Oncologia – Problema 4 fechamento 1
extensão média do epitélio colunar no esôfago foi de 7,7
Objetivo 1: CA de esôfago
O câncer do esôfago constitui a sexta maior causa de
morte por câncer no mundo. Em geral, as taxas de
câncer de esôfago têm se mantido estáveis nos muitos
anos, mas na última década tiveram um ligeiro
decréscimo. O adenocarcinoma é o tipo mais frequente
de câncer de esôfago entre pessoas brancas, enquanto o
carcinoma espinocelular é mais comum em pessoas
de raça preta.
É mais frequente no sexo masculino - 3 a 5:1. O Instituto
Nacional de Câncer (INCA) estima que para cada ano do
triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no
Brasil 11.390 novos casos de câncer de esôfago (8.690
em homens e 2.700 em mulheres). Esses valores
correspondem a um risco estimado de 8,32 casos novos
a cada 100 mil homens e 2,49 para cada 100 mil
mulheres.
Fatores de risco
As principais afecções predisponentes são o
megaesôfago, a estenose cáustica e, mais raramente, a
tilose, síndrome de Plummer-Vinson e os divertículos
esofágicos.
O megaesôfago determina estase esofágica, fator
provavelmente determinante do aparecimento de
neoplasia. O aumento da concentração de nitritos,
decorrente da presença de maior concentração de
bactérias redutoras de nitrato na luz esofágica (devido à
estase), poderia corroborar essa hipótese.
Outra afecção predisponente é a estenose cáustica do
esôfago, especialmente nos doentes tratados de forma
prolongada por dilatação endoscópica.
Dois fatores classicamente vêm sendo relacionados ao
aumento de incidência do adenocarcinoma do esôfago:
obesidade e a doença do refluxo gastroesofágico. Em
um estudo recente, cogita-se a possibilidade da ação de
nitratos ingeridos nos alimentos estimular a mutagênese
de células da cárdia, propiciando o aparecimento de
adenocarcinoma. Esse estudo demonstrou que a
concentração de óxido nítrico, após ingestão de nitratos,
é maior na cárdia em relação ao esôfago e ao estômago.
O esôfago de Barrett, que consiste na substituição do
epitélio esofágico por outro do tipo colunar, decorrente
da ação prolongada de refluxo gastroesofágico, é
considerado fator predisponente ao adenocarcinoma do
esôfago.
Quanto maior a extensão do epitélio colunar ao longo do
esôfago, maior tem sido considerado o risco relativo da
ocorrência de neoplasia. Varia de 1,0, quando a extensão
do epitélio é menor que 3, até 3,7 cm, quando maior que
10 cm. Em 12 pacientes com adenocarcinoma associado
ao esôfago de Barrett, submetidos à esofagectomia, a
cm.
Muitos fatores são apontados na etiologia, entre eles:
(1) refluxo gastroesofágico e epitélio de Barrett, em
adenocarcinomas; (2) baixo consumo de frutas e
vegetais, com deficiência de vitaminas A, B e C; (3) nos
países com alta incidência, muitas vezes os alimentos
estão contaminados com Aspergillus ou contêm
quantidade elevada de nitrosaminas ou seus
precursores; (4) relação entre o hábito de fumar e o
consumo de álcool com a prevalência do câncer do
esôfago. Há a suspeita da ação de acetaldeídos contidos
no leite fermentado; (5) o hábito de ingerir alimentos
muito quentes, particularmente chá; (6) são conhecidos
casos familiares em até três gerações sucessivas. A
associação de câncer do esôfago com doença celíaca ou
com tilose (hiperceratose palmar e plantar) sugere a
existência de fatores genéticos. Cerca de 95% dos
pacientes com tilose desenvolvem câncer do esôfago
por volta de 65 anos de idade. É também conhecida a
relação de câncer do esôfago com a síndrome de
Plummer-Vinson; (7) estreitamentos, megaesôfago e
divertículos; (8) suspeita-se que certos tipos do vírus do
papiloma humano (HPV) tenham papel na carcinogênese
esofágica.
Análises citométricas, citogenéticas e imuno-
histoquímicas de carcinomas de células escamosas e de
adenocarcinomas do esôfago distal e da cárdia, a
maioria originada no esôfago de Barrett, mostram: (1)
anomalias cromossômicas representadas por rearranjos
múltiplos e complexos, principalmente nos
cromossomos 1p, 3q e 22p, em especial nos dois
últimos; alterações numéricas, como perda dos
cromossomos 4, 18, 21 e Y, esta última em 31% dos
tumores em homens; são também frequentes ganhos e
perdas nos cromossomos 14 e 20; (2) mutações no gene
TP53, que podem ser precoces no desenvolvimento da
neoplasia. Anormalidades na p53 são vistas à imuno-
histoquímica em biópsias de esôfago de Barrett (23%),
em áreas adjacentes do tumor e em adenocarcinomas
(83%); (3) amplificação do gene da ciclina D1 em
esôfago de Barrett, adenocarcinoma e carcinoma de
células escamosas; (4) baixa expressão de p16 (inibidor
de CDK), por perda alélica ou hipermetilação no gene.
Histopatologia
O esôfago é dividido em três regiões: superior ou
cervical, média ou torácica e inferior. A inferior é
constituída pelas porções supradiafragmática e
infradiafragmática, esta incluindo a junção
esofagogástrica. Nas regiões cervical e próximo da
junção esofagogástrica, existem os esfíncteres superior e
inferior.
Histologicamente, o órgão é formado por quatro
camadas: mucosa, submucosa, muscular e adventícia. A
mucosa é revestida por epitélio estratificado
pavimentoso não ceratinizado, que se apoia em lâmina Carcinoma de células escamosas
própria formada por tecido conjuntivo frouxo, rico em Em muitos países, o carcinoma de células escamosas é
vasos e que emite papilas que penetram até cerca de um ainda o tipo mais comum de câncer do esôfago, embora
terço da espessura do epitélio. nas últimas décadas a incidência de adenocarcinoma
tenha aumentado mais rapidamente. No Brasil, em 60 a
70% dos casos tumor localiza-se nas regiões distal e
média do esôfago. Mais comum em homens (4 a 6:1), o
tumor aparece especialmente depois de 55 anos de
idade.
