Tratamento da doença de

Alzheimer.
Curso da Neuropsicofarmacologia da Liga de
Farmacologia Clínica – UFF 2020

Fábio Henrique de Gobbi Porto

Neurologista cognitivo e do comportamento
 Sumário
1 – História e aspectos epidemiológicos.
2 – Critérios diagnósticos.
3 – Fisiopatologia: racional de onde podemos
intervir farmacologicamente.
4 – Tratamentos disponíveis atualmente: onde
estamos.
5 – Futuros tratamentos: para onde vamos.
1 – História e aspectos epidemiológicos.
2 – Critérios diagnósticos.
3 – Fisiopatologia: racional de onde podemos
intervir farmacologicamente.
4 – Tratamentos disponíveis atualmente: onde
estamos.
5 – Futuros tratamentos: para onde vamos.
“uma doença peculiar do córtex cerebral”
Burns, et al., Lancet 2002; Maurer et al., Lancet 1997
Mutação da presenilina 1 (PS1)

• Genótipo da APOE ε3/ε3

• Até meados do século XX,

insuficiência
cerebrovascular era quase
que sinônimo de demência
• Esclerose - aterosclerose

Müller et al., Lancet Neurol. 2013

“Epidemia” de demência

https://
www.who.int/ageing/publications/global_health/en/
“Epidemia” de demência

• 30 milhões de idosos
no Brasil

• 2,1 milhões com

demência

• 70% Alzheimer

www.who.int/ageing/publications/global_health/en/
 Causas de demência
Estudo em Tremembé:
prevalência de 17,5% (> 60
anos)
Catanduva

Herrera EJ et al., Alzheimer Dis Assoc Disord 2002;

Cesar KG et al., Alzheimer Dis Assoc Disord 2016.
1 – História e aspectos epidemiológicos.
2 – Critérios diagnósticos.
3 – Fisiopatologia: racional de onde podemos
intervir farmacologicamente.
4 – Tratamentos disponíveis atualmente: onde
estamos.
5 – Futuros tratamentos: para onde vamos.
Lógica para o diagnóstico das demências: modelo
na doença de Alzheimer: Neuropatologia.

Placas neuríticas: Emaranhados

peptídeo beta-amiloide neurofibrilares:
Proteína tau-fosforilada
Lógica para o diagnóstico das demências: modelo na doença de
Alzheimer: Neurodegeneração.

• Síndrome amnéstica anterógrada

progressiva
• Afasia, apraxia, agnosia,
visuoespacial
• Ausência de sinais de
comprometimento vascular
• Início insidiosos e progressão
contínua
• Ausência de outra explicação
Atualização do critério anterior de 1984

McKhann et al., Alzheimers Dement 2011

Diagnóstico clínico corroborado por biomarcadores

McKhann et al., Alzheimers Dement 2011

1 – História e aspectos epidemiológicos.
2 – Critérios diagnósticos.
3 – Fisiopatologia: racional de onde podemos
intervir farmacologicamente.
4 – Tratamentos disponíveis atualmente: onde
estamos.
5 – Futuros tratamentos: para onde vamos.
 Biomarcadores e curvas
neuropatológicas
Biomarcadores são variáveis (fisiológicas,
bioquímicas ou anatômicas) que podem ser
medidas “in vivo” e que indicam
características específicas de alterações
patológicas relacionadas à doença.

Jack Jr et al., Lancet Neurol. 2010

Cummings & Cole. JAMA 2002
 Hipótese colinérgica???
Neurodegeneração
Deposição tau

Deposição amiloide

Jack Jr et al., Lancet Neurol. 2013

 Evidência de acometimento precoce do
núcleo basal de Meynert por emaranhados
neurofibrilares na doença de Alzheimer
Hampel et al., Brain. 2018
Liu et al., Acta Neuropathol. 2015
A: Mulher de 37 anos: controle
B: Homem de 70 anos: controle

Hanyu et al., AJNR 2002

C: Homem de 67 anos: doença de Alzheimer
D: Homem de 74 anos: demência vascular

Hanyu et al., AJNR 2002

Mesulam et al., Ann Neurol 2004
Mesulam et al., Ann Neurol 2004
Grau de atrofia em 2 anos de
seguimento • Alteração
precoce do
núcleo basal de
Meynert.

• Redução da
inervação
colinérgica
cortical.

