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Pão e outros agentes

comestíveis de doença
mental

Paola Bressan * e Peter Kramer

 Departamento de Psicologia Geral, Universidade de Pádua, Pádua, Itália

Talvez porque a gastroenterologia, a imunologia, a toxicologia e

as ciências da nutrição e da agricultura estejam fora de sua
competência e responsabilidade, psicólogos e psiquiatras
geralmente falham em apreciar o impacto que os alimentos
podem ter na condição de seus pacientes. Aqui, tentamos ajudar
a corrigir essa situação revisando, em inglês simples e não
técnico, como os grãos de cereais - a fonte alimentar mais
abundante do mundo - podem afetar o comportamento humano
e a saúde mental. Apresentamos as implicações para as ciências
psicológicas das descobertas de que, em todos nós, o pão (1)
torna o intestino mais permeável e, assim, pode incentivar a
migração de partículas de alimentos para locais onde não são
esperados, levando o sistema imunológico a essas partículas e
substâncias relevantes para o cérebro que se assemelham a elas
e (2) libera compostos semelhantes aos opióides, capazes de
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causar perturbações mentais se chegarem ao cérebro. Uma dieta

sem grãos, embora difícil de manter (especialmente para aqueles
que mais precisam), poderia melhorar a saúde mental de muitos
e ser uma cura completa para outros.

Introdução
“Dá-nos hoje o nosso pão diário (…), mas livra-nos do mal”

- Mateus 6:11, 13

Cerca de 12.000 anos atrás, quando a última era glacial chegou ao fim,
a rápida mudança no clima dizimou nossas fontes tradicionais de
alimentos, especialmente caça de grande porte. Possivelmente em
resposta a isso, no crescente fértil do Oriente Médio (aproximadamente
as áreas que compõem os vales do Levante e do Tigre e do Eufrates),
começamos a praticar a agricultura e a domesticação de animais. Dentro
de alguns milhares de anos, ambos começaram independentemente em
pelo menos quatro continentes diferentes ( Murphy, 2007),
estabilizando e aumentando nosso suprimento de alimentos a tal ponto
que a população humana explodiu. No entanto, a revolução agrícola não
apenas aumentou a disponibilidade de alimentos, mas também mudou
radicalmente sua natureza: os produtos de cereais, aos quais não
estávamos acostumados, rapidamente assumiram o centro do
palco. Este artigo ilustra a surpreendente relevância dessa mudança na
dieta para neurocientistas, psicólogos e psiquiatras.

Que a associação entre humanos e grãos valeu a pena para ambos está
fora de disputa. Cada parceiro ajudou o outro a reproduzir, multiplicar
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e, finalmente, conquistar vastas manchas da terra. Cada parceiro co-

evoluiu com o outro, adaptando-se a ele. Por exemplo, o trigo tornou-
se progressivamente mais curto em resposta à nossa preferência por
culturas mais fáceis de colher e menos vulneráveis ao vento. Ao mesmo
tempo, nossos rostos, mandíbulas e dentes se tornaram
progressivamente menores em resposta à textura macia do pão
( Larsen, 1995 ). Assim, domesticamos o grão e, em troca, o grão nos
domesticou ( Murphy, 2007 ).

No entanto, a revolução agrícola pode ter causado problemas. De

maneira notável, sempre que as dietas baseadas em grãos substituem
as dietas tradicionais de caçadores-coletores, a vida útil e a estatura
diminuem - enquanto a mortalidade infantil, doenças infecciosas,
distúrbios de minerais ósseos e a frequência de cárie dentária
aumentam ( Cohen, 1987 ). Alguns desses problemas nunca foram
totalmente superados. Por exemplo, apesar de um aumento gradual da
estatura a partir de 4.000 anos atrás, quando as dietas se tornaram mais
variadas novamente, em média ainda somos cerca de 3 cm mais baixos
que nossos ancestrais pré-agrícolas ( Murphy, 2007 ). A coevolução
entre humanos e grãos provocou mudanças genéticas em ambas as
partes, mas não tornou o grão um alimento mais adequado para nós do
que era originalmente.

Uma das primeiras dicas de que essas circunstâncias poderiam ter

implicações para as ciências psicológicas foi a observação de que, em
vários países, as taxas de hospitalização por esquizofrenia durante a
Segunda Guerra Mundial caíram em proporção direta à escassez de
trigo. Nos Estados Unidos, onde durante o mesmo período o consumo
de trigo aumentou mais do que diminuiu, essas taxas aumentaram
( Dohan, 1966a , b ). Nas ilhas do Pacífico Sul, com um consumo
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tradicionalmente baixo de trigo, a esquizofrenia aumentou

dramaticamente (aproximadamente de 1 em 30.000 para 1 em 100)
quando os produtos de grãos ocidentais foram introduzidos ( Dohan et
al., 1984 ).

Atualmente, existem evidências substanciais de que, dependendo dos

genes transportados por mais de um terço de nós e de fatores
aparentemente irrelevantes, como uma infecção viral anterior, comer
pão pode afetar adversamente nosso corpo e cérebro. Este artigo
analisa as evidências de um amplo número de leitores em inglês simples
e não técnico. As próximas três seções apresentam as implicações para
as ciências psicológicas dos fatos de que o pão (1) aumenta a
permeabilidade do intestino e provavelmente a barreira
hematoencefálica em todos nós, (2) desencadeia uma reação imune
naqueles de nós que são geneticamente predispostos e (3) se
decompõem, durante a digestão, em fragmentos com atividade
opióide. A seção final discute se uma mudança na dieta poderia curar
pacientes com doença mental.