Carcinoma do terço superior é cerca de 10 vezes mais
comum em mulheres, principalmente entre 40 e 50 anos
e em portadoras da síndrome de Plummer-Vinson.
A maioria dos carcinomas do esôfago (cerca de 60%) são
polipóides (crescimento exofítico). Dos de crescimento
endofítico, cerca de 15% infiltram a parede causando
estenose (diminuição da luz) através de reação
desmoplásica. Os outros 25% destroem a camada
Mucosa esofágica constituída por epitélio escamoso, muscular levando a atonia e dilatação da luz. A grande
lâmina própria (LP) e feixes da muscular da mucosa maioria dos carcinomas do esôfago são histologicamente
(MM). Notar epitélio de revestimento com camada basal do tipo epidermóide, pois o epitélio de revestimento
(seta) e diferenciação escamosa. A lâmina própria onde se originam é plano estratificado não-corneificado.
contém tecido conjuntivo frouxo rico em pequenos Cerca de metade localizam-se no terço médio, com o
vasos. restante distribuído mais ou menos igualmente nos
terços superior e inferior. A mortalidade é
Neoplasias benignas
desproporcionalmente alta, devido à localização
Tumores esofágicos benignos são raros, sendo
mediastinal do esôfago, o que propicia a invasão precoce
leiomioma e papiloma escamoso os menos raros. Em
de estruturas nobres e torna a ressecção cirúrgica
geral, tais tumores têm crescimento intramural ou
completa difícil ou impossível.
intraluminal e somente pequeno número apresenta
crescimento extramural.
O leiomioma é mais comum entre a terceira e a quinta
décadas, sem predomínio por gênero, estando 80%
localizado no terço médio e inferior do órgão. O tumor
origina-se sobretudo na camada muscular interna e pode
ser múltiplo. Frequentemente, é assintomático; quando
volumoso, pode provocar disfagia. No esôfago, outros
tumores mesenquimais são raros.
O papiloma escamoso, geralmente solitário e pequeno, é
lesão polipoide constituída por delicado eixo conjuntivo
revestido por epitélio escamoso. A maioria ocorre na
região distal do órgão e não recidiva quando removida.
O tumor é mais comum em homens do que em mulheres
(1,8:1), com idade média de 50 anos. O aspecto
morfológico e o encontro de DNA de HPV em alguns
casos levantam a possibilidade de que a lesão pode ser
decorrente da infecção por esse vírus.

Neoplasia maligna
As neoplasias malignas no esôfago são muito mais
comuns do que as benignas. Como a maioria dos
pacientes permanece assintomática por longo tempo,
em geral as lesões são diagnosticadas tardiamente. A
maioria dos casos continua sendo descoberta após o
aparecimento de complicações da doença, com estenose
da luz e disfagia, além de sua disseminação. Por essa
razão, a mortalidade por carcinoma do esôfago continua
elevada.
No início, a lesão apresenta-se como discreta elevação
da mucosa, irregular, às vezes ulcerada, que
corresponde a displasia ou a carcinoma inicial do
esôfago, o qual pode corresponder a carcinoma in situ
ou a carcinoma minimamente invasivo. Este infiltra-se
apenas na lâmina própria (carcinoma intramucoso) ou na
mucosa e na submucosa; tais lesões têm sido
diagnosticadas com frequência cada vez maior pelos
endoscopistas.
No carcinoma avançado, o tumor tem os seguintes
aspectos: (1) ulcerado, formado por lesão de bordas
elevadas, irregulares e endurecidas, com escavação
central anfractuosa. Pode causar hemorragia e,
raramente, perfuração; (2) anular, com crescimento
predominantemente infiltrativo e em anel, ao longo da
Carcinoma de células escamosas infiltrante e ulcerado
circunferência do órgão, provocando disfagia
no terço inferior do esôfago.
progressiva; (3) vegetante, que cresce para a luz do
órgão, em geral como massa sólida, lobulada e, às vezes, O aspecto histológico do tumor é de carcinoma de
de aspecto nodular; (4) infiltrante difuso, com tendência células escamosas ou carcinoma epidermoide,
de crescimento predominantemente infiltrativo na geralmente bem ou moderadamente diferenciado. Às
parede do órgão, menos localizado do que o tipo anular. vezes, a neoplasia contém estruturas glandulares
Nos casos avançados, o crescimento infiltrativo confere atípicas; quando em grande número, o tumor é
aspecto de tubo rígido a grandes segmentos do esôfago denominado carcinoma adenoescamoso. Na região
e provoca deformidades no órgão. limítrofe com a mucosa normal ou em áreas separadas
da neoplasia, podem ser encontradas áreas de displasia
ou de carcinoma in situ.

Displasia do epitélio escamoso do esôfago apresentando

evidente alteração da diferenciação escamosa.

Aspecto histológico do tumor mostrado em B, que é

formado por massas de células escamosas com
ceratinização.

Adenocarcinoma
Como o adenocarcinoma tem aspectos demográficos
semelhantes aos do carcinoma de células escamosas
(predomínio em homens brancos e acima de 65 anos de
idade), acredita-se que tenha alguns fatores de risco em
comum este. Esôfago de Barrett associado a esofagite
de refluxo é a principal condição de risco para
adenocarcinoma do esôfago. Nesses casos, encontram-
se, no mesmo paciente, epitélio de Barrett, displasia e
adenocarcinoma, indicando a sequência evolutiva da
lesão. Pacientes com esôfago de Barrett têm risco muito
maior de desenvolver adenocarcinoma de esôfago do
que a população em geral. Apesar do risco elevado, a
maioria dos pacientes com esôfago de Barrett não morre
por câncer esofágico.
Entre outros fatores de risco, incluem-se tabagismo e
obesidade. Em grande número de adenocarcinomas do
esôfago, contudo, não se identifica qualquer lesão
precursora nem os pacientes têm história pregressa de
doença de refluxo gastroesofágico.
