TUMORES ESOFÁGICOS

Outros tumores malignos do esôfago são bem menos comuns e incluem formas raras do adenocarcinoma,
carcinoma indiferenciado, tumor carcinoide, melanoma, linfoma e sarcoma; estes não são discutidos aqui.

Tumores benignos do esôfago geralmente são mesenquimais e surgem dentro da parede do esôfago, sendo que
os leiomiomas são os mais comuns. Fibromas, lipomas, hemangionas, neurofibromas e linfangiomas também ocorrem.

Adenocarcinoma
A maioria surge do esôfago de Barrett - aumento da incidência do refluxo gastroesofágico relacionado à
obesidade pode ser a causa parcial do aumento das taxas deste câncer. Ocorre mais frequentemente em caucasianos,
homens (7:1) e países ocidentais.

Fatores de risco: tabagismo, radiação, Barret | Fatores de proteção: dietas ricas em frutas frescas e vegetais,
alguns sorotipos de HP (causam atrofia gástrica -> redução da secreção ácida e refluxo).

Patogenia

A progressão do esôfago de Barrett para o adenocarcinoma ocorre durante um longo período, com aquisição
gradual de alterações genéticas e epigenéticas: anormalidades cromossômicas, mutação do TP53 e a regulação
negativa do inibidor de cinase dependente da ciclina CDKN2A, também conhecido como p16/INK4a, são detectadas nos
estágios inicias. Em fases mais avançadas, durante a progressão, há uma amplificação dos genes EGFR, ERBB2, MET,
ciclina D1 e ciclina E.

Morfologia
 Geralmente ocorre no terço distal do esôfago e pode invadir a cárdia adjacente (Fig. 17-9A). Inicialmente
surgindo como placas planas ou elevadas, na mucosa anteriormente intacta, podem gerar grandes massas (5 cm ou
mais), podem se infiltrar difusamente ou também podem ulcerar e invadir profundamente. Microscopicamente, o
esôfago de Barrett frequentemente aparece adjacente ao tumor. Os tumores produzem mais comumente mucina e
formam glândulas (Fig. 17-10A), geralmente com morfologia semelhante ao tipo intestinal; menos frequentemente, os
tumores são compostos de células em anel de sinete, infiltrantes, difusas (similares àquelas vistas nos cânceres
gástricos difusos) ou, em casos raros, células pequenas, pouco diferenciadas (similares ao carcinoma de pequenas
células do pulmão).

Aspectos Clínicos

Embora os adenocarcinomas esofágicos sejam ocasionalmente descobertos na avaliação da DRGE, ou na

vigilância do esôfago de Barrett, eles se apresentam mais comumente com dor ou dificuldade de deglutição, perda de
peso progressiva, hematêmese, dor torácica ou vômitos. Quando os sintomas aparecem, o tumor geralmente já
disseminou-se para os vasos linfáticos submucosos. Como o diagnóstico é feito em um estádio avançado, a sobrevida
acima de 5 anos é inferior a 25%. Em contraste, a sobrevida em 5 anos se aproxima dos 80% nos poucos pacientes com
adenocarcinoma limitado à mucosa ou submucosa.

Carcinoma de Células Escamosas

É o câncer mais comum de esôfago. Ocorre mais frequentemente em >45 anos, homens (4:1), afroamericanos
(8x)

Fatores de risco: álcool, tabaco, pobreza, lesões esofágicas cáusticas, acalásia, tilose, síndrome de Plummer-
Vinson, dietas deficientes em frutas e vegetais, consumo frequente de bebidas muito quentes, radiação do mediastino
(5-10 anos depois) também predispõe os indivíduos ao carcinoma esofágico

Patogenia

A maioria está relacionada ao uso de álcool e tabaco, os quais aumentam o risco de modo sinérgico. Deficiências
nutricionais, assim como hidrocarbonetos policíclicos, nitrosaminas e outros compostos mutagênicos, tais como aqueles
encontrados em alimentos contaminados por fungos, também devem ser consideradas. HPV também pode estar
implicado, mas não em áreas de menor risco.

A patogenia molecular continua incompletamente definida, mas anormalidades recorrentes incluem a

amplificação do gene do fator de transcrição SOX2 (o qual se acredita estar envolvido na autorrenovação e
sobrevivência das célula-tronco); a superexpressão da ciclina D1 reguladora do ciclo celular; e mutações de perda de
função nos genes supressores de tumor TP53, caderina-E e NOTCH1.

