SP 1.4 - Trava Ou Solta

SP 1.
4 – TRAVA OU SOLTA Cancer colo retal
1. Poliposes: fisiopatologia, diagnóstico e prognóstico.
Um pólipo é a massa de células epiteliais visível macroscopicamente, que se projeta a partir da superfície da mucosa
intestinal até o interior do seu lúmen. Um pólipo pode ser plano, séssil ou pedunculado (anexado por uma haste). Os
pólipos podem ser não neoplásicos ou neoplásicos (adenomatosos). Geralmente são assintomáticos, mas
ocasionalmente provocam sangramento, prolapso ou obstrução. Os pólipos não neoplásicos não são pré-malignos,
mas os pólipos neoplásicos podem se tornar um câncer verdadeiro.
- Pólipos não neoplásicos: Aproximadamente 50% de todos os pólipos de intestino grosso em indivíduos de risco médio
com mais de 50 anos são pólipos não neoplásicos (não adenomatosos). Os pólipos não adenomatosos podem ser
hiperplásicos, inflamatórios, linfoides ou juvenis. Os pólipos hiperplásicos normalmente são causados pela
maturação anormal das células epiteliais da mucosa. Os pólipos hiperplásicos em geral são pequenos e na maior parte
observados na parte distal do cólon sigmoide e no reto. Os pólipos hiperplásicos não são pré-malignos. Os pacientes
com doença intestinal inflamatória com frequência apresentam pseudopólipos inflamatórios, que podem ser
diferenciados dos pólipos neoplásicos somente por meio de uma biopsia. Os pólipos linfoides contêm tecido linfoide
intramucoso exagerado. Os pólipos juvenis são malformações hamartomatosas focais, que são causadas pelo
desenvolvimento anormal da lâmina própria e normalmente são observados no reto de crianças jovens. Necessitam
de tratamento somente se forem sintomáticos (p. ex., obstrução, sangramento grave).
- Pólipos adenomatosos: Os pólipos crônicos adenomatosos (adenomas) são tumores glandulares benignos, com um
potencial maligno. Ao exame patológico, podem apresentar displasia de grau baixo ou alto. Os pólipos adenomatosos
apresentam uma distribuição anatômica semelhante ao adenocarcinoma colorretal, podem variar em tamanho e
podem ser sésseis, planos ou pedunculados. Evidências contundentes indicam que são lesões precursoras do
adenocarcinoma colorretal. Além disso, o rastreamento, a detecção precoce e a remoção dos pólipos adenomatosos
reduzem substancialmente o risco de um câncer colorretal subsequente.
Epidemiologia:
Os pólipos adenomatosos são relativamente comuns e se tornam mais comuns com a idade: mais de 15% das
mulheres saudáveis e mais de 25% dos homens saudáveis com mais de 50 anos apresentam adenomas. A prevalência
dos adenomas tende a ser mais alta nos países do Ocidente e em quaisquer locais onde o câncer colorretal é mais
comum. Além dos riscos genéticos definidos observados anteriormente nas síndromes de câncer colorretal familiar,
atém mesmo os adenomas esporádicos apresentam uma agregação familiar; por exemplo, se um parente em primeiro
grau positivo apresenta um pólipo adenomatoso, o risco do indivíduo aumenta. Nos EUA, afro-americanos correm um
risco mais alto, em relação aos brancos de ascendência europeia, cujo risco, por sua vez, é semelhante ao de indivíduos
asiáticos e hispânicos.
Biopatologia:
As células epiteliais do intestino grosso são submetidas a uma autorrenovação contínua, com renovação completa a
cada 3 a 8 dias. Os pólipos adenomatosos são causados pela aquisição específica da sequência de mutações que
favorecem a proliferação celular em vez da morte celular. As células indiferenciadas se acumulam na superfície
luminal, continuam a se dividir e finalmente formam massa tecidual adenomatosa. Os adenomas podem ser
tubulares, vilosos ou tubulovilosos. A maior parte dos adenomas (70 a 85%) removidos à colonoscopia são tubulares
Lua Machado – MED Unifg

→ eles são tipicamente pequenos, pedunculados e compostos por glândulas displásicas que se dividem e se
ramificam a partir da superfície mucosa.
Os adenomas tubulares raramente apresentam displasia de grau alto ou carcinoma in situ. Comparativamente, os
adenomas vilosos (< 5% de todos os adenomas) em geral são grandes, sésseis e compostos por epitélio displásico,
que se projeta para o interior do lúmen intestinal. Os adenomas vilosos com frequência apresentam displasia de
grau alto ou até mesmo carcinoma in situ. Os adenomas tubulovilosos (10 a 25% de todos os adenomas) incluem
ambos os componentes tubular e viloso. Um adenoma é considerado “avançado” se ele tiver um tamanho de no
mínimo 1 cm ou apresentar histologia vilosa ou displasia de grau alto. Os pacientes que apresentam adenomas
avançados ou três ou mais adenomas exibem um risco muito mais alto de desenvolver um câncer colorretal síncrono
ou metácrono. Em um paciente que apresenta um primeiro adenoma documentado, o risco de um adenoma adicional
é de 30 a 50%.
Manifestações Clinicas:
A maior parte dos pólipos adenomatosos é assintomática e descoberta por rastreamento colorretal. Alguns
pacientes, entretanto, podem apresentar pesquisa de sangue oculto nas fezes positiva e assintomática, ou evidências
óbvias de sangramento GI baixo. Menos de 5% de todos os adenomas acabam se tornando carcinomas: 1 a 3% dos
pólipos com menos de 1 cm, 10% dos pólipos entre 1 e 2 cm, e 40% dos pólipos com mais de 2 cm. Todos os adenomas
contêm alguma displasia, e a displasia de grau mais alto implica um risco de aproximadamente 30% de sofrer
transformação maligna.
Diagnóstico:
O câncer colônico e retal pode ser diagnosticado por meio de diversos métodos, incluindo endoscopia, radiografia com
bário, ou colografia com TC (colonoscopia virtual). A colonoscopia é o método preferido, em virtude de sua alta
acurácia e da capacidade de biopsiar e remover a maior parte dos pólipos imediatamente. Contudo, a colonoscopia
pode não detectar 6 a 12% dos pólipos grandes (≥ 1 cm) e 5% dos cânceres. Comparativamente, os enemas de bário
não detectam aproximadamente 50% dos pólipos com mais de 1 cm. A colografia com TC é sensível para a detecção
de pólipos grandes (> 1 cm) (> 85%) e para a detecção de cânceres (95%), mas muito menos sensível e específica
para pólipos com menos de 1 cm. Ainda que a colografia com TC seja não invasiva e relativamente rápida, ainda requer
o preparo intestinal e expõe o paciente à radiação ionizante. Deve-se observar que as neoplasias colorretais sem
pólipos (planas e deprimidas), que mais provavelmente são lesões carcinomatosas do que poliposas, são observadas à
colonoscopia em quase 10% dos adultos assintomáticos e sintomáticos, mas são muito menos provavelmente
diagnosticadas por meio de radiografia com bário ou TC.
A retossigmoidoscopia flexível, que pode ser utilizada para fins de rastreamento de indivíduos assintomáticos de
risco médio, detecta somente 50 a 60% de todos os pólipos e cânceres. Os pacientes com pólipos detectados por
meio de radiografia com bário, colografia com TC ou retossigmoidoscopia flexível devem ser submetidos à
colonoscopia para a remoção da lesão e para a busca de pólipos ou lesões expansivas adicionais. Quando os
pacientes com pólipos descobertos por meio de retossigmoidoscopia flexível também são submetidos à colonoscopia
subsequente, a incidência do câncer colorretal pode ser reduzida em aproximadamente 80%. Esta necessidade de
colonoscopia subsequente explica a atratividade da sua utilização como a modalidade de rastreamento inicial.
Prognóstico:
Os pacientes que foram submetidos à remoção endoscópica de um pólipo adenomatoso ou denteado séssil
diagnosticado anteriormente apresentam aumento do risco de subsequente desenvolvimento de adenomas e câncer

colorretal. A vigilância pós-ressecção recomendada depende das lesões primárias, do tamanho e da histologia, bem
como do número de adenomas. Sendo assim:
• Se um paciente de risco baixo apresentar somente 1 ou 2 pequenos adenomas tubulares, a colonoscopia de

vigilância pode ser adiada por 5 a 10 anos.
• Comparativamente, os pacientes que apresentam múltiplos adenomas (> 2), adenomas grandes (≥ 1 cm),
adenomas com histologia vilosa ou de grau alto ou numerosos adenomas (> 10) devem ser submetidos à
colonoscopia de repetição dentro de 3 anos.
• Após a remoção de um adenoma grande (≥ 2 cm) ou a ressecção fragmentada de qualquer adenoma, a
colonoscopia deve ser repetida após 6 meses para determinar se a ressecção original foi completa.
• Para os pólipos serrilhados sésseis com menos de 10 mm sem displasia, a colonoscopia de vigilância é
recomendada aos 5 anos, mas o intervalo recomendado é de 3 anos se o pólipo denteado tiver apresentado
displasia de grau alto ou se tratava-se de um adenoma denteado tradicional.
Tratamento:
Os pólipos neoplásicos devem ser removidos pela via endoscópica para reduzir o risco de um câncer colorretal
subsequente. Um adenoma pedunculado normalmente pode ser removido intacto por meio de polipectomia com
laçada, enquanto os pólipos sésseis podem necessitar de ressecção com laçada fragmentada. A avaliação patológica
deve avaliar a presença ou a ausência de um câncer; se for identificado um tecido maligno, ele deve ser avaliado em
relação ao seu grau histológico, à disseminação vascular e linfática e às margens livres de adenoma. Os fatores
histopatológicos desfavoráveis que necessitam de ressecção cirúrgica imediata após a polipectomia endoscópica
incluem a histologia pouco diferenciada, invasão vascular, invasão linfática e ressecção incompleta. Os pólipos
pedunculados malignos podem ser tratados com a ressecção endoscópica isoladamente, se o câncer estiver
confinado à submucosa e se não estiverem presentes características histológicas desfavoráveis. Quando um pólipo
séssil maligno é removido pela via endoscópica, o possível risco de recidiva ou o envolvimento de linfonodos devem
ser ponderados em face dos riscos da cirurgia definitiva em cada paciente individual.
OBS - Pólipos serrilhados: Os adenomas serrilhados sésseis, que são uma lesão neoplásica recentemente reconhecida,
com predominância no cólon direito e potencial maligno no mínimo tão alto quanto dos carcinomas convencionais,
apresentam um padrão de crescimento das criptas desorganizado e distorcido. Como são sésseis ou planos, podem ser
difíceis de observar à endoscopia. A sua patogênese ocorre por meio da hipermetilação de ilhotas de CpG (“CIMP-
alto”) e do gene de reparo de incompatibilidades MLH1, quando existem mutações de BRAF. Como resultado, os
pólipos serrilhados exibem um alto grau de instabilidade de microssatélites. Os adenomas serrilhados tradicionais são
raros e histologicamente distintos dos adenomas serrilhados sésseis. Eles comumente exibem displasia de grau alto