Adenocarcinoma do esôfago é predominantemente
ulcerado ou infiltrativo e em geral encontra-se em Aspecto histológico do tumor mostrado em A, que é
estágio avançado no momento do diagnóstico. A lesão constituído por glândulas atípicas revestidas por células
tem tamanho variado e invade todas as camadas do mucossecretoras.
órgão e, algumas vezes, com extensão ao estômago.
Quando se origina no esôfago de Barrett, o tumor é
geralmente multicêntrico, formando nódulos múltiplos.
Adenocarcinoma ou carcinoma da junção Manifestações clínicas
esofagogástrica pode ter três modos de crescimento:
Em grande número de pacientes, o câncer do esôfago
intraesofágico, intragástrico ou juncional. Quando muito
tem evolução silenciosa, sem manifestações clínicas por
avançado, é difícil afirmar se o tumor originou- no
muito tempo; quando diagnosticado, geralmente
esôfago ou no estômago.
apresenta-se em fase avançada. As manifestações
Histologicamente, o adenocarcinoma é formado por clínicas principais são dor, disfagia progressiva, vômitos,
glândulas atípicas (bem ou moderadamente hemorragia digestiva e perda de peso.
diferenciado), às vezes constituídas por células
A disfagia é o sintoma mais frequente, sendo referida
polarizadas e mucossecretoras; raramente, o tumor tem
geralmente no mesmo nível da localização do tumor.
células do tipo anel de sinete.
Decorre habitualmente do caráter obstrutivo da lesão,
surgindo geralmente quando já há comprometimento de
mais de 50% da luz esofágica. Tem por característica ser
rapidamente progressiva com perda rápida de peso,
odinofagia e regurgitação.
A hematêmese, melena ou anemia, decorrentes do
sangramento da lesão, são raras no CEC e mais
frequentes no adenocarcinoma.
Fases mais avançadas da doença podem propiciar
manifestações decorrentes do comprometimento de
estruturas adjacentes como tosse com expectoração
produtiva (fístula esofagobrônquica e/ou aspiração),
dor torácica e rouquidão (invasão de nervos laríngeo
recorrentes com paralisia de pregas vocais).
A disseminação pode ocorrer por: contiguidade
(estruturas adjacentes), continuidade, via linfática e
hematogênica. A possibilidade, não rara, de
disseminação por metástase intramural submucosa,
pode ter forte implicação na decisão cirúrgica,
especialmente quanto à margem de segurança nas
Adenocarcino esofagectomias.
ma em esôfago de Barrett invadindo o fundo gástrico. As metástases, por via hematogênica, ocorrem
principalmente no fígado, pulmão, suprarrenal e ossos.
A disseminação linfonodal pode ocorrer para cadeias
cervicais, torácicas e abdominais, independentemente
da topografia do tumor. Entretanto, existem cadeias
onde a disseminação é preferencial.
A drenagem linfática é feita para linfonodos ao longo do
seu trajeto. Os principais grupos são linfonodos cervicais
e paratraqueais (esôfago superior), hilomediastinais,
paraesofágicos e para-aórticos (região torácica),
paracárdicos, da pequena curvatura do estômago e
celíacos.

Diagnóstico
Radiografia
O objetivo desse exame é estabelecer o diagnóstico,
localização e avaliar a extensão do tumor. Permite ainda
estudar a morfologia gastroduodenal, importante para o
planejamento cirúrgico. A identificação do desvio do eixo
esofágico, determinado pelas fixações de alguns tumores
avançados, pode ser de utilidade para a indicação de
alguns procedimentos de tratamento paliativo como a
colocação de próteses. Em fases mais avançadas da
doença, pode-se identificar a fístula traqueoesofágica
com passagem de contraste para as vias aéreas.
A técnica de duplo contraste, com distensão gasosa Rastreamento
associada à substância baritada, permite maior Grandes populações com elevada incidência ou grupos
refinamento da imagem, evidenciando-se lesões de até 5 de risco podem ser submetidos a métodos de
mm. rastreamento. Os principais métodos utilizados são a
citologia esfoliativa por abrasão e a cromoscopia com
Estudo endoscópico com biópsia biópsia.
Está indicado em todos os casos, pois permite a
visualização direta da lesão e aquisição de biópsias que A citologia esfoliativa é realizada pela passagem de
permitem o diagnóstico histológico. Em lesões balões ou sondas com esponjas, que permitem recolher
estenosantes do órgão, a dificuldade na obtenção da células descamadas da parede esofágica. É um método
biópsia pode ser contornada com a dilatação de boa especificidade (81 a 92%), porém de baixa
endoscópica progressiva da lesão, ou mais raramente, a sensibilidade (24 a 47%).
realização de citologia esfoliativa. Em grupos especiais de risco como: fumantes e etilistas
do sexo masculino com mais de 50 anos, pacientes com
afecções predisponentes (megaesôfago, estenose
cáustica e esôfago de Barrett), e pacientes com
antecedente ou presença de tumores de cabeça e
pescoço, emprega-se com periodicidade a endoscopia
com uso de corantes.

Estadiamento
Os métodos empregados para o estadiamento buscam
verificar a: profundidade de invasão do tumor na parede
esofágica (T); disseminação linfonodal (N) e a ocorrência
de metástases à distância (M).

Tomografia computadorizada
É o principal método de estadiamento do câncer do
esôfago. Deve compreender avaliação das regiões:
cervical, torácica e abdominal superior, estendendo-se
para o abdome total nos adenocarcinomas.
Seu principal objetivo é avaliar a lesão e suas
correlações com estruturas adjacentes. A suspeita de
invasão traqueobrônquica é baseada no deslocamento
ou distorção da parede posterior da traqueia ou dos
brônquios. Os sinais de invasão da aorta são a perda do
plano gorduroso triangular entre o esôfago, aorta e
coluna vertebral (acurácia de 90%), ou ainda, ângulo de
contato do tumor para a aorta maior que 90 graus em
duas imagens sucessivas (acurácia de 80%).