Morfologia

50% ocorre no terço médio do esôfago (Fig. 17-9B). Inicia como uma lesão in situ chamada de displasia
escamosa (esta lesão é conhecida como uma neoplasia intraepitelial ou carcinoma in situ em outras regiões), visível
como espessamentos pequenos, acinzentados, semelhantes a placas. Ao longo dos anos, elas se tornam massas
tumorais polipoides ou exofíticas e se projetam para luz, obstruindo-a. Os outros 50% ou são lesões ulceradas ou
difusamente infiltrativas, que se espalham dentro da parede esofágica e causam espessamento, enrijecimento e
estreitamento da luz. Eles podem invadir as estruturas circundantes, incluindo a árvore respiratória (pneumonia), a
aorta (exsanguinação catastrófica) ou o mediastino e o pericárdio.

A maioria varia de moderadamente diferenciado até bem diferenciado (Fig. 17-10B). Variantes histológicas
menos comuns incluem o carcinoma de células escamosas verrucoso, o carcinoma de célula fusiforme e o carcinoma de
células escamosas basaloides.

Independentemente da histologia, os tumores sintomáticos são geralmente muito grandes no momento do

diagnóstico e já invadiram a parede esofágica. A rica rede linfática promove a disseminação circunferencial e
longitudinal, e nódulos intramurais tumorais podem estar presentes a vários centímetros de distância da massa
principal. Os locais de metástases nos linfonodos variam conforme a localização do tumor: cânceres no terço superior
do esôfago acometem os linfonodos cervicais; aqueles no terço médio acometem os linfonodos mediastínicos,
paratraqueais e traqueobronquiais; e aqueles no terço inferior comprometem os linfonodos gástricos e celíacos.

Aspectos Clínicos

Início insidioso, apresenta-se mais comumente com disfagia, odinofagia ou obstrução. Os pacientes se adaptam
subconscientemente à obstrução, que aumenta progressivamente, alterando suas dietas de alimentos sólidos para
líquidos. Perda de peso proeminente e debilitação resultam tanto da alimentação prejudicada quanto dos efeitos do
próprio tumor. Hemorragia e sepse podem acompanhar a ulceração do tumor e sintomas de deficiência de ferro são
frequentemente presentes. Ocasionalmente, os primeiros sintomas são causados por aspiração da comida via fístula
traqueoesofágica.

Taxas de sobrevida em 5 anos são de 75% em indivíduos com carcinoma de células escamosas esofágicas
superficial, mas muito mais baixas em pacientes com tumores mais avançados. As metástases nos linfonodos, que são
comuns, estão associadas com um prognóstico desfavorável.

PÓLIPOS E TUMORES GÁSTRICOS

Pólipos, nódulos ou massas que se projetam acima do nível da mucosa circundante são identificados em mais
de 5% das endoscopias.

Pólipos Inflamatórios e Hiperplásicos

Os pólipos podem se desenvolver como resultado de hiperplasia de células epiteliais ou estromais, inflamação,
ectopia ou neoplasia. Até 75% são inflamatórios ou hiperplásicos. Como a inflamação crônica impulsiona o
desenvolvimento de tais pólipos, a incidência depende parcialmente da prevalência regional da infecção por H. pylori.
Esses pólipos são mais comuns em indivíduos entre os 50 e 60 anos de idade e geralmente desenvolvem-se em
associação com a gastrite crônica, a qual inicia a lesão que resulta na hiperplasia reativa e no crescimento do pólipo.
Entre os indivíduos com gastrite por H. pylori, os pólipos podem regredir após a erradicação bacteriana. Como o risco
de displasia se correlaciona com o tamanho, os pólipos maiores do que 1,5 cm devem ser removidos e examinados
histologicamente.

Morfologia

A maioria dos pólipos inflamatórios ou hiperplásicos é menor que 1 cm em diâmetro e é frequentemente

múltipla, particularmente em indivíduos com gastrite atrófica. Esses pólipos são ovoides na forma e têm uma superfície
lisa, embora erosões superficiais sejam comuns. Microscopicamente, têm glândulas foveolares alongadas, irregulares
e cisticamente dilatadas (Fig. 17-16A). A lâmina própria é tipicamente edematosa, com graus variáveis de inflamação
aguda e crônica, e a ulceração superficial pode estar presente (Fig. 17-16B).