e, muitas vezes, carcinoma in situ. O exame dos pacientes à procura de CCHNP pode ocorrer por meio do exame do
tumor para a instabilidade de microssatélites e da coloração para os produtos proteicos dos genes de reparo de
incompatibilidades (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2). O rastreamento positivo não diagnostica definitivamente o CCHNP,
tendo em vista que até 15% dos cânceres colorretais esporádicos podem apresentar estas características. O exame de
linhagens germinativas do sangue periférico em geral é o preferido, mas a saliva ou um swab bucal também podem
ser examinados para confirmar a presença de mutações em um dos genes de reparo de incompatibilidades e para a
obtenção do diagnóstico definitivo de CCHNP.
2. CA colorretal: epidemiologia, fatores de risco, fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e estadiamento.
Nos EUA, o câncer colorretal é o terceiro câncer mais comum, com uma incidência anual de aproximadamente 135.000.
Ele também é a segunda causa líder de morte por câncer, com quase 50.000 mortes a cada ano. Mundialmente, uma
estimativa de 1,2 milhão de casos novos de câncer colorretal são diagnosticados a cada ano, e aproximadamente
600.000 pacientes morrem em virtude do mesmo. No indivíduo médio, o risco vitalício de desenvolvimento de câncer
colorretal é alto, de aproximadamente 1 em 20.
Epidemiologia:
Aproximadamente 75% dos cânceres de intestino grosso têm origem na parte proximal do cólon. O câncer colorretal
é mais comum em idosos, com uma idade mediana de aproximadamente 73 anos, mas cerca de 10% dos casos
ocorrem em pacientes com menos de 50 anos. A incidência geral e a taxa de mortalidade do câncer colorretal
declinaram significativamente ao longo das últimas 2 décadas, especialmente para os pacientes com mais de 50 anos.
Entretanto, a incidência do câncer colorretal em adultos com menos de 50 anos aumentou em mais de 20% desde
2000, com aquela elevação direcionada por tumores na parte distal do cólon e no reto. A incidência geral do câncer
de cólon do lado esquerdo ou na parte distal diminuiu, provavelmente graças ao rastreamento da parte distal do
intestino grosso, mas a incidência do câncer de cólon do lado direito ou da parte proximal tem aumentado de maneira
estável nos EUA. O câncer colorretal é mais comum nos homens do que nas mulheres, e os homens o desenvolvem,
em média, quando têm 5 a 10 anos a menos do que as mulheres. A taxa de mortalidade em virtude do câncer
colorretal também é 25% mais alta nos homens. De todos os grupos étnicos nos EUA, os afro-americanos apresentam
as mais altas taxas de câncer colorretal, e a sua doença ocorre em média 5 a 10 anos antes do que nos pacientes
brancos, com uma frequência especialmente aumentada em indivíduos com menos de 50 anos. A taxa de mortalidade
associada ao câncer colorretal é 20% mais alta na população afro-americana do que em brancos.
- Adenocarcinoma e outros tipos de CA colorretal:
• Os adenocarcinomas representam mais de 90% dos cânceres colorretais. Outros subtipos histológicos
relativamente raros incluem os cânceres neuroendócrinos, carcinomas epidermoides, hamartomas, linfomas
e sarcomas (incluindo os GISTs). Também são observados tumores compostos, mais comumente
adenocarcinomas com características neuroendócrinas. Os adenocarcinomas colorretais têm origem a partir
do epitélio glandular colunar da mucosa. Aproximadamente 20% dos adenocarcinomas não produzem
mucina, e os cânceres mucinosos tendem a se desenvolver no lado direito do cólon, onde estão associados
a um prognóstico geral mais desfavorável do que os subtipos não mucinosos.
• O subtipo do carcinoma medular, que é caracterizado por grandes células eosinofílicas, apresenta substancial
infiltração de linfócitos infiltrantes tumorais. Estes tumores exibem um grau alto de instabilidade de
microssatélites, tendo em vista que apresentam deficiência em uma ou mais das proteínas de reparo de
incompatibilidades. Os carcinomas medulares surgem mais comumente do lado direito do cólon, são
observados em mulheres mais idosas e apresentam menos probabilidade de disseminação em linfonodos.
Em geral, o subtipo medular apresenta um prognóstico relativamente favorável.

• O câncer em anel de sinete é caracterizado por numerosas células tumorais únicas, com deslocamento
nuclear pela mucina intracitoplasmática. Os tumores em anel de sinete são agressivos na sua apresentação
clínica e estão associados a um prognóstico mais desfavorável.
• Os cânceres neuroendócrinos incluem os tumores carcinoides e os carcinomas de pequenas células. Os
tumores carcinoides, que são as segundas neoplasias colorretais mais comuns após os adenocarcinomas,
são mais comuns em não brancos e estão associados a um prognóstico favorável. Na parte distal do intestino,
os carcinoides raramente são inativos em termos hormonais. Os cânceres neuroendócrinos pouco
diferenciados, tais como o carcinoma de pequenas células verdadeiro, são os mais agressivos, comumente
apresentam metástases hepáticas e outras a distância e apresentam um prognóstico geral desfavorável.
Contrariamente aos carcinoides, entretanto, os cânceres neuroendócrinos pouco diferenciados são mais
responsivos, ao menos inicialmente, à quimioterapia sistêmica.
• Os carcinomas epidermoides são, habitualmente, do subtipo de células escamosas. Eles tendem a ser mais
comuns nas mulheres e em pacientes hispânicos. Mais de 90% dos carcinomas epidermoides estão
localizados no reto, e são, de modo geral, moderadamente a pouco diferenciados.
• Os linfomas primários de intestino grosso representam cerca de 10 a 20% de todos os linfomas GI, mas menos
de 1% de todos os cânceres colorretais. O ceco é o local mais comum, e eles são mais comuns nos homens e
em idosos. A maioria destes linfomas do intestino grosso tem origem nas células B.
Fatores de risco:
Para o câncer colorretal esporádico, que representa 80 a 85% dos casos, os fatores de risco incluem idade mais
avançada, sexo masculino, ancestralidade afro-americana, história familiar, doença intestinal inflamatória,
obesidade, diabetes melito e resistência à insulina, consumo de tabaco e etilismo. O consumo de carne vermelha ou
alimentos processados e a redução da ingestão de fibras, vegetais folhosos verdes e frutas também contribuem para
o risco de câncer colorretal. Determinados elementos da microbiota intestinal, incluindo bactérias (Streptococcus
bovis, Fusobacterium e diversas cepas de E. coli) e vírus (papilomavírus humano), são fatores de risco.
Os fatores associados a redução do risco de câncer colorretal incluem maior atividade física e prática de exercícios
físicos; maior ingestão alimentar de fibras, frutas e vegetais; uso regular de ácido acetilsalicílico (AAS) e
antiinflamatórios não esteroides (AINEs) e suplementação de ácido fólico, cálcio e vitamina D. A idade é o fator de
risco mais forte para o câncer colorretal esporádico, com o risco aumentando a partir dos 50 anos. A história familiar
é importante, até mesmo na ausência de síndromes de câncer de cólon familiar definidas. Se um parente de primeiro
grau apresentar câncer colorretal, o risco de uma pessoa de desenvolver um câncer colorretal é 2 a 3 vezes mais alto,
com o risco aumentando para 5 ou 6 vezes quando dois parentes em primeiro grau apresentam um câncer colorretal.
Até mesmo se um parente em primeiro apresentar um adenoma, o risco de câncer colorretal aumenta em 2 vezes. Os
pacientes com história pregressa de colite ulcerativa ou doença de Crohn correm risco 60% mais alto de câncer
colorretal em comparação à população geral, e o risco está relacionado à extensão e à duração do envolvimento do
intestino grosso.
- Síndrome colorretal familiar:
Diversas síndromes familiares bem definidas estão associadas a aumento do risco de câncer colorretal. Estas síndromes
incluem o câncer colorretal hereditário não poliposo (CCHNP), a síndrome de Muir-Tore, a polipose adenomatosa
familiar, a síndrome de Gardner, a síndrome de Turcot, a polipose associada a MUTYH, a síndrome de Peutz-Jeghers
e a polipose juvenil.

tSíndrome de Lynch: A Síndrome de Câncer Colorretal Hereditário Não Poliposo (HNPCC, em inglês), também
conhecida como síndrome de Lynch, é a síndrome de câncer colorretal hereditária mais comum, sendo responsável
por aproximadamente 2% de todos os casos de cânceres colorretais. A causa é a mutação de linhagem germinativa
de perda de função, altamente penetrante, dominante autossômica, em genes (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) que
reparam incompatibilidades de pares de bases do DNA que ocorrem durante a replicação do DNA. Os critérios de
Amsterdam definem a HCEPR: (1) um câncer associado à HCEPR (câncer colorretal ou cânceres de estômago, intestino
delgado, pelve renal, ureter ou endométrio) foi diagnosticado em três ou mais parentes, um dos quais é um parente
em primeiro grau dos outros dois, na ausência de polipose adenomatosa familiar; (2) o câncer colorretal se
desenvolveu em no mínimo duas gerações sucessivas; e (3) um ou mais familiares foram diagnosticados antes dos 50
anos, com um sendo um parente em primeiro grau dos outros dois. Os critérios de Bethesda revisados definem a
HCEPR quando: (1) o câncer colorretal é diagnosticado em um paciente com menos de 50 anos; (2) um câncer colorretal
síncrono ou metácrono ou outros tumores associados à síndrome e Lynch são diagnosticados, independentemente da
idade; (3) o câncer colorretal apresenta um alto grau de instabilidade de microssatélites em um paciente com menos
de 60 anos; (4) um câncer colorretal é diagnosticado em um ou mais parentes em primeiro grau com um câncer da
síndrome de Lynch, com um dos cânceres diagnosticados a uma idade inferior aos 50 anos; (5) um câncer colorretal é
diagnosticado em dois ou mais parentes em primeiro grau ou segundo grau com um câncer da síndrome de Lynch,
independentemente da idade. A idade mediana em relação ao diagnóstico de HCEPR é na metade da quinta década
de vida, o que é 25 a 30 anos mais cedo do que a idade da apresentação do câncer colorretal esporádico. Ainda que
os pacientes possam apresentar diversos adenomas, não é observada a polipose difusa característica da polipose
adenomatosa familiar. É comum haver tumores síncronos e metácronos. Os cânceres de cólon associados ao CCHNP
apresentam predominância do lado direito (antes da flexura esplênica). Estes cânceres com frequência são pouco
diferenciados, mas em geral apresentam um prognóstico mais favorável do que os cânceres colorretais esporádicos
típicos. Os pacientes com CCHNP também apresentam um risco mais alto de outros tumores sólidos, especialmente