Ainda, a tomografia tem importante papel na detecção
das lesões metastáticas nos principais órgãos de
disseminação da doença (fígado pulmões e
suprarrenais). Não há vantagem na utilização da
ressonância magnética sobre a tomografia
computadorizada para o estadiamento do câncer do
esôfago.
Laringotraqueobroncoscopia
Esse exame deve ser realizado especialmente nos
tumores proximais e médios torácicos, com o objetivo de
detectar e comprovar histologicamente a invasão da
árvore traqueobrônquica ou a fistulização. É o único
método capaz de visualizar a infiltração tumoral e
permitir biópsias. Quando há abaulamento móvel da via
respiratória a possibilidade de ressecção é de 91%,
entretanto quando ocorre abaulamento fixo, desvio do
eixo ou invasão a ressecabilidade é nula.
Ultrassonografia endoscópica
É atualmente o método mais eficaz para definir a
profundidade da lesão (T) (acurácia de 85%) sendo
especialmente útil para as lesões restritas à parede do
órgão, capaz de distinguir infiltrações intramucosas das
submucosas, que são tratadas de forma diferenciada.
Tomografia por emissão de pósitrons
Esse exame permite o estudo funcional de lesões ou
imagens suspeitas, visualizadas em métodos
convencionais de imagem (por exemplo, tomografia ou
ressonância magnética) bem como a visualização de
nódulos ou metástases a distância. A sua associação com
a tomografia (em inglês, PET-CT) pode refinar o
estadiamento dos tumores do aparelho digestivo.
Estudo demonstra acurácia elevada (83%) desse método
para o câncer do esôfago, entretanto, o elevado custo
ainda impede a utilização rotineira do mesmo.
Tratamento
A melhor modalidade de tratamento com intenção
curativa no câncer epidermoide do esôfago e no
adenocarcinoma da junção esofagogástrica é a
ressecção cirúrgica sem doença residual (também
chamada R0). Apesar desses tumores ocorrerem em
pacientes com características clínicas diferentes, ou seja,
desnutridos no primeiro caso e com sobrepeso ou
obesos no segundo, ambos são diagnosticados em
estádios avançados da doença. Dessa forma, na maior
parte das vezes, o tratamento é paliativo e a
ressecabilidade cirúrgica é baixa.
Tratamento paliativo
1. Tumores de terço superior e médio
Nesse grupo de pacientes, quando se detecta a
irressecabilidade, quer pela ocorrência à tomografia de
grande massa tumoral, quer pela invasão da árvore
respiratória identificada à broncoscopia, as opções de
tratamento são escassas. Assim, a radioterapia
associada a uma via de acesso nutricional (sonda naso
enteral, gastrostomia ou jejunostomia) é o
procedimento mais empregado, associado à
quimioterapia sistêmica. Esse procedimento está
contraindicado quando há invasão franca da traqueia,
sendo nessas circunstâncias indicada apenas a
gastrostomia definitiva.
2. Tumores de terço inferior e junção esofagogástrica
Nesse grupo de pacientes as opções de tratamento são
maiores, e nessas circunstâncias pode-se tentar separar
dois subgrupos de pacientes: aqueles com doença
apenas locorregional avançada, que não permitem a
ressecção cirúrgica, porém, em razoáveis condições
clínicas; daqueles com piores condições clínicas,
caquéticos e doença sistêmica.
No primeiro grupo é indicada, habitualmente, a cirurgia
de derivação com a confecção de tubo gástrico iso-
peristáltico de grande curvatura. Esse procedimento
permite a ingesta oral precoce do paciente e ainda
favorece o tratamento complementar com quimio e
radioterapia no esôfago excluído do trânsito alimentar.
No segundo grupo, procedimentos menos invasivos são
mais indicados, e nesse contexto a tunelização esofágica
com prótese autoexpansível de colocação endoscópica
tem sido procedimento de escolha.
Ressecação
Como regra geral, todos os cânceres de esôfago
estágios 0, I e II são potencialmente ressecáveis. A
maioria dos cânceres estágio III é potencialmente
ressecável, mesmo quando se espalharam para os
nódulos linfáticos próximos, desde que o câncer não está
invadindo a traqueia, aorta, coluna vertebral ou outras
estruturas próximas importantes. Infelizmente, muitos
pacientes cuja doença é potencialmente ressecável não
podem fazer a cirurgia por outras condições clínicas.
Os tumores que invadiram essas estruturas ou se
espalharam para os linfonodos distantes ou outros
órgãos são considerados irressecáveis.
Esofagectomia radical com
linfadenectomia
Havendo condições clínica e de estadiamento que
permitam um tratamento radical, a esofagectomia com
linfadenectomia é a melhor opção visando à cura da
doença. Esse procedimento varia conforme a localização
topográfica da lesão.
Assim, lesões do esôfago cervical demandam a
esofagectomia total, mais raramente podendo estar
acompanhada de outros órgãos (faringe e/ou laringe) e
cadeias linfonodais cervicais e torácicas. Dessa forma, o
acesso torácico (toracotomia ou toracoscopia direita) e o
cervical, com a dissecção em “colar” para a remoção de
cadeias linfonodais até as fossas supraclaviculares
bilaterais, são os indicados.
Nas lesões do esôfago torácico, aplica-se a chamada
esofagectomia com linfadenectomia de “3 campos”,
onde pretende-se a dissecção de linfonodos em nível
cervical torácico e abdominal.
Tratamento complementar
1. Quimioterapia e radioterapia
80% dos pacientes com câncer de esôfago apresentam
doença localmente avançada ou à distância no
diagnóstico. Nesse contexto, a radioterapia e a
quimioterapia são modalidades de tratamento
importantes, podendo ser utilizadas de forma exclusiva
ou combinada.
Radioterapia exclusiva
No tratamento da doença localmente avançada, a
radioterapia exclusiva tem sido cada vez menos utilizada,
pois há grande evidência de que o tratamento
combinado, consistindo de irradiação e quimioterapia, é
superior à radioterapia isolada. Em geral, a irradiação
isolada como tratamento primário é reservada a
pacientes sem condições clínicas para receber o
tratamento combinado.
