FUNDAÇÃO UNIVERSIDADE FEDERAL DA GRANDE DOURADOS

PRÓ-REITORIA DE ENSINO DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA

COORDENADORIA DE PESQUISA
DIVISÃO DE INICIAÇÃO CIENTÍFICA

RELATÓRIO PARCIAL DE ATIVIDADES

INICIAÇÃO CIENTÍFICA PIBIC, PIBIC-AF, PIBITI, PIVIC e PIBIC-EM 2023-2024

IDENTIFICAÇÃO DO (A) ACADÊMICO (A):

Nome Ana Victória Souza Catarina
Unidade acadêmica FACET
Telefone fixo / celular (22)988545483
E-mail Anavictoriasouzacatarina18@gmail.com
Programa PIBIC

IDENTIFICAÇÃO DO (A) ORIENTADOR (A):

Nome Lucas Pizzuti
Unidade acadêmica FACET

VIGÊNCIA DA INICIAÇÃO CIENTÍFICA:

Início da Iniciação Científica: Data: 01/09/2023
Houve cancelamento da iniciação
Não Data: -
científica?
Houve substituição de acadêmico? Não. Data: -

TÍTULO DO PLANO DE TRABALHO (se houver):

Desenvolvimento de método de síntese de 1H-indazóis N-substituídos a partir de hidrazonas derivadas
do 2-cloro-6-fluorbenzaldeído

ATIVIDADES DESENVOLVIDAS:
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1. INTRODUÇÃO

A ciclizaçao das hidrazonas para formação de indazóis é um processo químico que tem despertado
interesse significativo devido à versatilidade sintética e à importância dos indazóis em química
medicinal. Nesta reação, as hidrazonas, compostos contendo o grupo funcional R 1R2C=NNHR3, são
submetidas a condições específicas de reação, resultando na formação do anel indazol, uma estrutura
fundamental em diversos compostos bioativos e farmacêuticos.[1-3] Este método oferece uma
abordagem eficiente para a síntese de indazóis, possibilitando a diversificação estrutural e o
desenvolvimento de novos compostos com potencial aplicação terapêutica. Neste processo, as hidrazonas
reagem por meio de N-arilações intramoleculares para originar anéis de cinco membros condensados
com o benzeno, resultando na formação seletiva dos indazóis.[1-4] Este trabalho descreve o
desenvolvimento de um método sintético para a conversão eficiente dessas hidrazonas em 1H-indazóis
com diferentes substituições no N1, destacando as condições otimizadas de reação e estratégias para
maximizar o rendimento e a pureza dos produtos desejados.[2-4] Esse estudo representa um avanço
significativo na síntese de 1H-indazóis, contribuindo para o desenvolvimento de novas rotas sintéticas e
ampliando o leque de compostos heterocíclicos disponíveis para futuras aplicações farmacêuticas e
tecnológicas.[5]
2. MATERIAIS E MÉTODOS
Todos os reagentes e solventes foram obtidos comercialmente, sendo os solventes destilados
antecipadamente (Tabela 1).
Tabela 1. Lista de reagentes e solventes empregados.

2.1. Procedimentos experimentais

2.1.1. Síntese da 1-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)-2-fenilhidrazina 3ª

Em um balão de 50 mL, foi adicionado 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), Fenilhidrazina (1

mmol, 0,11 g), metanol (5 mL), ácido acético (0,2 mmol, 0,012 g) e acetato de sódio (0,2 mmol, 0,016
g). A reação permaneceu sob agitação em temperatura ambiente por 4 horas. À mistura resultante, ainda
no balão de 50 mL e resfriada em banho de gelo, foi adicionado água destilada (6 mL) para dar
precipitado rapidamente. O produto resultante foi lavado com água destilada e filtrado à vácuo em funil
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de büchner para então formar o produto 3ª (Esquema 1).

Esquema 1.

2.1.2. Síntese da terc-butil 2-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)hidrazinocarboxilato 3b.

Étodo A. Em um balão de 50 mL, foi adicionado 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), terc-
butilcarbazida (1,25 mmol, 0,17 g) e MeOH (5 mL). A reação permaneceu em Refluxo por 4 horas. Após
o resfriamento, o precipitado obtido foi lavado e filtrado com água destilada. O sólido secou ao ar e foi
recristalizado a partir de metanol para formar o produto 3b (Esquema 2).
Esquema 2.

Método B. Em um balão de 50 mL, foi adicionado 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), terc-
butilcarbazida (1 mmol, 0,13 g) e etanol (2,5 mL). A reação permaneceu em refluxo por 3 horas. Após o
resfriamento em banho de gelo e foi adicionada água destilada (6 mL). O precipitado foi filtrado a vácuo
e recristalizado a partir de etanol para formar o produto 3b (Esquema 3).
Esquema 3
Produto 3b.

Método C. Em um balão de 50 mL, foi adicionado 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), terc-
butilcarbazida (1 mmol, 0,13 g) e metanol (10 mL). A reação permaneceu sob agitação em temperatura
ambiente por 10 minutos. O precipitado resultante foi filtrado a vácuo para formar o produto 3b.

Esquema 4.

Método D. Idem ao Método C utilizando somente 2 mL de metanol.

2.1.3. Síntese da 2-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)hidrazinocarboxamida 3c

Em um balão de 50 mL, foi adicionado 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), cloridrato de

semicarbazida (1,25 mmol, 0,14 g) e metanol (5 mL). A reação permaneceu em refluxo por 4 horas.
Após o resfriamento, foi adicionado água destilada para formar um precipitado que foi filtrado e lavado
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com mais água. O sólido foi secado ao ar e recristalizado a partir de metanol para formar o produto 3c
(Esquema 5).
Esquema 5.
Produto 3c.

2.1.4. Síntese da 2-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)hidrazinocarboximidamida 3d.

Em um balão de 50 mL, foi adicionado 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), cloridrato de
Aminoguanidina (1,25 mmol, 0,14 g) e metanol (5 mL). A reação permaneceu em refluxo por 4 horas.
Após o resfriamento, foi adicionado água destilada para formar um precipitado que foi filtrado e lavado
com mais água. O sólido foi secado ao ar e recristalizado a partir de metanol para formar o produto 3d
(Esquema 6).

Esquema 6.
Produto 3d.

2.1.5. Síntese da 2-cloro-6-fluorbenzilidenohydrazina 3e.

Em um balão de 50 mL, foi adicionado o 2-cloro-6-fluorbenzaldeído (1 mmol, 0,16 g), hidrato de
hidrazina 64% (1,25 mmol, 0,06 g) e metanol (5 mL). A reação permaneceu em refluxo por 4
horas. Após o resfriamento, foi adicionado água destilada e o precipitado foi filtrado e lavado com
mais água. Após a secagem, o material foi recristalizado a partir de metanol para formar o
produto 3e (Esquema 7).
Esquema 7.

2.1.6. Síntese da N’-(2-cloro-6-fluorbenzilideno)isonicotinohidrazida 3f.

Método A. Condição idêntica à do produto 3e mas utilizando isoniazida (1,25 mmol, 0,17 g) (Esquema
9).
Esquema 9
Produto 3f.

Método B. Condição idêntica à do método A mas sem excesso de isoniazida (1 mmol, 0,14 g).
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2.1.7. Síntese do 4-cloro-1H-indazol 4e.

Método A. Em um tubo de Schlenk, foi adicionada a hidrazona 3e (0,2 mmol, 34,5 mg), hidróxido de
potássio (22 mg) e Acetonitrila (1 mL). O tubo foi lacrado e mantido sob aquecimento a 90°C por 24
horas. Após o tempo mencionado, a mistura foi transferida para um balão de fundo redondo, o solvente
foi rotaevaporado o resíduo foi resolubilizado em acetato de etila (10 mL). A fase orgânica foi lavada
com solução saturada de NaCl (3 x 5 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e
o solvente evaporado em rotaevaporador para formar um sólido branco (Esquema 11).
Esquema 11.

Método B. Em um tubo de Schlenk, foi adicionada a hidrazona 3e (0,2 mmol, 34,5 mg), hidróxido de
potássio (22 mg) e dimetilformamida (1 mL). O tubo foi lacrado e mantido sob aquecimento a 90°C por
3,5 horas. Após o tempo mencionado, a mistura foi transferida para um balão de fundo redondo, o
solvente foi rotaevaporado o resíduo foi resolubilizado em acetato de etila (10 mL). A fase orgânica foi
lavada com solução saturada de NaCl (3 x 5 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio,
filtrada e o solvente evaporado em rotaevaporador para formar um sólido branco (Esquema 12).
Esquema 12.

3. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Com o objetivo de desenvolver um método sintético para converter hidrazonas derivadas do 2-cloro-6-
fluorbenzaldeído em 1H-indazóis, foram utilizados diversos métodos para a síntese de hidrazonas
precursoras a partir de 2-cloro-6-fluorbenzaldeido e derivados de hidrazinas.

A reação entre o 2-cloro-6-fluorbenzaldeído e a Fenilhidrazina para formar o produto 3ª não formou

precipitado. Mesmo após efetuar uma extração com diclorometano e recristalização a partir do metanol,
nenhum sólido foi obtido. O produto 3ª apresentou muitas impurezas através de uma análise de RMN de
1H. Então será efetuada uma coluna para retirar a impureza e realizar nova análises que apresentará
possíveis novos resultados no próximo relatório.