de carcinoma endometrial, bem como de cânceres de ovário, estômago, intestino delgado, pâncreas, trato hepatobiliar
e ureter.
A síndrome de Muir-Torre é uma síndrome dominante autossômica rara, que é um subtipo do CCHNP. Assim como
com o CCHNP, a síndrome de Muir-Torre tem origem em mutações nos genes de reparo de incompatibilidades de
DNA (hMLH1, hMSH2 e MSH6), e os pacientes apresentam câncer colorretal, cânceres do sistema geniturinário e
lesões cutâneas, incluindo ceratoacantomas e tumores sebáceos.
A polipose adenomatosa familiar, que é uma condição dominante autossômica com penetrância incompleta, é o
resultado de mutação no gene da polipose adenomatosa de cólon (APC). Os pacientes apresentam centenas a
milhares de pólipos adenomatosos, que ocorrem de maneira relativamente uniforme e que surgem, habitualmente,
no início da segunda década de vida. De modo geral, os sinais/sintomas GI se desenvolvem na terceira ou na quarta
década, e quase todo paciente não tratado desenvolve câncer colorretal aproximadamente aos 40 anos. Adenomas
de intestino delgado, geralmente no duodeno, são observados em 45 a 90% dos casos, e ocorre desenvolvimento de
câncer duodenal periampular em aproximadamente 10% dos pacientes. Os pacientes com uma forma atenuada da
polipose adenomatosa familiar apresentam menos de 100 adenomas colônicos, com predominância no cólon direito,
e desenvolvem câncer colorretal aproximadamente 10 anos mais tarde.
A síndrome de Gardner, que é um subtipo da polipose adenomatosa familiar e que também é causada por mutações
no gene APC, é caracterizada por características clínicas extraintestinais, incluindo tumores de tecidos moles
(incluindo lipomas, cistos sebáceos e fibrossarcomas), dentição supranumerária, tumores desmoides, osteomas
(particularmente submandibulares), fibromatose mesentérica e hipertrofia congênita do epitélio pigmentado
retiniano. A síndrome de Gardner e a polipose adenomatosa familiar diferem em virtude de variações na localização
da mutação de APC, nos genes modificadores e nos fatores ambientais. Entretanto, os pólipos adenomatosos na
síndrome de Gardner e na polipose adenomatosa familiar apresentam um potencial maligno semelhante, de modo
que as recomendações sobre o rastreamento e o tratamento também são semelhantes.
A síndrome de Turcot é a combinação da polipose colorretal, do câncer colorretal e da malignidade do sistema

nervoso central. As mutações no gene APC causam dois terços dos casos, enquanto o outro terço resulta das mesmas
mutações nos genes de reparo de incompatibilidades do DNA que são observadas no CCHNP. As malignidades do
sistema nervoso central incluem meduloblastomas, glioblastomas e ependimomas.
A polipose associada a MUTYH, que é uma síndrome recessiva autossômica, é causada por mutações no gene
MUTYH (também denominado MYH [homólogo de mutY]). Os defeitos de base no reparo da excisão de bases, bem
como as mutações adquiridas no gene APC e em outros genes (p. ex., KRAS) levam à polipose colônica e a um aumento
do risco de desenvolvimento de câncer colorretal. Aproximadamente 0,4 a 0,7% dos pacientes que desenvolvem
câncer colorretal apresentam mutação de MUTYH homozigota. O fenótipo é semelhante ao da polipose adenomatosa
familiar atenuada. Os pacientes apresentam até centenas de adenomas por todo o cólon, e também pode apresentar
múltiplos pólipos hiperplásicos, bem como adenomas serrilhados. Em comparação à polipose adenomatosa familiar,
os cânceres colorretais da polipose associada ao MUTYH mais provavelmente estão do lado direito, com idade média
ao início de 45 a 50 anos. As características extracolônicas incluem pólipos gastroduodenais, carcinoma duodenal,
câncer de mama, câncer ovariano, câncer de bexiga, câncer de pele, osteomas, e hipertrofia congênita do epitélio
pigmentado retiniano.
A síndrome de Peutz-Jeghers é uma síndrome dominante autossômica rara, porém altamente penetrante, causada
por mutação no gene da serino-treoninoquinase (STK11), localizado no cromossomo 19p. Quase todos os pacientes
apresentam manchas de melanina características em seus lábios, mucosa bucal e pele. A idade média ao diagnóstico
ocorre na terceira década. A síndrome é caracterizada por pólipos hamartomatosos benignos predominantemente

no intestino delgado, estômago e cólon, ocasionalmente acompanhados por pólipos adenomatosos e hiperplásicos.
As manifestações mais comuns são intussuscepção de intestino delgado, obstrução e sangramento GI. Quase 50%
dos pacientes desenvolvem malignidade aproximadamente aos 65 anos, mais comumente em intestino delgado,
estômago, cólon, pâncreas, testículos, mamas, ovário, colo do útero ou útero. Como o exame genético não está
amplamente disponível, parentes em primeiro grau devem ser rastreados anualmente a partir do nascimento, com
observação especial em relação a manchas melanóticas, puberdade precoce e tumores testiculares.
A polipose juvenil familiar (não neoplásica, hamartomatosa) é uma síndrome rara (< 1 em 100.000 nascimentos), na
qual os pacientes desenvolvem 10 ou mais pólipos hamartomatosos e não neoplásicos (histologicamente distintos
daqueles observados na síndrome de Peutz-Jeghers) por todo o seu sistema digestório. A causa é mutação dominante
autossômica altamente penetrante no gene SMAD4, PTEN ou BMPR1A. Os sintomas e sinais incluem dor abdominal,
sangramento retal, obstrução intestinal e anemia no início da adolescência. Também são observadas malformações
arteriovenosas pulmonares. O risco de malignidade pode ser tão alto quanto 20%, com idade mediana de 37 anos.
Fisiopatologia:
O câncer colorretal é causado por um processo multietapas, quando múltiplas alterações genéticas ocorrem ao longo
do tempo em uma ou mais de três vias: instabilidade cromossômica, instabilidade de microssatélites e fenótipo
metilador de ilhotas de CpG. Sendo assim:
• Via de instabilidade: via da instabilidade cromossômica, que é responsável por até 70% dos casos de câncer
colorretal esporádico, está mais comumente relacionada a mutações no gene APC (gene supressor tumoral)
e no gene KRAS (proto-oncogene que regula a transdução de sinais mitogênicos entre as membranas
celulares). Na polipose adenomatosa familiar, as mutações de linhagens germinativas no APC são o resultado
da instabilidade cromossômica que leva à aneuploidia (desequilíbrio no número de cromossomos),
amplificações genômicas e perda da heterozigosidade (as células apresentam apenas um alelo no gene, em
virtude da perda de cromossomos individuais durante a mitose). Diversas outras mutações genéticas levam
ao câncer colorretal, incluindo o gene do câncer de cólon (MCC - um gene supressor tumoral), p53 (um
importante regulador do ciclo celular), VEGF, MYC, MET, LYN e PTEN. Muitos dos eventos mutacionais
apresentam defeitos downstream na via de sinalização de Wnt.
• Via de instabilidade de microssatélites: via da instabilidade de microssatélites é o resultado de defeitos no
reparo de incompatibilidades do DNA. Os microssatélites, que são curtas sequências de nucleotídios
repetidos, são propensos a erros, em virtude da sua natureza repetitiva. Os tumores com altas instabilidades
de microssatélites são causados por defeitos na função dos genes de reparo de incompatibilidades,
especialmente MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. As mutações em linhagens germinativas nestes genes causam o
CCHNP (síndrome de Lynch), mas o silenciamento de MLH1 pela hipermetilação é o mecanismo molecular de
base mais comum dos defeitos no reparo de incompatibilidades no câncer colorretal esporádico. Os tumores
com altas instabilidades em microssatélites, que são mais comuns nas mulheres e no lado direito do cólon,
com frequência são pouco diferenciados e estão associados a uma infiltração linfocítica. Quando os pacientes
apresentam doença em estágio II, os cânceres de cólon com altas instabilidades de microssatélites estão
associados à melhora da sobrevida.
• Via do fenótipo mutilador: a via do fenótipo de metilador de ilhotas de CpG, a hipermetilação das regiões
promotoras do DNA silencia os genes supressores tumorais, levando, desta maneira, à carcinogênese. No
câncer colorretal, os genes hipermetilados incluem APC, MCC, MLH1 e MGMT. Os tumores com fenótipo com
altos metiladores de ilhotas de CpG com frequência apresentam mutações de BRAF, são pouco diferenciados,
exibem morfologia mucinosa ou em anel de sinete e altas instabilidades de microssatélites. O precursor
provavelmente é um adenoma denteado séssil.

Manifestações clinicas:
Os pacientes com câncer de cólon em estágio inicial são tipicamente assintomáticos, e o câncer é, em geral,
descoberto no rastreamento de rotina. Se houver sintomas, isto ocorre quando o tumor cresce para o lúmen ou
quando o tumor invade as estruturas anatômicas adjacentes. Os sinais/sintomas comuns relacionados ao câncer
colorretal incluem dor abdominal baixa, alteração na função intestinal, sangramento GI, anemia e alterações no
calibre das fezes. Os pacientes podem apresentar anorexia, perda de peso e fadiga, e as metástases hepáticas podem
ser manifestadas por hepatomegalia, icterícia, distensão abdominal ou ascite. Os sinais/sintomas dependem do
local primário. As lesões proximais mais frequentemente se manifestam como anemia ferropriva resultante da perda
de sangue oculto. O câncer colorretal na parte distal do cólon provoca tipicamente alteração nos hábitos intestinais,
como constipação intestinal ou diarreia, e hematoquezia. Os tumores com origem no reto provocam habitualmente
alterações do calibre das fezes, sangramento retal e dor retal. Em alguns casos, quando o tumor retal envolve o plexo
dos nervos sacrais, o paciente sente dor neuropática significativa.
Diagnóstico:
A anamnese, o exame físico e a avaliação radiológica cuidadosos são importantes para a obtenção do diagnóstico.
- Anamnese e exame físico: O paciente deve ser indagado a respeito de ocorrência anterior de pólipos adenomatosos
ou câncer colorretal, história pregressa de doença intestinal inflamatória e história familiar de câncer colorretal ou
de outros tumores sólidos. Ao exame físico, podem ser observadas lesões extraintestinais características da síndrome
de PeutzJeghers ou síndrome de Gardner. A doença metastática em fígado ou linfonodos pode ser sugerida por
hepatoesplenomegalia ou linfadenopatia, e distensão abdominal ou ascite podem refletir o envolvimento
peritoneal. O toque retal pode revelar massa na região retal distal ou a disseminação do tumor para a “prateleira”
retal ou a pelve.
- Laboratoriais: O exame das fezes revela sangue franco ou oculto em até 80% dos casos avançados. A anemia
ferropriva e a elevação de enzimas hepáticas (AST, ALT e fosfatase alcalina) e da bilirrubina sérica podem auxiliar no
diagnóstico. Os níveis de marcadores tumorais (CEA e CA19-9) no sangue periférico podem estar elevados, mas estes
marcadores séricos são relativamente insensíveis e podem estar elevados em outros tumores sólidos.

