais e sintomas que inclui dor neuropática
e perda de força no ombro e braço, síndrome de Claude Bernard-Horner (ptose palpebral, miose e
anidrose) ipsilateral e atrofia dos músculos da mão, geralmente devido à extensão local de um tumor
pulmonar apical na abertura torácica superior. Estes tumores foram originalmente chamados de tumores de
Pancoast e, posteriormente, de tumores do sulco pulmonar superior, por estar localizados no sulco formado
pela passagem da artéria subclávia pela cúpula da pleura e ápices pulmonares. Os sintomas da síndrome de
Pancoast são característicos da localização do tumor no sulco pulmonar superior ou estruturas torácicas
adjacentes às raízes do primeiro e segundo nervos torácicos e do oitavo nervo cervical, a cadeia simpática
e o gânglio estrelado. Inicialmente, há dor localizada no ombro e borda vertebral da escápula. Mais tarde,
pode estender-se para a distribuição do nervo ulnar do braço e cotovelo e, finalmente, para a superfície
ulnar do antebraço e da mão. Se o tumor se estender para a cadeia simpática e gânglio estrelado, síndrome
de Claude Bernard-Horner se desenvolve do mesmo lado da face. A dor é usualmente constante, intensa,
sem alívio e frequentemente requer derivados do ópio para melhora. Fraqueza e atrofia dos músculos da
mão e ausência de reflexo tricipital podem desenvolver-se. A primeira ou segunda vértebra podem ser
envolvidas pela extensão do tumor, aumentando a intensidade da dor. O canal espinhal e a medula
espinhal podem ser invadidos ou comprimidos, com sintomas resultantes de doença de disco cervical ou
tumor da medula espinhal. Manifestações menos comuns incluem envolvimento do nervo frênico e do
nervo laríngeo recorrente e síndrome da veia cava superior. Aumento dos linfonodos supraclaviculares pode
também ocorrer. Devido à localização periférica do tumor, sintomas como tosse, hemoptise e dispnéia são
incomuns nos estágios iniciais da doença, mas podem ocorrer tardiamente na maioria dos pacientes.
 Síndrome de Horner (ptose, miose e anidrose): surge quando há comprometimento da cadeia simpática
paravertebral ou do gânglio estrelado cervical  Sistema ázigos.

A disseminação do tumor para o pericárdio pode ser assintomática ou provocar pericardite constritiva ou
tamponamento cardíaco. Em casos raros, a compressão esofágica pelo tumor leva à disfagia.

Síndromes paraneoplásicas:

As síndromes paraneoplásicas são sintomas que ocorrem em locais distantes de um tumor ou de suas metástases.
As síndromes paraneoplásicas comuns em pacientes com câncer de pulmão incluem:

 Hipercalcemia (em pacientes com carcinoma de células escamosas, que ocorre porque o tumor produz
proteína relacionada com o hormônio paratireóideo ou em razão de metástases ósseas extensas que
causam a produção de fatores ativadores de osteoclastos);

 Síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH);

 Baqueteamento digital com ou sem osteoartropatia pulmonar hipertrófica;

 Hipercoagulabilidade com t romboflebite superficial migratória (síndrome de Trousseau);

 Síndrome semelhante à miastenia (síndrome de Eaton-Lambert);

 Síndrome de Cushing;

 Várias outras síndromes neurológicas;

Outras síndromes neurológicas incluem neuropatias, encefalopatias, encefalites, mielopatias e doenças

cerebelares. Os mecanismos das síndromes neuromusculares envolvem a expressão tumoral de autoantígenos, com
produção de anticorpos, mas a causa da maioria das outras síndromes é desconhecida.
4. Discutir os cuidados do paciente com neoplasia e medidas de suporte para seus familiares
(humanização).

5. Definir e caracterizar cuidados paliativos, reconhecendo sua importância.

6. Identificar as entidades que realizam cuidados paliativos.

7. Identificar as políticas públicas de prevenção do câncer de pulmão.