Aula 4 – Morfinho

1) Descrever a morfologia, e tipos, classificação e estadiamento do câncer pulmonar (KUMAR,

736-742)
Carcinomas - Etiologia e Patogenia
A maioria (mas não todos) dos cânceres pulmonares está associada a um carcinógeno bem
conhecido — o tabagismo. Além disso, há outros fatores ambientais e genéticos que serão discutidos depois
do papel do tabagismo. As alterações moleculares variam entre os subtipos histológicos, que serão descritos
posteriormente. Basta dizer que os cânceres pulmonares podem ser amplamente classificados nos tipos de
pequenas células e não pequenas células, e o último grupo é constituído por carcinomas de células
escamosas e adenocarcinomas.
Lesões Precursoras (Pré-invasivas)

Quatro tipos de lesões morfológicas epiteliais precursoras são reconhecidos:

 displasia escamosa e carcinoma in situ;
 hiperplasia adenomatosa atípica;
 adenocarcinoma in situ;
 hiperplasia de células neuroendócrinas pulmonares idiopática difusa.

Deve-se lembrar que o termo precursor não implica que a progressão para o câncer seja inevitável.
Atualmente não é possível diferenciar as lesões precursoras que progridem daquelas que permanecem
localizadas ou regridem.

Classificação:
A classificação do tumor é importante para a consistência no tratamento do paciente e porque
fornece uma base para estudos epidemiológicos e biológicos. A classificação mais recente está
apresentada da Tabela 15-9. Diversas variantes histológicas de cada tipo de câncer de pulmão são
descritas; contudo, sua importância clínica ainda não foi determinada, exceto conforme mencionado aqui.
As proporções relativas das principais categorias são:
(1) Adenocarcinoma (38%).
(2) Carcinoma de células escamosas (20%).
(3) Carcinoma de pequenas células (14%).
(4) Carcinoma de grandes células (3%).
(5) Outros (25%).

Os carcinomas pulmonares caem em vários subgrupos histológicos principais (ver adiante), cada um
com características moleculares distintas, como se segue:
• Os carcinomas de células escamosas, que estão altamente associados com a exposição à fumaça
do tabaco, são portadores de várias aberrações genéticas, muitas das quais são deleções cromossômicas
envolvendo os loci supressores de tumor. Essas perdas, especialmente as que envolvem o 3p, 9p (local do
gene CDKN2A) e 17p (local do gene TP53) são eventos iniciais na evolução do tumor, sendo detectadas em
uma frequência notável nas células histologicamente normais da mucosa respiratória de fumantes. Os
carcinomas de células escamosas mostram a frequência mais alta de mutações TP53 entre todos os tipos
histológicos de carcinoma pulmonar. A superexpressão da proteína p53 (como observada na coloração por
imuno-histoquímica), um marcador da mutação no TP53, também é um evento inicial, sendo relatada em
10% a 50% das displasias escamosas e em 60% a 90% dos carcinomas de células escamosas in situ. A perda
de expressão do gene supressor de tumor do retinoblastoma (RB) é identificada por imuno-histoquímica em
15% dos carcinomas de células escamosas. O gene inibidor de cinase dependente de ciclina CDKN2A é
inativado, e seu produto proteico, p16, é perdido em 65% de tumores. Recentemente, foi reconhecido que
muitos carcinomas de células escamosas têm amplificação do FGFR1, um gene decodificador do receptor
tirosina- cinase do fator de crescimento de fibroblastos.
• O carcinoma de pequenas células mostra a associação mais forte com o tabagismo, e apesar de
suas caraterísticas histológicas divergentes, compartilha muitas características moleculares com carcinomas
de células escamosas. Isso inclui frequentes aberrações com perda de função envolvendo o TP53 (75% a 90%
dos tumores), RB (quase 100% dos tumores) e deleções no cromossomo 3p. Também é comum a
amplificação dos genes da família MYC.
• O adenocarcinoma é marcado por mutações com ganho de função oncogênicas envolvendo
componentes das vias de sinalização dos receptores do fator de crescimento. Todas são encontradas numa
minoria de tumores, mas juntos, eles somam uma fração substancial de tumores como um todo. Elas incluem
mutações de ganho de função em múltiplos genes decodificadores de receptores tirosina-cinase, incluindo
EGFR, ALK, ROS, MET e RET, que também sofrem mutações em outras formas de câncer. Tumores sem
mutações do gene tirosina-cinase geralmente têm mutações no gene KRAS, que você deve lembrar, está
abaixo do receptor tirosina-cinase nas vias de sinalização dos fatores de crescimento.
a. Carcinoma de Células Escamosas
O carcinoma de
células escamosas é
visto mais comumente
em homens e é
fortemente associado
ao tabagismo. As
lesões precursoras que
originam o carcinoma
de células escamosas
invasivo são bem
caracterizadas. Os
carcinomas de células
escamosas
frequentemente são
precedidos por
metaplasia escamosa
ou displasia do epitélio
brônquico, que então
se transforma em um
carcinoma in situ, uma
fase que pode durar
vários anos (Fig. 15-44).
Nesse momento, células atípicas podem ser identificadas em esfregaços citológicos do escarro,
lavados broncoalveolares ou escovados brônquicos (Fig. 15-45), embora a lesão seja assintomática e não
detectável em radiografias. Finalmente, aparece um carcinoma de células escamosas invasivo. O tumor
pode, então, seguir uma variedade de caminhos. Ele pode crescer de forma exofítica dentro da luz
brônquica, produzindo uma massa intraluminal. Com o aumento subsequente, o brônquio fica obstruído,
causando atelectasia distal e infecções. O tumor também pode penetrar nas paredes dos brônquios e
infiltrar o tecido peribrônquico (Fig. 15-46), atingindo a carina ou o mediastino. Em outros casos, o tumor
cresce ao longo de uma frente ampla para produzir massa intraparenquimatosa em forma de couve-flor,
que empurra a substância pulmonar à sua frente. Como em quase todos os tipos de câncer de pulmão, o
tecido neoplásico é branco-acinzentado e firme a endurecido. Especialmente quando os tumores são
volumosos, as áreas focais de hemorragia ou necrose podem parecer produzir um pontilhado vermelho ou
amarelo-esbranquiçado e ecimento. Algumas vezes, esses focos necróticos são cavitados.