As abordagens para a obtenção do diagnóstico definitivo do câncer colorretal são semelhantes àquelas utilizadas
para detectar pólipos adenomatosos. A colonoscopia é considerada o padrão para todos os pacientes com sangue
oculto nas fezes, anemia ferropriva inexplicada ou sintomas e sinais que sugiram um câncer colorretal. Para o câncer
retal, a ultrassonografia endoscópica (que combina ultrassonografia de alta frequência com a videoendoscopia) é
superior à TC para o estadiamento do tumor, ao determinar com acurácia o grau de invasão, bem como detectar e
coletar amostras de quaisquer linfonodos aumentados. Este procedimento também é altamente sensível para
detectar o câncer retal recidivante após ressecção baixa anterior. A RM também pode realizar o estadiamento do
câncer retal com acurácia e pode ser preferível ao ultrassom endoscópico.
Diretrizes de consenso recomendam TCs de tórax, abdome e pelve, tendo em vista que metástases hepáticas
avançadas ou o tumor que envolve estes outros locais com frequência impedem a ressecção cirúrgica imediata do
tumor primário. PET, que pode confirmar a doença sistêmica, é útil antes da ressecção de um local metastático
solitário e em pacientes que apresentam elevação de CEA ou novos sintomas sugestivos de doença progressiva, apesar
da ausência de alterações na TC. PET também pode ser utilizada para avaliar lesões anormais observadas à TC.
Entretanto, a PET não tem papel específico na avaliação de rotina de pacientes com câncer colorretal.
Radiografias de tórax simples não são suficientemente sensíveis para detectar a presença de lesões metastáticas em
pulmões, e as radiografias de abdome simples são úteis somente para auxiliar no diagnóstico de obstrução intestinal.
A análise histopatológica é crítica para a obtenção do diagnóstico de câncer colorretal.
OBS - Estudos adicionais para avaliar a expressão imuno-histoquímica de determinadas proteínas celulares
importantes podem ser úteis para identificar adenocarcinomas com origem no câncer colorretal. Por exemplo, a
citoqueratina 20 (CK20) e o homeobox do tipo caudal 2 (CDX2) são dois dos marcadores mais sensíveis e específicos
utilizados para auxiliar no diagnóstico do câncer colorretal. A imuno-histoquímica também pode ser útil para a
obtenção do diagnóstico de defeitos no reparo de incompatibilidades por meio do teste em relação à expressão
proteica dos quatro genes MMR principais: MLH1, MSH2, PMS2 e MSH6.
Estadiamento:
O estadiamento acurado é crítico para a determinação do prognóstico e do tratamento. Ao contrário de outros

tumores sólidos, o câncer colorretal não é estadiado de acordo com suas dimensões, mas sim por meio do sistema
de classificação de tumor, linfonodo e metástase (TNM), com base em exame físico, radiografia, endoscopia, cirurgia
e estágio histopatológico:
I. os cânceres em estágio I penetram a parede intestinal, mas não a atravessam (T1-2N0 M0);
II. os cânceres em estágio II penetram e atravessam a parede intestinal e podem envolver os órgãos próximos,
mas não se disseminam até os linfonodos regionais;
III. os cânceres em estágio III envolvem os linfonodos regionais;
IV. doença em estágio IV se dissemina até fígado, pulmão, linfonodos e peritônio.

Nos EUA, aproximadamente 50% dos pacientes apresentam doença em estágio I ou II, 30% apresentam a doença em
estágio III, 20% apresentam a doença avançada e metastática. Até 40 a 50% dos pacientes que inicialmente exibem
doença em estágio inicial apresentarão uma recidiva com envolvimento metastático. Em geral, os tumores primários
com origem no cólon seguem uma disseminação ordenada até os linfonodos regionais, em seguida até o fígado, e
então até os pulmões e outros locais distantes. Contrariamente, em virtude da drenagem venosa dupla do reto para
a veia porta e a veia cava inferior, os tumores retais primários podem se disseminar por meio da disseminação
hematógena até os pulmões antes que ocorra qualquer envolvimento do fígado.
Tratamento:
- Cirurgia: a ressecção cirúrgica é o tratamento primário para o câncer de cólon em estágio inicial, localmente
confinado. Pacientes altamente selecionados, com doença metastática limitada ao local, também podem ser
submetidos à cirurgia com intenção curativa. A cirurgia curativa tem por objetivo remover o tumor primário com
margens livres de tumor, bem como remover o vaso arterial da alimentação primária e os vasos linfáticos
correspondentes em bloco. Um mínimo de 12 linfonodos deve ser removido e examinado microscopicamente para o
estadiamento acurado. Os cânceres de cólon sincrônicos podem ser removidos individualmente (colectomia subtotal).
Quaisquer estruturas aderentes adjacentes devem ser ressecadas em bloco. A ooforectomia profilática não é
recomendada, mas se um ovário estiver macroscopicamente envolvido, o outro também deve ser removido, em
virtude do risco de envolvimento contralateral. A ressecção laparoscópica é tão segura e efetiva quanto a ressecção
a céu aberto e seu tempo de recuperação é um pouco menor. Para o câncer retal, uma consideração importante é
tentar preservar a função do esfíncter anal. Para os cânceres distais, a recomendação é a excisão mesorretal total,
com a remoção em bloco do envelope linfovascular e adiposo que circunda o reto. Para os tumores retais superiores,
comparativamente, a excisão mesorretal específica do tumor (remoção em bloco do mesorreto 5 cm distal ao tumor)
é suficiente. Para os cânceres retais baixos de risco mínimo (doença T1, tamanho < 3 cm, bem diferenciado, dentro de
8 cm da borda anal, sem invasão linfovascular, e menos de um terço da circunferência), a excisão transanal local é
aceitável. No pós-operatório, é comum haver aumento da frequência intestinal, e alguns pacientes desenvolvem
incontinência fecal ou disfunção da defecação. Portanto, o principal foco nos pacientes com câncer retal é preservar
a função do esfíncter anal. Os tumores que causam obstrução devem ser imediatamente ressecados com
reanastomose intestinal. O desvio proximal pode ser a única opção inicial para um câncer não ressecável avançado,
com a ressecção futura seguida por fechamento da ostomia se o tumor primário responder até o ponto em que possa
ser removido posteriormente. A inserção de stents por endoscopia algumas vezes alivia a obstrução aguda. A
perfuração intestinal deve ser ressecada, com ou sem desvio antes da reanastomose. Nos pacientes que apresentam
câncer colorretal síncrono e metástases não ressecáveis, um tumor primário assintomático pode ser tratado com
segurança com a terapia clínica sistêmica, sem cirurgia, com baixa probabilidade de que complicações sérias exijam
intervenção cirúrgica imediata.
- Radioterapia: de modo geral, a radioterapia (RT) não é considerada para o câncer de cólon em estágio inicial
cirurgicamente ressecado, nem para o câncer de cólon primário quando existe doença metastática. Um uso
importante da RT é no manejo do câncer retal localmente avançado. Determinados cânceres colorretais de alto risco
para a recidiva local da doença, como aqueles com tumores T4 com penetração em uma estrutura fixa, em especial
na região pélvica, podem ser considerados para a RT pós-operatória. Entretanto, até o momento, não existem estudos
clínicos randomizados para documentar o benefício da RT nesta condição. A RT paliativa também pode ser
considerada para controlar os sinais/sintomas relacionados ao tumor quando o câncer de cólon metastático se
dissemina para os ossos, o cérebro, o fígado e os pulmões. Existe um crescente interesse no uso da RT estereotáxica
para os pacientes com câncer colorretal metastático com metástases hepáticas. As taxas de controle local em 1 e 2
anos são de aproximadamente 90%, com poucos relatos de toxicidade importante. Esta abordagem é uma alternativa

razoável e segura para os pacientes que apresentam menos de 4 lesões metastáticas hepáticas e que não podem ser
submetidos a uma cirurgia ou a quaisquer outras opções de tratamento.
- Terapias sistêmicas e de combinação: o tratamento do câncer colorretal se baseia, tanto na doença adjuvante como
na doença metastática, na fluoropirimidina 5-fluoruracila. Dois agentes fluoropirimidínicos orais são aprovados pela
FDA para uso nos EUA: capecitabina e TAS-102. Embora a 5-fluoruracila apresente atividade modesta como agente
único, a sua eficácia clínica pode ser intensificada pela infusão prolongada e pela coadministração com o folato
reduzido leucovorina. Dois outros agentes citotóxicos comumente utilizados para tratar o câncer colorretal
metastático são o irinotecano (um inibidor da topoisomerase I) e a oxaliplatina (um análogo à platina de terceira
geração). Estão disponíveis agentes biológicos com alvo molecular na via de sinalização do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF - bevacizumabe, aflibercepte e ramucirumabe), na via do receptor do fator de crescimento
epidérmico (EGFR - cetuximabe e panitumumabe), e nas tirosinoquinases que estão envolvidas no crescimento
celular, na proliferação, na angiogênese, na invasão e na metástase (regorafenibe).
Os pacientes com câncer de cólon em estágio I ressecado apresentam taxa de cura extremamente alta, que se
aproxima de 95%, com a cirurgia isoladamente, e não necessitam de terapia sistêmica adjuvante. Para os pacientes
em estágio II, o risco de recidiva é mais alto (aproximadamente 25% em 3 anos), e o tratamento combinado com 5-
fluoruracila e leucovorina proporciona benefício clínico modesto. Entretanto, os tumores em estágio II que expressam
níveis altos de instabilidade de microssatélites apresentam um prognóstico melhor do que os tumores com doença
com microssatélites estáveis, e a sobrevida nos referidos pacientes é mais desfavorável com o tratamento com 5-
fluoruracila. Portanto, a quimioterapia adjuvante não é recomendada para a doença com alta instabilidade de
microssatélites em estágio II. Para a doença em estágio II de risco alto (definido por obstrução, perfuração, invasão
linfovascular, invasão perineural e menos de 12 linfonodos na amostra da ressecção cirúrgica), o benefício da
quimioterapia adjuvante é semelhante ao observado para o câncer de cólon em estágio III. Os pacientes com doença
em estágio II de risco alto devem receber 6 meses de terapia adjuvante com quimioterapia de combinação que inclua
5- fluoruracila, leucovorina e oxaliplatina (FOLFOX) ou um esquema de combinação alternativo de capecitabina e
oxaliplatina (XELOX/CAPOX). Tanto FOLFOX quanto XELOX/CAPOX prolongam significativamente a sobrevida sem
doença e a sobrevida em geral, em comparação à monoterapia com fluoropirimidina. Alguns dados sugerem
desfechos ainda melhores com protocolos FOLPOX ou CAPOX neoadjuvantes e radioterapia em comparação com
terapia adjuvante pós-operatória para doença localmente avançada. Para os pacientes que não conseguem tolerar a
quimioterapia de combinação agressiva, a monoterapia com fluoropirimidina com infusão de 5-fluoruracila ou
capecitabina oral é uma alternativa razoável. Nos pacientes com câncer de cólon em estágio III, as taxas de sobrevida
da doença em 5 anos variam de 25 a 85%, dependendo do número de linfonodos positivos na amostra da ressecção
cirúrgica. A recomendação habitual para os pacientes com doença em estágio III linfonodo-positiva é receber a
terapia sistêmica adjuvante. Para os pacientes com um estado de desempenho favorável e sem comorbidades, o
tratamento agressivo com o regime FOLFOX melhora significativamente as taxas de sobrevida a longo prazo e
representa o tratamento padrão atual. XELOX/CAPOX aparentam ser tão bons quanto FOLFOX em pacientes de todas
as idades. Para os pacientes que não são candidatos para a quimioterapia citotóxica agressiva, a monoterapia com
fluoropirimidina com infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral é uma opção apropriada. Com base em diversos
estudos, 3 meses de terapia adjuvante são tão favoráveis quanto 6 meses de terapia no caso de pacientes com risco
mais baixo com doença T1 a 3 e somente 1 a 3 linfonodos positivos. Para os pacientes em estágio III com mais de 4
linfonodos, 6 meses de terapia adjuvante padrão proporcionam um benefício clínico maior do que 3 meses de terapia,
ainda que ao custo mais alto de eventos adversos.
- Adenocarcinoma retal: o risco de recidiva local é muito maior para o câncer retal, de modo que a abordagem
terapêutica para os pacientes com adenocarcinoma retal primário é distinta daquela para o câncer de cólon
primário. Os pacientes com câncer retal necessitam de um estadiamento pré-operatório acurado com ultrassom retal
endoscópico ou RM retal para definir com precisão o tamanho, a extensão e a profundidade da invasão do tumor retal,
bem como o envolvimento de linfonodos. Sendo assim:
I. Para os pacientes com câncer retal em estágio I, a ressecção cirúrgica é suficiente, sem necessidade de
tratamento adjuvante adicional com radiação ou quimioterapia.
II. Entretanto, os pacientes de risco mais alto (doença T2, T1 com histologia pouco diferenciada, invasão
perineural ou linfovascular, ou margens próximas) devem receber irradiação pélvica pós-operatória com ou
sem quimioterapia com 5- fluoruracila. A RT é considerada a conduta padrão para os pacientes com
adenocarcinomas retais em estágio II e localmente avançados em estágio III para diminuir as taxas de recaída
local, melhorar a chance de preservação do esfíncter e, possivelmente, melhorar a sobrevida.
A principais questões a serem consideradas estão relacionadas ao momento (pré-operatório ou pós-operatório) e à