Pólipos de Glândula Fúndica

Os pólipos de glândula fúndica ocorrem esporadicamente ou em indivíduos com polipose adenomatosa
familiar (PAF). A prevalência dos pólipos de glândula fúndica tem aumentado marcantemente nos últimos anos, como
resultado do aumento do uso da terapia com inibidores de bombas de prótons. Esses fármacos inibem a produção de
ácido, o que resulta no aumento da secreção da gastrina e, por sua vez, no crescimento da glândula oxíntica. Os pólipos
de glândula fúndica podem ser assintomáticos ou associados a náusea, vômito ou dor epigástrica.
Morfologia

Os pólipos de glândula fúndica ocorrem no corpo e fundo gástricos e são lesões bem circunscritas com uma
superfície lisa. Eles podem ser solitários ou múltiplos e são compostos de glândulas cisticamente dilatadas, irregulares,
delineadas por células parietais e principais achatadas. A inflamação é tipicamente ausente ou mínima (Fig. 17-16C).
Displasia e até mesmo câncer ocorrem nos pólipos de glândula fúndica associada à PAF, mas pólipos de glândula
fúndica esporádica não trazem nenhum risco de câncer.

Adenoma Gástrico
Representam até 10% de todos os pólipos gástricos (Tabela 17-5). Sua frequência aumenta com a idade, e há
uma variação entre diferentes populações (semelhante a dos adenocarcinomas). Os pacientes geralmente estão entre
50 e 60 anos de idade e os homens são afetados 3x mais. Incidência maior em indivíduos com PAF. Similarmente às
outras formas de displasia gástrica, quase sempre ocorrem em um ambiente de gastrite crônica com atrofia e
metaplasia intestinal. O risco de adenocarcinoma gástricos está relacionado ao tamanho da lesão e é particularmente
elevado em lesões maiores que 2 cm de diâmetro. No geral, o carcinoma pode estar presente em mais de 30% dos
adenomas gástricos.

Morfologia

Geralmente lesões solitárias, com menos de 2 cm de diâmetro, mais comumente localizadas no antro. Maioria
composta pelo epitélio colunar do tipo intestinal, o qual apresenta diversos graus de displasia (Fig. 17-16D). A displasia
pode ser classificada como sendo de baixo ou alto grau, e ambos podem incluir o alargamento, o alongamento, a
pseudoestratificação e a hipercromasia dos núcleos celulares epiteliais, além da aglomeração epitelial. A displasia de
alto grau é caracterizada por atipia citológica mais grave e arquitetura irregular, incluindo brotamento glandular e
estruturas de glândula-dentro-de-glândula, ou cribriformes. Da mesma forma que os adenomas intestinais, os
adenomas gástricos são lesões neoplásticas pré-malignas. No entanto, o risco de transformação para um câncer invasivo
é muito maior nos adenomas gástricos.

Adenocarcinoma Gástrico
Malignidade mais comum do estômago, compreendendo mais de 90% de todos os cânceres gástricos. Os
primeiros sintomas são similares aos da gastrite crônica e da doença ulcerosa péptica, incluindo dispepsia, disfagia e
náusea. Como resultado, esses tumores são frequentemente descobertos em estágios avançados, quando os sintomas,
tais como perda de peso, anorexia, plenitude gástrica (principalmente nos cânceres difusos), anemia e hemorragia,
incitam avaliações diagnósticas adicionais.

Epidemiologia

A incidência varia marcantemente conforme a geografia. Causa líder de morte por câncer no mundo, mas em
redução: menor prevalência de HP, menos consumo de carcinógenos e redução no uso de sal e fumaça na preservação
dos alimentos. (OBS: há aumento na incidência de câncer de cardia – associado ao Barrett. Esse câncer tem semelhantes
morfologia, comportamento clínico e resposta terapêutica.)

Metástases são frequentemente detectadas no momento do diagnóstico. Os locais mais comumente envolvidos
incluem o linfonodo sentinela supraclavicular (nódulo de Virchow), linfonodos periumbilicais (nódulo da Irmã Mary
Joseph), linfonodo axilar esquerdo (nódulo de Irish), o ovário (tumor de Krukenberg) ou o saco de Douglas (massa de
Blumer).

Grupos socioeconômicos baixos, indivíduos com atrofia mucosa multifocal e metaplasia intestinal, gastrectomia
parcial para DUP (hipocloridria, refluxo de bile e gastrite crônica). Displasia e adenoma gástricos são lesões precursoras
reconhecíveis associadas ao adenocarcinoma gástrico.