Gramíneas, grãos e venenos

Grãos são as sementes das ervas. As gramíneas podem ou não ter
evoluído para permitir que suas sementes sejam comidas ( Janzen,
1984 ), mas certamente não para serem digeridas em pedaços que
serão incapazes de transmitir os genes da planta. As gramíneas não
podem se defender fugindo ou lutando, não têm espinhos, não
carregam casca dura protetora ao redor de suas sementes; como a
maioria das plantas, no entanto, elas produzem toxinas. As plantas
projetaram uma grande variedade de venenos - mais de 50.000
compostos defensivos foram identificados até agora ( Kennedy e
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Wightman, 2011 ) - para deter, prejudicar ou matar as criaturas que se

alimentam deles. Essas criaturas, por sua vez, desenvolveram um
arsenal de contramedidas, incluindo mecanismos para detectar (por
exemplo, receptores de sabor amargo) e desintoxicar esses venenos o
máximo possível (Hagen et al., 2009 ).

Compreensivelmente, as proteínas de autodefesa estão especialmente

concentradas na fração mais preciosa das plantas - as
sementes. Ironicamente, dos três genomas separados que o trigo
moderno contém da fertilização espontânea de três espécies selvagens
diferentes (por exemplo, Murphy, 2007 ), o genoma responsável pelo
pão de melhor qualidade está associado às proteínas mais tóxicas
( Kucek et al. 2015 ). Eles são capazes, pelo menos em roedores, de
atravessar as barreiras intestinais e hematoencefálicas ( Broadwell et
al., 1988 ) e interferir, entre outras coisas ( Pusztai et al., 1993 ), com
a ação do fator de crescimento nervoso ( Hashimoto e Hagino,
1989) Nas massas, muitas dessas proteínas - embora altamente
resistentes à digestão - são perdidas na água salgada durante o
cozimento, portanto, não chegam ao prato final ( Mamone et al.,
2015 ). No entanto, eles ainda podem ser encontrados na cerveja e no
cuscuz pré-cozido no vapor ( Flodrová et al., 2015 ) e podem ser
inalados a partir de farinha crua ( Walusiak et al., 2004 ).

As sementes também são equipadas com proteínas projetadas para

fornecer alimento pronto para as futuras mudas. O kit de proteínas de
armazenamento em cevada, centeio e particularmente trigo, conhecido
como glúten ("cola" em latim)), acabou tendo um valor especial para
nós. À medida que a massa de pão é amassada, o glúten forma uma
rede elástica que retém os gases produzidos pelo fermento durante a
fermentação; isso permite que a massa suba e se expanda durante o
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cozimento. O sucesso espetacular do trigo em relação à cevada e ao

centeio depende principalmente da facilidade com que um pão leve,
poroso e ideal para mastigar pode ser obtido da farinha.

Infelizmente, o glúten provou ser tóxico para uma proporção de pessoas

que nas últimas décadas tem aumentado constantemente ( Rubio-Tapia
et al., 2009 ). De fato, as variedades de trigo que contêm o tipo mais
prejudicial de glúten se tornaram mais comuns ( van den Broeck et al.,
2010 ). Isso é particularmente preocupante, uma vez que o glúten não
está apenas naturalmente presente no pão, bolo, macarrão, pizza e
cerveja, mas também é devido às suas propriedades de ligação e
espessamento, além de uma variedade impressionante de outros
produtos. Uma pesquisa com supermercados australianos encontrou
glúten em quase 2.000 itens alimentares diferentes, variando de molhos
a carnes processadas e mais de 100 não alimentos, de analgésicos a
xampus ( Atchison et al., 2010) No entanto, o glúten desencadeia
alguma ação assim que aparece no intestino - não apenas em algumas
pessoas sensíveis, mas em todos nós.

Buracos em nosso intestino

Um estudo post-mortem de 82 pacientes com esquizofrenia encontrou
taxas de inflamação do estômago, intestino delgado e intestino tão
impressionantes quanto respectivamente 50%, 88% e 92% ( Buscaino,
1953 ; citado em Buscaino, 1978 ). A associação entre patologias
gastrointestinais e distúrbios psiquiátricos já havia sido observada há
pelo menos 2.000 anos e foi confirmada repetidamente (para uma breve
revisão, ver Severance et al., 2015 ).

Um intestino não saudável pode abrir nosso corpo para bactérias,

toxinas e pedaços de alimentos não digeridos. Em cada um de nós, uma
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parede intestinal cuja superfície pode pavimentar um apartamento

inteiro ( Helander e Fändriks, 2014 ) enfrenta o desafio de impedir que
isso aconteça, deixando a água e os nutrientes passarem . Esse feito é
realizado através de uma barreira sofisticada, onde a abertura e o
fechamento das junções entre as células da parede são ajustados de
forma flexível ( Bischoff et al., 2014 ). Fora isso, essa arquitetura pode
servir como uma linha de defesa de emergência contra micróbios
patogênicos ( Fasano et al., 1997) A parte do intestino que segue
imediatamente o estômago, o intestino delgado, é de fato mantida
praticamente estéril - as bactérias são removidas pelos movimentos
peristálticos do intestino antes que possam se multiplicar ( Dixon,
1960 ). Qualquer presença anormal de micróbios desencadeia a
liberação da proteína zonulina , que amplia as junções entre as células,
para que a água possa infiltrar-se no intestino e expulsar bactérias
através de movimentos intestinais frouxos ( El Asmar et al., 2002 ).

Produzir diarréia é apenas um trabalho excepcional entre os muitos e

menos conspícuos diários que se acredita que a zonulina realize. É
importante ressaltar que a regulação da permeabilidade intestinal
concede ou veta a passagem de grandes moléculas e células do sistema
imunológico. Por razões ainda obscuras, no entanto, às vezes esse
mecanismo permite que componentes alimentares parcialmente não
digeridos escapem do intestino e alcancem (a) a camada interna da
parede intestinal, que hospeda grande parte do sistema imunológico, e
(b) a corrente sanguínea. Essas substâncias não são esperadas lá e
podem desencadear uma reação imune mal direcionada (para uma
descrição legível dos detalhes, ver Fasano, 2009) A permeabilidade
anormal prolongada do intestino está de fato associada a uma ampla
gama de doenças relacionadas ao sistema imunológico e, em alguns
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estudos em animais, as precedem, sugerindo causalidade (por

exemplo, Meddings et al., 1999 ). Essas doenças incluem artrite, asma,
diabetes tipo 1 e esclerose múltipla ( Fasano, 2012 ).