duração (breve ou longa), bem como sobre a sua combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina. A
irradiação pré-operatória com ciclo breve de 5 dias sem quimioterapia, conforme praticada em determinados países
na Europa, pode ser considerada quando a diminuição do tamanho do tumor não for necessária. Quando o ciclo
breve de radiação for utilizado, a terapia sistêmica adjuvante pós-operatória é recomendada com uma fluoropirimidina
isoladamente (estágio II) ou um regime de combinação de fluoropirimidina e oxaliplatina (doença linfonodo-positiva).
Nos EUA, um ciclo de 6 semanas de radiação pré-operatória é a abordagem recomendada no câncer retal localmente
avançado para possibilitar a ressecção cirúrgica, preservar a função do esfíncter anal e reduzir as toxicidades agudas
e crônicas. A capecitabina oral pode ser substituída pela infusão de 5-fluoruracila no tratamento pré-operatório com
modalidades combinadas do câncer retal em estágios II/III, para proporcionar o mesmo controle local e regional, a
mesma sobrevida livre de doença e a mesma sobrevida em geral. A adição do análogo à platina oxaliplatina a uma
infusão de 5-fluoruracila ou à capecitabina oral não melhora a eficácia clínica e foi associada a uma incidência
significativamente mais alta de diarreia. Embora a quimioterapia adjuvante seja habitualmente administrada após a
ressecção cirúrgica, o esquema ideal para a doença em estágios II/III ainda precisa ser determinado. A monoterapia
com fluoropirimidina (infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral) é habitualmente recomendada se não houver
evidências de envolvimento de linfonodos na amostra da ressecção cirúrgica e se houver diminuição significativa do
estadiamento do tumor primário. Entretanto, se houver envolvimento linfonodal na amostra ressecada ou se houver
poucas evidências de diminuição significativa do estadiamento do tumor, geralmente são recomendados esquemas
quimioterápicos à base de oxaliplatina com FOLFOX ou XELOX/CAPOX.
- Câncer colorretal metastático: o câncer colorretal metastático é tratado com a mesma abordagem,
independentemente do local de origem (cólon versus reto). Os pacientes com doença metastática apresentam
sobrevida mediana de aproximadamente 6 a 8 meses com os melhores cuidados de suporte isoladamente. Entretanto,
ao longo dos últimos 20 anos, novas quimioterapias citotóxicas sistêmicas em combinação com diversos agentes
biológicos melhoraram a sobrevida em geral para 30 a 32 meses. No tratamento de primeira linha do câncer colorretal
metastático, estudos clínicos randomizados demonstram que os esquemas quimioterápicos citotóxicos FOLFOX e
FOLFIRI proporcionam sobrevida livre de progressão e sobrevida em geral virtualmente idênticas, com sobrevida em
geral mediana de quase 23 meses. É interessante observar que os resultados a longo prazo aparentam ser
semelhantes, independentemente de qual fármaco (oxaliplatina ou irinotecano) é combinado primeiro com 5-
fluoruracila. Entretanto, o padrão de toxicidade varia, dependendo de qual fármaco é administrado; o irinotecano
está comumente associado a efeitos colaterais GI, enquanto o tratamento com oxaliplatina pode levar à neuropatia
sensorial periférica. O câncer colorretal metastático atualmente está se tornando uma doença crônica, e a principal
questão é assegurar que os pacientes sejam tratados em uma abordagem de cuidados contínuos, com exposição a
todos os agentes ativos no arsenal terapêutico.

A adição do anticorpo anti-VEGF bevacizumabe ou do anticorpo anti-EGFR cituximabe à quimioterapia citotóxica,
seja FOLFOX ou FOLFIRI, proporciona o mesmo nível de benefício clínico nos pacientes com câncer colorretal
metastático com RAS do tipo selvagem – sobrevida livre de progressão mediana de 10,6 meses e sobrevida geral
mediana de 30 meses. Entre os agentes antiVEGF, bevacizumabe apresenta pouca atividade como agente único
contra o câncer colorretal metastático, mas melhora significativamente a atividade clínica dos regimes à base de
irinotecano (FOLFIRI) ou oxaliplatina (FOLFOX) e atualmente é o tratamento de primeira linha para os referidos
pacientes. Se a doença progredir, o bevacizumabe pode ser continuado em combinação com a quimioterapia citotóxica
de segunda linha. Aflibercepte mais FOLFIRI melhora a sobrevida, em comparação a FOLFIRI isoladamente, nos
pacientes que progridem apesar do tratamento com oxaliplatina. Ramucirumabe é aprovado pela FDA para uso em
combinação com FOLFIRI no tratamento de segunda linha do câncer colorretal metastático. Comparações entre
estudos clínicos sugerem uma eficácia clínica equivalente entre bevacizumabe, aflibercepte e ramucirumabe, mas o
aflibercepte é significativamente mais tóxico e o ramucirumabe é muito mais dispendioso do que o bevacizumabe.
Cetuximabe e panitumumabe são os dois anticorpos monoclonais direcionados contra o receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR). Ambos os anticorpos apresentam atividade quase idêntica como agentes únicos
contra o câncer colorretal metastático quimiorrefratário e ambos os agentes podem ser efetivamente combinados
com a quimioterapia com FOLFIRI ou FOLFOX na condição do tratamento de primeira linha para melhorar as taxas
de resposta em geral e da sobrevida livre de progressão. Entretanto, esses anticorpos anti-EGFR somente devem ser
utilizados em pacientes cujos tumores albergam RAS do tipo selvagem e BRAF. Infelizmente, mesmo nos tumores
com RAS do tipo selvagem, apenas aproximadamente 30% dos pacientes responderão à terapia anti-EGFR, desta
maneira destacando a necessidade de identificar outros biomarcadores para predizer, com mais acurácia, a
responsividade a estes anticorpos.
Os pacientes com tumores primários do lado esquerdo apresentam sobrevida geral melhor do que aqueles com
tumores primários do lado direito, independentemente do tipo de quimioterapia e do agente biológico. Os tumores
do lado direito obtêm pouco benefício do cetuximabe, enquanto os tumores do lado esquerdo obtêm um benefício
clínico significativamente maior do cetuximabe, em comparação ao bevacizumabe. Embora o bevacizumabe seja
efetivo nos tumores do lado esquerdo e direito, a sua eficácia clínica também é muito maior nos tumores do lado
esquerdo. Regorafenibe e a fluoropirimidina oral TAS-102 são aprovados pela FDA nos EUA para o tratamento do
câncer colorretal metastático quimiorrefratário, com atividade clínica quase idêntica. Ainda que nenhum dos agentes
apresente um impacto significativo sobre as taxas de resposta, ambos melhoram a sobrevida livre de progressão e a
sobrevida em geral medianas nos pacientes com progressão da doença, apesar de múltiplos regimes de tratamento
anteriores. Regorafenibe é um inibidor oral de determinadas importantes tirosinoquinases angiogênicas, estromais e
oncogênicas. As suas toxicidades incluem fadiga e a síndrome mão-pé dermatológica, e reduções da dose e adiamentos
no tratamento normalmente são indicados para reduzir ou prevenir o desenvolvimento de efeitos colaterais. TAS-102,

que é uma combinação de trifluridina, um análogo à timidina citotóxico, e tipiracil, melhora significativamente a
sobrevida em geral e a sobrevida livre de progressão medianas, em comparação aos melhores cuidados de suporte. A
sua principal toxicidade é a mielossupressão, com neutropenia grave em quase 40% dos pacientes e neutropenia febril
de 4%. Em geral, o TAS-102 apresenta um perfil de segurança mais tratável, quando comparado ao regorafenibe, e não
necessita de tantas reduções da dose ou adiamentos do tratamento. Sotorasibe é uma terapia experimental para
tumores com a mutação KRAS P-G12C.21b A imunoterapia com um inibidor de ponto de controle imunológico contra
morte programada (PD1) (pembrolizumabe ou nivolumabe) é benéfica para pacientes com câncer colorretal
metastático com defeito do reparo e instabilidade de microssatélites, seja como opção de primeira linhaA14b ou para
doença que evoluiu apesar do tratamento com um fluoropirimidina, oxaplatina e irinotecano. Estes anticorpos
intensificam a resposta imune das células T, levando, assim, à ativação e à proliferação das células T.
- Tratamento localmente direcionado da doença metastática: Para os pacientes selecionados com câncer colorretal
metastático, a ressecção completa das metástases hepáticas ou pulmonares algumas vezes pode proporcionar a
sobrevida a longo prazo e se tornou o padrão de tratamento. Para a metastasectomia hepática, as taxas de sobrevida
em 5 anos encontram-se na variação de 30 a 50%, com cirurgia laparoscópica ou a céu aberto, mas recaídas
posteriores sugerem que a sobrevida em 5 anos pode não ser um reflexo acurado da cura verdadeira. Nos pacientes
inicialmente considerados portadores de doença metastática não ressecável cirurgicamente, a terapia sistêmica pré-
operatória melhora as taxas de resposta. Para os pacientes com doença com RAS do tipo selvagem, por exemplo, a
quimioterapia citotóxica com FOLFOX ou FOLFIRI em combinação com cetuximabe ou panitumumabe oferece a melhor
chance de citorredução da doença hepática metastática e de ressecção cirúrgica de sucesso. Na condição do câncer
colorretal metastático com RAS mutante, o anticorpo anti-VEGF bevacizumabe combinado com quimioterapia
proporciona uma taxa de resposta objetiva que se aproxima de 70%, com uma ressecção cirúrgica de sucesso que se
aproxima de 30%. Após os pacientes terem se recuperado do seu procedimento de metastasectomia, o que em geral
demora de 4 a 5 semanas, normalmente são recomendados 6 meses de quimioterapia adjuvante com FOLFOX. A
ablação por radiofrequência é um possível tratamento para os pacientes cujas metástases hepáticas são
consideradas não ressecáveis cirurgicamente em virtude de sua localização anatômica ou em virtude de o paciente
estar muito debilitado para ser submetido à ressecção hepática. A sua eficácia provavelmente é inferior à da
ressecção cirúrgica. Uma estratégia alternativa é administrar quimioterapia com fluoropirimidina via artéria
hepática por meio de um cateter intraarterial. A radioterapia interna seletiva emboliza esferas radiomarcadas na
artéria hepática para o tratamento das metástases hepáticas. A radioterapia corporal estereotáxica também é uma
alternativa razoável e segura para os pacientes que apresentam câncer colorretal metastático limitado ao fígado e
que não podem ser submetidos à cirurgia ou a outras opções de tratamento. Infelizmente, o benefício destas
abordagens, em comparação à quimioterapia, é incerto e o transplante de fígado é, provavelmente, preferido para
pacientes com metástases hepáticas extensas e não ressecáveis.
- Vigilância: é recomendada a vigilância ativa após a ressecção cirúrgica do câncer de cólon e retal em estágio inicial,
em virtude de o risco de recidiva de a doença ser mais alto dentro dos primeiros 2 a 3 anos após a cirurgia e a
quimioterapia adjuvante para os pacientes com câncer em estágio II ou III. A American Society of Clinical Oncology
recomenda um histórico e exame físico a cada 3 a 6 meses por 5 anos, exames de TC torácica e abdominal anuais
por 3 anos após a ressecção de tumores primários de risco alto, e a adição de exame de TC pélvica para o câncer
retal primário. Entretanto, o rastreamento com TC mais CEA em 12 e 36 meses aparenta ser tão favorável quanto o
rastreamento mais frequente para a doença em estágios II e III. A colonoscopia deve ser realizada 1 ano após a
conclusão da quimioterapia adjuvante, e caso seja completamente negativa, a cada 5 anos posteriormente. Os níveis
séricos de CEA devem ser medidos a cada 3 a 6 meses por 5 anos.