Patogenia

O câncer gástrico familiar está fortemente associado a mutações de perda de função germinativa no gene
supressor de tumor CDH1, o qual codifica a proteína de adesão celular E-caderina. As mutações de perda de função em
CDH1 também estão presentes em cerca de 50% dos casos esporádicos de tumores gástricos difusos, enquanto a
expressão de caderina-E é drasticamente diminuída nos demais, frequentemente pela hipermetilação e silenciamento
do promotor do CDH1. Logo, a perda da função da caderina-E é um passo-chave no desenvolvimento do câncer gástrico
difuso. As mutações do CDH1 também são comuns nos carcinomas lobulares de mama, esporádicos e familiares, os
quais, como o câncer gástrico difuso (ver adiante) tendem a se infiltrar como células isoladas, e indivíduos com mutações
do BRCA2 estão sob maior risco de desenvolver câncer gástrico difuso. A mutação do TP53 também é encontrada na
maioria dos cânceres gástricos esporádicos, tanto no tipo difuso quanto no tipo intestinal.

Em contraste com os cânceres gástricos difusos, os do tipo intestinal esporádico estão fortemente associados
com mutações que resultam no aumento da via de sinalização Wnt: perda de função no gene supressor de tumores na
polipose adenomatosa coli (APC) e mutações de ganho de função no gene codificador da βcatenina. As mutações de
perda de função ou silenciamento de diversos outros genes supressores de tumores também têm sido identificadas,
incluindo as envolvidas na sinalização de TGFβ (TGFβRII), regulação da apoptose (BAX) e controle do ciclo celular
(CDKN2A). Conforme esperado, pacientes com PAF que carregam mutações germinativas de APC possuem um risco
maior de câncer gástrico do tipo intestinal. Isto é particularmente verdadeiro no Japão e outras áreas de alto risco,
quando comparado com indivíduos com PAF que residem em áreas com baixa incidência de câncer gástrico. Dessa
forma, tanto o plano de fundo genético do hospedeiro quanto os fatores ambientais afetam o risco. Conforme discutido
no contexto da gastrite por H. pylori, as variantes genéticas de genes pró-inflamatórios e de resposta imune, incluindo
os que codificam o IL-1β, TNF, IL-10, IL-8 e o receptor Toll-like 4 (TLR4), estão associadas com o risco elevado de câncer
gástrico, quando acompanhadas pela infecção por H. pylori. Dessa forma, fica claro que a inflamação crônica promove
a neoplasia gástrica.

Morfologia

Os adenocarcinomas gástricos são classificados de

acordo com sua localização e morfologia macroscópica e histológica. A maioria deles envolve o antro gástrico; a pequena
curvatura é envolvida com mais frequência do que a grande curvatura. Tumores gástricos com uma morfologia
intestinal, os quais tendem a formar massas volumosas (Fig. 17-17A), são compostos por estruturas glandulares (Fig.
17-18A), enquanto cânceres com um padrão de crescimento infiltrante difuso (Fig. 17-17B) são mais comumente
compostos por células em anel de sinete (Fig. 17-18B). Embora os adenocarcinomas do tipo intestinal possam penetrar
a parede gástrica, eles crescem mais frequentemente formando amplas massas coesivas que constituem tanto massas
exofíticas quanto um tumor ulcerado. As células neoplásicas frequentemente contêm vacúolos apicais de mucina, e a
mucina abundante pode estar presente na luz das glândulas. Em contraste, o câncer gástrico difuso é geralmente
composto de células não coesivas, provavelmente como resultado da perda de E-caderina. Essas células não formam
glândulas, mas, em vez disso, apresentam grandes vacúolos de mucina que expandem o citoplasma e empurram o
núcleo para a periferia, criando uma morfologia de célula em anel de sinete. Elas permeiam a mucosa e a parede do
estômago, individualmente ou em pequenos grupos, e podem ser confundidas com células inflamatórias, tais como os
macrófagos, em pequeno aumento. A liberação extracelular de mucina em qualquer tipo de câncer gástrico pode
resultar na formação de grandes lagos de mucina que dissecam os planos teciduais.