Vale a pena notar que o estresse psicológico piora a permeabilidade

intestinal. Falar em público, com efeitos transitórios ( Vanuytsel et al.,
2014 ), e privação materna precoce também, com longo prazo
(demonstrado em ratos: Barreau et al., 2004 ). Curiosamente, o
estresse psicológico também piora a inflamação intestinal (para uma
breve revisão, ver Daulatzai, 2015 ), agrava doenças relacionadas ao
sistema imunológico ( Dhabhar, 2009 ) e prediz o início e a gravidade
dos transtornos mentais ( Kendler et al., 1999 ; Carr et. al.,
2013 ). Algumas especiarias comuns ( Jensen-Jarolim et al., 1998 ) e
componentes alimentares (por exemplo, Bischoff et al., 2014) modula
também a permeabilidade intestinal, aumentando-a (como a frutose,
amplamente utilizada para adoçar bebidas comerciais) ou diminuindo-a
(como a quercetina flavonóide, encontrada em cebolas e
chá). Provavelmente porque é confundido com uma molécula
microbiana ( Fasano et al., 2015 ), o glúten estimula a liberação de
zonulina e, portanto, apresenta destaque no primeiro grupo ( Hollon et
al., 2015 ). A ingestão de um inibidor de zonulina impede o glúten de
aumentar a permeabilidade intestinal, e uma dieta sem glúten reduz os
níveis de zonulina e a permeabilidade intestinal ( Fasano, 2011) Em
todos nós, a zonulina aumenta a permeabilidade não apenas da parede
intestinal, mas também de outras barreiras não menos interessantes -
principalmente a do cérebro-sangue. Na verdade, uma toxina que imita
a zonulina está sendo estudada por sua capacidade de melhorar a
entrega ao cérebro de drogas como agentes anticâncer ( Karyekar et
al., 2003 ).
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Erros do sistema imunológico

Depois de aumentar a permeabilidade intestinal e com sua ajuda, o
glúten pode causar problemas se atravessar a camada externa da
parede intestinal e se tornar alvo da vigilância imunológica. As próximas
duas subseções exploram as consequências desse encontro em nosso
corpo e em nosso cérebro.

As muitas formas de sensibilidade ao trigo

Algumas pessoas são abertamente alérgicas ao trigo (daqui em diante,
"trigo" cobrirá todos os grãos que contêm glúten). Minutos a horas após
a exposição, esses indivíduos desenvolvem sintomas como erupções
cutâneas, dores de cabeça, diarreia ou falta de ar - um exemplo bem
conhecido é a asma de padeiro. Essa alergia ao trigo ( Inomata, 2009 )
envolve a parte do nosso sistema imunológico que responde
rapidamente contra vermes, fungos e microrganismos parasitas. Em
alguns de nós, no entanto, o glúten desencadeia reações mediadas pelo
sistema imunológico, cujos sintomas se desenvolvem gradualmente,
semanas a anos após sua introdução na dieta.

Em cerca de 1 pessoa em cada 100, essa hipersensibilidade é expressa

como doença celíaca , definida como uma reação imune crônica contra
o próprio intestino delgado. Com o tempo, essa reação nivela a parede
intestinal (que normalmente é coberta por milhões de protrusões
parecidas com os dedos), reduzindo sua superfície e, portanto, sua
capacidade de absorver nutrientes importantes para o corpo e o
cérebro. Se o glúten não for retirado durante a infância, o crescimento
de alguns ossos cranianos também será alterado. Como resultado, mais
de 80% dos celíacos adultos têm proporções faciais incomuns ( Zanchi
et al., 2013 ). Bastante típico é uma testa especialmente alta em relação
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ao terço médio da face ou à testa de pessoas saudáveis (ver,

respectivamente, Finizio et al., 2005 ; eZanchi et al., 2013 ).

A maioria das pessoas com doença celíaca não sabe que a tem. Em uma
amostra de mais de 5.000 estudantes italianos, por exemplo, a
proporção de casos diagnosticados para casos não diagnosticados foi de
1 a 6 ( Catassi et al., 1995 ). Nos idosos, a doença celíaca também
frequentemente não é reconhecida, com um atraso médio de 17 anos
desde o início dos sintomas até o diagnóstico ( Gasbarrini et al.,
2001 ). De forma alarmante, os marcadores sanguíneos da doença
quadruplicaram nos Estados Unidos nos últimos 50 anos ( Rubio-Tapia
et al., 2009 ) e dobraram na Finlândia nos últimos 20 ( Lohi et al.,
2007) As medições foram feitas de uma só vez em amostras de sangue
coletadas e congeladas há décadas, portanto, o recente aumento na
doença não pode ser devido a uma melhor detecção ou a critérios de
diagnóstico mais brandos. Os marcadores também aumentam no
mesmo grupo de indivíduos ao longo do tempo, mostrando que uma
resposta imune anormal ao glúten pode surgir repentinamente na idade
adulta ( Catassi et al., 2010 ).

Algumas pessoas se saem melhor com uma dieta sem glúten e pioram
com o desafio ao glúten (mesmo em condições duplo-cegas,
randomizadas e controladas por placebo: Biesiekierski et al., 2011 ),
embora não atendam aos critérios de alergia ao trigo ou celíaca
doença. Essa sensibilidade não-celíaca ao glúten é diagnosticada por
exclusão, porque atualmente não há exames laboratoriais. A
permeabilidade intestinal dessas pessoas é normal, diferente da dos
celíacos - mas o glúten faz subir tanto quanto a dos celíacos ( Hollon et
al., 2015 ). Os sintomas surgem horas a dias após a exposição ao glúten
e são amplamente extra intestinais; eles incluem dor de cabeça e
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eczema, mas também fadiga e “mente enevoada” ( Sapone et al.,

2012) Outros indivíduos relatam ser sensíveis ao glúten, mas na verdade
experimentam inchaço e dor abdominal por carboidratos de trigo
( Biesiekierski et al., 2013 ). Muitos estudos sobre a sensibilidade ao
glúten não celíaco não controlam a presença desses carboidratos; eles
também podem ser encontrados em vários vegetais, no entanto, e se
seus efeitos podem ir além do mero desconforto intestinal é discutível
(para pontos de vista opostos, ver Fasano et al., 2015 ; De Giorgio et
al., 2016 ).

