CARACTERÍSTICAS DA ENXAQUECA:

A enxaqueca crônica é um distúrbio debilitante que afeta cerca de 2% da população mundial, sendo definida como
uma cefaleia que dura cerca de ≥15 dias ao mês durante três meses. A enxaqueca crônica pode vir acompanhada de
fotofobia e fonofobia, com presença ou ausência de aura, náuseas e vômitos; por perdurar por um longo período
este é um distúrbio que afeta as relações pessoais e de trabalho, pois diminui a eficiência, concentração e disposição
no meio social (BENDTSEN,2018; HEADACHE CLASSIFICATION COMMITTEE OF THE INTERNATIONAL HEADACHE
SOCIETY, 2018).

Para que se tenha um diagnóstico de enxaqueca crônica é preciso ponderar certos padrões e aspectos deste
distúrbio, segundo a Headache Classification Commitee of the International Headache Society o diagnóstico ocorre
da seguinte maneira:9 O diagnóstico clínico de enxaqueca crônica (MC) requer 15 ou mais dias de cefaleia por mês,
dos quais pelo menos 8 são do tipo enxaqueca ou respondem a medicamentos específicos para enxaqueca, por mais
de 3 meses (BENDTSEN, 2018).

A enxaqueca crônica é caracterizada como uma doença neurovascular, que resulta em uma dilatação dos vasos
sanguíneos do crânio. Suas crises são marcadas por uma dor de cabeça repetitiva e pulsátil que pode ser unilateral
ou bilateral. Associado a isso, pode-se ter também a presença de sintomas inespecíficos, como náuseas, vômitos,
sensibilidade à luz e sons altos. Em alguns dos casos a dor é acompanhada ou precedida de uma gama de sintomas
visuais que são luzes e pontos tremulantes, manchas ou perda temporária de visão, formigamento e dormência da
face. Sua intensidade pode atingir vários graus com duração variável de horas, dias ou semanas (KRAEMER GC e
LAZZARETTI C, 2021).

Quanto a sua etiologia, está associada a aspectos extrínsecos e intrínsecos conhecidos como as causas para o início
das crises. Os extrínsecos são caracterizados como fatores desencadeantes ambientais, relacionados a diversos
fatores como alimentos, bebidas e o estilo de vida. Com relação aos aspectos intrínsecos, as mulheres são as mais
afetadas pela enxaqueca, isso ocorre devido às variações nos níveis hormonais que ocorrem durante o ciclo
menstrual. Outros motivos como hereditariedade, etnia, idade, nível socioeconômico e uso de hormônios como
anticoncepcionais também podem ser fatores que ajudam no agravamento ou no desenvolvimento da doença
(KRAEMER GC e LAZZARETTI C, 2021).

Os mecanismos fisiopatológicos da enxaqueca crônica funcionam através dos estímulos nociceptivos da via do nervo
trigêmeo, em seguida ocorre uma ativação dos nociceptores meníngeos e vasculares, tendo como resultado
alterações na modulação central da dor. Esta ativação dos nociceptores se dá através da liberação de substância P e
neuroquinina originando a dor e uma possível ação inflamatória na dura-máter. Além disso, ocorre uma sequência
de sensibilização de fibras nervosas, com exacerbação do estresse oxidativo, inflamatório neural e meníngeo, e
consequentemente apresentando uma redução do limiar para o desenvolvimento de novas cefaleias (KRAEMER GC e
LAZZARETTI C, 2021).
São diversos sintomas que se apresentam nas seguintes fases, sendo: - Pródromo: caracterizada como a primeira
fase que pode ter início de horas e dias antes de uma crise, desse modo, serve de alerta que uma crise está
aproximando. Os sintomas são constipação, fadiga, bocejos frequentes, aumento da sede e dificuldades em
concentrar. Aura: ocorre antes ou durante a enxaqueca, com sintoma ligado ao sistema nervoso, como distúrbios
visuais, movimentos descontrolados, sensação de dormência na face e de agulhadas nos braços e pernas, escutar
barulho e ver formas, raios de luz e pontos de claridade.

USO DA TXB PARA ENXAQUECA

Segundo Frampton et al. (2018), a toxina botulínica do tipo A só foi aprovada para o tratamento de enxaqueca
crônica e profilaxia de cefaleias, nos EUA, em pacientes adultos apenas em 2010 pela União Europeia. Este
tratamento tem se 3 mostrado seguro e eficaz, por demonstrar diminuição dos dias de cefaleia, diminuição da
intensidade e da duração da dor (DODICK, 2010). Vale à pena acrescentar que houve divergências em relação a
resposta ao tratamento com a BT-A, devido à existência de pacientes que possuem uma resistência ao tratamento e
aqueles que não respondem ao tratamento com a Toxina Botulínica do tipo A, estes pacientes tendem a ter uma
resposta inferior a 30% na redução dos dias de cabeça, já no primeiro mês de tratamento, quando comparados
àqueles que tiveram uma resposta ≥ 50%.Em contrapartida, os pacientes considerados como excelentes
respondedores são aqueles que sentem uma diminuição de 75% nos dias de cefaleia e nas dores sentidas
(BENDTSEN, 2018)