Aspectos Clínicos

Cânceres gástricos do tipo intestinal predominam em áreas de alto risco e se desenvolvem a partir de lesões
precursoras, incluindo a displasia plana e adenomas. A idade média de apresentação é 55 anos, e a razão homem:mulher
é de 2:1. Em contraste, a incidência do câncer gástrico difuso é relativamente uniforme entre os países, não existem
lesões precursoras identificadas e a doença ocorre em frequências similares em homens e mulheres. Notavelmente, a
queda marcante na incidência de câncer gástrico se aplica somente ao tipo intestinal, o qual está mais intimamente
associado à gastrite atrófica e à metaplasia intestinal. Como resultado, a incidência do câncer gástrico do tipo difuso,
a qual era baixa anteriormente, agora é semelhante à do câncer gástrico do tipo intestinal.

A profundidade da invasão e a extensão das metástases nodais e a distância, no momento do diagnóstico,

continuam sendo os indicadores mais poderosos do prognóstico. A invasão local no duodeno, pâncreas e retroperitônio
é comum. Nesses casos, os esforços estão geralmente focalizados na quimioterapia, ou na radioterapia, e no cuidado
paliativo. No entanto, quando possível, a amputação cirúrgica permanece como o tratamento preferido para o
adenocarcinoma gástrico. Com a amputação cirúrgica, a taxa de sobrevida ao câncer gástrico inicial, em 5 anos, pode
exceder 90%, mesmo se linfonodos metastatizados estiverem presentes. Em contrapartida, a taxa de sobrevida em 5
anos para o câncer gástrico avançado continua abaixo de 20%.

Linfoma
Embora os linfomas extranodais possam surgir em praticamente todos os tecidos, eles ocorrem mais
comumente no trato GI, particularmente no estômago. Em pacientes que receberam células-tronco hematopoiéticas
alogêneicas e transplantes de órgãos, o intestino também é o local mais frequente para linfoproliferações da célula B
positiva ao vírus Epstein-Barr. Essa localização preferencial é mais provável porque os deficits da função da célula T,
causados por agentes imunossupressores orais (p. ex., ciclosporina), são maiores nos locais do intestino onde ocorre a
absorção do medicamento. Cerca de 5% de todas as malignidades gástricas são linfomas primários, sendo a maioria os
linfomas indolentes de células B da zona marginal extranodal. No intestino, esses tumores são comumente conhecidos
como linfomas do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), ou MALTomas.

Patogenia

Os linfomas de células B da zona marginal extranodal geralmente surgem em locais de inflamação crônica. Eles
podem se originar no trato GI em locais de MALT preexistente, tais como as placas de Peyer do intestino delgado, mas
surgem mais comumente em tecidos que são normalmente desprovidos de tecido linfoide organizado. No estômago,
o MALT é induzido, geralmente, como resultado de gastrite crônica. A infecção por H. pylori é o indutor mais comum
no estômago e, portanto, é encontrada em associação com a maioria dos casos de MALToma gástrico. Notavelmente, a
erradicação do H. pylori resulta em remissões duradouras, com baixas taxas de recorrência na maioria dos pacientes.

Três translocações estão associadas ao MALToma gástrico: a t(11;18)(q21;q21) e as menos comuns t(1;14)
(p22;q32) e t(14;18) (q32;q21). A translocação t(11;18)(q21;q21) traz junto com ela o gene inibidor de apoptose 2 (API2)
no cromossomo 11 com o gene “mutado em linfoma MALT”, ou MLT, no cromossomo 18. Isto cria um gene de fusão
API2-MLT quimérico que codifica uma proteína de fusão API2-MLT. As translocações t(14;18) (q32;q21) e
t(1;14)(p22;q32) causam aumento na expressão do MALT1 intacto e das proteínas BCL-10, respectivamente.

Cada uma das três translocações tem o mesmo efeito na prática: a ativação constitutiva do NF-κB, um fator de
transcrição que promove o crescimento e a sobrevivência das células B. A ativação dependente de antígeno de NF-κB
em células B e T normais requer tanto a BCL-10 quanto o MLT, os quais trabalham em conjunto em uma via paralela
(downstream) dos receptores de antígenos das células B e T. Dessa forma, a inflamação induzida por H. pylori pode
desencadear a ativação do NF-kB através da via MLT/BCL-10 nos MALTomas que não possuem tais translocações. A
remoção do estímulo pode explicar o motivo de estes tumores tenderem a responder à erradicação do H. pylori. Em
contraste, o NF-κB é constitutivamente ativo em tumores que carregam as translocações envolvendo o MLT ou BCL-10,
e o tratamento contra o H. pylori não tem efeito. Outras características tumorais, incluindo a invasão da muscular
própria ou mais além e o envolvimento do linfonodo, também correlacionam-se com a falha na erradicação do H.
pylori para induzir a remissão.