Mais de 95% dos celíacos carregam uma variante específica de um gene

que é responsável pela regulação do sistema imunológico e cerca de 5%
carregam outro ( Diosdado et al., 2005 ). Fundamentalmente, ambos os
genes estão implicados na capacidade do sistema imunológico de
distinguir o eu do não-eu. Esses genes também estão presentes em 30
a 40% da população em geral, e é claro que nem todos eles
desenvolvem doença celíaca; até gêmeos monozigóticos na mesma
dieta podem ser discordantes para ela ( Greco et al., 2002 ). Portanto,
outros fatores devem estar envolvidos - possivelmente, gatilhos
ambientais simples. Foi demonstrado que estes variam desde o parto
( Malnick et al., 1998) para contrair um vírus ou um parasita. Em um
estudo, por exemplo, quase 90% dos celíacos, contra 17% dos
controles, mostraram evidências de infecção prévia por adenovírus
( Kagnoff et al., 1987 ). Como uma proteína codificada por esse vírus é
estruturalmente semelhante ao glúten, é plausível que em indivíduos
geneticamente predispostos a reação inicial ao vírus possa se estender
ao glúten e depois a algumas proteínas do nosso intestino que se
assemelham a ambos - um processo chamado mimetismo molecular (
ver Kasarda, 1997 ).
 12

Trigo e a mente
Infelizmente, o glúten também se assemelha a algumas substâncias
relevantes para o cérebro. In vitro , os anticorpos contra o glúten
removidos do sangue humano atacam as proteínas cerebelares e os
componentes da bainha de mielina que isolam os nervos ( Vojdani et
al., 2014 ). Eles também atacam uma enzima envolvida na produção de
GABA - nosso principal neurotransmissor inibitório, cuja desregulação
está implicada na ansiedade e na depressão. No sangue de doadores de
sangue, verificou-se que os anticorpos contra trigo ou leite e anticorpos
contra essas substâncias relevantes para o cérebro são
simultaneamente elevados, consistentes com a presença de uma reação
cruzada ( Vojdani et al., 2014) Muitos de nós escapamos apenas porque
nossas barreiras intestinais e sanguíneas estão intactas - e apenas
enquanto permanecerem. Anticorpos contra o cérebro, desencadeados
pelo glúten, podem causar disfunções neurológicas graves, sejam elas
celíacas ou não ( Hadjivassiliou et al., 2010 ). Anticorpos semelhantes
também foram encontrados no sangue de um subgrupo de pacientes
com esquizofrenia; alguns deles carregavam marcadores sanguíneos da
doença celíaca, mas outros não ( Cascella et al., 2013 ).

Se o trigo pode afetar o cérebro, não surpreende que também possa

afetar a saúde mental (para uma revisão, ver Jackson et al.,
2012a ). Estudos epidemiológicos excepcionalmente grandes, cada um
envolvendo muitos milhares de pacientes, descobriram que a doença
celíaca está associada a um risco aumentado de depressão ( Ludvigsson
et al., 2007b ) e psicose ( Ludvigsson et al., 2007a ). Entre os indivíduos
com uma parede intestinal normal, aqueles que carregam marcadores
sanguíneos da doença celíaca têm três vezes mais chances de
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desenvolver autismo no futuro e cinco vezes mais chances de já terem

sido diagnosticados com ele ( Ludvigsson et al., 2013 ).

Anticorpos contra o glúten foram encontrados com muito mais

frequência em pacientes com esquizofrenia e autismo do que na
população em geral ou em controles, resultado que foi replicado
repetidamente ( Jackson et al., 2012a ). Alguns números são
impressionantes, como a presença relatada de anticorpos contra o
glúten em 87% das crianças autistas não medicadas versus 1% das
crianças normais ( Cade et al., 2000 ).

Cúmplices Microbianos
O principal gene que predispõe à doença celíaca também altera a
composição dos micróbios no intestino; uma descoberta notável, porque
agora sabemos que esses micróbios (coletivamente conhecidos como
microbiota intestinal) são diretamente capazes de moldar nosso
comportamento ( Dinan et al., 2015 ; Kramer e Bressan,
2015 ). Portadores e não portadores do gene produzem fezes com
diferenças bacterianas significativas aos 1 mês de idade ( Olivares et al.,
2015 ). Entre outras coisas, as operadoras hospedam mais
clostrídios; os clostrídios tendem a ser super-representados nas
entranhas das crianças com autismo ( Louis, 2012 ), e é sugestivo
associar esses achados às evidências epidemiológicas, discutidas
anteriormente, de um risco maior de autismo nos celíacos.

Os micróbios intestinais parecem desempenhar um papel em quando (e

possivelmente se) os portadores desenvolvem doença celíaca. Como a
maturação de nosso sistema imunológico é co-impulsionada por nossa
comunidade microbiana ( Kranich et al., 2011 ), é crucial que o último
se desenvolva normalmente - o que pode ser comprometido pela
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alimentação de bebês com alimentos inadequados em um momento

inadequado. A microbiota amadurece enormemente nos primeiros 12
meses de vida, portanto, pode ser importante evitar o glúten durante
esse período ( Fasano, 2009) De fato, um estudo duplo-cego em
portadores jovens do gene celíaco comparou a relevância da introdução
precoce (6 meses de idade) versus tardia (12 meses) de glúten em suas
dietas. A introdução precoce causou imediatamente perda de tolerância
ao glúten e desencadeou o desenvolvimento de autoimunidade,
possivelmente através de uma alteração na composição da microbiota
ainda imatura ( Sellitto et al., 2012 ). De fato, se camundongos
transgênicos com o gene celíaco neles expressam a doença
recentemente foi demonstrado ser inteiramente determinado por suas
entranhas. O consumo de glúten iniciou a doença celíaca nos
camundongos criados sem micróbios intestinais, ou cuja microbiota
incluía patógenos ou havia sido perturbada por antibióticos logo após o
nascimento - mas não nos camundongos cuja microbiota era saudável
( Galipeau et al., 2015)