Quimioterapia e radioterapia exclusivas
A quimio-radioterapia concomitante permite maior
controle tumoral, devido ao efeito aditivo
radiosensibilizador e controle de micrometástases por
parte da quimioterapia.
A esofagectomia é a principal modalidade de tratamento
do câncer do esôfago e a linfadenectomia de 3 campos a
que melhor realiza a ressecção linfonodal e que confere
a maior probabilidade de sobrevivência. Está
contraindicada em doença avançada e pode ser realizada
por toracoscopia com maior conforto pós-operatório. A
esofagectomia trans-hiatal é particularmente útil nos
tumores restritos à mucosa, nos pacientes de alto risco e
nos tumores da JEG.
Objetivo 2: Helicobacter pylori
A infecção pela bactéria Helicobacter pylori é
considerada a principal causa de gastrite crônica ativa e
desempenha importante papel na ulcera péptica, bem
como na gênese do adenocarcinoma gástrico.
A bactéria H. pylori é um bacilo gram-negativo, de
forma curva ou espiralar, cuja extensão varia de 0,5 a
1µm de largura e 2,5 a 5µm de comprimento. O seu
formato em hélice espiralada, de onde vem o nome
“Helicobacter”, permite que ela atravesse com facilidade
a camada de muco que protege o epitélio gástrico.
A bactéria localiza-se na intimidade da camada de muco
gástrico ou aderida à superfície do epitélio de
revestimento, não penetrando na mucosa.
A capacidade de sobrevivência da H. pylori em ambiente
tão ácido como o fornecido pelo estômago,
característica singular desta bactéria, deve-se a excreção
de amônia que a protege neutralizando parcialmente
esta acidez. Esta excreção dá-se pela ação da urease,
produzida pela bactéria, que converte a ureia em
amônia e CO2.
A sua adesão ao muco e as células epiteliais dá-se pela
produção de adesinas. A produção da amônia e a
liberação, com a consequente ação de proteases,
catalases e fosfolipases da H. pylori são responsáveis
pela ação agressora às células epiteliais gástricas e
utilizadas para a caracterização laboratorial, pois estas
bactérias são positivas para teste de oxidase e catalase.
O microorganismo apresenta um papel significativo na
patogênese de um largo espectro de afecções em
crianças e em adultos, como gastrite crônica, úlceras
pépticas gástrica e duodenal, adenocarcinoma, linfoma
gástrico e dor abdominal recorrente.
Quadro Clínico da H. pylori
Após a infecção primária, a gastrite é uma consequência
presente em quase todos os indivíduos infectados,
apesar de muitos hospedeiros permanecerem
assintomáticos. No entanto, cerca de 50% poderão
apresentar sintomas de gastrite aguda, tais como
náuseas, vômitos, digestão difícil e demorada. A
persistência pode causar sérios danos à mucosa gástrica,
podendo evoluir para gastrite atrófica, atrofia gástrica e
metaplasia.
Caracteriza-se pelo aumento transitório de secreção
ácida e hipocloridria, sendo precursora para o
desenvolvimento de uma gastrite crônica ativa, com
denso infiltrado celular na mucosa, que devido à
persistência pode causar sérios danos à mucosa gástrica,
podendo evoluir para gastrite atrófica, atrofia gástrica,
metaplasia.
No Brasil, o H. pylori é responsável por cerca de 80% dos
casos de gastrite crônica. As lesões caracterizam-se por
graus variáveis de inflamação, atividade (e formação de
folículos linfoides – 50% dos casos), aumento da
proliferação celular (que volta ao normal após
erradicação do microrganismo), alterações
degenerativas, edema, hiperemia e erosões. Após
décadas de infecção, a mucosa gástrica apresenta
hipotrofia de intensidade variada e surgem focos de
metaplasia intestinal. Tais alterações correlacionam-se
fortemente com a idade dos pacientes, indicando
evolução do processo, embora sua intensidade e sua
topografia dependam também da cepa infectante e das
características do hospedeiro.
Indivíduos infectados por cepas virulentas, que
expressam o gene CagA (marcador da ilha de
patogenicidade Cag), têm inflamação mais intensa e com
maior dano celular. Tais cepas aderem mais fortemente
ao epitélio gástrico (o microrganismo não invade a
mucosa) e desencadeiam liberação de grande
quantidade de citocinas, sobretudo IL-8, IL-1β, e
resposta inflamatória mais intensa. Além disso, a
proteína CagA interfere no ciclo celular, estimulando a
proliferação epitelial.
Maior dano é encontrado também em indivíduos
infectados com cepas que produzem a citotoxina VacA.
De outro lado, o papel do hospedeiro também é
fundamental na gênese da inflamação e no
aparecimento de alterações funcionais. Alguns
polimorfismos em genes que codificam certas citocinas
pró-inflamatórias (p. ex., IL-1β, TNF-α) associam-se a
maior grau de inflamação. Da interação de fatores do
hospedeiro com os da bactéria podem surgir quadros de
hiper, hipo ou normocloridria.
Relação com adenocarinoma
O risco de desenvolver carcinoma gástrico devido à
infecção por H. pylori é semelhante ao risco de
desenvolver carcinoma pulmonar por um fumante.
O H. pylori é classificado como carcinógeno tipo I pela
OMS. Nas populações de alto risco para AG, a
prevalência da infecção é muito elevada. Há evidências
também de que fatores de virulência da bactéria (em
especial cepas CagA-positivas) determinam respostas
inflamatória e imunitária mais vigorosas do hospedeiro,
com maior grau de lesão da mucosa e,
consequentemente, mais repercussões. A proteína CagA
interfere no ciclo celular, modulando a proliferação
celular epitelial; cepas que expressam o gene CagA são
as mais comumente associadas ao AG (97%).