Países já adeptos à terapia com OnabotulinumtoxinA, recomendam que o paciente tenha realizado dois ou três
tratamentos profiláticos antes do uso da BT-A, porém nesse mesmo estudo eles afirmam que existem
contraindicações ao tratamento utilizando o BT-A, se tratando de comorbidades de característica crônica, por
exemplo, contudo eles declaram que não existem razões para a não utilização da toxina e que o público-alvo
destinado ao tratamento com o BT-A é aquele possui uma enxaqueca persistente ao longo de dois anos ou mais
(BENDTSEN, 2018).

O princípio ativo da TxB é um complexo proteico derivado do Clostridium botulinum. Este complexo proteico
consiste em uma neurotoxina com 150.000 Daltons e proteínas acessórias não tóxicas associadas de forma não
covalente que estabilizam e protegem o componente farmacologicamente ativo, resultando em um peso molecular
final que varia de 300.000 a 900.000 Daltons 1,3,4. A composição e o peso molecular total do complexo de
macromoléculas dependem do sorotipo e da espécie de Clostridium botulinum que o produz, variando também
segundo os métodos de purificação e análise. Comercialmente as TxB dos tipos A e B são agentes biológicos obtidos
laboratorialmente, sendo substâncias cristalinas e estáveis, liofilizadas, associadas à albumina humana e utilizadas,
após diluição, em solução de NaCl a 0,9% 7 . Em condições fisiológicas espera-se que o complexo sofra dissociação e
libere a neurotoxina pura, pois esses complexos multiméricos são estáveis somente em pH ácido4 . A TxB é
composta por uma cadeia proteica leve e uma pesada, ligadas entre si por uma ponte dissulfeto. A cadeia pesada é
responsável pela internalização da TxB nos terminais colinérgicos pré-sinápticos. Por outro lado, a cadeia leve é uma
zinco-endopeptidase, responsável pelos seus efeitos tóxicos. Trabalhos bioquímicos engenhosos e de paciência têm
mostrado que essas toxinas são proteases altamente específicas que clivam proteínas SNARE (Soluble NSF
Attachment protein Receptors) pré-sinápticas envolvidas com o processo de exocitose das vesículas sinápticas nos
terminais nervosos. A destruição destas proteínas pré-sinápticas é a base para a ação destas toxinas sobre a
liberação de neurotransmissores
Até o ano 2000 apenas cinco estudos haviam sido publicados a respeito da TxB-A no tratamento da migrânea.
Interessante notar que todos os estudos mostraram evidência de boa e consistente eficácia da TxB-A . Menção
especial deve ser feita aos estudos controlados conduzidos por Brin e col. (2000) e por Silberstein e col. (2000),
ambos com delineamento duplamente encoberto, placebo-controlado e com padronização dos pontos de injeção.
Estes estudos observaram significante decréscimo na intensidade dos episódios e da frequência de migrânea,
cefaleia tipo tensão e outros tipos de cefaleia. A dose utilizada de TxB-A era relativamente baixa, particularmente no
estudo de Silberstein e col com 25 UI de TxB-A. A variação de resultados nos estudos clínicos com TxB-A, poderia ter
varias origens, tais como, seleção de pacientes, protocolo de injeções administradas e a variação de doses usadas,
uso concomitante de medicação profilática para cefaleia. Efeitos adversos mais frequentes, possíveis de ocorrerem
são fraqueza muscular, rigidez cervical, dor cervical, sendo que esta ocorrência é de aproximadamente 3%. Os
resultados positivos no tratamento das cefaleias podem aparecer de forma plena, somente 90 dias após aplicação
29. A TxB-A é efetiva na profilaxia de vários tipos de cefaleias, incluindo a migrânea. Cefaleias com desordens
musculares respondem ao tratamento com a TxB-A incluindo a cefaleia cervicogênica e a cefaleia crônica associada
com lesão cervical tipo chicote (whiplash). Na migrânea, acredita-se, porém sem conclusão definitiva, que o
mecanismo de ação da TxB-A seja pelo relaxamento da musculatura infiltrada pela TxB-A e também em
consequência, diminuição da pressão sobre as raízes do nervo trigêmeo. Esta teoria se sustenta pelo fato de
pacientes com migrânea apresentarem considerável hipertrofia do músculo corrugador, comprimindo ramos
trigeminais e também em região das têmporas 30. No quadro II são apresentados os critérios de inclusão e exclusão
na seleção de pacientes para o tratamento das cefaleias com TxB-A.

MECANISMO DE AÇÃO DA ONABOTULINUMTOXINA

O mecanismo de ação da Toxina Botulínica do Tipo A é caracterizado pelo bloqueio dos receptores da Acetilcolina
nas junções musculares e nas sinapses colinérgicas periféricas, que causam essa paralisia muscular, é importante
ressaltar que a OnabotulinumtoxinA não teve um efeito muito potente no tratamento da enxaqueca episódica,
assim: A onabotulinumtoxinA não foi considerada eficaz na enxaqueca episódica ou na cefaléia do tipo tensional. O
modo de ação da toxina onabotulínica A na MC pode incluir a modulação da liberação de neurotransmissores,
alterações na expressão de superfície de receptores e citocinas, bem como aumento da transmissão opioidérgica. É
provável que a onabotulinumtoxinA reduza a sensibilização periférica e central em CM através de tais mecanismos.
(BENDTSEN, 2018) O BT-A também atua inibindo o complexo SNARE, bloqueando a exocitose do receptor do Gene
Relacionado a Calcitonina (CGRP) e as fibras do nervo trigêmeo. O BT-A possui uma habilidade de evitar mecanismos
de degradação celular que são mediados pelos proteassomas, fazendo-o sobreviver por bastante tempo no
citoplasma, caracterizando sua longevidade no tratamento, ele também possui uma baixa difusão onde é injetado, o
que o faz ligar-se rapidamente e com alta afinidade às membranas neuronais locais, iniciando o seu efeito e
paralisando a musculatura (MATAK,2019). A toxina é absorvida pelas barreiras epiteliais, por meio de transcitose,
além de possuir uma seletividade pelos receptores TRPV1, SNARE e pelas transmissões glutamatérgicas e dos
peptidérgicos, ou seja, ele diminui a atividade desses sistemas, diminuindo a excitabilidade das sinapses e dos
estímulos químicos, mecânicos, térmicos e, principalmente, dolorosos (MATAK, 2019).

Ação da OnabotulinumtoxinA ao longo do Tempo A OnabotulinumtoxinA tem se mostrado bem aceita pelos
pacientes e seu comportamento tem sido eficaz, seguro e que possui uma alta tolerância, contudo, ainda são
necessárias mais pesquisas acerca da utilização da toxina ao longo prazo, para uma maior observação acerca dos
efeitos deste tipo de tratamento, seja ele associado com medicamentos ou sendo apenas a aplicação da toxina
(BENDTSEN, 2018)

A toxina vai agir de forma que o paciente não tenha os estímulos para o aparecimento das crises e também tem a
função de ajudar a liberar substâncias analgésicas para alívio da dor. O tratamento tem trazido bons resultados aos
pacientes tem tido redução na intensidade e frequência dos episódios de dor (FREITAS A et al., 2021).
A aplicação intramuscular da toxina em local adequado causa uma desenervação química parcial e redução da
contratura sem causar paralisia completa. Entretanto, esse estudo relata que a toxina botulínica atua bloqueando
outras substâncias, como o glutamato, a substância P e o peptídeo relacionado ao gene da Revista Eletrônica Acervo
Saúde | ISSN 2178-2091 REAS | Vol. 15(11) | DOI: https://doi.org/10.25248/REAS.e11356.2022 Página 3 de 9
calcitonina. Tais substâncias estão envolvidas em vários processos inflamatórios e causam sensibilização dos nervos,
gerando condições dolorosas. Esses processos de bloqueio explicam os efeitos da toxina botulínica na redução ou
erradicação de condições dolorosas (SILVA ML, et al., 2021). Diante dos impactos causados na qualidade de vida do
paciente, é imprescindível destacar os avanços significativos do uso da toxina botulínica no tratamento das
síndromes dolorosas, principalmente, na enxaqueca crônica, além de examinar seu mecanismo de ação e apresentar
os aspetos mais importantes e mais recentes sobre a epidemiologia, fatores de risco e fisiopatologia da enxaqueca,
concentrando posteriormente na evidência que suporta o uso da toxina, sua eficácia e segurança. Por isso, o
presente trabalho temo objetivo de identificar o benefício do uso da toxina botulínica na diminuição dos sintomas da
enxaqueca.

A ação da toxina botulínica do tipo A (BoNT/A) ocorre pela inibição da acetilcolina (ACh) nas terminações nervosas
colinérgicas dos nervos motores, fazendo com que as vesículas de acetilcolina sejam impedidas de se ligarem à
membrana para que ocorra a liberação do conteúdo e posteriormente ligação aos receptores na membrana pós-
sináptica. Esse tipo de bloqueio leva ao efeito estético e terapêutico desejado, pois ocorre um enfraquecimento dos
músculos por um período de três a quatro meses. Atualmente, o uso do tratamento terapêutico vem se expandindo
de maneira exponencial, inclusive em tratamentos de condições dolorosas crônicas, com intuito de melhorar a
compreensão de seus mecanismos de ação, pela eficácia e segurança do tratamento.