Quatro condições diferentes foram testadas visando a síntese da hidrazona 3b. Os métodos A e B que
empregaram etanol como solvente à temperatura ambiente e refluxo, respectivamente, quando analisados
por RMN de 1H mostraram a presença do aldeído em grande quantidade relativa. Quando o solvente foi
trocado para metanol nos métodos C e D, os melhores resultados foram obtidos. As hidrazonas 3c e 3d
foram obtidas em bons rendimentos e bom grau de pureza pela reação em refluxo de metanol. Da mesma
forma, a hidrazona 3e foi obtida de forma pura em metanol, mas à temperatura ambiente. Mais
desafiadora é a obtenção da hidrazona 3f, que não foi alcançada até o momento devido ao consumo
incompleto da isoniazida. Portanto, os produtos 3b-e são os que foram obtidos de forma satisfatória até o
momento presente, tendo como seus respectivos rendimentos:
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5.2 Formações de indazóis 4a-b.

Utilizando a hidrazona 3h e hidróxido de potássio (KOH) como catalizador para efetuar a ciclizaçao e
formar os indazóis, pode se observar que o produto 4a obteve resultados ruins, pois após realizado uma
análise de espectroscopia por ressonância magnética nuclear (RMN), foi possível confirmar excesso de
solvente.

Logo ultizando a hidrazona 3h e substituindo o Acetonitrila(MeCN), por (1mL) de

Dimetilformamida(DMF) em outras condições, pode de observar que o produto 4b obteve bons
resultados. Após análise de espectroscopia RMN, foi possível observar material de partida misturado
com o produto resultante, tendo como resultado 70% de produto. Com essa mesma condição será
repetida a ciclizaçao com período de 24h, para assim fazer novas analises com possíveis novos resultados
no próximo relatório.

4. CONCLUSÃO

Conclui-se que mediante aos processos mencionados, foram procuradas as melhores condições para fazer
a síntese das Hidrazonas.
Até o momento foi possível obter 4 Hidrazonas puras, todavia, será repetido os procedimentos que
obtiveram falhas, para melhores resultados e conclusões.

Até o momento foi possível fazer uma ciclizaçao com uma das Hidrazonas obtidas, porém não obteve
sucesso e será repetido o processo e estudado possíveis condições de melhoras na conclusão para o
relatório final.
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5. REFERÊNCIAS

1.Review: A. Schmidt, A. Beutler, B. Snovydovych, Recent Advances in the Chemistry of

Indazoles, Eur. J. Org. Chem. 2008, 4073 – 4095.

2.Marchioro, Y.C., Barbosa, N-arilação intramolecular de hidrazonas catalisada por cobre para a
síntese de 1h-indazóis, UFGD,
2020,https://sucupira.capes.gov.br/sucupira/public/consultas/coleta/trabalhoConclusao/
viewTrabalhoConclusao.jsf?popup=true&id_trabalho=9710956, 10/02/2024, 15:25 h

3. Jiangsu Key Laboratory of Pesticide Science, College of Sciences, Nanjing Agricultural

University, Nanjing 210095, China; shuguangz@njau.edu.cn (S.-G.Z.); 2016111015@njau.edu.cn
(C.-G.L.)

Recent Advances in Indazole-Containing Derivatives: Synthesis and Biological Perspectives

Received: 9 September 2018: Accepted: 24 October 2018; Published: 26 October 2018.

4. Vishal Kumar, Anup Kumar Sirbaiya, MD Nematullah, MD Faheem Haider, MD Azizur

Rahman, Síntese de derivados 1H-indazol substituídos em 13 e avaliação da atividade anti-
inflamatória em ratos Sprague Dawley Farmácia Inteligente, Volume 2, Edição 1, 2024, Páginas
40-44, ISSN2949-866X, https://doi.org/10.1016/j.ipha.2023.09.009.

(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2949866X23000850).

5. Picciola, G.; Ravena, F.; Carenini, G.; Gentili, P.; Riva, M. Farmaco Ed. Ciência. 1981, 36, 1037-
1056.

DIFICULDADES ENCONTRADAS/JUSTIFICATIVAS/ALTERAÇÕES:

ATENÇÃO: Eventual necessidade de alterar o plano de trabalho precisa ser previa e prontamente
comunicada ao setor responsável, por escrito, nos termos do art. 7, inciso V, da res. 542/2023 do
Conselho de Ensino, Pesquisa, Extensão e Cultura, sob pena de inconsistência na prestação de
contas (relatório e/ou evento) e, portanto, pendência para aluno e orientador.

Não.
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O relatório parcial indica possibilidade de gerar resultados para depósito de

Sim.
pedido de patente, publicação científica ou apresentações?

Dourados/MS, 26/02/2024.

___________________________________ ___________________________________
Assinatura do (a) Orientador Assinatura do (a) Acadêmico (a)