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Aula 2 – Flavonoides

O estudo da biossíntese e de algumas características dos compostos fenólicos são importantes para o entendimento
desta aula. Os compostos fenólicos podem ser definidos como substancias biossintetizadas a partir de 2 vias: a via
fenilpropanoides e a via do acetato. A construção destas duas vias leva a biossíntese dos flavonoides.

 A via dos fenilpropanoides levará a formação do ácido p-cumárico. (a partir da fenilalanina e tirosina)
 A via do acetato contribui com a biossíntese dos flavonoides através da incorporação de 3 unidades da
malonil-CoA junto ao ácido p-cumárico → biossíntese dos flavonoides .

Os flavonoides apresentam uma ampla diversidade estrutural, são metabólitos secundários. Ocorrem quase que
exclusivamente no meio vegetal, com ampla distribuição. Estão ausentes nas algas, aparecem nas briófitas e
pteridófitas, nas angiospermas estão presentes em abundância e vasta diversidade estrutural. A composição e a
concentração dos flavonoides podem variar de acordo com o órgão da planta.

A função destes compostos em vegetais:

 Participam da coloração das pétalas das flores e dos frutos, como a Delfinidina que confere tonalidades em
azul e a Cianidina que confere tons vermelhos
 Participam da atração de animais de polinização e dispersão de sementes
 Fornecem resistência à invasão de patógenos (exemplo: Isoflavonas)
 Fornecem proteção contra insetos e mamíferos
 Proteção contra a incidência de raios ultravioletas
 Participam do controle da ação de hormônios vegetais
 Possuem ação antioxidante (principal ação dos flavonoides)
 São inibidores de enzimas
 Podem funcionar como agentes alelopáticos (inibe o crescimento de plantas adjacentes)
 Podem ser usados como marcadores taxonômicos e marcadores analíticos ou de princípios ativos.

Como marcador taxonômico, quer dizer que a substancia pode definir a proximidade que há entre duas espécies
diferentes. Como marcador analítico ou de princípios ativos é que esses flavonoides podem estar relac ionados ao
controle de qualidade de determinadas drogas. Exemplos:

 Temos no mercado um extrato seco de Ginkgo biloba, o marcador analítico de qualidade deste extrato são os
ginkgo flavonoides, então em cada cápsula do extrato seco de ginkgo biloba tem que possuir no mínimo de
22 a 27% de ginkgo flavonoides.
 O Kamillosan creme, um creme dermatológico feito a partir da flor de camomila, tem que ter no mínimo
0,05mg de apeginina que é uma flavona.

A estrutura básica dos flavonoides é formada por um esqueleto que possui 3

anéis, sendo 2 anéis benzênicos e 1 anel heterocíclico central de 3 átomos de
carbono.
8A ouO9 anel A é o primeiro anel benzênico, o anel B é o segundo anel
benzênico e o anel C é o anel heterocíclico (Exemplo: o heterociclo pirano,
possui 1 átomo de O e 3 átomos de C. Assim a estrutura do flavonóide é do tipo
C6, C3, C6).
10 ou 4A
Nessas estruturas pode-se ter substituintes hidroxilados, ou glicosídeos junto as
hidroxilas destes compostos. É importante saber a numeração do anel que começa pelo átomo de O (número 1). –
Ver imagem acima para entender numeração. Então, o esqueleto básico é formado por 3 anéis: A e C →
benzopirano; A, B e C → fenil-benzo-pirano.

Na maioria dos flavonoides o anel B está ligado ao C2. Então, temos a seguinte classificação:

 Flavonoides propriamente ditos: anel B ligado ao C2

 Isoflavonoides: anel B ligado ao C3
 Neoflavonoides: anel B ligado ao C4

Eles podem estar presentes tanto na sua forma livre, denominada aglicona ou genina ou na forma conjugada que é
denominada de heterosídeo ou glicosídeo. Os flavonoides podem ser C-glicosídeos ou O-glicosídeos. Os flavonoides
O-glicosídeos são formados por uma ligação hemiacetal entre o carbono anomérico do açúcar e umas da hidroxilas
do núcleo do flavonoide, que é a genina.

A ligação hemiacetal é facilmente destruída pela hidróli se ácida. É mais fácil romper ligações C-O do que a ligação
C-C. Logo, os O-heterosídeos são mais facilmente destruídos pela hidrólise ácida.
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A maioria das flavonas e flavonoides identificados encontram-se sob a forma conjugada. Nas flavonas e flavanonas a
união acontece pela hidroxila do C7. Nos flavonoides a conjugação ocorre geralmente pela hidroxila do C3.

