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GENÓTIPO KIR + HLA-C CLASSE I

Resultado HLA-C
C1C2
C*07C*18

Determinação
Tipagem molecular dos alelos do antígeno leucocitário humano (HLA-C classe I) a nível de grupo alélico (baixa resolução).

Técnica aplicada
Hibridação reversa - isolamento de DNA seguido de PCR-SSO. Esta PCR possibilita a amplificação dos éxons 2 e 3 do
locus HLA-C e os produtos são biotinilados. Posteriormente estes produtos são submetidos a um processo de hibridação
a uma tira de genotipagem.
Este teste tem sido estabelecido para oferecer melhor resolução possível a nível de grupo alélico (os dois primeiros
dígitos após o asterisco ou o nome do alelo, seguindo a nomenclatura padrão de HLA-C, ex. Cw*07Cw*08), embora para
a maioria de combinações pode oferecer resolução a nível alélico.
A interpretação dos resultados se baseia na frequência populacional dos alelos.

Grupos alélicos
C1: C*01, C*03 (exceto C*03:07) C*07 (exceto C*07:07, C*07:09), C*08, C*12 (exceto C*12:04, C*12:05), C*14, C*15:07,
C*16 (exceto C*16:02).
C2: C*02, C*03:07, C*04, C*05, C*06, C*07:07, C*07:09, C*12:04, C*12:05, C*15 (exceto C*15:07), C*16:02, C*17, C*18.

Aplicação em reprodução humana

Em uma gestação, as células naturais killer do útero materno (UNKs) são as células imunes dominantes e existem
múltiplos estudos que apoiam a ideia de que estas têm um papel importante no processo de placentação [1-6]. De igual
modo, existem evidências de uma interação direta ligante-receptor entre células trofoblásticas (que revelam moléculas
HLA-C de classe I) e os receptores KIR das UNKs. Esta interação parece ser condicionante do processo de placentação.

Os genótipos HLA-C se organizam em dois grupos (HLA-C1 e HLA-C2), e embora ambos se unam aos receptores KIR
em larga escala, podemos dizer que a potência da resposta das UNKs está fortemente influenciada pela homozigosidade
de C1 e C2 da nova gestação. A grande variabilidade genética dos KIR maternos e os ligantes HLA-C fetais
determinam uma ampla variedade de combinações possíveis entre ambos em cada nova gestação. Sendo assim, o
equilíbrio de ligantes KIR em uma paciente e a exposição a uma combinação dada de HLA-C em uma determinada
gestação podem condicionar a normalidade da placentação.

O resultado deve ser correlacionado com dados clínicos do paciente.

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Resultado Genotipagem KIR

Haplótipo KIR: BB

Na amostra analisada se detecta os seguintes genes:

KIR2DL1, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS4del, KIR2DS5, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3,
KIR3DS1, KIR2DP1, KIR3DP1
Interpretação do resultado
Interações HLA-C KIR e sua relação coma evolução de uma gravidez.

- Durante o primeiro trimestre da gestação acontece a invasão por parte de células trofoblásticas do blastocisto da
parede do útero materno contribuindo para a origem da placenta, órgão que proporcionará o suporte sanguíneo fetal.
Um defeito nesse processo de origem placentária desencadeia múltiplos transtornos tais como nascimentos prematuros,
pré-eclampsia, baixo crescimento fetal ou abortos espontâneos [1].

- Estudos mostraram que parte da regulação do processo de formação placentária ocorre sob influência de um
reconhecimento local imunológico [2]. As células trofoblásticas expressam altos níveis de HLA-C que são reconhecidas
pelos KIR (killer immunoglobulin-like receptor) e pelas uNK (células Natural Killer uterinas) [3].

- Os KIR se expressam a partir de uma família de genes altamente polimórfica, e os HLA-C do trofoblasto têm uma
dotação genética igualmente polimórfica, sendo provenientes 50% do pai e 50% da mãe [4-9]. Isto permite a presença
de um genótipo embrionário HLA-C em cada gestação, ainda que se trate de mesmos progenitores [5].

- O haplótipo KIR materno pode ser AA, AB ou BB [6]. O haplótipo A é formado principalmente por genes que codificam
KIR inibidores e o haplótipo B por genes que codificam KIR ativadores [3]. A presença de KIR ativadores (haplótipo B)
confere proteção frente a alterações na gestação [7] e sua ausência (haplótipo A) aumenta o risco de complicações [5]. O
equilibrio entre ativação - inibição proporciona a liberação de citocinas que favorecem a invasão trofoblástica placentária
[8].

- As moléculas de ligação HLA-C para os KIR podem pertencer a dois grupos alélicos, C1 e C2.

- Foi observado que o risco de abortos recorrentes, pré-eclampsia e baixo crescimento fetal está aumentado para os
casos de mães com haplótipo KIR AA e o feto expressa mais genes HLA-C2 que as células maternas; sobretudo quando
estes HLA-C2 foram herdados do pai [7].