# FIGURA 15-44 Lesões precursoras do carcinoma de células escamosas. Algumas das alterações mais precoces (“leves”) no epitélio
respiratório danificado de tabagistas incluem hiperplasia das células calciformes (A), hiperplasia das células basais (ou células de reserva) (B)
e metaplasia escamosa (C). Alterações mais graves incluem o aparecimento de displasia escamosa (D) caracterizada pela presença de
epitélio escamoso desordenado, com perda de polaridade nuclear, hipercromasia nuclear, pleomorfismo e figuras mitóticas. A displasia
escamosa pode progredir pelos estágios da displasia leve, moderada e severa. O carcinoma in situ (CIS) (E), estágio imediatamente
precedente do carcinoma escamoso invasivo (F), por definição não ultrapassa a membrana basal e possui características citológicas
similares às do carcinoma franco. (A-E, Cortesia do Dr. Adi Gazdar, Department of Pathology, University of Texas, Southwestern Medical
School, Dallas. F, Reproduzida com permissão de Travis WD, et al [eds]: World Health Organization Histological Typing of Lung and Pleural
Tumors. Heidelberg, Springer, 1999.)

Histologicamente, o carcinoma de células

escamosas é caracterizado pela presença de
queratinização e/ou pontes intercelulares. A
queratinização pode assumir a forma de pérolas
córneas ou células individuais com citoplasma
denso e acentuadamente eosinófilo (Fig. 15-43B).
Esses aspectos são proeminentes nos tumores bem
diferenciados, são facilmente vistos, mas não são
extensos em tumores moderadamente
diferenciados, e são vistos focalmente nos tumores
pouco diferenciados. A atividade mitótica é maior
nos tumores pouco diferenciados. No passado,
observou-se que a maioria dos carcinomas de
células escamosas se originava centralmente a
partir dos brônquios segmentares ou
subsegmentares. Contudo, a incidência do
carcinoma de células escamosas na periferia do
pulmão está aumentando. Metaplasia escamosa,
displasia epitelial e focos de carcinoma in situ
franco podem ser vistos no epitélio brônquico
adjacente à massa tumoral.
FIGURA 15-45 Diagnóstico citológico de câncer de pulmão. Um espécime de escarro mostra uma célula de carcinoma de células
escamosas queratinizada, com coloração alaranjada e núcleo hipercromático proeminente (setas grandes). Perceba o tamanho das
células cancerígenas comparadas com os neutrófilos normais (setas pequenas).
FIGURA 15-46 Carcinoma pulmonar. O tumor branco-acinzentado infiltra o parênquima pulmonar. Secções histológicas identificam esse
tumor como carcinoma de células escamosas.