Alterações na microbiota intestinal devido a uma exposição súbita e

maciça aos produtos de trigo também foram sugeridas para mediar a
conhecida relação entre status de imigrante e esquizofrenia ( Severance
et al., 2014) Pode ser, por exemplo, o caso de pessoas que se mudam
para a Europa da África subsaariana, onde os grãos básicos não incluem
trigo e são tradicionalmente discriminados por fermentação antes de
serem consumidos. Portanto, é perfeitamente possível que o pão possa
ser prejudicial à nossa saúde mental, não apenas diretamente, através
de algumas das proteínas que ele contém; mas também indiretamente,
por seus efeitos nos micróbios intestinais. A relação causal entre comer
pão e abrigar certos micróbios poderia, na verdade, nos dois sentidos,
 15

como sugerido por evidências recentes de que nosso desejo por certos
alimentos pode ser causado pelas bactérias intestinais que se alimentam
deles. O pão é finalmente transformado em açúcar, e muitos micróbios
prosperam com o açúcar. Quando não chega o suficiente,Alcock et al.,
2014 ).

Pão e outras drogas

Durante a digestão, o glúten é dividido em centenas a milhares de
fragmentos que não são mais dissolvidos. Alguns deles se parecem
muito com morfina e, portanto, foram denominados exorfinas (onde
“exo” se refere à sua origem externa; Zioudrou et al., 1979 ). As
exorfinas também são liberadas de outras proteínas - destaque para a
caseína, encontrada no leite e muito semelhante ao glúten, mas também
albumina no arroz e zeína no milho ( Teschemacher, 2003 ). Como as
exorfinas afetam nosso comportamento, e o que acontece se elas são
absorvidas pelo intestino e aparecem no cérebro, são os tópicos das
próximas duas subseções.

Exorfinas posando como endorfinas

Como a morfina, as exorfinas se ligam a receptores opióides
amplamente distribuídos por todo o corpo - em locais tão diferentes
quanto o intestino, os pulmões, os genitais, os vários distritos do sistema
nervoso. É claro que esses receptores destinam-se a nossos próprios
opióides, endorfinas (de origem interna, "endo"). Nosso corpo pode
produzir endorfinas para reduzir a dor quando precisamos continuar
funcionando, apesar de lesões ou estresse, como durante o trabalho de
parto ou combate. O “ponto alto do corredor”, o estado de euforia
experimentado pelos corredores de longa distância, pode capitalizar
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esse mecanismo ( Boecker et al., 2008 ; mas ver também Fuss et al.,
2015 ).

Foi intrigantemente sugerido que uma das principais funções das

endorfinas seria proteger o organismo contra a fome em tempos de
escassez prolongada e estressante de alimentos ( Margules,
1979 , 1988 ). Sabemos que o mesmo opioide pode exercer efeitos
opostos, dependendo de qual receptor ele se liga ( Teschemacher,
2003 ); a chave pode ser se o receptor fica no corpo ou no cérebro
( Margules, 1988) Ligados a receptores opióides no intestino, de fato,
as endorfinas semelhantes à morfina tendem a conservar recursos
corporais (induzindo constipação e retenção de água), reduzem a
atividade motora, diminuem a dor, suprimem os hormônios da
reprodução e o desejo sexual. Ligados aos receptores opióides no
cérebro, pelo contrário, promovem o gasto de energia, aumentando a
reatividade e a (hiper) atividade. O primeiro poderia ser interpretado
como uma resposta passiva, semelhante à hibernação, à escassez
sazonal de alimentos; o último como ativo, indutor de migração
( Margules, 1988 ; ver também Guisinger, 2003 ). A conexão potencial
entre um sistema opioide com defeito e distúrbios alimentares como
anorexia não passou despercebida - e é apoiada por várias linhas de
evidência (ver Yeomans e Gray, 2002) Notavelmente, as endorfinas são
produzidas sob demanda, mas as exorfinas são geradas em
praticamente todas as refeições (modernas).

As exorfinas alimentares parecem desempenhar seu trabalho em grande

parte ou totalmente a partir do intestino. Assim, eles devem apoiar a
economia de energia em todos os tipos de maneiras (ver evidências de
algumas delas em Teschemacher, 2003 ). No entanto, as exorfinas
também se ligam diretamente aos receptores opióides do cérebro, se
 17

puderem chegar lá ( Kostyra et al., 2004 ). A questão é se eles

atravessam as barreiras intestinais e sanguíneas do cérebro em
quantidades significativas. Alguns autores argumentam que, se essas
barreiras são saudáveis, provavelmente não o fazem ( Miner-Williams et
al., 2014 ). Isso não é tranquilizador, no entanto, dada a facilidade com
que a função de barreiras saudáveis pode ser interrompida - seja por
estresse ( Söderholm e Perdue, 2001 ), componentes alimentares
( Ulluwishewa et al., 2011), álcool ( Purohit et al., 2008 ) ou
medicamentos vendidos sem receita (por exemplo, Smale e Bjarnason,
2003 ). De fato, proteínas de glúten marcadas radioativamente,
alimentadas a ratos pelo tubo estomacal, são encontradas
posteriormente no cérebro dos animais na forma de exorfinas
( Hemmings, 1978 ; para evidências relacionadas a proteínas lácteas,
ver Sun e Cade, 1999 ).