- Estas considerações são um pouco diferentes em tratamentos de reprodução assistida, já que as pacientes muitas vezes
realizam a transferências de mais de um embrião e estes ao mesmo tempo, os quais, por sua vez podem ser resultado
da fecundação de oócitos e espermatozoides de doadores. Nesses casos, todas as moléculas HLA-C expressas pelo
trofoblasto se comportariam como se fossem de origem paterna [3].

- Com estas informações podemos concluir (observações aplicadas no campo da medicina reprodutiva): Se a mulher
receptora tem um haplótipo KIR AA, sugere-se a escolha de um doador de sêmen e uma doadora de óvulos cujo haplótipo
seja HLA-C1/C1, para que a implantação do embrião seja mais eficiente e segura.

O resultado deve ser correlacionado com dados clínicos do paciente.

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Técnica aplicada
Genotipagem KIR (killer immunoglobulin-like receptor) a partir de DNA genômico, mediante tecnologia PCR (Polymerase
Chain Reaction), utilizando primers sequência-específicos (SSPs) desenhados para detectar os 15 genes KIR humano,
mais dois pseudogenes: 2DL1, 2DL2, 2DL3, 2DL4, 2DL5A, 2DL5B, 2DS1, 2DS2, 2DS3, 2DS4del, 2DS4ins, 2DS5, 3DL1,
3DL2, 3DL3, 3DS1, 2DP1, 3DP1.

Nota
As células Natural Killer (NK) são uma subpopulação linfocitária indispensável na reposta imune inata. Nas primeiras
fases da resposta imune inata, estes linfócitos, participam na lise das células infectadas por vírus e células tumorais sem
estimulação antigênica prévia.
A regulação desta função é realizada mediante interação dos receptores com as células NK com moléculas de
histocompatibilidade expressas pelas células alvo. Estes receptores incluem a família KIR (do inglês, Killer cell
Inmunoglobulin-like Receptors) cuja função principal é mediar a inibição das células NK ao reconhecer moléculas HLA
do tipo I (especialmente HLA-C) na célula alvo. Existem KIRs ativadores e inibidores e a lise das células alvo dependerá
do equilíbrio entre ambos tipos. Cada indivíduo possui um padrão ou haplótipo característico de acordo com os 16 genes
descritos. Estes genes são agrupados em haplótipos classificados como: haplótipo A, no qual predominam os KIRs
inibidores e haplótipo B, no qual predominam os KIRs ativadores.
Diferentes combinações de HLA classe I e receptores KIR têm sido relacionadas com doenças autoimunes, infecções
virais e falhas reprodutivas.
As NK uterinas apresentam um papel chave no processo normal de implantação, remodelamento vascular e no controle
da invasão trofoblástica. Estes processos estão mediados, em parte, pelas interações KIR-HLA-C.

Referências
1. Brosens et al. The `Great Obstetrical Syndromes´ are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet.
Gynecol. (2011);204:193-201.
2. A. Moffett et al. Variation of maternal KIR and fetal HLA-C genes in reproductive failure: too early for clinical intervention.
Reproductive BioMedicine Online (2016); 33:763-769.
3. D. Alecsandru et al. Why natural killer cells are not enough: a further understanding of killer immunoglobulin-like receptor
and human leukocyte antigen. Fertility and Sterility (2017) Vol.107 no. 6, 0015-0282.
4. D. Torres-Garcia et al. Receptores de células NK (KIR): Estructura, función y relevancia en la susceptibilidad de
enfermedades. Revista Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorios Ismael Cosío Villegas (2008), vol.21 No.1
5. Moffett A. et al. Uterine NK cells: active regulators at the maternal-fetal interface. J Clinic Invest (2014);124:1872-9.
6. Uhrberg M. et al. Human diversity in killer cell in hibitory receptor genes. Immunity (1997); 7:753-63.
7. Hiby SE. et al. Maternal activating KIRS protect against human reproductive failure mediated by fetal HLA-C2. J Clin
Invest (2010); 120:4102-10.
8. Kennedy PR. et al. Activating KIR2DS4 is expressed by uterine NK cells and contributes to successful pregnancy. J
Immunol (2016); 197:4292-300.
9. Midleton D. et al. The extensive polymorphism of KIR genes. J Immunol (2009); 129:8-19.

Liberado eletronicamente por

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Amostra coletada, identificada e enviada pelo laboratório associado.

Locais de execução dos exames:

- Laboratório de Apoio: GENÓTIPO KIR + HLA-C CLASSE I

Dra. Fernanda G. Pereira Cunha Dr. Nelson Gaburo Jr. Dr. Robenilson Almeida Souza

CRBio-SP: 18444 CRF-SP: 11620 CRM-SP: 97171

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