Como ocorre com outros linfomas de baixo grau, podem transformar-se em tumores mais agressivos, os quais
são histologicamente idênticos aos linfomas difusos de grandes células B. Isto é frequentemente associado com
alterações genéticas adicionais, como a inativação dos genes supressores de tumores que codificam o p53 e p16.
Presume-se que os MALTomas que tenham passado por tal transformação não respondam à erradicação do H. pylori.

Morfologia

Histologicamente, o MALToma gástrico toma a forma de

um infiltrado linfocítico denso na lâmina própria (Fig. 17-19A).
Caracteristicamente, os linfócitos neoplásicos se infiltram nas
glândulas gástricas, focalmente, para criar lesões linfoepiteliais
diagnósticas (Fig. 17-19A, inserção). Folículos de células B com
aparência reativa podem estar presentes, e em cerca de 40% dos
tumores a diferenciação plasmacítica é observada. Em outros
locais, os linfomas GI podem se disseminar como pequenos nódulos
distintos (Fig. 17-19B) ou infiltrar a parede difusamente (Fig. 17-
19C).

Como outros tumores de células B maduras, os MALTomas

expressam os marcadores de células B, CD19 e CD20. Eles não
expressam CD5 ou CD10, mas são positivos para CD43 em cerca de
25% dos casos, uma característica incomum que pode ser
diagnosticamente útil. Em casos em que não existem lesões
linfoepiteliais, a monoclonalidade pode ser demonstrada pela
expressão restrita tanto das cadeias leves κ ou λ da imunoglobulina
ou pela detecção molecular dos rearranjos clonais da IgH. Análises
moleculares estão sendo crescentemente utilizadas para identificar
tumores com translocações que predizem a resistência à terapia.

Aspectos Clínicos

Os sintomas que se apresentam mais comumente são a

dispepsia e a dor epigástrica. Hematêmese, melena e sintomas
constitucionais, tais como perda de peso, também podem estar
presentes. Como os MALTomas gástricos e a gastrite por H. pylori
geralmente coexistem e têm sintomas clínicos e aparências
endoscópicas que se sobrepõem, algumas dificuldades
diagnósticas podem surgir, particularmente em amostras de pequenas biópsias.

Tumor Carcinoide
Tumores neuroendócrinos bem diferenciados. O termo carcinoide, ou “semelhante a carcinoma”, foi aplicado
porque esses tumores tendem a ter um curso clínico mais indolente do que os carcinomas GI. A maioria é encontrada
no trato GI, e mais de 40% ocorrem no intestino delgado (Tabela 17-6). A árvore traqueobrônquica e pulmões são os
outros locais mais comumente envolvidos. Os tumores carcinoides gástricos podem estar associados a hiperplasia de
células endócrinas, gastrite atrófica crônica autoimune, MEN-I e síndrome de Zollinger-Ellison. Além da gastrite
atrófica crônica autoimune, como já discutido, a hiperplasia das células endócrinas gástricas pode estar associada à
terapia com inibidores de bombas de prótons, mas o risco de progressão para uma neoplasia neuroendócrina nessas
circunstâncias é extremamente baixo.
Morfologia

Macroscopicamente, os carcinoides são massas intramurais ou submucosas que criam pequenas lesões
polipoides (Fig. 17-20A). No estômago, eles geralmente surgem dentro da mucosa oxíntica. Em todos os locais GI, a
mucosa sobrejacente pode estar intacta ou ulcerada, e nos intestinos, os tumores podem invadir profundamente para
envolver o mesentério. Os carcinoides tendem a ser amarelos ou castanhos e são muito firmes, como consequência de
uma reação desmoplásica intensa, o que pode causar torção e obstrução do intestino. Histologicamente, os carcinoides
são compostos de ilhas, trabéculas, cordões, glândulas ou ninhos de células uniformes, com citoplasma granular
rosado escasso e um núcleo pontilhado, de redondo a oval (Fig. 17- 20). Na maioria dos tumores, há um pleomorfismo
mínimo, mas anaplasia, atividade mitótica e necrose podem estar presentes em casos raros. Colorações imuno-
histoquímicas são tipicamente positivas em marcadores de grânulos endócrinos, como sinaptofisina e cromogranina A.