OBS – O que é CEA: O CEA não é usado para diagnosticar ou detectar o câncer de intestino, mas é o marcador de
tumor preferido para ajudar a prever o prognóstico em pacientes com câncer colorretal.
Prognóstico:
O prognóstico geral para os pacientes com câncer colorretal depende principalmente do estágio. A sobrevida em 5
anos é de aproximadamente 90 a 95% para a doença em estágio I e diminui consideravelmente, para menos de 10%,
para a doença metastática em estágio IV. O prognóstico para os pacientes em estágio III pode variar de 65 a 70%
para os pacientes com apenas 1 ou 2 linfonodos e até menos de 25% para aqueles com doença de risco alto e mais
de quatro linfonodos positivos. As taxas correspondentes para o câncer retal são discretamente inferiores àquelas
para o câncer de cólon. Além do estágio, outros fatores que são prognósticos de desfechos mais desfavoráveis nos
pacientes com câncer de cólon em estágio inicial submetidos à ressecção possivelmente curativa incluem histologia
em anel de sinete, grau tumoral alto, invasão linfovascular e perineural, ausência de resposta linfoide do hospedeiro,
evidências de obstrução ou perfuração no pré-operatório, níveis séricos de CEA pré-operatórios altos, margens
cirúrgicas positivas e doença com microssatélites estáveis. É interessante observar que o prognóstico dos cânceres
colorretais não depende do tamanho do tumor primário. Entretanto, a localização do tumor primário é um fator
prognóstico importante, com os tumores primários do lado esquerdo associados a um prognóstico
significativamente mais favorável, em comparação aos tumores do lado direito. Além disso, o efeito da localização
do tumor independe de outros fatores clínicos importantes, incluindo estágio, raça e uso de quimioterapia adjuvante.
Os biomarcadores moleculares também estão correlacionados ao prognóstico de todos os estágios do câncer

colorretal. As mutações de KRAS, que estão presentes em 30 a 40% dos cânceres colorretais, estão associadas a um
prognóstico mais desfavorável. Além disso, estas mutações levam à ativação constitutiva da via de sinalização de RAS-
RAF-MAPK downstream do EGFR, o que torna os tumores resistentes à terapia com anticorpos anti-EGFR com
cetuximabe ou panitumumabe. Mutações de NRAS ocorrem somente em cerca de 5% dos pacientes com câncer
colorretal, e estas mutações também conferem resistência à terapia anti-EGFR. As mutações de BRAF, que são
observadas em 5 a 10% dos pacientes com câncer colorretal, também predizem a resistência à terapia anti EGFR e
estão associadas a um desfecho clínico mais desfavorável. Uma subtipificação molecular mais detalhada pode ser até
mais preditiva. Uma abordagem agrupa os cânceres colorretais em quatro tipos – imune com instabilidade de
microssatélites, canônico, metabólico e mesenquimal – com base na referida caracterização. Espera-se que estas
outras abordagens possam orientar com sucesso a seleção de terapias específicas e possibilitar que o tratamento do
câncer colorretal progrida a partir de uma abordagem puramente empírica para a medicina de precisão mais
personalizada.
Prevenção: rastreamento
Detecção precoce de adenomas precursores e cânceres verdadeiros é crucial para a prevenção e tratamento eficaz.
Para indivíduos de risco médio, a latência entre o desenvolvimento do adenoma e o câncer é de cerca de 8 a 12 anos,
tornando-o altamente prevenível com a colonoscopia com polipectomia. Recomenda-se que o rastreamento comece
aos 45 anos para a maioria dos pacientes. Existem diferentes opções de rastreamento, incluindo exames fecais em
busca de sangue oculto ou DNA anormal e exames estruturais, como colonoscopia. Estudos mostraram que a
colonoscopia e o exame imuno-histoquímico fecal são igualmente eficazes na detecção do câncer colorretal. As
diretrizes profissionais recomendam exames estruturais que possam detectar e prevenir a doença. A idade é um fator
de risco importante, com recomendações de início de rastreamento aos 50 anos para adultos de risco médio e aos
40 anos para aqueles de risco alto. A recomendação geral é interromper o rastreamento após os 75 anos ou em
pacientes com expectativa de vida inferior a 10 anos.
Pacientes com colite ulcerativa têm um risco aumentado de desenvolver câncer colorretal, com uma incidência
acumulada em 25 anos de cerca de 12%. O risco também é elevado em pacientes com colangite esclerosante primária
e colite ulcerativa, assim como em casos de doença de Crohn que afetam mais de um terço do cólon. O rastreamento,
geralmente por meio de colonoscopia, é recomendado para detectar displasia. Para a pesquisa de sangue oculto nas
fezes, tanto exames à base de guáiaco quanto exames de imuno-histoquímica são utilizados, com os últimos tendo
maior sensibilidade e especificidade. A pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser repetida anualmente, e um
resultado positivo justifica a realização de colonoscopia.
A retossigmoidoscopia flexível é uma opção de rastreamento que examina o reto e a parte distal do cólon, sendo eficaz
na redução da incidência e mortalidade do câncer colorretal distal. No entanto, a colonoscopia é considerada a melhor
opção de rastreamento, pois permite a visualização completa do cólon, diagnóstico e remoção de pólipos, reduzindo
significativamente o risco de câncer colorretal subsequente. A frequência de repetição do rastreamento depende dos
achados da colonoscopia inicial, com um intervalo de até 10 anos para casos normais.

Existe ainda mais dois métodos de rastreamento do câncer colorretal: o clister opaco duplo e a colonografia com TC
(colonoscopia virtual). O clister opaco duplo é capaz de avaliar toda a superfície da mucosa do cólon, com sensibilidade
de 85 a 97% na detecção de cânceres colorretais, mas apenas 48 a 73% na detecção de grandes adenomas. No entanto,
devido à sua baixa sensibilidade e à exposição à radiação ionizante, raramente é recomendado para rastreamento de
rotina. Por outro lado, a colonografia com TC (colonoscopia virtual) obtém imagens bidimensionais e tridimensionais
do cólon, com sensibilidade de 85 a 92% para grandes pólipos (≥ 10 mm) e aproximadamente 65% para pólipos de 5
mm ou mais, sendo a sensibilidade de 96% para o câncer colorretal, comparável à colonoscopia. No entanto, a
colonografia com TC é menos sensível para lesões menores que 10 mm e pólipos serrilhados sésseis de alto risco,
tornando a colonoscopia o procedimento de rastreamento preferido em geral. Se a colografia com TC for escolhida
como método de rastreamento, recomenda-se iniciar aos 50 anos e repeti-la a cada 5 anos. Se um pólipo com mais de
5 mm for identificado, é necessária a realização de uma colonoscopia para avaliação adicional.
- Quimioprevenção: Os AINEsA6 e o ácido acetilsalicílicoA7,A7b reduzem a formação e inibem o desenvolvimento do

câncer de cólon ao inibir a ciclo-oxigenase (COX) e a subsequente geração de prostaglandinas. Nos pacientes com
polipose adenomatosa familiar, sulindaco (150 mg/dia) e celecoxibe podem causar a regressão dos adenomas
existentes e inibir a formação de novos adenomas. Em estudos epidemiológicos, usuários regulares de AINEs correm
risco mais baixo de desenvolver um câncer colorretal. Em estudos clínicos randomizados, o AAS também reduziu a
recorrência de adenomas em até 20 a 40%, com dados agrupados sugerindo redução de até 70% na incidência do
câncer colorretal quando no mínimo 75 mg de AAS são administrados por 5 anos ou mais. Com um acompanhamento
mediano de 10 anos, o Women’s Health Study conduzido nos EUA demonstrou redução de 42% na incidência do câncer
colorretal, principalmente em virtude de redução do câncer de cólon proximal; entretanto, não foi observado um efeito
prolongado sobre as mortes por câncer ou a incidência de pólipos, e a suplementação de ácido acetilsalicílico foi
associada a incidência mais alta de eventos adversos, incluindo úlcera péptica e sangramento GI. A suplementação de
cálcio diminui a taxa de adenomas metacrônicos em 20%,14 e a ingestão de cálcio total (> 1.400 versus < 600 mg/dia)
está associada a risco significativamente mais baixo de câncer de cólon. Estudos de observação sugerem que níveis