No caso dos flavonoides C-he te ro síde o s a ligação entre o açúcar e a porção genina vai ocorrer também entre o
carbono anomérico do açúcar e um dos carbonos do núcleo do flavonoide. Esses carbonos são normalmente os
Carbonos 6 e/ou 8. No caso da Lucenina tem-se 2 moléculas de glicose ligadas ao C6 e ao C8.
No caso da Vitexina tem-se apenas 1 molécula de glicose ligada ao C8. A resistência à hidrólise ácida ocorre devido
a polaridade da ligação.

Biossíntese
RELEMBRANDO: O produto final da biossíntese dos compostos fenólicos são 2 aminoácidos: fenilalanina e tirosina.
A tirosina pode ser desaminada, levando a formação do ácido p -cumárico. A desaminação da fenilalanina forma o
ácido cinâmico, e a hidroxilação do ácido cinâmico forma o ácido p-cumárico.

1) Desaminação da fenilalanina (fenilalanina monohidrase) → Ácido cinâmico → Hidroxilação em PARA

(cinamato-4 -hidr ox ilas e) → ácido p-cumárico (via dos fenilpropanoides)
2) Ácido p-cumárico → ativação (4-cumarato-coA-ligase) → 4-cumaril-coA + 3 unidades de malonil-CoA (via do
acetato) → condensação (chalcona sintase) → composto de cadeia aberta → ciclização (chalcona sintase)
→ enolização (chalcona sintase) → CHALCONA

Como identificar se o anel veio da via do acetato ou da via do ácido chiquímic o? Pela posição das hidroxilas. Anel A:
a via do acetato possui o padrão de hidroxila meta em relação uma a outra. Anel B vem da via do ácido chiquímic o, a
primeira hidroxila está em p ara em relação a cadeia lateral. Anel C será formado a partir da ciclização, catalisada
pela chalcona isomerase.

A C HAL CO N A é uma das classes dos flavonoides e é um precursor das demais. A reação de ciclização
intramolecular catalisada pela chalcona isomerase vai formar o anel C → Flavanona. A partir da flavanona, que são
isômeros da chalcona, tem-se a síntese das demais classes de flavonoides. Até a atualidade temos mais de 8000
diferentes flavonoides descritos, que estão agrupados em classes. Este agrupamento vai se dar de acordo com o
nível de oxidação do anel C.

FLAVANONAS
Ausência da ligação dupla
no C2 e C3 – introduzindo
centro de assimetria no C2.
Nome atual: di-hidroflavonas;
São intermediárias da
biossíntese da maioria da
classe dos flavonoides;
A forma conjugada das flavanonas normalmente é
formada por 2 monossacarídeos na posição 7;
Possuem ação: antioxidantes, hipolipidêmicas, anti-
hipertensivas, anti-inflamatórias, antidiabéticas.
Fonte: mel, própolis, vinho tinto, chá verde, frutas
cítricas Limão - Eriodictyol (genina) e Eriocitrina
(conjugada). No Laranja - Hesperetina (genina) e
Hesperidina (conjugada), que está presente no Diosmin,
usado em casos de problemas de circulação.
FLAVANONOL
Ausência da ligação dupla
no C2 e C3 - introduzindo
centros de assimetria em
C2 e C3.
Nome atual: di -
hidroflavonóis ou 3-hidroxi-
flavonas;
A ampelopsina é isolada da Ampelopsis
gros s ed entata, utilizada na medicina chinesa para o
tratamento de doenças do fígado e também como
agente detoxificante em c asos de intoxicação
alcóolica. Em formulações tópicas essa planta
favorece a queima e a eliminação da gordura
localizada.

FLAVONAS FLAVONOL
Ligação dupla no C2 e C3; Flavonas substituídas por
Possuem conjugação hidroxilas no C3, são
principalmente na hidroxila frequentemente oxigenadas;
do C7; Conjugação ocorre
Mais comuns na natureza principalmente na hidroxila
são a apigenina e a do C3.
luteolina; Mais comuns: a galangina,
Derivam da 2 fenilcromona, cor varia do branco ao kaempferol, quercetina e miricetina;
amarelo; Derivam da 3-hidroxi-fenilcromona; cor varia do branco
Fonte: mel, própolis, vinho tinto, chá verde, frutas ao amarelo;
cítricas Fonte: mel, própolis, uva, ameixa, pera, maçã,
mamão, morango, cereja, pimenta, brócolis, repolho
roxo, cebola, tomate
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FLAVAN-3-OL ISOFLAVONA
Grupo das catequinas, Anel B está ligado
não possuem a carbonila diretamente ao C3;
no C4, não possuem Quase exclusivo da
ligação dupla entre o C2 família Fab ac ae;
e o C3; Fonte: soja, sementes
Fonte: cacau, chocolate de linhaça, grão de
em pó, chá verde. bico e erva doce