Polimorfismos nos genes de citocinas influem na
intensidade da resposta inflamatória e no
microambiente gástrico; indivíduos que produzem
citocinas com forte ação bloqueadora da secreção ácida
evoluem mais rapidamente para gastrite crônica atrófica
e têm risco aumentado para desenvolver AG. Como a
infecção pelo H. pylori associa-se aos dois tipos de AG
(intestinal e difuso), parece que o aparecimento de uma
forma ou outra da neoplasia depende da evolução da
gastrite (com ou sem atrofia e metaplasia intestinal) no
momento em que outros fatores, individuais e do
ambiente, atuam na mucosa.
A adesão da bactéria às células epiteliais induz a
resposta inflamatória resultando na deslocação de
neutrófilos, seguidos de linfócitos B e T, macrófagos e
células do plasma, a maioria dos quais secreta elevadas
quantidades de espécies reativas de oxigénio ou azoto
implicadas na lesão celular e na carcinogénese. A lesão
na mucosa gástrica induzida pela infecção por H. pylori
ocorre devido à presença dos fatores de virulência
codificados na cagPAI, nomeadamente as citotoxinas
VacA e CagA.
Acredita-se que a bactéria associa-se ao AG por meio de:
(1) capacidade de promover proliferação celular; (2)
atividade inflamatória, uma vez que neutrófilos liberam
compostos nitrosos sabidamente mutagênicos; (3)
indução de gastrite crônica atrófica.
Proliferação celular é um componente essencial na
carcinogênese, pois potencializa a ação de qualquer
carcinógeno: quanto mais alta a taxa de multiplicação
celular, maior a probabilidade de ocorrerem erros de
replicação do DNA. O H. pylori induz proliferação celular
na mucosa gástrica, seja diretamente, por ação de CagA
ou produção de amônia, seja indiretamente, pelo dano
celular.
Metabólitos reativos do nitrogênio podem ter ação
carcinogênica por meio de inflamação crônica. Tais
metabólitos derivam da síntese do óxido nítrico (NO)
pela enzima iNOS (sintase indutível do óxido nítrico) em
vários tipos de células, inclusive neutrófilos e
macrófagos. Como a infecção pelo H. pylori resulta em
gastrite ativa (com infiltrado de neutrófilos), pode haver
expressão aumentada de iNOS e produção persistente
de NO. Na presença de radicais livres de O2, também
associados a inflamação, o NO forma compostos nitrosos
potencialmente genotóxicos, como peroxinitritos e íon
nitroso.
A infecção por estirpes de H. pylori cagA positivas
regulam a expressão de ciclo-oxigenase-2 (COX-2),
aumentando a sua libertação nos tecidos inflamados, o
que leva ao aumento da síntese e libertação de
prostaglandinas (nomeadamente PGE2). Este
mecanismo aumenta a proliferação celular, inibe a
apoptose e aumenta a capacidade invasora das células
malignas, promovendo a carcinogénese. Após a
erradicação da bactéria, a expressão de COX-2 diminui
significativamente.
Diagnóstico
O diagnóstico pode ser feito em pacientes com quadro
clínico compatível através de testes não invasivos como
cultura, teste rápido da urease e reação em cadeia da
polimerase (PCR). Todos necessitam da coleta de biópsia
gástrica, obtida através da endoscopia digestiva.
Os métodos diagnósticos podem ser divididos em
invasivos e não invasivos. Entre os não invasivos o mais
utilizado é o teste respiratório da uréia. O paciente
ingere uma solução de uréia com carbono marcado
radioativamente C14 ou C13. Estando infectado, a H.
pylori degrada a uréia em amonia e CO2 marcado com
radioisopo, este é absorvido pelo sangue e depois
liberado para os pulmões e exalado no ar, o CO2
marcado com radioisopo excretado é coletado e
analisado.
O exame invasivo mais comum é a biópsia por
endoscopia digestiva, o material biopsiado pode ser
investigado com o teste rápido da Uréase, pode servir de
material para cultura microbiana como também ser feito
a imunohistoquímica para detectar a presença da
bactéria.
Sorologia
Na análise de amostras de soro provenientes de
pacientes infectados por H. pylori por ensaio de
imunoabsorção enzimática (ELISA) faz-se a pesquisa de
anticorpos IgG e IgA Helicobacter pylori e o anti-H.
pylori. A pesquisa de IgG é muitas vezes o primeiro teste
de diagnóstico efetuado tanto num cenário clínico como
em estudos epidemiológicos. Como os anticorpos
persistem após a erradicação da bactéria, a pesquisa de
IgG não permite fazer a distinção entre uma infecção
aguda ou terminada, não sendo o método ideal para a
verificação do sucesso da terapia de erradicação.
SAT (detecção fecal de antígenos)
Este teste baseia-se na pesquisa imunocromatográfica
ou através de enzimoimunoensaio da presença de
antígenos H. pylori presentes em amostras de fezes. Tem
a vantagem de ser rápido, de custo reduzido, de a
colheita das amostras ser relativamente simples, mesmo
em crianças e de ser tão simples como um teste de
gravidez comum, não sendo necessário equipamento
laboratorial específico.
Tratamento
O tratamento clínico padrão para a infecção pela H.
pylori combina o uso de dois antibióticos, Amoxicilina e
Claritromicina, com um inibidor de bomba de prótons,
Omeprazol, Lanzoprazol ou Pantoprazol. O Metronidazol
pode substituir a Amoxicilina em pacientes alérgicos.
O Metronidazol pode substituir a Amoxicilina em
pacientes alérgicos. Em casos de resistência a
antibióticos mudanças podem ainda serem feitas, como
a substituição da Claritromicina pela Azitromicina ou
Levofloxacina.
1) Inibidor de bomba protônica (IBP) em dose padrão +
amoxicilina 1,0 g + claritromicina 500 mg, duas vezes ao
dia, durante 14 dias.
2) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + claritromicina
500 mg duas vezes ao dia + furazolidona 200 mg duas
vezes ao dia, durante 14 dias.
3) IBP em dose padrão, uma vez ao dia + furazolidona
200 mg três vezes ao dia + cloridrato de tetraciclina 500
mg quatro vezes ao dia, durante 14 dias.