mais altos de 25-hidroxivitamina D3 (25[OH]D) estão associados a redução do risco de câncer colorretal, e também
melhorou a sobrevida após o seu diagnóstico. Em pacientes com câncer de cólon em estágio III, a suplementação de
vitamina D adjuvante está associada a melhora significativa na sobrevida livre de recidivas e na sobrevida em geral.15
Atualmente, AAS, AINEs ou cálcio não são recomendados de modo rotineiro para prevenir o câncer colorretal, mas
podem ser considerados individualmente.
- Prevenção alimentar: Estudos epidemiológicos identificaram correlação do câncer colorretal com dietas com alto
teor de gorduras e baixo teor de fibras, vegetais folhosos verdes e frutas; inatividade física; tabagismo; e consumo
excessivo de álcool. Relatos também sugerem que o aumento do consumo de peixes reduz a incidência do câncer
colorretal e que a suplementação com o ácido graxo ômega-3 ácido eicosapentaenoico pode diminuir a carga de
pólipos na polipose adenomatosa familiar. Entretanto, três estudos clínicos randomizados de alterações alimentares
modestas (10% menos gorduras, 25 a 75% mais fibras, 50% mais frutas e vegetais) não reduziram a incidência de
adenomas ou câncer colorretal ao longo de 3 a 8 anos de acompanhamento. É possível que seja necessária modificação
alimentar prolongada para efetuar alterações significativas nos eventos moleculares que medeiam o desenvolvimento
de adenomas e/ou câncer colorretal.
3. Caracterizar o tratamento quimio e radioterápico para esses tumores.
Cirurgia:
A ressecção cirúrgica é o tratamento primário para o câncer de cólon em estágio inicial, localmente confinado.
Pacientes altamente selecionados, com doença metastática limitada ao local, também podem ser submetidos à
cirurgia com intenção curativa. A cirurgia curativa tem por objetivo remover o tumor primário com margens livres de
tumor, bem como remover o vaso arterial da alimentação primária e os vasos linfáticos correspondentes em bloco.
Para o câncer retal, uma consideração importante é tentar preservar a função do esfíncter anal.
Especificidade: nos pacientes que apresentam câncer colorretal síncrono e metástases não ressecáveis, um tumor
primário assintomático pode ser tratado com segurança com a terapia clínica sistêmica, sem cirurgia, com baixa
probabilidade de que complicações sérias exijam intervenção cirúrgica imediata.
OBS - Tumores são ditos sincrônicos quando se apresentam simultaneamente ao diagnóstico ou no ato operatório,
descartando-se obviamente a possibilidade de lesões por contigüidade. Tumores metacrônicos são encontrados no
seguimento dos pacientes já submetidos à ressecção cirúrgica, excluindo-se evidentemente a possibilidade de lesão
não diagnosticada à época do diagnóstico (quando seria sincrônica) ou de recidiva do tumor operado.
Radioterapia:
De modo geral, a radioterapia (RT) não é considerada para o câncer de cólon em estágio inicial cirurgicamente
ressecado, nem para o câncer de cólon primário quando existe doença metastática. Um uso importante da RT é no
manejo do câncer retal localmente avançado. Determinados cânceres colorretais de alto risco para a recidiva local da
doença, como aqueles com tumores T4 com penetração em uma estrutura fixa, em especial na região pélvica, podem
ser considerados para a RT pós-operatória. Entretanto, até o momento, não existem estudos clínicos randomizados
para documentar o benefício da RT nesta condição. A RT paliativa também pode ser considerada para controlar os
sinais/sintomas relacionados ao tumor quando o câncer de cólon metastático se dissemina para os ossos, o cérebro,
o fígado e os pulmões.
Terapia sistêmicas e de combinação:
O tratamento do câncer colorretal se baseia, tanto na doença adjuvante como na doença metastática, na
fluoropirimidina 5-fluoruracila - capecitabina e TAS-102. Embora a 5-fluoruracila apresente atividade modesta como

agente único, a sua eficácia clínica pode ser intensificada pela infusão prolongada e pela coadministração com o folato
reduzido leucovorina. Estão disponíveis agentes biológicos com alvo molecular na via de sinalização do fator de
crescimento endotelial vascular (VEGF - bevacizumabe, aflibercepte e ramucirumabe), na via do receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR - cetuximabe e panitumumabe), e nas tirosinoquinases que estão envolvidas no
crescimento celular, na proliferação, na angiogênese, na invasão e na metástase (regorafenibe).
**Dois outros agentes citotóxicos comumente utilizados para tratar o câncer colorretal metastático são o
irinotecano (um inibidor da topoisomerase I) e a oxaliplatina (um análogo à platina de terceira geração). **
- Estágios:
• Estágio I: Os pacientes com câncer de cólon em estágio I ressecado apresentam taxa de cura extremamente
alta, que se aproxima de 95%, com a cirurgia isoladamente, e não necessitam de terapia sistêmica adjuvante.
• Estágio II: Para os pacientes em estágio II, o risco de recidiva é mais alto (aproximadamente 25% em 3 anos),
e o tratamento combinado com 5-fluoruracila e leucovorina proporciona benefício clínico modesto.
Entretanto, os tumores em estágio II que expressam níveis altos de instabilidade de microssatélites apresentam
um prognóstico melhor do que os tumores com doença com microssatélites estáveis, e a sobrevida nos
referidos pacientes é mais desfavorável com o tratamento com 5-fluoruracila. Portanto, a quimioterapia
adjuvante não é recomendada para a doença com alta instabilidade de microssatélites em estágio II.
• Estágio II de alto risco: Para a doença em estágio II de risco alto (definido por obstrução, perfuração, invasão
linfovascular, invasão perineural e menos de 12 linfonodos na amostra da ressecção cirúrgica), o benefício da
quimioterapia adjuvante é semelhante ao observado para o câncer de cólon em estágio III. Os pacientes com
doença em estágio II de risco alto devem receber 6 meses de terapia adjuvante com quimioterapia de
combinação que inclua 5- fluoruracila, leucovorina e oxaliplatina (FOLFOX) ou um esquema de combinação
alternativo de capecitabina e oxaliplatina (XELOX/CAPOX). Tanto FOLFOX quanto XELOX/CAPOX prolongam
significativamente a sobrevida sem doença e a sobrevida em geral, em comparação à monoterapia com
fluoropirimidina. Para os pacientes que não conseguem tolerar a quimioterapia de combinação agressiva, a
monoterapia com fluoropirimidina com infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral é uma alternativa
razoável.
• Estágio III: Nos pacientes com câncer de cólon em estágio III, as taxas de sobrevida da doença em 5 anos variam
de 25 a 85%, dependendo do número de linfonodos positivos na amostra da ressecção cirúrgica. A
recomendação habitual para os pacientes com doença em estágio III linfonodo-positiva é receber a terapia
sistêmica adjuvante. Para os pacientes com um estado de desempenho favorável e sem comorbidades, o
tratamento agressivo com o regime FOLFOX melhora significativamente as taxas de sobrevida a longo prazo e
representa o tratamento padrão atual. XELOX/CAPOX aparentam ser tão bons quanto FOLFOX em pacientes
de todas as idades. Para os pacientes que não são candidatos para a quimioterapia citotóxica agressiva, a
monoterapia com fluoropirimidina com infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral é uma opção
apropriada. Com base em diversos estudos, 3 meses de terapia adjuvante são tão favoráveis quanto 6 meses
de terapia no caso de pacientes com risco mais baixo com doença T1 a 3 e somente 1 a 3 linfonodos positivos.
Para os pacientes em estágio III com mais de 4 linfonodos, 6 meses de terapia adjuvante padrão proporcionam
um benefício clínico maior do que 3 meses de terapia, ainda que ao custo mais alto de eventos adversos.
Considerações: A capecitabina oral pode ser substituída pela infusão de 5-fluoruracila no tratamento pré-operatório
com modalidades combinadas do câncer retal em estágios II/III, para proporcionar o mesmo controle local e regional,
a mesma sobrevida livre de doença e a mesma sobrevida em geral. A adição do análogo à platina oxaliplatina a uma
infusão de 5-fluoruracila ou à capecitabina oral não melhora a eficácia clínica e foi associada a uma incidência
significativamente mais alta de diarreia. Embora a quimioterapia adjuvante seja habitualmente administrada após a

ressecção cirúrgica, o esquema ideal para a doença em estágios II/III ainda precisa ser determinado. A monoterapia
com fluoropirimidina (infusão de 5-fluoruracila ou capecitabina oral) é habitualmente recomendada se não houver
evidências de envolvimento de linfonodos na amostra da ressecção cirúrgica e se houver diminuição significativa do
estadiamento do tumor primário. Entretanto, se houver envolvimento linfonodal na amostra ressecada ou se houver
poucas evidências de diminuição significativa do estadiamento do tumor, geralmente são recomendados esquemas
quimioterápicos à base de oxaliplatina com FOLFOX ou XELOX/CAPOX (tratamento combinado).
Adenocarcinoma colón X retal:
O risco de recidiva local é muito maior para o câncer retal, de modo que a abordagem terapêutica para os pacientes
com adenocarcinoma retal primário é distinta daquela para o câncer de cólon primário. A principais questões a serem
consideradas estão relacionadas ao momento (pré-operatório ou pós-operatório) e à duração (breve ou longa), bem
como sobre a sua combinação com quimioterapia à base de fluoropirimidina.
• Estágio I: Para os pacientes com câncer retal em estágio I, a ressecção cirúrgica é suficiente, sem necessidade
de tratamento adjuvante adicional com radiação ou quimioterapia.
• Estágio II (alto risco) e estágio III: Entretanto, os pacientes de risco mais alto (doença T2, T1 com histologia
pouco diferenciada, invasão perineural ou linfovascular, ou margens próximas) devem receber irradiação
pélvica pós-operatória com ou sem quimioterapia com 5- fluoruracila. A RT é considerada a conduta padrão
para os pacientes com adenocarcinomas retais em estágio II e localmente avançados em estágio III para
diminuir as taxas de recaída local, melhorar a chance de preservação do esfíncter e, possivelmente, melhorar
a sobrevida.
Nos EUA, um ciclo de 6 semanas de radiação pré-operatória é a abordagem recomendada no câncer retal localmente
avançado para possibilitar a ressecção cirúrgica, preservar a função do esfíncter anal e reduzir as toxicidades agudas e
crônicas.
Metástases:
O câncer colorretal metastático é tratado com a mesma abordagem, independentemente do local de origem (cólon
versus reto). No tratamento de primeira linha do câncer colorretal metastático, estudos clínicos randomizados
demonstram que os esquemas quimioterápicos citotóxicos FOLFOX e FOLFIRI proporcionam sobrevida livre de
progressão e sobrevida em geral virtualmente idênticas, com sobrevida em geral mediana de quase 23 meses. É
interessante observar que os resultados a longo prazo aparentam ser semelhantes, independentemente de qual
fármaco (oxaliplatina ou irinotecano) é combinado primeiro com 5-fluoruracila. Entretanto, o padrão de toxicidade
varia, dependendo de qual fármaco é administrado; o irinotecano está comumente associado a efeitos colaterais GI,
enquanto o tratamento com oxaliplatina pode levar à neuropatia sensorial periférica.
A adição do anticorpo anti-VEGF bevacizumabe ou do anticorpo anti-EGFR cituximabe à quimioterapia citotóxica, seja
FOLFOX ou FOLFIRI, proporciona o mesmo nível de benefício clínico nos pacientes com câncer colorretal metastático
com RAS do tipo selvagem – sobrevida livre de progressão mediana de 10,6 meses e sobrevida geral mediana de 30
meses. Entre os agentes antiVEGF, bevacizumabe apresenta pouca atividade como agente único contra o câncer
colorretal metastático, mas melhora significativamente a atividade clínica dos regimes à base de irinotecano
(FOLFIRI) ou oxaliplatina (FOLFOX) e atualmente é o tratamento de primeira linha para os referidos pacientes. Ambos
os anticorpos apresentam atividade quase idêntica como agentes únicos contra o câncer colorretal metastático
quimiorrefratário e ambos os agentes podem ser efetivamente combinados com a quimioterapia com FOLFIRI ou
FOLFOX na condição do tratamento de primeira linha para melhorar as taxas de resposta em geral e da sobrevida livre
de progressão. Entretanto, esses anticorpos anti-EGFR somente devem ser utilizados em pacientes cujos tumores
albergam RAS do tipo selvagem e BRAF. Os pacientes com tumores primários do lado esquerdo apresentam sobrevida
geral melhor do que aqueles com tumores primários do lado direito, independentemente do tipo de quimioterapia e
do agente biológico.
Tratamento localmente direcionado para metástase:
Para os pacientes selecionados com câncer colorretal metastático, a ressecção completa das metástases hepáticas ou
pulmonares algumas vezes pode proporcionar a sobrevida a longo prazo e se tornou o padrão de tratamento. Para a
metastasectomia hepática, as taxas de sobrevida em 5 anos encontram-se na variação de 30 a 50%, com cirurgia
laparoscópica ou a céu aberto, mas recaídas posteriores sugerem que a sobrevida em 5 anos pode não ser um reflexo
acurado da cura verdadeira. Nos pacientes inicialmente considerados portadores de doença metastática não
ressecável cirurgicamente, a terapia sistêmica pré-operatória melhora as taxas de resposta – terapias já citadas
anteriormente. Após os pacientes terem se recuperado do seu procedimento de metastasectomia, o que em geral
demora de 4 a 5 semanas, normalmente são recomendados 6 meses de quimioterapia adjuvante com FOLFOX.
**Metástase no fígado: A ablação por radiofrequência é um possível tratamento para os pacientes cujas metástases
hepáticas são consideradas não ressecáveis cirurgicamente em virtude de sua localização anatômica ou em virtude de
o paciente estar muito debilitado para ser submetido à ressecção hepática. A sua eficácia provavelmente é inferior à
da ressecção cirúrgica. Uma estratégia alternativa é administrar quimioterapia com fluoropirimidina via artéria
hepática por meio de um cateter intraarterial. A radioterapia interna seletiva emboliza esferas radiomarcadas na artéria
hepática para o tratamento das metástases hepáticas. A radioterapia corporal estereotáxica também é uma alternativa
razoável e segura para os pacientes que apresentam câncer colorretal metastático limitado ao fígado e que não podem
ser submetidos à cirurgia ou a outras opções de tratamento. Infelizmente, o benefício destas abordagens, em
comparação à quimioterapia, é incerto e o transplante de fígado é, provavelmente, preferido para pacientes com
metástases hepáticas extensas e não ressecáveis.
4. Discutir as possíveis complicações do tratamento quimioterápico.
A quimioterapia é um tratamento sistêmico que tem um grande impacto sobre a divisão das células tumorais, provoca
toxicidade pelo efeito deletério sobre a divisão das células normais do corpo tais como, a medula óssea ou trato
gastrointestinal. Entre eles, os mais comuns associados à quimioterapia sistêmica, são as náuseas e vômitos, a
mucosite e a diarréia; que podem afetar a condição nutricional, o equilíbrio hidroeletrolítico e a qualidade de vida
do paciente. Além disso, fatores hematológicos podem aparecer (toxidade hematológica), tais como a anemia,
leucopenia, neutropenia; fatores esses que podem vir a interromper por um período o tratamento com o Protocolo
5FU, fazendo com que este dure um pouco mais do que tempo previsto inicialmente, que era de 6 meses.
O que são e como agem:
- Mucosite: A mucosite é uma condição que envolve inflamação e ulceração das mucosas da boca, garganta e trato
gastrointestinal. Ela pode causar dor intensa, dificuldade na alimentação e aumento do risco de infecções.
- Neutropenia Febril: A neutropenia é uma redução anormal do número de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco),
que são essenciais para combater infecções. A neutropenia febril ocorre quando a contagem de neutrófilos está
muito baixa e a pessoa desenvolve febre. Isso é uma situação de emergência médica, pois a falta de neutrófilos pode
levar a infecções graves.
- Síndrome da Lise Tumoral: A síndrome da lise tumoral é uma complicação grave que ocorre quando as células
cancerosas liberam uma grande quantidade de resíduos em resposta ao tratamento. Isso pode sobrecarregar os rins e
causar níveis perigosos de substâncias no sangue, como potássio e ácido úrico, levando a complicações renais e
cardíacas.