Schmitz et al., Nat Commun. 2016

Fernández-Cabello et al., Brain. 2020
1 – História e aspectos epidemiológicos.
2 – Critérios diagnósticos.
3 – Fisiopatologia: racional de onde podemos
intervir farmacologicamente.
4 – Tratamentos disponíveis atualmente: onde
estamos.
5 – Futuros tratamentos: para onde vamos.
 Inibidores da acetilcolinesterase
1 – Potencial de ação
causa liberação de
acetilcolina

2 – Receptores
colinérgicos pós-
sinápticos (nicotínicos e
muscarínicos)

3 – Ação da

X acetilcolinesterase
(degradação da
acetilcolina na fenda
sináptica)
Stanciu GD, et al., 2019 Biomolecules.
 Inibidores da acetilcolinesterase

AChE – Acetilcolinesterase, BuChE – Butirilcolinesterase, CYP = citocromo P-450

Inibidores da acetilcolinesterase: conceitos farmacologia
Rivastigmina
Donepezil

Galantamina

Moss, Int J Mol Sci . 2020;

Joe & Ringman, BMJ 2019
Modulação alostérica: galantamina

Lilienfeld. CNS Drug Reviews 2002

 Inibidores da acetilcolinesterase
• Indicado na fase demencial da doença de Alzheimer
(todas as fase).
• Efeito sintomático modesto mas clinicamente
relevante (cognição, comportamento e
funcionalidade)
• Possivelmente alentece a progressão do declínio
funcional (e.g. atraso de institucionalização)
Joe & Ringman, BMJ 2019
 Inibidores da acetilcolinesterase

• Ausência de especificidade para o sistema nervoso

central
• Inibição periférica a AChE causa os principais
efeitos colaterais e reduz a eficácia.
• Náuseas, vômitos, diarreia, perda do apetite,
bradicardia, aumento de secreção pulmonar,
câimbras, sonhos vívidos.
• Titulação para tentar melhorar a tolerabilidade

Joe & Ringman, BMJ 2019

 Neurodegeneração por excitotoxicidade: memantina

• Antagonista (baixa afinidade não competitivo, de

canal aberto) dos receptores NDMA (ácido N-metil-
D-aspartato).
• Degeneração por excitotoxicidade induzido por
glutamato.
• Efeito clínico a partir da fase moderada da doença
de Alzheimer (cognição, comportamento e
funcionalidade).
• Clinicamente bem tolerada com poucos efeitos
colaterais (tontura, confusão e cefaleia).
McShane et al., Cochrane Database Syst Rev. 2019; Joe & Ringman, BMJ 2019
 Neurodegeneração por excitotoxicidade: memantina
NDMA (ácido N-metil-D-aspartato): receptores ionotrópicos
Fundamental para a
neuroplasticidade

Associado com lesão

neuronal em várias
doenças neurológicas.

Hiperativação
glutamatérgica e lesão
cálcio induzida.
Parsons et al., Neuropharmacology. 2007
Parsons et al., Neuropharmacology. 2007
Parsons et al., Neuropharmacology. 2007
Parsons et al., Neuropharmacology. 2007
Memantina: inibição NMDA sináptica x extra-sináptica
Estimulação NDMA sináptica: ativa vias de sobrevivência neuronal.
Estimulação NDMA extra-sináptica: ativa vias de apoptose.

X memantina Chen et al., J Neurosci. 2010; Parsons & Raymond. Neuron. 2014
 Outros tratamentos

• Vitamina E
• Omega-3
• AC-1202 (Axona)
• Souvenaid with Fortasyn Connect
• Exercício físico
• Estimulação cerebral profunda

Joe & Ringman, BMJ 2019

Resumo do tratamento

Joe & Ringman, BMJ 2019

1 – História e aspectos epidemiológicos.
2 – Critérios diagnósticos.
3 – Fisiopatologia: racional de onde podemos
intervir farmacologicamente.
4 – Tratamentos disponíveis atualmente: onde
estamos.
5 – Futuros tratamentos: para onde vamos.
Novos inibidores da
acetilcolinesterase
Problema: sem
diferenças estruturais
entre a AChE do
sistema nervoso
central e periferia.

Potencial resolução:
Substituição diferente
do sistema nervoso
central (12 dias) para
a periferia (1 dias).

Moss, Int J Mol Sci . 2020

Alvos para drogas modificadoras de doença na DA

Terapia
antiamilode

Yiannopoulou KG, et al. J Cent Nerv Syst Dis. 2020; Oxford et al., Int J Alzheimers Dis. 2020
Yiannopoulou KG, et al. J Cent Nerv Syst Dis. 2020; Oxford et al., Int J Alzheimers Dis. 2020
Muito obrigado pela atenção: