R E V I S Ã O

Anomalias do Abnormalities of
desenvolvimento sexual development
sexual Mauri José Piazza 1

RESUMO
Palavras-chave:
As anormalidades da diferenciação sexual são infrequentes na prática clínica. A caracteriza- Anomalias Congênitas
Anomalias Urogenitais
ção de uma ampla variedade de síndromes tem sido muitas vezes confusa, necessitando,
Genética Médica
com relativa frequência, a consulta de múltiplos livros e uso constante de referências para
uma correta compreensão. O presente artigo tem a proposta de revisar as entidades mais
frequentes, seus métodos diagnósticos e sua conveniente orientação.

ABSTRACT
Keywords:
Abnormal sexual differentiation is not frequently seen in an individual clinician’s practice. Congenital abnormalities
Uro-genital abnormalities
The categories of many syndromes in this area require special and constant references to
Genetics medical
review many papers and books to understand these abnormalities. In this paper, the most
frequent syndromes are described, and their diagnostic methods and proposals for correct
orientation are provided.

1. Professor Titular de Ginecologia do Departamento de Tocoginecologia da Universidade Federal do Paraná

- Curitiba - PR - Endereço para correspondência: Rua Padre Agostinho 1923 - ap. 701 - Curitiba - PR - CEP:
80710-000 - e-mail: mauripiazza@hotmail.com.

Femina®. 2016; 44 (3): 201-206 201

 Anomalias do desenvolvimento sexual
A caracterização exata de anormalidades da diferenciação
sexual é um requerimento necessário na prática clínica. Sua
exata compreensão torna-se necessária voltada principalmente
para um diagnóstico preciso e conveniente orientação terapêu-
tica. São diversas as entidades e, entre estas, as mais importan-
tes serão caracterizadas nesta revisão
DISGENESIAS GONADAIS
Gônada disgenética é aquela gônada que não se desenvolveu
completamente ou teve diferenciação apenas parcial. Estas
gônadas são encontradas em indivíduos:
• Somaticamente masculinos, como na Síndrome de Klinefel-
ter (47XXY)
• Somaticamente femininos, como na Disgenesia Gônado-
-Somática (DGS), na Síndrome de Turner (ST) e afins e na
Disgenesia Gonadal Pura (DGP);
• S omaticamente com ambiguidade genital, como na Disge-
nesia Gonadal Mista (DGM), dita também disgenesia gona-
dal assimétrica.
Tanto a DGS quanto a DGP apresentam-se clinicamente com
retardo do desenvolvimento puberal total ou parcial e sem, ou
com poucos, caracteres sexuais secundários desenvolvidos.
A etiologia das disgenesias gonadais está relacionada com ano-
malias dos cromossomos sexuais na grande maioria dos casos.
Podendo-se encontrar uma grande multiplicidade de carióti-
pos, sendo os mais frequentes: 45, X, 46, XX/45, X, 45, X/46, XY
ou outros mosaicismos na DGS; 46, XX ou 46, XY (Síndrome de
Swyer) na DGP; 45, X/46, XY na DGM.
As gônadas disgenéticas têm como características serem com-
postas por uma estria de tecido conjuntivo, vasos e restos em-
brionários do hilo gonadal. Tais gônadas habitualmente são
desprovidas de células germinativas-gametas e, consequente-
mente, inexiste produção hormonal. Na DGP é essencial a ca-
racterização do cariótipo, pois embora na sua maioria seja 46,
XX, naquelas com o cariótipo 46, XY ou nos mosaicismos que
contenham um fragmento do cromossomo Y, há maior risco (25
a 30%) para o desenvolvimento das neoplasias gonadais, tais
como gonadoblastomas, disgerminomas ou tumores do seio
endodérmico.1
Na DGM ou assimétrica,2 coexistem de um lado uma gônada
disgenética e do outro, um testículo. Como consequência disto,
há do lado da gônada disgnética o desenvolvimento de estru-
turas Mullerianas e, do outro lado, pela presença do testículo e
do fator inibidor de Muller (AMH), há inibição na formação des-
tas estruturas. Os genitais externos se apresentam com graus
variáveis de masculinização e poderão variar desde genitais
externos masculinos, ambíguos com diferentes graus de hipos-
202
padia ou mesmo completamente femininos. A gônada disgené-
tica deverá ser retirada e a terapêutica hormonal complementar
dependerá da orientação sexual previamente estabelecida.
Em síntese, os protocolos terapêuticos recomendados nas dis-
genesias gonadais constam basicamente da reposição hormo-
nal com associação estro-progestogênica para permitir perfeito
desenvolvimento sexual. Quanto à ressecção cirúrgica das gô-
nadas disgenéticas, esta é necessária quando existir maior risco
para a ocorrência de neoplasias.
FALÊNCIA/INSUFICIÊNCIA OVARIANA
PREMATURA (FOP, IOP)
Constitui-se na interrupção precoce da função ovariana antes
dos 40 anos de idade, com consequentes manifestações clíni-
cas de hipoestrogenismo e níveis elevados de gonadotrofinas
(FSH, LH) e níveis plasmáticos baixos do AMH. Como fatores
causais encontram-se os genéticos, imunológicos-autoimunes,
tóxico-ambientais (drogas quimioterápicas, tipo alquilantes) e
procedimentos cirúrgicos ou radioterápicos. Entre as possíveis
causas genéticas, têm destaque as ligadas a:
• Ausência de um cromossomo X (45, X)
• Mutações no cromossomo X frágil (tipo Xq27.3 ou Xq26-q28)
• Trisomia do X (47, XXX)
• Autossômicas com erros enzimáticos: Galactosemia, deficiên-
cia da enzima 17-hidroxilase
• Translocações no braço longo do cromossomo X (Xq13-26)
Com a instalação do quadro clínico, na FOP estarão presen-
tes todas as manifestações do hipoestrogenismo, acrescidas
de distúrbios cardiovasculares, urogenitais, metabólicos e
cerebrais. Deste modo, as alterações degenerativas ocorre-
rão precocemente com sensível piora das condições de vida.
Outro ponto essencial, e frequentemente necessário, é avaliar
o potencial reprodutivo destas pacientes, pois tratando-se de
pacientes jovens há que se determinar a existência ou não de
células germinativas nos ovários.
A avaliação através das dosagens hormonais, como a do FSH
e do AMH, permite aferir de modo indireto tal possibilidade,
mas somente com a biópsia ovariana será possível estimar o
prognóstico definitivo. Inexistindo folículos ovarianos nestas
pacientes desejosas de gestar, há a possibilidade de fertiliza-
ção in vitro com o emprego de oócitos de doadoras ou, mes-
mo, apesar dos resultados precários, do transplante de tecido
ovariano in situ ou mesmo heterotópico. Tendo sido confir-
mado o diagnóstico da FOP há que se iniciar de imediato a
reposição com a combinação estrogênios-progestogênios,
conforme esquemas clássicos de substituição hormonal.
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PSEUDO-HERMAFRODITISMO FEMININO
Nesta entidade, os fetos geneticamente femininos sofrem um
acentuado estímulo de androgenização com graus variáveis de
soldadura lábio-escrotal nos genitais externos e do crescimento
fálico. Embora afete os genitais externos induzindo quadros de
ambiguidade sexual, os genitais internos mantêm-se femininos.
A origem dos androgênios é, na maioria dos casos, da suprar-
renal fetal, podendo ser raramente produzidos por tumores
virilizantes materno ou fetal ou, ainda, por ingesta irregular de
substância “símile” aos androgênios pela mãe durante a gesta-
ção. Sua manifestação clínica poderá ocorrer na vida intraute-
rina ou mais tardiamente, na presença de hiperplasia virilizan-
te das suprarrenais (HVSR) devido a um erro enzimático com
déficit na produção dos glicocorticoides (cortisol) e um des-
vio da esteroidogênese para a síntese de androgênios. A for-
ma mais frequente deste erro enzimático é o déficit da enzima
21-hidroxilase (P450c21) (95% dos casos), sendo esta anormali-
dade herdada de forma autossômica recessiva.
Os genes responsáveis pela síntese da 21-hidroxilase, designa-
dos de CYP21A e CYP21B, acham-se localizados no cromosso-
mo 6. Menos frequentemente (5% dos casos), a enzima 11-beta-
hidroxilase (P450c11) poderá também ser deficiente. Raramen-
te as enzimas 3–beta-hidroxiesteroide-desidrogenase e 17-alfa-
-hidroxilase são insuficientes. Estes casos são responsáveis por
Figura 1 - Hiperplasia Virilizante das suprarrenais. Diferentes Erros Enzimáticos na Esteroidogênese.
Esteroides
Colesterol
C21 pregnenolona Progesterona
P450c17
3bHSD
(hidroxilase)
170H-pregnenolona 170H-pregnenolona
P450c17
(C17, 20-liase)
Desidroepiandrosterona
C19 (DHEA)
Androstenediona
C18 Estronal
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M. J. Piazza
alta mortalidade neonatal, hipernatremia, hipocalemia, hiper-
tensão arterial e retardo puberal (Figura 1). O diagnóstico preco-
ce destas alterações permitirá uma orientação sexual adequada
e, deste modo, propiciará um desenvolvimento puberal normal
e mesmo uma normal perspectiva reprodutora. A terapêutica
da HVSR direciona-se ao uso de corticosteroides administrados
precocemente e ininterruptamente para reduzir a produção
dos precursores androgênicos. A correção cirúrgica das anor-
malidades anatômicas deverá ser realizada nos primeiros anos
de vida para que não se desenvolvam problemas psicológicos
devido à anormalidade dos genitais externos.
Logo que confirmada a gestação, a gestante deverá ser imedia-
tamente tratada com dexametasona na dose de 20ug/Kg/dia
em 3 doses diárias. É importante que se inicie a terapia antes
da 8ª semana de gravidez. Na 11-12ª semana deve-se proceder
a biópsia de vilo coriônico para estudo do sexo fetal e do gene
CPY21. Se o sexo fetal for feminino e o teste pelo PCR do ale-
lo for positivo, o feto será afetado e a dexametasona deve ser
administrada à mãe e mantida até o final da gestação. Haven-
do suspeita de possível recorrência, o diagnóstico pré-natal da
HVSR poderá ser realizado quando o casal já teve previamente
um filho afetado ou serem heterozigotos para a mutação do
CYP.21 Lembrar que esta doença é autossômica recessiva e a
chance de ocorrer repetição numa nova gravidez é de 25%.
11 -
Desoxicorticosterona Aldosterona
P450c21
P450c11
11 - Desoxicortisol Cortisol
Testosterona 5-alfa-redutase
P450aro
3bHSD
Estradiol Diidrotestosterona (DHT)
203
 Anomalias do desenvolvimento sexual
PSEUDO-HERMAFRODITISMO MASCULINO
É a entidade em que os indivíduos são geneticamente mascu-
linos, portadores de testículos, mas que sofreram uma andro-
genização parcial ou mesmo ausente nos genitais externos.
O desenvolvimento dos genitais externos depende basicamen-
te da conversão da testosterona em dihidrotestosterona (DHT)
pela ação da enzima 5-alfa-redutase. Assim quando há ausência
da DHT, a masculinização dos genitais externos não ocorre e
o feto terá os genitais externos “abertos” com uma vagina em
fundo cego, e clitóris e lábios menores e maiores normais.
As causas mais comuns deste pseudo-hermafroditismo são:
• Desordens na produção da testosterona p/erros enzimáticos
• Déficits na 20, 22 desmolase/17-alfa-hidroxilase/3 beta hidro-
esteroide desidrogenase
• Desordens nos locais de ação androgênica por insensibilidade
androgênica
• Desordens no metabolismo da testosterona por déficit da 5
alfa-redutase
Consequentemente, estes pacientes não apresentam estrutu-
ras Mullerianas, os genitais externos são ambíguos ou femininos
e os testículos acham-se no canal inguinal ou no retroperitô-
neo. Em indivíduos 46, XY portando gônadas disgenéticas (Sín-
drome de Swyer), sendo as gônadas rudimentos testiculares,
poderá haver o desenvolvimento de estruturas Mullerianas e
um maior risco ao surgimento de neoplasias nestas gônadas.
A síndrome de insensibilidade androgênica (Síndrome de Mor-
ris) é uma doença hereditária em que ocorre uma total ou par-
cial insensibilidade aos androgênios produzidos pelos testícu-
los na vida fetal. Estudos têm demonstrado que esta síndrome
seria de transmissão materna aos homens e que teria caráter
recessivo ligado ao X ou herança autossômica ligada ao sexo
masculino. O gene para o receptor dos androgênios está locali-
zado próximo ao centrômero, no braço longo do cromossomo
X (entre o Xq11-Xq13). Como esta insensibilidade androgênica
poderá ser total ou parcial, as manifestações clínicas ocorrerão
na época puberal.
Na forma completa, há ausência dos fluxos menstruais e inexis-
tem pelos axilares-pubianos, mas os caracteres sexuais secun-
dários, como as mamas e o aspecto trófico dos genitais exter-
nos, são normais, com a vagina relativamente curta em fundo
cego. Na forma incompleta, há uma grande variabilidade clínica
com ginecomastia, genitais ambíguos e graus diversos de pilifi-
cação axilar-pubiano e facial.
A terapêutica dependerá do grau de virilização. Na forma com-
pleta, após o desenvolvimento puberal pleno, os testículos
204
deverão ser extirpados cirurgicamente, pois após os 25 anos de
idade há a possibilidade de ocorrerem neoplasias em 25% des-
tes pacientes. Nas outras formas de déficit androgênico, a orien-
tação e a correção das anomalias irão depender da orientação
sexual anteriormente estabelecida.
HERMAFRODITISMO VERDADEIRO
É a ocorrência do desenvolvimento de testículos e dos ovários
ou ovotestis no mesmo indivíduo. Embora possa ocorrer em
certas espécies de animais, sua ocorrência nos humanos é rara.
Sua etiologia é incerta e o quimerismo genético com padrão
cromossômico de 46, XX/46, XY pode ser a justificativa, embora
o cariótipo 46, XX seja o mais frequente.
Os tecidos testicular e ovariano poderão estar localizados no
mesmo lado da pélvis, em lados opostos ou constituindo uma
aparente estrutura única como 1 ou 2 ovotestis, sendo este o
mais comum. Nos genitais internos, os sistemas ductais que se
desenvolvem dependerão do tecido gonadal mais próximo e o
útero, quando presente, poderá apresentar diferentes anoma-
lias. Os genitais externos, pela ação da DHT, poderão ter aspecto
ambíguo e, na fase de adolescência há, com frequência, o apa-
recimento das mamas e até a ocorrência de fluxos menstruais.
A(s) proposta(s) terapêutica(s) visa(rão) exclusivamente assegu-
rar a estes pacientes uma perfeita adequação entre os achados
anormais e seu sexo de criação e o psicossocial. Com tais me-
didas, as estruturas contraditórias deverão ser ressecadas e as
anomalias corrigidas para permitir, se possível, uma convenien-
te vida sexual e/ou reprodutiva.
ANOMALIAS MULLERIANAS
Constituem um grande grupo de anormalidades de ocorrência
infrequente na população geral, mas extremamente importan-
te tendo em vista suas possíveis implicações menstruais, hor-
monais e reprodutivas. Diversas classificações foram propostas,
mas a organizada em 1988 pela AFS (American Fertility Society)3
permite uma análise destas anormalidades baseada na compre-
ensão da sua embriologia (Figura 2).
Esta classificação está assim disposta:
Classe I. Agenesia ou hipoplasia das estruturas Mullerianas:
vagina, colo uterino, fundo uterino, tubas, anomalias combi-
nadas
Classe II. Útero unicorno único, corno rudimentar acessório