A duração do tratamento de erradicação do H. pylori
deve ser de 14 dias, conforme as mais recentes
diretrizes.
Objetivo 3: Câncer de estômago
Câncer gástrico é uma das principais causas de morte
por câncer no mundo.
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para
cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no
Brasil 21.230 novos casos de câncer de estômago
(13.360 em homens e 7.870 em mulheres). Esses valores
correspondem a um risco estimado de 12,81 casos novos
a cada 100 mil homens e 7,34 para cada 100 mil
mulheres.
Entre homens, é o quarto tipo mais incidente e o sexto
entre as mulheres. Há também uma predominância da
incidência em homens em todo o mundo, com taxa de
1,5 a 2,5:1, em homens:mulheres.
O câncer de estômago afeta principalmente as pessoas
mais velhas, sendo a idade média do diagnóstico aos 68
anos. Cerca de 60% dos pacientes com câncer de
estômago têm 65 anos ou mais.
Fatores de risco
Além do H. pylori, há outros fatores associados ao risco
de câncer gástrico. A elevada ingestão de sal vem sendo
implicada como fator de risco, uma vez que o sal pode
alterar a mucosa gástrica e aumentar a susceptibilidade
aos carcinógenos. Alta ingestão de sal está associada ao
risco de desenvolver câncer, principalmente na presença
de H. pylori e gastrite atrófica.
Outros fatores também vêm sendo implicados ao risco
como ingestão de bebidas alcoólicas, tabagismo, baixo
status socioeconômico, precária conservação dos
alimentos, compostos nitrosos, dietas pobres em frutas
cítricas (vitaminas A e C), excesso de peso/obesidade,
histórico de cirurgia gástrica prévia, pólipos gástricos,
anemia perniciosa, úlcera gástrica, além dos fatores
genéticos, predisposição familiar, mutações e
polimorfismos genéticos.
A dieta tem importância porque alimentos e compostos
lesivos permanecem na luz do estômago em contato
com a mucosa por tempo considerável. Dietas ricas em
alimentos salgados, ou em alimentos e bebidas
contendo compostos potencialmente mutagênicos,
como nitratos (conservantes de alimentos e bebidas
derivadas do malte), benzopireno e derivados
(alimentos defumados) e tanino (vinho tinto), e/ou
deficientes em compostos antioxidantes (vitaminas C e
E), cuja fonte principal na dieta são frutas frescas e
vegetais, estão associadas a maior risco.
Sal excessivo é irritante para a mucosa gástrica e tem
sido associado a gastrite crônica, que a longo prazo
evolui com atrofia da mucosa e metaplasia intestinal.
Gastrite crônica atrófica é considerada condição pré-
cancerosa, sendo mais encontrada em populações de
maior risco para AG. Atrofia gástrica resulta em hipo ou
acloridria e consequente aumento do pH, possibilitando
o crescimento de bactérias capazes de converter nitratos
da dieta em nitritos, que, em combinação com aminas
(provenientes da dieta), formam nitrosaminas. A
transformação de nitratos em nitritos é inibida pelas
vitaminas C e E, que são antioxidantes potentes;
vitaminas são produzidas na mucosa gástrica (ácido De acordo com a diferenciação celular e o tipo de muco
ascórbico) ou ingeridas com os alimentos. Como secretado, existem três padrões:
resultado da produção aumentada de nitritos e
1. tipo I: Completo. As criptas são retas, regulares e
nitrosaminas, da deficiência de antioxidantes ou da
revestidas por células absortivas maduras e por células
presença de outros compostos carcinogênicos na luz
caliciformes que secretam sialomucinas. Na base das
gástrica, podem surgir danos no DNA tanto na mucosa
glândulas, são comuns células de Paneth. Assim, é
gástrica sem lesões como no epitélio com metaplasia
chamado de completo porque reproduz quase fielmente
intestinal.
o epitélio do intestino delgado.

Adenocarcinoma
As neoplasias gástricas mais comuns são epiteliais.
Adenocarcinoma é o tumor mais frequente e
importante, correspondendo a cerca de 90 a 95% dos
tumores malignos do estômago.
Pólipos, diagnosticados geralmente à endoscopia de
pacientes dispépticos, constituem na sua maioria lesões
hiperplásicas da mucosa (pólipos hiperplásicos, pólipos
de glândulas fúndicas), não constituindo, portanto,
neoplasias. Menos frequentemente, surgem pólipos
adenomatosos, mais importantes pelo potencial de
transformação maligna.
Adenocarcinomas representam mais de 90% dos
cânceres gástricos e são basicamente de dois tipos
morfológicos: tipo intestinal e tipo difuso.
O adenocarcinoma do tipo intestinal, comum em
populações de alto risco, acomete preferencialmente
homens (1,8 a 2 H:1 M), com média de idade em torno
de 60 anos, associa-se a gastrite crônica atrófica e 2. tipo II: Incompleto. Há distorção arquitetural discreta
metaplasia intestinal e é constituído por glândulas mais e as criptas são irregulares e revestidas por células
ou menos diferenciadas, com escassa secreção de muco. caliciformes que secretam sialomucinas e por células
É mais prevalente em áreas de alto risco e está mais colunares mucossecretoras em vários estágios de
ligado a fatores ambientais como álcool, tabaco e dieta. diferenciação que produzem uma mistura de
Está causamente relacionado ao H.pylori. sialomucinas e mucinas neutras; raramente, há secreção
de sulfomucinas. Algumas células apresentam borda em
O adenocarcinoma do tipo difuso é mais frequente em escova rudimentar e não há células de Paneth.
populações de baixo risco, acomete igualmente ambos
os gêneros, em torno de 50 anos de idade, não tem
relação com gastrite crônica atrófica nem com
metaplasia intestinal, origina-se provavelmente em
epitélio gástrico normal e é constituído por células
isoladas com tendência a produzir e acumular muco
intracelular.