FISIOPATOGENIA

Admite-se que a repetição das crises de enxaqueca com estimulação repetida da via trigeminovascular leva a
alteração funcional com sensibilização periférica e central (originando alodínia) e mesmo à produção de alterações
estruturais. Estas surgem nas áreas cerebrais do processamento da dor (alterações da espessura do córtex, por
exemplo); são detetáveis nos exames de neuroimagem; não ocorrem nas formas episódicas, surgindo apenas nos
casos de longa evolução; e provavelmente são comuns noutras dores crónicas.20-22 Verificou-se também elevação
sustentada de neuromediadores de ativação dos sistemas trigémino-vasculares como o péptido relacionado com o
gene da calcitonina (CGRP) e o péptido intestinal vasoativo (VIP).

DIAGNÓSTICO E TIPOS DE CEFALEIA

No diagnóstico etiológico da cefaleia, divide-se em três tipos: a cefaleia do tipo tensional episódica caracterizada por
pressão holocraniana, sendo de leve a moderada , aparece geralmente no fim do dia, durando de 30 minutos a sete
dias, sendo esse seu diferencial para o diagnóstico, a enxaqueca (ou migrânea) apresenta de forma intensa e forte,
associada a náuseas, vômitos, tendo a manifestação de fonofobia e foto, tendo caráter latejante, pulsátil com
localização unilateral, mudando de lado de uma crise a outra. Sua crise tem frequência maior de 72 horas. Já a
cefaleia em salvas ocorrer de forma unilateral, permanecendo apenas de um lado em todas as crises, de forma forte
e intensa, localizado em região orbital, supraorbital ou temporal. Seus sinais e sintomas presentes são hiperemia
conjuntival, congestão nasal e rinorreia, sudorese frontal, miose, rubor facial, ptose e edema palpebral, tendo uma
duração limitada de 15 a 180 minutos. Dessa forma, é notório observar os pequenos pontos de diferenças entre as
cefaleias, apesar de muitos sinais serem iguais, vale ressaltar que quando decorridas maior que 3 meses são
consideradas crônicas e sendo necessário o acompanhamento do neurologista (Speciali, 2018).
REFERÊNCIAS

FreitasD. Z. B., NogueiraR. B. de S. de S., SousaM. N. A. de, & NogueiraT. B. de S. de S. (2022). Uso terapêutico da
toxina botulínica para o tratamento da enxaqueca crônica. Revista Eletrônica Acervo Saúde, 15(11), e11356.
https://doi.org/10.25248/reas.e11356.2022

DUARTE LC, LEITE AKRM. Toxina botulínica como um método terapêutico alternativo no tratamento da enxaqueca
crônica; uma revisão integrative. Revista Diálogos Acadêmicos, 2021;10(1): 60-65.

SOUSA, A. B. de .; SOUSA, C. F. N. de .; FONSECA, M. E. .; ROCHA, P. K. G. . The treatment of chronic migraine with

Erenumab. Research, Society and Development, [S. l.], v. 12, n. 5, p. e5712541265, 2023. DOI: 10.33448/rsd-
v12i5.41265. Disponível em: https://rsdjournal.org/index.php/rsd/article/view/41265. Acesso em: 21 mar. 2024.

Parreira E, Luzeiro I, Pereira Monteiro JM. Chronic and Refractory Migraine: How to Diagnose and Treat. Acta Med
Port [Internet]. 2020 Nov. 2 [cited 2024 Mar. 21

Junior , S. F. C. D. F., Freitas, S. R. M. de, Gama, K. M. da, Matos, N. A. B., Almeida, R. S. de, Rabello , E. F. Q., &
Cunha, Ítalo Íris B. R. da. (2024). A FISIOPATOLOGIA DA CEFALEIA CRÔNICA: ESTUDO SOBRE O LÍQUIDO
CEFALORRAQUIDIANO. Brazilian Journal of Implantology and Health Sciences, 6(1), 1115–1130.
https://doi.org/10.36557/2674-8169.2024v6n1p1115-1130

COLHADO, O. C. G.; BOEING, M.; ORTEGA, L. B. Botulinum toxin in pain treatment. Revista Brasileira De
Anestesiologia, v. 59, n. 3, p. 366–381, 1 maio 2009.

Burstein R, Blumenfeld AM, Silberstein SD, Manack Adams A, Brin MF. Mechanism of Action of OnabotulinumtoxinA
in Chronic Migraine: A Narrative Review. Headache. 2020 Jul;60(7):1259-1272. doi: 10.1111/head.13849. Epub 2020
Jun 30. PMID: 32602955; PMCID: PMC7496564.