Aspectos Clínicos

O pico de incidência dos tumores carcinoides é na 6ª década, mas eles podem aparecer em qualquer idade. Os
sintomas são determinados pelos hormônios produzidos. Por exemplo, os tumores que produzem gastrina podem
causar a síndrome de Zollinger-Ellison, enquanto os tumores ileais podem causar síndrome carcinoide, a qual é
caracterizada por ruborização cutânea, sudorese, broncospasmos, cólicas abdominais, diarreia e fibrose valvular
cardíaca direita. A síndrome carcinoide ocorre em menos de 10% dos pacientes e é causada por substâncias vasoativas
secretadas pelo tumor na circulação sistêmica. Quando os tumores são confinados ao intestino, as substâncias
vasoativas liberadas são metabolizadas para formas inativas pelo fígado, um efeito de “primeira passagem” similar
àquele exercido sobre os medicamentos orais. Isto pode ser ultrapassado por uma grande massa de tumor ou, mais
comumente, quando tumores secretam hormônios na circulação venosa não portal. A síndrome carcinoide é, portanto,
fortemente associada a doenças metastáticas no fígado, pois os produtos bioativos podem ser liberados diretamente
na circulação sistêmica.
 O fator prognóstico mais importante para os tumores carcinoides GI é a localização.

• Tumores carcinoides do intestino anterior, aqueles encontrados no estômago, duodeno próximo ao ligamento
de Treitz e esôfago, raramente originam metástases e são geralmente curados pela ressecção. Isso é particularmente
verdadeiro para os tumores carcinoides gástricos que surgem em associação com a gastrite atrófica, enquanto os
tumores carcinoides sem fatores predisponentes geralmente são mais agressivos.

Tumor Estromal Gastrointestinal

Uma ampla variedade de neoplasias mesenquimais pode surgir no estômago. O tumor estromal GI (GIST, do
inglês, GI stromal tumor) é o tumor mesenquimal mais comum do abdome, com incidências anuais entre 11 e 20 a cada
um milhão de pessoas. Mais da metade desses tumores ocorre no estômago. O termo estromal reflete uma confusão
histórica sobre a origem deste tumor, o qual agora é reconhecido como oriundo de células intersticiais de Cajal, ou
células marca-passo, na muscular própria gastrointestinal.

Epidemiologia

Clinicamente silenciosas, as proliferações microscópicas que podem representar precursores do GIST estão
presentes em 10% a 30% dos estômagos removidos. Estas possuem um índice mitótico baixo e apresentam falta de
pleomorfismo, além de outras características que sugerem malignidade. O risco de que essas proliferações benignas
tornem-se um GIST é estimado em um a cada 2.000.

O pico etário no qual os GISTs são clinicalmente evidentes é de aproximadamente 60 anos, com menos de 10%
ocorrendo em indivíduos abaixo dos 40 anos de idade. Dos incomuns GISTs em crianças, alguns estão relacionados à
tríade de Carney, uma síndrome não hereditária, de etiologia desconhecida e observada principalmente em mulheres
jovens, que inclui GISTs gástricos, paragangliomas e condroma pulmonar. Há também uma incidência aumentada de
GISTs em indivíduos com neurofibromatose tipo 1.

Patogenia

Entre 75% e 80% de todos os GISTs possuem mutações oncogênicas de ganho de função no receptor tirosina-
cinase KIT. Aproximadamente 8% dos GISTs possuem mutações que ativam um receptor α do fator de crescimento
derivado de plaquetas da tirosina-cinase, proximamente relacionado. Por motivos desconhecidos, os GISTs portando
mutações PDGFRA são mais frequentes no estômago. Mutações do gene KIT e PDGFRA são mutuamente exclusivas,
refletindo suas atividades dentro da mesma via de transdução de sinal. Mutações germinativas nos mesmos genes estão
presentes em raros GISTs familiares, nos quais o paciente desenvolve múltiplos GISTs e pode também apresentar
hiperplasia difusa das células de Cajal. Tanto as mutações germinativas quanto as esporádicas resultam em receptores
de tirosina-cinase de PDGFRA ou KIT constitutivamente ativos e produzem sinais intracelulares que promovem a
proliferação e a sobrevivência das células tumorais (Cap. 7). Alguns GISTs sem mutações KIT ou PDGFRA possuem
mutações em outros genes que funcionam nestas vias (NF1, BRAF, HRAS ou NRAS). No entanto, mais comuns são as
mutações que ocorrem em genes que codificam os componentes do complexo da succinato-desidrogenase mitocondrial
(SDHA, SDHB, SDHC, SDHD). Essas mutações, as quais causam perda da função SDH, são comumente herdadas na
germinação e conferem um aumento no risco de TEGI e paraganglioma (síndrome de Carney-Stratakis — não confundir
com a tríade de Carney), com a segunda cópia do gene afetado tendo sofrido mutação ou sendo perdida no tumor. Os
mecanismos através dos quais as mutações de SDH resultam no GIST não são claros; uma hipótese é a de que o acúmulo
de succinato leva à desregulação do fator induzível por hipoxia 1α (HIF-1α), o qual resulta no aumento da transcrição
dos genes do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e no fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF1R).