A fabricação de exorfinas é incrivelmente eficiente. A ingestão

nutricionalmente insignificante de 1 g de caseína (cerca de duas
colheres de sopa de leite de vaca), por exemplo, produz opióides em
quantidades suficientemente grandes para exercer efeitos fisiológicos
( Meisel e FitzGerald, 2000 ). Isso é notável, tendo em vista o fato de
que (a) os opioides do glúten são mais fortes que os da caseína
( Zioudrou et al., 1979 ) e (b) o consumo médio diário de glúten na
Europa é de 10 a 20 g, com muitas pessoas com mais de 50 g ( Sapone
et al., 2012 ). No cérebro de ratos, os opióides da caseína
demonstraram ser 10 vezes mais potentes que a morfina ( Herrera-
Marschitz et al., 1989) Se todas as exorfinas liberadas no intestino
chegaram ao cérebro, é difícil ver como poderíamos continuar
funcionando.
 18

Os opióides estão envolvidos tanto na palatabilidade quanto nos

aspectos gratificantes da comida, portanto, eles desempenham um
papel importante nos desejos e dependência alimentar (para uma
revisão, ver Yeomans e Gray, 2002 ). O antagonista opióide naloxona
reduz drasticamente a ingestão de alimentos preferidos, mas não de
alimentos não preferidos, em ratos ( Glass et al., 1996 ; ver
também Boggiano et al., 2005 ). A naltrexona, que é muito parecida
com a naloxona, mas dura mais tempo e pode ser tomada por via oral,
suprime a compulsão alimentar em humanos ( Marrazzi et al.,
1995 ). De fato, as pessoas que primeiro ingeriram naltrexona (contra
placebo: Yeomans e Gray, 1997) classifique uma tigela de macarrão
como menos agradável e coma menos. É evidente que a naloxona é
famosa por sua capacidade de neutralizar os efeitos de uma overdose
de heroína, um potente derivado da morfina, e a naltrexona é usada no
tratamento da dependência de heroína.

Os alimentos que contêm exorfinas, como trigo e laticínios, têm uma

reputação de serem recompensadores e as pessoas acham
extremamente difícil desistir delas. As propriedades viciantes do leite
foram indiscutivelmente projetadas pela evolução para gratificar os
jovens que amamentam. O intestino dos recém-nascidos é altamente
permeável - não apenas aos anticorpos da mãe como um auxílio ao
sistema imunológico ainda imaturo, mas também aos opióides do leite
(ver Teschemacher, 2003).) No entanto, a produção da enzima para
digerir adequadamente o leite é programada geneticamente para parar
após o desmame. A ingestão regular de leite por adultos é
evolutivamente nova e só começou com a domesticação animal; foi
permitido por uma mutação dessa enzima em populações que
mantinham gado. De maneira interessante e talvez preocupante, os
 19

opióides no leite bovino são 10 vezes mais fortes que os do leite humano
( Herrera-Marschitz et al., 1989 ). Isso pode não ser estranho ao fato
de que cerca de metade das crianças até os 4 anos de idade precisam
que sua mamadeira adormeça à noite (na Tailândia: Sawasdivorn et al.,
2008 ). Observe que, como mencionado, os opióides no trigo são ainda
mais fortes que os do leite bovino ( Zioudrou et al., 1979 ).

Indiscutivelmente, os alimentos cuja digestão libera exorfinas são os

preferidos exatamente por causa de suas propriedades semelhantes às
drogas. Especula-se, de fato, que essa recompensa química pode ter
sido um incentivo para a adoção inicial da agricultura ( Wadley e Martin,
1993 ). Por que os cereais substituíram rápida e extensivamente os
alimentos tradicionais, embora fossem menos nutritivos e exigissem
mais mão-de-obra, tem sido amplamente considerado um quebra-
cabeça. Além disso, o cultivo de cereais continuou mesmo quando a
abundância de alimentos mais facilmente processados - como carne,
tubérculos e frutas - tornou desnecessário (ver Murphy, 2007) Uma
pista poderia ser o fato de que todas as principais civilizações, em todos
os continentes habitados, surgiram em grupos que praticavam
agricultura de cereais e não em grupos que apenas cultivavam
tubérculos e vegetais ou não tinham agricultura. De acordo com a
hipótese bastante audaciosa de Wadley e Martin, a autoadministração
diária de opióides poderia ter aumentado a tolerância das pessoas a
condições sedentárias lotadas, a trabalho regular e a subjugação pelos
governantes. Nesse caso, os cereais podem ter finalmente ajudado o
desenvolvimento da civilização.

Excesso de exorfina no lugar errado

Nem todos os indivíduos lidam com essas substâncias da mesma
maneira. Por exemplo, níveis anormalmente altos de exorfinas do leite
 20

e / ou trigo foram encontrados na urina ( Hole et al., 1979 ) e no sangue

( Drysdale et al., 1982 ) de pacientes com esquizofrenia e na urina (por
exemplo, Sokolov et al. ., 2014 ; mas ver Cass et al., 2008 ) de crianças
autistas. Quando purificadas e injetadas no cérebro dos ratos, essas
substâncias faziam com que os ratos se comportassem de maneiras
surpreendentemente estranhas - muito inquietas a princípio e depois
inativas e hiperdefensivas. Entre outras coisas, os ratos não deram
atenção a um sino tocando, em semelhança sugestiva com a surdez
aparente frequentemente observada em crianças com autismo ( Sun e
Cade, 1999 ; Cade et al., 2000) Curiosamente, para os não pacientes
entre nós, as exorfinas provenientes do sangue de pessoas saudáveis
tiveram efeitos em ratos mais fracos e mais breves, mas de outra forma
semelhantes ( Drysdale et al., 1982 ).

Além de produzir distúrbios comportamentais semelhantes aos

observados na esquizofrenia e no autismo (como diminuição da
interação social, redução da sensibilidade à dor, atividade motora
descontrolada: Sun e Cade, 1999 ), as exorfinas ativam em ratos as
mesmas regiões cerebrais afetadas na esquizofrenia e no autismo. Os
efeitos disruptivos que exercem sobre as áreas visual e auditiva são
consistentes com defeitos típicos, como alucinações na esquizofrenia
( Sun et al., 1999 ). Portanto, talvez não seja coincidência que um relato
de caso recente de um paciente adulto tenha descrito a resolução
completa de alucinações visuais e auditivas altamente perturbadoras,
experimentadas diariamente desde a infância, após a remoção de glúten
da dieta ( Genuis e Lobo, 2014 ).