O evento carcinogênico principal nos carcinomas difusos
do estômago é a perda de expressão da E-Caderina, uma
importante proteína de superfície celular responsável
por conexões intracelulares e manutenção da
organização tissular epitelial. Geralmente o tipo difuso
tem pior prognóstico, pode ter relação com
hereditariedade, e ocorre em indivíduos mais jovens.

Metaplasia intestinal
Consiste na substituição do epitélio gástrico por epitélio
com fenótipo intestinal, associado ou não a fenótipo
gástrico. A MI parece representar adaptação da mucosa
gástrica à agressão prolongada por diversos agentes
(alimentos e infecção pelo H. pylori).
Notar o aspecto arborescente das fovéolas e epitélio
com características híbridas, intestinal (células
caliciformes e mucinas ácidas) e gástricas (células
mucossecretoras contendo mucinas neutras (cor
magenta).
3. tipo III (incompleto). As glândulas apresentam maior
distorção arquitetural do que no tipo II, e o epitélio pode
apresentar atipias e perda da diferenciação (displasia de
baixo grau). As células colunares secretam
preferencialmente sulfomucinas e podem apresentar
borda em escova rudimentar. As células caliciformes
contêm sialo e/ou sulfomucinas. Não há célula de
Paneth.
Caracterizada por células não caliciformes que secretam
mucinas sulfatadas (de cor marrom) ao lado de células
caliciformes (em azul).
Notar que à direita há metaplasia tipo I.
Displasia
Displasia é uma lesão plana caracterizada por atipias
citológicas e arquiteturais e distúrbios da proliferação e
diferenciação celulares que se origina, na maioria dos
casos, em focos de MI, quase sempre do tipo
incompleto.
As atipias celulares caracterizam-se por pleomorfismo,
hipercromasia e estratificação nucleares, aumento da
relação núcleo/citoplasma, aumento da basofilia do
citoplasma e perda da polaridade celular.
Diferenciação anormal manifesta-se por redução,
desaparecimento ou alteração na secreção de muco e
perda ou redução do número de células caliciformes e
absortivas (quando presentes na MI). Aumento da
proliferação celular e desorganização arquitetural
expressam-se por: (a) figuras de mitose, por vezes
atípicas; (b) núcleos contendo macronucléolos; (c)
irregularidades, projeções ou ramificações das criptas;
(d) crescimento papilar, intraluminal e superficial do
epitélio; (e) despolarização e justaposição glandulares.
A displasia é classificada como de baixo ou de alto grau
de acordo com a intensidade das alterações descritas.
Na displasia de baixo grau, as alterações citológicas e a
perda da diferenciação celular são de pequena
intensidade e caracterizam-se por aumento discreto da
proliferação celular, hipercromasia e despolarização
nucleares e núcleos contendo nucléolos, sem
pseudoestratificação, com discreta redução da secreção
de muco e sem alterações arquiteturais expressivas. A
lesão acomete predominantemente o epitélio com MI.
A displasia de alto grau é reconhecida mais facilmente.
As alterações citológicas são intensas, encontrando-se
pseudoestratificação, núcleos em toda a espessura do
epitélio, hipercromasia nuclear, macronucléolos e
mitoses (frequentemente atípicas); as alterações
arquiteturais são muito pronunciadas, havendo
justaposição glandular e aspecto cribriforme.
No AG do tipo intestinal, admitese que: (1) parte deles
desenvolva-se em uma sequência de eventos que
incluem as lesões pré-cancerosas, como MI e displasia
em epitélio com MI; (2) certo número de casos origina-se
na mucosa gástrica sem lesões prévias (neoplasia de
novo) ou com displasia em epitélio gástrico não
metaplásico.
No adenocarcinoma
ÊMBOLOS NEOPLÁSICOS EM VASOS LINFÁTICOS. Na
profundidade, o tumor se propaga extensamente
através de êmbolos em linfáticos. Em muitos, as células
neoplásicas formam luzes glandulares. Os linfáticos são
reconhecíveis pelos espaços em volta dos blocos
celulares, e pelas células endoteliais, cujos núcleos
alongados margeiam a luz.
Manifestações clínicas
O câncer gástrico, geralmente, se apresenta com
sintomas pouco específicos e vagos. Dentre os sintomas
mais frequentes estão perda de peso, fadiga, anorexia,
sensação de plenitude gástrica, epigastralgia, disfagia,
náuseas, desconforto abdominal, melena. Nenhum
desses sintomas é específico de câncer gástrico, sendo
esse um dos motivos do retardo no diagnóstico inicial.
A linfadenomegalia associada ao câncer gástrico, às
vezes, recebe nomenclatura especial: linfonodo supra
clavicular à esquerda - Virchow, linfonodo periumbilical
– irmã Maria José, axilar a esquerda - Irish; massa
palpável em fundo de saco ao exame retal – platereira
de Blumer. A disseminação para ovário é denominada
de tumor de Krukenberg. Pode haver ascite, icterícia e
massa palpável abdominal, hepatomegalia por
metástases em doença mais avançada.
INFILTRAÇÃO DA CAMADA MUSCULAR. O tumor infiltra
extensamente a camada muscular própria do estômago,
dissecando entre os feixes. Há intenso infiltrado de
eosinófilos entre os blocos neoplásicos.

Tratamento
O tratamento do câncer gástrico varia de acordo com o
estadiamento da doença. O câncer precoce (limitado às
camadas mucosa e submucosa) pode ser tratado com
ressecção endoscópica (em geral lesões menores de
2cm, bem diferenciadas, restritas à mucosa, não
ulceradas e sem invasão angiolinfática) ou gastrectomia
com linfadenectomia a D1.
As lesões avançadas são tratadas com gastrectomia a D2
associada a tratamento (neo)adjuvante, contemplando
quimioterapia e, eventualmente, radioterapia.

TRATAMENTO NEOADJUVANTE
O tratamento neoadjuvante está indicado em pacientes
com doença localmente avançada (DLA). A DLA é
definida como tumores T3/T4 ou N1 potencialmente
ressecáveis sem metástases à distância, identificadas em
métodos de imagem ou laparoscopia.