A mutação do KIT ou PDGFRA é um evento precoce nos GISTs esporádicos e é detectável em lesões com até 3
mm. Portanto, as mutações do KIT ou PDGFRA, sozinhas, são insuficientes para a gênese do tumor. Alterações
associadas com a progressão para o GIST observável não são bem definidas, mas a perda ou supressão parcial dos
cromossomos 14 e 22 é comum e as perdas e ganhos em outros cromossomos também ocorrem. Em particular, a
supressão de 9p resulta na perda do regulador do ciclo celular CDKN2A, um supressor de tumor envolvido em muitos
cânceres. Além de estar potencialmente ligado à progressão, o aumento do número de alterações cromossômicas
correlaciona-se com um prognóstico negativo.
Morfologia

Os GISTs gástricos primários podem ser bem grandes,

com até 30 cm de diâmetro. Eles geralmente formam uma
massa carnosa, bem circunscrita e solitária (Fig. 17-21A),
coberta por uma mucosa intacta ou ulcerada (Fig. 17-21B),
mas também podem se projetar para fora, em direção à
serosa. O corte da superfície exibe um aspecto em espiral. As
metástases podem tomar forma de múltiplos nódulos
serosos por toda a cavidade peritoneal ou como um ou mais
nódulos no fígado; a disseminação para fora do abdome é
incomum. Os GISTs compostos de células delgadas e
alongadas são classificados como tipo celular fusiforme (Fig.
17-21C), enquanto os tumores dominados por células
aparentemente epiteliais são chamados de tipo epitelioide.
Misturas dos dois padrões também ocorrem. O marcador de
diagnósticos mais útil é o KIT, o qual é detectável em células
de Cajal e em 95% dos GISTs gástricos, através das colorações
imuno-histoquímicas.

Aspectos Clínicos

Os sintomas dos GISTs na apresentação podem estar

relacionados aos efeitos de massa. A ulceração mucosa pode
causar perda sanguínea, e aproximadamente metade dos
indivíduos com GISTs apresentam anemia ou sintomas
relacionados. Os GISTs também podem ser descobertos como
achados incidentais durante exames radiológicos, endoscopia
ou cirurgia abdominal, realizados por outras razões. Uma ressecção cirúrgica completa é o tratamento primário para
os GISTs gástricos localizados. O prognóstico se correlaciona com o tamanho tumoral, o índice mitótico e a localização,
com GISTs gástricos sendo menos agressivos do que aqueles que surgem no intestino médio. A recorrência ou metástase
é rara para GISTs gástricos menores de 5 cm, mas é comum para tumores mitoticamente ativos, com mais de 10 cm.
Muitos deles caem em uma categoria intermediária, na qual o potencial maligno da lesão não pode ser previsto com
certeza tendo como base apenas a histologia.

O fenótipo molecular é uma consideração importante no tratamento de pacientes com GISTs não ressecáveis,
recorrentes ou metastáticos. Os que possuem mutações em KIT ou PDGFRA frequentemente respondem ao imatinib,
um inibidor de tirosina-cinase. Em contrapartida, tumores sem essas mutações são geralmente resistentes. Além disso,
mutações em KIT ou PDGFRA específicas estão associadas a diferentes sensibilidades a medicamentos. Em pacientes em
tratamento, o desenvolvimento da resistência ao imatinib é comum. Isto ocorre devido a mutações secundárias de KIT
ou PDGFRA. Tumores com mutações secundárias podem responder a outros inibidores de tirosina-cinase, bem como a
terapias experimentais com o alvo em outras vias.