b. Carcinoma de Pequenas Células

Os carcinomas de
pequenas células são tumores
altamente malignos com uma
forte relação com o tabagismo;
apenas cerca de 1% ocorre em
não fumantes. Podem surgir nos
brônquios principais ou na
periferia do pulmão. Não há fases
pré-invasivas conhecidas. Esses
são os tumores pulmonares mais
agressivos, amplamente
metastáticos, e virtualmente
sempre provam ser fatais.
O carcinoma de pequenas
células é composto por células
relativamente pequenas com
citoplasma escasso, bordas
celulares pouco definidas,
cromatina nuclear finamente
granular (padrão de sal e
pimenta) e nucléolos ausentes ou
pouco evidentes (Fig. 15-43C).
As células são redondas, ovais ou fusiformes, e o damento nuclear é proeminente. Não há tamanhos
absolutos para as células tumorais, mas geralmente elas são menores do que três vezes o diâmetro de um
linfócito pequeno em repouso (aproximadamente 25 mícrons). A contagem mitótica é alta. As células
crescem em grupamentos que não exibem nem organização glandular nem diferenciação escamosa.
Necrose é comum e frequentemente extensa. A coloração basofílica das paredes vasculares, em virtude da
incrustação de DNA das células tumorais necróticas (efeito de Azzopardi), frequentemente está presente.
Todos os carcinomas de pequenas células são de alto grau. O carcinoma de pequenas células combinado é
uma variante em que o carcinoma de pequenas células típico é misturado com outros tipos histológicos não
pequenas células, como carcinoma neuroendócrino de grandes células e até tumores de células fusiformes
que remetem a sarcomas.
A microscopia eletrônica mostra grânulos neurossecretores de núcleo denso, de aproximadamente
100 nm de diâmetro, em dois terços dos casos. A ocorrência de grânulos neurossecretores, a expressão de
marcadores neuroendócrinos como a cromogranina, sinaptofisina e CD57, e a habilidade de alguns desses
tumores de secretarem hormônios (p. ex., proteína relacionada ao paratormônio, uma causa da
hipercalcemia paraneoplásica) sugerem que esse tumor se origina de células progenitoras neuroendócrinas,
que estão presentes no revestimento do epitélio brônquico. Entre os vários tipos de câncer de pulmão, o
carcinoma de pequenas células é um dos mais comumente associados com a produção ectópica de
hormônios (discutida posteriormente). A imuno-histoquímica demonstra altos níveis da proteína
antiapoptótica BCL2 em 90% dos tumores.
c. Adenocarcinoma
O adenocarcinoma in
situ (anteriormente chamado
carcinoma bronquioloalveolar)
é uma lesão de menos de 3
cm, composta inteiramente por
células displásicas que crescem
ao longo do septo alveolar
preexistente. As células exibem
mais displasia que na
hiperplasia adenomatosa
atípica e podem ter ou não
mucina intracelular
(adenocarcinoma in situ
mucinoso ou não mucinoso,
respectivamente) (Fig. 15-42).
FIGURA 15-42 Adenocarcinoma in situ,
subtipo mucinoso. O crescimento
característico ao longo do septo
alveolar preexistente é evidente, sem
invasão.

O adenocarcinoma é um tumor epitelial maligno invasivo com diferenciação glandular ou produção

de mucina pelas células tumorais. Os adenocarcinomas crescem em vários padrões, incluindo acinar,
lepídico, papilar, micropapilar, e sólido com produção de mucina. Em comparação com os carcinomas de
células escamosas, as lesões em geral estão localizadas mais perifericamente e tendem a ser menores.
Variam histologicamente de tumores bem diferenciados com elementos glandulares óbvios (Fig. 15-43A) a
lesões papilares que lembram outros carcinomas papilares e até massas sólidas com glândulas e células
produtoras de mucina apenas ocasionais. A maioria expressa o fator de transcrição da tireoide-1 (Fig. 15-43A,
detalhe); identificado primeiramente na tireoide, esse fator é necessário para o desenvolvimento normal do
pulmão. Na periferia do tumor geralmente há um padrão lepídico de disseminação, em que as células do
tumor “rastejam” pelos septos alveolares com aparência normal. Tumores (≤3 cm) com um componente
invasivo pequeno (≤5 mm) associado com cicatrizes e padrões de crescimento lepídico periférico são
chamados de adernocarcinomas microinvasivos. Eles apresentam prognósticos muito melhores do que
carcinomas invasivos do mesmo tamanho. Adernocarcinomas mucinosos tendem a se espalhar pelos
espaços aéreos, formando tumores satélites. Estes podem apresentar-se como nódulos solitários ou múltiplos,
ou um lobo inteiro pode estar consolidado pelo tumor, lembrando uma pneumonia lobar, e, portanto, com
menor probabilidade de cura por cirurgia.

FIGURA 15-43 Variantes histológicas do carcinoma pulmonar. A, Adenocarcinoma formando uma glândula; o detalhe mostra a expressão
do fator de transcrição da tireoide-1 (TTF-1), conforme detectado pela imuno-histoquímica. B, Carcinoma de células escamosas bem-
diferenciado, mostrando queratinização (setas). C, Carcinoma de pequenas células. Há ilhas de pequenas células fortemente basofílicas e
áreas de necrose. D, Carcinoma de grandes células. As células cancerígenas são pleomórficas e não mostram evidências de diferenciação
glandular ou escamosa.
Estadiamento:
Um sistema TNM uniforme para estadiamento de câncer em relação à sua extensão anatômica no
momento do diagnóstico é útil, particularmente para comparar os resultados terapêuticos de diferentes
centros (Tabela 15-10).