com ou sem cavitação.
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 M. J. Piazza

Figura 2- Classificação da AFS (American Fertility Society) das diversas Anomalias Mullerianas.

Hipoplasia/ Anegesia Bicorno

Completo Parcial

Septado

Vaginal Cervical

Completo Parcial

Arqueado Didelfo

Fúndica Tubárea Combinada

Unicorno

Relacionado a DES

Comunicante Não comunicante

Sem cavidade Sem corno

Classe III. Útero didelfo com septo vaginal longitudinal ou

 de fusão das estruturas Mullerianas.4,5 O gene HOXA 13 loca-
com septo vaginal oblíquo
Classe IV. Útero bicorno completo ou parcial
Classe V. Útero septado completo ou parcial
Classe VI. Útero arqueado
Classe VII. Anormalidades devidas ao DES (Dietilestilbes-
 •C  ystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene
trol), útero em T.
A maioria das anomalias congênitas no aparelho genital femi-
nino é de etiologia desconhecida, sendo habitualmente casos
isolados. A ocorrência simultânea destas anormalidades asso-
ciadas a defeitos múltiplos em outros órgãos tem mostrado, por
sua vez, que existem implicações genéticas com vários fatores
gênicos envolvidos. Entre estas mutações gênicas conhecidas
temos:
• Gene Homeobox A (HOXA 13). Os genes da família HOXA
são essenciais para o desenvolvimento das estruturas Mul-
lerianas. É um tipo de anomalia de origem genética autos-
sômica dominante em que se associam anomalias esque-
léticas múltiplas, principalmente nas mãos e nos pés. As
anomalias genitais são do tipo multiplicidade com déficits
liza-se no braço curto do cromossomo 7, entre os loci 14-15.
O gene HOXA 9 é importante para o desenvolvimento das
tubas, o HOXA 10 e o 11 têm ações no útero-endométrio
e no segmento inferior do útero e cervix e o HOXA 13 na
ectocervice e no terço superior da vagina.
(CFTR). Esta mutação gênica é capaz de induzir a fibrose cís-
tica. Apresenta uma alta letalidade, sendo também induto-
ra de múltiplas doenças com fenótipos variáveis. Além das
manifestações pulmonares poderão suceder nos homens
anomalias Wolffianas e nas mulheres anomalias Mullerianas.6
• Tumor de Wilms 1 gene (WT 1). O nefroblastoma de Wilms
é induzido por um gene localizado no cromossomo 11p13,
deletado em pacientes com esta neoplasia. Esta alteração
pode ser acompanhada de retardo mental, malformações
genitais e hipoplasia-agenesia da íris. A expressão preco-
ce do gene WT1 é necessária para o desenvolvimento das
estruturas Mullerianas. Na ocorrência de mutações deste
gene, haverá uma ação inapropriada do AMH, causando
regressão parcial dos ductos Mullerianos.7
• Hormônio antimulleriano (AMH). A deficiência do seu sinal,
ou mesmo ausência do receptor do AMH8, resultará na