Os efeitos das exorfinas alimentares no comportamento (para uma

revisão abrangente, ver Lister et al., 2015 ) e no cérebro ( Sun et al.,
1999 ) são revertidos ao tratar os ratos com antagonistas
 21

opióides. Também foi demonstrado que a naloxona apaga

temporariamente os sintomas psicóticos, especialmente alucinações, em
pacientes com esquizofrenia ( Emrich et al., 1977 ; Jørgensen e
Cappelen, 1982 ). A naltrexona beneficia algumas crianças com autismo
( Roy et al., 2015 ), sem dúvida bloqueando uma atividade opióide
cerebral que pode ser anormalmente alta nessas crianças ( Sahley e
Panksepp, 1987) Tentativas de eliminar o excesso de exorfina do
sangue de pacientes com esquizofrenia por diálise semanal por 1 ano
também levaram a resultados notáveis, com 40% dos pacientes
melhorando bastante ou se recuperando totalmente da
esquizofrenia. Em alguns pacientes que não melhoraram, a produção e
absorção contínuas de exorfinas em uma dieta regular podem ter sido
tão grandes que a diálise não conseguiu reduzir sua concentração no
sangue. De fato, dos cinco pacientes que combinaram diálise com uma
dieta desprovida de glúten e caseína, todos melhoraram
significativamente ou tornaram-se totalmente normais ( Cade et al.,
2000 ).

Em crianças psicóticas ( Gillberg et al., 1985 ), pacientes com

esquizofrenia ( Lindström et al., 1986 ) e mulheres com psicose pós-
parto ( Lindström et al., 1984 ), foram detectadas quantidades maiores
do que o normal de exorfinas. líquido cefalorraquidiano. Exorfinas
claramente não pertencem a isso. Na presença de barreiras defeituosas,
porém, eles poderiam migrar do intestino para o sangue
(desencadeando uma reação imune) e daí para o líquido
cefalorraquidiano. Em pessoas com esquizofrenia (diferente de
indivíduos saudáveis), quanto mais anticorpos contra o glúten se
encontra no sangue, mais se encontra no líquido cefalorraquidiano
( Severance et al., 2015) Essa correlação sugere uma maior difusão de
 22

anticorpos de um local para outro nos pacientes do que nos não

pacientes, apontando para alguma desregulação da barreira -
possivelmente sutil ou transitória. Vale lembrar que o glúten vem pré-
embalado com a capacidade de causar essa desregulação.

Dieta como uma cura

A evidência de que uma dieta desprovida de trigo (e possivelmente
também de laticínios, dada a semelhança entre glúten e caseína) pode
curar alguns pacientes com doença mental está disponível há quase 50
anos. No entanto, como outros pacientes - especialmente em estudos
mais novos e melhores - não mudaram a dieta, essas evidências foram
subestimadas, desacreditadas ou descartadas. Como resultado, a
mensagem não chegou a pacientes e cuidadores, nem a psicólogos e
psiquiatras. Depois de analisar todos esses estudos de intervenção
dietética, passamos a acreditar que essa falta de comunicação é um
erro.

A maioria dos estudos foi realizada em pacientes com esquizofrenia

mantidos em enfermarias psiquiátricas, onde as refeições podiam ser
rigorosamente supervisionadas. Pacientes com dieta isenta de grãos e
leite ou receberam alta ou foram transferidos de uma enfermaria
trancada para uma enfermaria mais cedo do que pacientes com dieta
rica em grãos ( Dohan et al., 1969 ; Dohan e Grasberger, 1973 ). O
efeito foi cancelado quando, cega para pacientes e funcionários, a dieta
sem grãos e leite foi suplementada com glúten. Um estudo longitudinal,
duplo-cego, controlado por placebo e com resultados muito semelhantes
foi impressionante o suficiente para entrar na revista Science ( Singh e
Kay, 1976) Aqui, os pacientes com esquizofrenia mantidos em uma dieta
livre de grãos e leite pioraram em 30 das 39 medidas comportamentais
 23

quando uma "bebida especial" recebida diariamente continha glúten e

se recuperava quando continha farinha de soja.

A abstenção de glúten e caseína, especialmente quando prolongada por

vários meses, também beneficia uma proporção de crianças com
distúrbios do espectro do autismo (para uma revisão, ver Whiteley et
al., 2013 ). Em um estudo que acompanhou 70 crianças que não haviam
respondido anteriormente a nenhuma terapia, essa proporção alcançou,
após três meses de dieta, impressionantes 80% ( Cade et al., 2000 ).

Em pessoas sensíveis ao glúten, o consumo de trigo a longo prazo pode

levar a danos permanentes ( Kalaydjian et al., 2006 ; Hadjivassiliou et
al., 2010 ); assim, não se antecipa necessariamente a mudança em
pacientes crônicos. Ainda, em dietas sem glúten, foram observadas
melhorias claras nos sintomas psiquiátricos em pacientes com
esquizofrenia gravemente perturbados, que não respondem a qualquer
forma de tratamento e passaram a maior parte de suas vidas em
instituições ( Rice et al., 1978 ; Vlissides et al. , 1986 ; ver também Cade
et al., 2000 ). Alguns desses pacientes pioraram drasticamente assim
que o glúten foi reintroduzido.

É claro que a melhoria da saúde mental com uma dieta sem glúten deve
ser esperada apenas para indivíduos que tenham uma reação física
adversa ao trigo, expressa, por exemplo, como anticorpos relacionados
ao glúten. De fato, em um pequeno estudo sobre oito pacientes com
esquizofrenia crônica que demonstraram não reagir ao glúten, nenhum
melhorou com uma dieta sem glúten e leite ( Potkin et al., 1981 ). Até
o momento, apenas estudos de caso se concentraram especificamente
no subconjunto de pacientes que é comprovadamente sensível ao
trigo. Em todos os casos, os resultados de uma dieta sem glúten têm
sido impressionantes. Melhoria clara foi observada em dois pacientes
 24

com esquizofrenia ( Jackson et al., 2012b ) e dois com demência ( Lurie

et al., 2008) Recuperações completas foram relatadas separadamente
para três pacientes com sintomas psicóticos graves ( De Santis et al.,
1997 ; Eaton et al., 2015 ; Lionetti et al., 2015 ).

