1.1.

Analgésicos

Analgésicos são quaisquer membros de classes de farmacos utilizados para se

obter analgesia, ou alivio da dor. A palavra analgesic deriva do grego αν - ("sem")
άλγος - ("dor"). Medicamentos analgésicos atuam em diferentes vias do sistema
nervoso periférico e central. Diferem dos anestésicos por não eliminarem as sensações,
e sim apenas alivia-las (HARPER, D. 2011). Tais fármacos representam uma revolução
na indústria farmacêutica, por serem altamente comercializados ao redor do mundo.
O Ibuprofeno e o ácido acetilsalicílico, pertencem ao grupo dos antiinflamatórios
não esteróides e têm diversas aplicações no tratamento de febre e cefaléia. O
acetaminofeno, ou paracetamol, apesar de não ser um antiinflamatório, tem finalidades
parecidas com as dos dois fármacos citados anteriormente.

1.1.1. Aspirina (Ácido Acetilsalicílico)

Aspirina (AAS) é um fármaco salicilado utilizado como analgésico,

anti-inflamatório e antipirético para o alivio de dores e febres, primeiramente isolado
pelos químicos da empresa Bayer em 1897 (SNEADER, W. 2000), sendo um dos
medicamentos mais consumidos no mundo, com produção estimada de 40 mil toneladas
por ano (WARNER, T. D., WARNER, T.D., MITCHELL, J.A, 2002).
A aspirina apresenta também atividade antiplaquetária por inibição da produção
de tromboxano e, devido a essa característica farmacológica, é utilizada em doses baixas
por longos períodos para a prevenção de doenças vasculares, assim como cardiopatias e
formação de coágulos em pessoas de grupos de risco, como recém operados e com
pressão arterial elevada (LEWIS, H D; J W DAVIS, D G ARCHIBALD, W E
STEINKE et. al., 1983).
Os principais efeitos adversos por administração oral do fármaco são úlceras
gastro-intestinais e sangramento estomacal, além de seu uso não ser indicado em
crianças e adolescentes com sintomas de gripe ou catapora ou outras doenças virais
(risco de síndrome de Reye). Pertence ao grupo de substâncias antiinflamatórias
não-esteróides. Seu mecanismo se baseia na inibição irreversível da enzima
ciclooxigenase envolvida na síntese de prostaglandinas, reduzindo a susceptibilidade à
dor. Sua absorção é rápida e eficiente. Sua concentração máxima no plasma é atingida
após 10 a 20 minutos da administração oral. Sua meia vida vai de 2 a 3 horas para
baixas doses e até 15 horas para altas doses, sendo excretado, principalmente, por via
renal (BURKE, A; SMYTH, E; FITZGERALD, G.A. 2006).
Quimicamente é o ácido 2-acetoxibenzóico (C9H8O4 – 180,157g/mol). Nas
condições ambiente apresenta-se como um sólido branco cristalino, densidade absoluta
1,40g/cm³, e ponto de fusão e ebulição de 136°C e 140°C, respectivamente.
Em adultos apresenta toxicidade suave a moderada em doses 150-300 mg/kg,
toxicidade severa em doses 300-500 mg/kg e potencialmente letal acima de 500 mg/kg.
Os efeitos tóxicos dos salicilatos em overdose podem incluir:
● estimulação do centro respiratório.
● inibição do ciclo do ácido cítrico.
● estimulação do metabolismo dos lipídeos.
● inibição do metabolismo aminoacídico.
● Desacoplamento da fosforilação oxidativa.

A síntese de aspirina é classificada como uma esterificação. O ácido salicílico é

tratado com anidrido acético, convertendo o grupo hidroxil do ácido em um grupo éster
(R-OH → R-OCOCH3), sendo o ácido acético considerado um produto secundário
dessa reação. Pequenas quantidades de ácido sulfuric ou fosfórico são usados como
catalisadores, sendo está síntese comum em laboratórios didáticos (Figura 1)
(PALLEROS, D.R. 2000).

Figura 1: Síntese de ácido acetilsalicílico a partir de ácido salicílico e anidrido acético.

1.1.2. Ibuprofeno

O ibuprofeno é um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios não esteróides

(AINE) utilizado como analgésico e antipirético, além de apresentar propriedades
antiplaquetárias, como a aspirina (porém em menor escala). Em geral, também
apresenta atividade vasoconstrictora (VAN ESCH, A; VAN STEENSEL-MOLL, H.A.;
STEYERBERG, E.W., et.al., 1995). É o precursor dos derivados fenilpropiônicos de
atividade antiinflamatória e sua atividade analgésica é do tipo não narcótica. É um
potente inibidor da síntese de prostaglandinas e exerce sua atividade inibindo sua
síntese perifericamente.
Ibuprofeno apresenta meia-vida de duração dose dependente, por volta de 4 a 8
horas, com doses recomendadas de uso de acordo com a massa corporal e tratamento
indicado. Doses de 400 a 1200mg/dia são consideradas máximas (de acordo com o
órgão de regulação americana – FDA).
Diferentemente da aspirina, que se decompõe em solução, ibuprofeno é um
fármaco estável, sendo possível sua apresentação na forma de gel tópico, para
tratamentos de injúrias esportivas, com menor risco de problemas do trato digestório
(ROLF et. al., 1999; HEYNEMAN et. al., 2000).
 Diversos casos de overdose por ibuprofeno são relatados na literatura médica,
apesar de a frequência de casos de risco de morte por overdose do fármaco seja baixa
(McELWEEN, N. E.; VELTRI, J. C.; BRADFORD, D. C.; ROLLINS, D. E.,1990). A
maior parte dos sintomas por intoxicação são a exacerbação das atividades
farmacológicas do ibuprofeno, incluindo dor abdominal, náusea, vomito, tontura e
vertigem, dores de cabeça. Raramente, sintomas mais severos, tais como sangramento
gastro-intestinal, ataques, acidose metabólica, hipercalemia, hipotensão, bradicardia,
taquicardia, fibrilação atrial, coma, disfunção hepática, falha renal aguda, cianose, falha
respiratória e ataque cardíaco tem sido reportados (VALE, J.A.; MEREDITH,
T.J. 1986). A correlação entre a severidade dos sintomas e os níveis séricos de
ibuprofeno é baixa. Efeitos tóxicos são incomuns em doses abaixo de 100mg/kg, mas
podem ser drásticos em doses acima de 400mg/kg (VOLANS, G.; HARTLEY, V.;
McCREA, S.; MONAGHAN, J., 2003). Entretanto, altas doses de ingestão do
medicamento não são indicativos de evolução de um quadro clínico para letalidade
(SEIFERT, S. A.; BRONSTEIN, A. C.; McGUIRE, T.,2000). Doses letais precisas são
dificeis de se determinas, já que podem variar de acordo com fatores inerentes ao
paciente, como idade, peso, doenças concomitantes ao tratamento (Position paper:
Ipecac syrup, 2004). O tratamento para casos de intoxicação é basicamente sintomático.
Quimicamente, é o ácido (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propanoico (mistura
racêmica – C13H18O2 – 206.29g/mol), apresentando um centro quiral na posição alfa na
metade do propionato (levando ao surgimento de dois enantiomeros com propriedades
químicas e biológicas diferentes. Apresenta densidade de 1,03g/cm³ e ponto de fusão de
76°C.
Sua síntese como no original exige 6 passos, partindo de uma acilação de
Friedel-Crafts do isobutilbenzeno, seguida por uma reação com etil-cloro-acetato
(reação de Darzens), retornando o α,β-epóxido, o qual é descarboxilado até aldeído.
Reação com hidroxiamina fornece o óximo que é convertido em nitrila e por fim
hidrolisado ao ácido desejado, como descrito na figura 2 (STUART, N. J.; SANDERS,
A. S., 1968).

Figura 2: síntese de ibuprofeno pelo método de Boots Group (US patent 3385886).
 Em decorrência dos movimentos da chamada Química Verde, a síntese de
ibuprofeno tem sido um caso popular, já que foi possível através de apenas 3 passos,
sem a necessidade do uso de compostos tóxicos como o etil-cloro-acetato. Após uma
acetilação como a descrita no método anterior, segue-se uma hidrogenação utilizando-se
níquel de Raney, obtendo-se o álcool, que é carbonilado através de paládio como
catalizador, como descrito na figura 3 (KJONAAS, R. A.; WILLIAMS, P. E.;
COUNCE, D. A., et. al., 2011).

Figura 3: síntese de ibuprofeno aprovado pela Royal Chemistry Society.

1.1.3. Paracetamol

Paracetamol, ou acetaminofeno é largamente empregado com analgésico e

antipirético, sendo classificado como um analgésico suave, que promove a analgesia
pela elevação do limiar da dor e antipirese através de ação no centro hipotalâmico que
regula a temperatura. Geralmente é combinado com derivados opióides no controle de
dores mais severas decorrentes de cirurgias além de ser um tratamento paliativo para
pacientes com câncer avançado (Scottish Intercollegiate Guidelines Network – SIGN.
2008). Apesar de o acetaminofeno ser empregado como tratamento anti-inflamatório,
não pode ser classificado como um fármaco anti-inflamatório não esteroidal por exibir
apenas atividade fraca contra estes casos.
Os efeitos analgésicos do fármaco são verificados aproximadamente 11 minutos
após administração oral (MOLLER, P.; SINDET-PEDERSON, S.; PETERSEN, C.;
JUHL, G. 2005) e meia vida de aproximadamente 1 a 4 horas. Apesar de ser uma droga
segura nas doses recomendadas (1000mg/dose e acima de 4000mg/dia em adultos),
overdoses agudas de paracetamol podem causar falha renal, danos hepáticos e
encefálicos. O risco pode ser exacerbado por abuso crônico de bebidas alcóolicas.
Nas doses recomendas, os efeitos colaterais do paracetamol são suaves a
inexistentes (HUGHES, J. 2008) e difere da aspirina por não apresentar atividades
anti-trombóticas, sendo possível seu uso em pacientes com problemas de coagulação,
além de não causar irritação gástrica (SARG, M.; ANN, D. G.; ALTMAN, R. 2007).
Quando comparado ao ibuprofeno, que pode causar diarréia, vomito e dor abdominal,
paracetamol apresenta sintomas gastro-intestinais mais brandos (EBRAHIMI, S;
SOHEIL, A.; ESFAHANI, H. et. al., 2010).
O uso prolongado do medicamento aumenta os riscos de complicações
gastrointestinais superioes, como sangramento estomacal (GARCÍA RODRÍGUEZ,
L.A.; HERNÁNDEZ-DÍAZ, S. 2000), e podem causar dano renal e hepático (SARG,
M.; ANN, D. G.; ALTMAN, R. 2007)
A toxicidade do paracetamol aumenta devido a um metabolito de quinona, e o
tratamento consiste na retirada do fármaco da circulação e a reposição de glutationa
(PHARMAXCHANGE.INFO). Carvão ativado pode ser utilizado para diminuir a
absorção de paracetamol em pacientes que se apresentem rapidamente a centros
médicos depois de overdose. Apesar do antidote para paracetamol, N-acetilcisteina,
atuar como um precursos de glutationa, auxiliando a regeneração hepatica, em diversos
casos um transplante de fígado geralmente é necessário caso os danos sejam
irreversíveis (DALY, F. F.; FOUNTAIN, J. S.; MURRAY, L.; GRAUDINS, A.;
BUCKLEY, N.A.; 2008).
Quimicamente é o N-(4-hidroxifenil)-etanamida (C8H9NO2 – 151.17g/mol). Em
laboratorio, o acetaminofeno é facilmente preparado pela nitração do fenol por nitrato
de sódio, seguido pela separação dos produtos orto e para e redução do grupo nitro por
boroidreto de sódio. O produto 4-aminofenol é entõ acetilado com anidrido acético[70]. O
processo de produção industrial é análogo, sendo utilizado uma hidrogenação no lugar
de redução na segunda etapa da reação, como na figura 4. (FRIDERICHS E.;
CHRISTOPH, T.; BUSCHMANN, H., 2005; TRAVIS, A.S., 2008).

Figura 4: síntese de acetaminofeno.

Uma reação mais simples desenvolvida por Hoechst-Celanese envolve a acilação direta
do fenol por anidrido acético catalizada por ácido fluorídrico, seguida por uma
converção da cetona a cetóxido com hidróxiamina, seguida por um rearranho de
Beckmann catalisada por ácido para obter a amida desejada (DAVENPORT, K. G.;
HILTON, C. B, 1985; FRIDERICHS E.; CHRISTOPH, T.; BUSCHMANN, H. 2005)
(figura 5).

Figura 5: síntese de acetaminofeno pelo método de Hoechst-Celanese.