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 Anomalias do desenvolvimento sexual
persistência dos ductos Mullerianos nos homens. Sua ina-
propriada expressão gênica poderá resultar na regressão
anormal dos ductos Mullerianos em mulheres, gerando
assim quadros de agenesia/hipoplasia. Este gene acha-se
localizado no cromossomo 19 com sub-bandas 13.2 e 13.3
e tem a capacidade de codificar uma glicoproteína produzi-
da nas células de Sertoli testicular. Nos fetos femininos, sua
existência induz uma diminuição da atividade da enzima
aromatase nas células da granulosa dos ovários.
AGENESIA ÚTERO-VAGINAL
Sua ocorrência é de 1 em 4500 a 5000 mulheres, mas a etiolo-
gia não está perfeitamente definida. Já foi descrita associada a
erros enzimáticos, como a galactose 1 fosfato-uridyltransferase
(GALT), quando a exposição excessiva à galactose seria respon-
sável pelo desenvolvimento anormal da vagina. Perda da fun-
ção gênica do gene Wnt4 ou alterações dos genes HOXA 9 e
HOXA 13 foram também correlacionados com esta anormali-
dade Mulleriana. Os genes Wnt4 e Wnt5a codificam fatores de
crescimento para os rins, suprarrenais e todo o aparelho geni-
tal feminino e podem estar envolvidas no aparecimento desta
agenesia.
DEFEITOS NA FUSÃO DAS ESTRUTURAS
MULLERIANAS
Estes defeitos de fusão compreendem um amplo grupo de
variantes clínicas e estão evidenciados nas classes 2-3-4 e 5 da
classificação da AFS/ASRM (American Fertility Society / Ame-
rican Society of Reproductive Medicine), tendo sido caracteri-
zados como sendo provavelmente de etiologia poligênica ou
multifatorial como os da trissomia 13 e 18 e nas síndromes de
Meckel-Fraser-Robert e síndrome de Bardet-Bied.
PERSISTÊNCIA DOS SEPTOS LONGITUDINAL
E TRANSVERSO DA VAGINA
Alteração de ocorrência esporádica e etiologia desconhecida.
Na síndrome de Mckusik-Kaufman, em que o septo vaginal
transverso ocorre associado à polidactilia e malformações car-
díacas, foi evidenciado que o gene responsável encontra-se no
cromossomo 20, especificamente no locus 20p12. Há hidro-
metrocolpos associados à insuficiência renal. A persistência do
septo vaginal longitudinal tem como causa a proliferação e a
manutenção do mesoderma. Duas síndromes genéticas, como
a síndrome de Edwards-Gale autossômica dominante e a sín-
drome de Johanson-Blizzard autossômica recessiva, estão rela-
cionadas a esta alteração.
206
ANOMALIAS INDUZIDAS POR FATORES
AMBIENTAIS
A exposição a certos agentes teratogênicos poderá induzir
várias malformações. A talidomida, que atua induzindo efeitos
anormais no mesoderma e consequente anomalia nos mem-
bros tipo focomelia, é capaz de induzir também anormalidade
nos aparelhos urinário e cardiocirculatório por desregular a
expressão de genes nestes locais.
O dietilestilbestrol (DES), um estrogênio sintético, não esteroide,
anteriormente empregado para a prevenção de abortamentos
de repetição e da pré-eclâmpsia, foi capaz de induzir nas filhas
destas usuárias uma maior ocorrência de adenose e de adeno-
carcinoma de células claras da vagina.9 Também neste grupo de
pacientes foi evidenciado maior ocorrência de anormalidades
uterinas10 descritas como útero em T ou com quadros de hi-
poplasia uterina, anormalidades das tubas e do colo uterino. O
exato mecanismo teratogênico do DES não é bem conhecido,
mas acredita-se que o mesmo interfira e exerça mudanças na
expressão de genes da família HOXA, principalmente HOXA10
e HOXA.11
LEITURAS SUPLEMENTARES:
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