AURONAS
Anel C do tipo furano com um
átomo de C na cadeia lateral.
Possuem uma ligação dupla
entre C1-C2. A maioria são
encontrados na forma Z.
Apresentam cor amarela e
passam a vermelho em meio alcalino, contribuem para
a pigmentação das flores, especialmente da corola das
plantas.
ANTOCIANIDINAS
Únicos representantes
que estão na forma
iônica;
Importante grupo de
pigmentos naturais
solúveis em água. São
responsáveis pelas cores laranja, rosa, vermelho
violeta e azul das pétalas das flores e frutos dos
vegetais.
Possuem atividade inibidora do crescimento de larvas
de insetos.
Formas conjugadas (antocianosídeos) são mais
estáveis do que a forma livre. Os açúcares ligados
principalmente no C3 ou C5.
Possuem atividade anti-inflamatória e
antiedematogênica.

CHALCONAS
Não possuem anel C.
Formada pelo núcleo 1,3-
diarilpropano.
Mais conhecidas - mareína e
a coreopsina, encontram-se
principalmente nas plantas na
sua forma conjugada.
Facilmente isomerizadas em flavanonas durante o seu
isolamento;
Utilizadas como edulcorantes e protetores contra luz e
calor; possuem pigmentação amarela e passam a
vermelho em meio alcalino;
BIFLAVONOIDES
Dímeros de flavonoides;
Principais classes: as
flavonas e flavanonas;
2 fla vo nas
(Hinoquiflavona)
2 fla va no nas
1flavona + 1flavonona
Essa ligação pode ser C-C (imagem ao lado) ou C-O-
C.
Hypericum perforatum é usada como antidepressivo, a
amentoflavona causa o enfraquecimento da ligação
entre benzodiazepínicos e os receptores GABA.

ISOFLAVONOIDES - possuem várias classes. (Isoflavonas, Isoflavanonas, isoflavenos, etc.) De todas essas classes
estudaremos com mais detalhes as isoflavonas e os rotenóides.

 Rotenóides possuem propriedades inseticidas. Os isoflavonoides podem ser fitoalexinas (produzidos nos
vegetais em resposta a infecção por um patógeno). A rotenona é uma dessas fitoalexinas e ela é utilizada na
agricultura como inseticida.
 Isoflavonas possuem atividade estrogênic a, que deriva da semelhança estrutural com o estradiol (hormônio
feminino). Tanto a genisteína, daidzeína, gliciteína são isoflavonas que são utilizadas em terapias de
reposição hormonal. São encontradas em abundância nos grãos de soja. Causam redução nos níveis de
colesterol e no risco de doenças cardiovasculares. O equol é um metabólito formado no corpo hu mano a
partir destas isoflavonas e possui maior afinidade pelos receptores estrogênicos. Então quando ingerimos a
Daidzeína ela é metabolizada pelo corpo humano em equol, e este tem maior afinidade por receptores
estrogênicos.

N EOFLAVONOID ES - o anel B se liga ao anel C através do C4. As classes mais comuns são as 4-arilcumarina e as
dalbergionas.

Propriedades Físico-químicas
São compostos cristalinos em que a coloração varia de branco a amarelo claro. O poder cromóforo (poder de
absorção UV) destes compostos está relacionado ao número e a posição das hidroxilas. Então o aumento da
introdução de nº hidroxilas vai aumentar o efeito batocrômico (deslocamento da absorção do comprimento de onda
ultravioleta, para comprimento de onda em maiores regiões). Alguns deles são indic adores naturais de pH, para
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detectar a presença de antocianinas utilizamos soluções ácidas e soluções básicas, a alteração da cor destas
soluções é um indicativo da presença de antocianinas.

São resistentes ao calor devido ao seu alto ponto de fusão. As agliconas são menos polares, pouco solúveis em água
fria, solúveis em solventes apolares. A solubilidade das agliconas aumentam com o aquecimento. Geralmente podem
dissolver-se em metanol, etanol ou acetona, e algumas menos polares dissolvem-se em clorofórmio. Os heterosídeos
são mais polares e mais solúveis em água, álcoois e outros solventes orgânicos polares.

Extração
Considerando a solubilidade diferencial destes compostos, podemos utilizar uma rotina de extração que utiliza
diferentes solventes.

 1ª extração destes compostos: utiliza solventes apolares, para eliminar graxas, pigmentos e esteroides
 2ª extração: utiliza-se um solvente com a polaridade um pouco maior, para extração das agliconas livres que
são pouco polares.
 3ª extração: utiliza-se solventes de maior polaridade, como acetona, metanol ou água, para a extração das
agliconas polihidroxiladas (possuem uma polaridade maior) e a maior parte de heterosídeos já são
compostos polares.