Ironicamente, quanto maior o potencial benefício de uma mudança na

dieta, maior a resistência a ela ( Wadley e Martin, 1993 ). As exorfinas
do grão podem criar dependência. Estima-se que metade das pessoas
hipersensíveis anseiam pelo mesmo alimento que lhes causa danos e
experimentam sintomas de abstinência ao removê-lo de sua dieta
( Brostoff e Gamlin, 1989 ). Surpreendentemente, um paciente
esquizofrênico intratável e de alta segurança que fez uma recuperação
milagrosa com uma dieta sem glúten tornou-se violento e extremamente
perturbado quando o glúten foi reintroduzido. Naquele momento, ele
era incapaz ou não estava disposto a retomar a dieta sem glúten que o
salvaria ( Vlissides et al., 1986 ).

Conclusão
Mostramos que em todos nós o pão torna a parede intestinal mais
permeável, incentivando a migração de toxinas e partículas de alimentos
não digeridas para locais onde eles podem alertar o sistema
imunológico. Mostramos que em todos nós a digestão de grãos e
laticínios gera compostos semelhantes aos opióides, e que causam
perturbações mentais se chegarem ao cérebro.

Juntas, essas evidências levantam a questão de por que nem todos nós
desenvolvemos sintomas psicóticos com uma dieta de pão e leite. Uma
resposta plausível ( Severance et al., 2015) é que os indivíduos que
acabam apresentando esses sintomas podem estar portando um
"defeito imunológico", de modo que as exorfinas, uma vez no sangue,
 25

atraem muita atenção do sistema imunológico ou escapam

completamente à detecção. Os anticorpos resultantes (no primeiro
caso) ou as próprias exorfinas (no último) poderiam obter acesso ao
cérebro. Eles chegavam lá da corrente sanguínea, diretamente ou
através do líquido cefalorraquidiano, por meio de barreiras
defeituosas. Uma idéia alternativa é que o defeito genético não está no
sistema imunológico, mas nas enzimas envolvidas na decomposição das
exorfinas no intestino ou no sangue ( Dohan, 1980 ; ver
também Reichelt et al., 1996 ).

Embora o trigo cause sérios danos, a maioria dos indivíduos com doença
celíaca não sabe que está com a doença e, para o resto de nós, não
existe atualmente nenhum teste que possa revelar conclusivamente se
somos hipersensíveis ao trigo. Porém, a evidência é avassaladora de que
essa hipersensibilidade pode trazer distúrbios mentais como
esquizofrenia, transtorno bipolar, depressão, ansiedade e
autismo. Pacientes que demonstraram ser hipersensíveis melhoraram
substancialmente ou até foram curados completamente de seus
sintomas mentais com uma dieta livre de trigo e laticínios. Para todos
os outros, apesar dos testes de sensibilidade ao trigo, defendemos a
tentativa de eliminar o trigo e os laticínios ou, pelo menos, o glúten e a
caseína - para fins de diagnóstico, se nada mais. Ao contrário dos
tratamentos farmacológicos, não houve relatos de efeitos colaterais
prejudiciais. Na verdade, contrariamente ao senso comum, os grãos
integrais são os penúltimos na densidade de nutrientes entre os grupos
de alimentos (Cordain et al., 2005 ); eles são densos em nutrientes
apenas em seu estado bruto e não comestível ( Lalonde,
2012 ). Portanto, a substituição de grãos por vegetais, frutas e nozes,
 26

carnes e frutos do mar realmente aumenta o teor de vitaminas e

minerais da dieta.

O pão é o próprio símbolo da comida, e aprender que ela pode ameaçar

nosso bem-estar mental pode ser um choque para muitos. No entanto,
o pão não está sozinho; assim, outros alimentos, como leite, arroz e
milho, liberam exorfinas durante a digestão. Trigo, arroz e milho são os
alimentos básicos de mais de 4 bilhões de pessoas. Outra substância
popular, o açúcar, é destaque em muitos de nossos produtos de
supermercado e está escondida em uma infinidade de outras. Embora
não seja uma fonte de exorfinas, o açúcar provoca a liberação de
endorfinas e pode induzir - com alterações neurofisiológicas associadas
ao vício - problemas impressionantes de desejo, compulsão e
abstinência ( Ahmed et al., 2013 ).

Psicólogos e psiquiatras normalmente prestam muita atenção aos

hábitos alimentares aberrantes de seus pacientes. Eles podem querer
manter um olho em seus hábitos alimentares normais também.

Contribuições do autor
PK escreveu parte do primeiro rascunho; PB escreveu parte do primeiro
rascunho e da versão final. Ambos os autores conceberam o trabalho,
pesquisaram e estudaram a literatura e contribuíram para o ponto de
vista que o artigo expressa.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de
quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser
interpretadas como um potencial conflito de interesses.
 27

Apesar de atualmente receber royalties de uma publicação baseada no

uso de intervenção alimentar para autismo e condições relacionadas e
ser acionista de uma empresa on-line que fornece informações sobre o
uso de uma dieta livre de glúten e caseína, o Revisor PW e o Editor de
manipulação declaram que o processo, no entanto, atendeu aos padrões
de uma revisão justa e objetiva.

Agradecimentos
Agradecemos a Caterina Trainito por participar das etapas anteriores
deste trabalho e a Tiziano Gomiero por muitas discussões sobre tópicos
relacionados à agricultura.

Referências
Ahmed, SH, Guillem, K. e Vandaele, Y. (2013). Dependência de açúcar:
levando a analogia entre drogas e açúcar ao
limite. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 16, 434-439. doi: 10.1097 /
MCO.0b013e328361c8b8