Lembrando que o risco de complicações varia de pessoa para pessoa e depende do tipo de quimioterapia utilizada, do
estágio do câncer e da saúde geral do paciente.
Qual é a influência da quimioterapia?
A quimioterapia é um tratamento que utiliza medicamentos poderosos para combater as células cancerosas no corpo.
No entanto, esses medicamentos também podem afetar células saudáveis do corpo, o que pode levar a várias
complicações. Aqui estão os motivos pelos quais a quimioterapia pode causar essas complicações:
- Mucosite: a quimioterapia ataca células em rápida divisão, o que inclui as células que revestem a boca, garganta e
trato gastrointestinal. Isso pode levar à inflamação e ulceração dessas áreas, causando mucosite.
- Neutropenia Febril: A quimioterapia pode suprimir a produção de células sanguíneas, incluindo os neutrófilos, que
são importantes para o sistema imunológico. Quando os níveis de neutrófilos ficam muito baixos, auma a sucetibilidade
a infecções, e uma simples infecção pode se tornar grave, levando à febre.
- Síndrome da Lise Tumoral: Quando a quimioterapia começa a destruir células cancerosas em grande quantidade,
estas liberam seus conteúdos no sangue. Isso inclui substâncias como potássio, ácido úrico e fosfato. Se o corpo não
conseguir eliminar essas substâncias rapidamente, elas podem se acumular e causar desequilíbrios e complicações
graves, como insuficiência renal ou arritmias cardíacas.
Essas complicações são, em grande parte, o resultado do impacto da quimioterapia nas células normais do corpo,
juntamente com a destruição das células cancerosas.
5. Descrever os principais sítios metastáticos dos tumores colorretais:
O câncer colorretal pode se disseminar em uma ou mais das seguintes maneiras: continuidade ou contiguidade,
transperitoneal, linfática e hematogênica. A disseminação por continuidade ocorre no sentido tranversal do cólon,
em geral tomando um quarto da circunferência a cada seis meses. A aderência em órgãos como outras vísceras
abdominais, órgãos pélvicos e parede abdominal ocorre com mais frequência. Lesões localizadas na face
retroperitoneal podem invadir estruturas como a fáscia perirrenal, os uréteres, o duodeno, a parede posterior do
abdome ou os músculos ilíaco e psoas. O CCR pode gerar implantes em qualquer local do peritônio, incluindo o
omento (invasão transcelômica). A denominada carcinomatose peritoneal pode ocorrer em até 10% dos pacientes
com CCR. A disseminação linfática é de importância ímpar para os princípios cirúrgicos. Em geral, a disseminação
segue uma sequência iniciada nos gânglios paracólicos. A metástase hematogênica representa a disseminação
sistêmica do CCR. Os locais mais comuns de disseminação são o fígado, os pulmões e os ossos. O fígado é o órgão de
escolha, em razão de drenagem venosa portal do cólon.
Irrigação venosa do reto:
A irrigação venosa do reto é um aspecto importante da anatomia que tem implicações clínicas significativas,
especialmente em relação à disseminação de metástases. A irrigação venosa do reto é predominantemente fornecida
por duas principais fontes venosas:
- Veia Mesentérica Inferior (VMI): Esta veia drena a maior parte do reto superior e médio. Ela é uma tributária da veia
esplênica, que por sua vez se conecta com a veia porta hepática. Isso significa que o sangue do reto superior e médio,
após ser drenado pela VMI, passa pelo fígado antes de entrar na circulação sistêmica.
- Veia Hemorroidal Inferior (VHI): Esta veia drena a porção inferior do reto e é uma tributária das veias ilíacas internas,
que fazem parte da circulação venosa sistêmica. O sangue desta área do reto não passa pelo fígado antes de entrar na
circulação geral.

A relação com os sítios de metástases é importante, pois a rota venosa da drenagem do reto superior através da veia
mesentérica inferior pode afetar o padrão de metástases. Por exemplo:
- Metástases Hepáticas: Como o sangue do reto superior passa pelo fígado antes de entrar na circulação sistêmica, o
fígado pode ser um local comum de metástases de câncer de reto.
- Metástases Linfonodais: Os linfonodos ao longo do sistema venoso mesentérico inferior podem ser afetados por
metástases, especialmente em casos avançados de câncer de reto.
- Metástases Pulmonares: Em alguns casos raros, o câncer de reto pode se espalhar para os pulmões através da
circulação sistêmica.
6. Discutir as implicações psicológicas da colostomia:
Os aspectos psicológicos relacionados à ostomia, uma intervenção cirúrgica que envolve a criação de uma abertura no
corpo para a eliminação de resíduos corporais. Pacientes submetidos a essa cirurgia enfrentam desafios não apenas
físicos, mas também emocionais e sociais. Isso inclui sentimentos de sofrimento, dor, incerteza, medo da rejeição e
perda de controle sobre as funções corporais. O acompanhamento psicológico desempenha um papel fundamental na
adaptação dos pacientes à ostomia, ajudando-os a lidar com as mudanças físicas, emocionais e sociais resultantes da
cirurgia. A imagem corporal, a autoestima e a sexualidade também são afetadas, exigindo estratégias de
enfrentamento personalizadas. A adaptação à condição de portador do estoma e da bolsa coletora é um processo
contínuo, influenciado pela doença subjacente, incapacidade, valores e personalidade do paciente. Além disso, a bolsa
coletora pode ser vista como uma representação da perda de controle e da mudança na imagem corporal. Pacientes
ostomizados podem experimentar sentimentos de rejeição, depressão e ansiedade, afetando suas relações sociais,
atividades laborativas e vida sexual. A intervenção psicológica é necessária para minimizar o sofrimento e promover a
adaptação saudável. É valido ressaltar também a importância da religiosidade e espiritualidade na recuperação dos
pacientes ostomizados, bem como a reabilitação e a busca pela qualidade de vida, incluindo a reintegração social e a
superação de obstáculos.

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4 – TRAVA OU SOLTA Cancer colo retal

1. Poliposes: fisiopatologia, diagnóstico e prognóstico.

Lua Machado – MED Unifg

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• Se um paciente de risco baixo apresentar somente 1 ou 2 pequenos adenomas tubulares, a colonoscopia de

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2. CA colorretal: epidemiologia, fatores de risco, fisiopatologia, diagnóstico, tratamento e estadiamento.

- Adenocarcinoma e outros tipos de CA colorretal:

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- Síndrome colorretal familiar:

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A síndrome de Turcot é a combinação da polipose colorretal, do câncer colorretal e da malignidade do sistema

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O estadiamento acurado é crítico para a determinação do prognóstico e do tratamento. Ao contrário de outros

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A principais questões a serem consideradas estão relacionadas ao momento (pré-operatório ou pós-operatório) e à

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Os biomarcadores moleculares também estão correlacionados ao prognóstico de todos os estágios do câncer

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- Quimioprevenção: Os AINEsA6 e o ácido acetilsalicílicoA7,A7b reduzem a formação e inibem o desenvolvimento do

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3. Caracterizar o tratamento quimio e radioterápico para esses tumores.

Terapia sistêmicas e de combinação:

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Adenocarcinoma colón X retal:

Tratamento localmente direcionado para metástase:

4. Discutir as possíveis complicações do tratamento quimioterápico.

O que são e como agem:

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Qual é a influência da quimioterapia?

5. Descrever os principais sítios metastáticos dos tumores colorretais:

Irrigação venosa do reto:

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6. Discutir as implicações psicológicas da colostomia:

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