Utilizando água quente é possível extrair os heterosídeos que são formados por oligossacarídeos e os taninos que
são compostos formados por polimerização de flavonoides. A extração em meio ácido é para as antocianinas e
antocianidinas que são os únicos compostos formados por cátions.

Caracterização
As reações de caracterização utilizadas para a detecção de flavonoides estão relacionadas a cor obtida, que vai
variar de acordo com o estado de oxidação do núcleo C, possibilitando diferenciar as demais classes de flavonoides.

 Reação de Shinoda ou a reação de cianidina - Magnésio e ácido clorídrico, uma reação exotérmica, liberando
átomos de H, que atuam reduzindo os flavonoides e a coloração da solução que era originalmente amarela,
vai se tornar vermelha. Reação negativa pra chalc onas (não possui anel C) e isoflavonas o anel B esta ligado
ao C3 e não ao C2).
 Reação com hidroxialcalinos e com o cloreto de alumínio vai ter uma coloração amarelo forte, positiva para a
presença de flavonoides, devido a formação de um complexo entre os flavonoides e o metal alumínio.

Propriedades farmacológicas
A principal propriedade deles está relacionada com o seu poder redutor: antioxidante. Com isso, os flavonoides
possuem o poder de eliminar os radicais livres, formados no corpo humano, podendo ser através de 3 mecanismos:

1. Por captura direta dos radicais livres inibindo a continuação da cascata oxidativa
2. Redução das atividades das enzimas oxidativa, diminuindo a formação de radicais livres
3. Diminuição da concentração de lipídios peroxidados no plasma.

Os radicais livres contribuem para o estresse oxidativo em nossas células que está relacionado a algumas doenças
como o envelhecimento precoce, artrite, catarata, infarto do miocárdio, aterosclerose e mal de Parkinson.

A relação entre a estrutura do flavonoide e a atividade antioxidante está relacionada com a presença das hidroxilas,
da ligação dupla C2=C3, e a presença da carbonila em 4. A relação orto entre as 2 hidroxilas no anel B aumenta a
atividade antioxidante destes compostos (a metoxilação ou a conjugação dessas hidroxilas diminui o poder redutor
delas, pois estarão impossibilitadas de sequestrar os radicais livres ). A carbonila em 4 conjugada com a ligação
C2=C3 aumenta a estabilidade da forma radicalar formada, aumentando assim o seu poder redutor. Então as
flavonas e flavonóis que possuem a ligação dupla entre C2 e C3, possuem maior poder redutor que as flavanonas e
flavonóis onde essa ligação dupla está ausente.

Possuem atividade antimicrobiana, anti-inflamatória, fotoprotetora, atividade hormonal (no caso das isoflavonas),
antitumoral, antialérgica, diuréticas e antiespasmódica. Fornecem proteção ao parênquima hepático e são utilizadas
nos casos de hepatites agudas e crônicas, causando diminuição da bilirrubina, tem ação d e diminuição do colesterol
LDL, propriedades vitamínicas P (diminuição da permeabilidade dos capilares e aumento da resistência ), também
estimulam a regeneração de rodopsina, que é um pigmento presente na retina. Possuem ação inibitória da aldose
redutase, que é a enzima que irá converter o excesso de glicose em sorbitol (em diabetes, o sorbitol é uma das
causas da catarata).

A composição da própolis é rica em flavonoides, possui propriedades antibacterianas, antifúngicas, antivirais, anti-
inflamatória, hepatoprotetora, antioxidante, antitumoral. O ginkgo contém diferentes flavonóides, utilizamos as folhas
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e além de flavonóides contem esteróis, álcoois, diterpenos, ginkgolideos, sesquiterpenos, entre outros. O e xtrato
seco do ginkgo deve ter no mínimo 24% desses flavonóides.

O maracujá, utilizamos as folhas e as partes aéreas, e não os frutos, nas folhas encontramos além de flavonóides,
alcalóides indólicos, esteróis, ácidos fenólicos e heterosídeos cianogênicos. Possuem propriedades sedativas,
antiespasmódicas e ansiolíticas.

Mirtilo é uma blueberry, de coloração roxa, da família ericaceae, os frutos são utilizados e são ricos em flavonóides,
principalmente as antocianinas e propanocianidinas, utilizada no tratamento de infecções do trato urinário, atividade
anti-inflamatória, antitumoral e antioxidante. Na indústria são utilizadas na extração dos pigmentos para a utilização
pela indústria de corantes.

O chá verde, só é chá verde se for feito a partir da Camelia sinensis, é rico em catequinas, tem atividade diurética,
prevenção do câncer de próstata, proteção contras os canceres de estômago, pâncreas, pulmões e cólon.