Gabrielly Santana Carvalho

Medicina Uniceplac - Turma XLI

Proliferação Celular - TBL 1

Melanoma e a estrutura do
código genético
1. Reconhecer a estrutura e função da molécula de ● Os nucleotídeos são compostos de uma base
DNA contendo nitrogênio e um açúcar com 5 carbonos,
Estrutura e função do DNA ao qual se ligam um ou mais grupos fosfatos;
● A informação genética consiste, principalmente, em ● Nucleotídeo = açúcar-fosfato + base
instruções para a produção de proteínas → as ● Nos casos dos nucleotídeos do DNA, o açúcar é
proteínas desempenham a maioria das funções uma desoxirribose e a base pode ser adenina (A),
celulares; citosina (C), guanina (G) ou timina (T);
○ Atuam como unidades básicas de construção ● Os nucleotídeos são unidos covalentemente em
para as estruturas celulares; formam enzimas uma cadeira por meio dos açúcares e fosfatos, os
que catalisam as reações químicas, regulam a quais formam uma cadeia principal com açúcares e
atividade dos genes e permitem que as células fosfatos alternados;
se movam e se comuniquem umas com as ● Cada fita polinucleotídica do DNA pode ser
outras; comparada com um colar: uma cadeia principal de
● Descobriu-se que o DNA é o portador dessa açúcar e fosfato, com 4 tipos de contas diferentes
informação genética; (as 4 bases A, C, G e T) → são somente as bases
● Antes de entender a estrutura do DNA, os biólogos que diferem nas 4 subunidades nucleotídicas;
perceberam que as características hereditárias e os
genes que as determinam estão associados aos
cromossomos;
● Os cromossomos foram descobertos no século XIX,
como estruturas em forma de cordão, no núcleo das
células eucarióticas, que se tornavam visíveis
quando as células começavam a se dividir;
● Descobriram que os cromossomos continham o
DNA e proteínas;
● O DNA foi examinado pela técnica de difração de
raios X → os resultados indicaram que o DNA é
composto por duas fitas enroladas em uma hélice;
○ DNA é de fita dupla;

Características gerais e classificação das

micoses
● A molécula do ácido desoxirribonucleico (DNA)
consiste em 2 longas cadeias polinucleotídicas;
● Cada cadeia ou fita é composta de 4 tipos de
subunidades nucleotídicas → as duas fitas são
unidas por ligações de hidrogênio entre as bases
dos nucleotídeos;
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
principais de açúcar-fosfato a uma distância igual
entre elas ao longo da molécula de DNA;
● Os membros de cada par de bases podem encaixar
perfeitamente na dupla hélice, porque as duas
hélices são antiparalelas, isto é, elas são orientadas
com polaridades opostas;
● As duas cadeias principais açúcar-fosfato
antiparalelas se torcem ao redor uma da outra para
formar uma dupla hélice contendo 10 bases por
volta;
● Essa torção também contribui para a conformação
energeticamente favorável da dupla-hélice de DNA;
● Uma consequência desses requisitos para o
pareamento das bases é que cada dupla-hélice de
DNA contém uma sequência de nucleotídeos que é
exatamente complementar à sequência nucleotídica
da fita antiparalela;
● Um A sempre pareia com um T na fita oposta, e um
C sempre pareia com um G na fita oposta;
● A forma pela qual as subunidades nucleotídicas são
● Essa complementaridade é de crucial importância
ligadas fornece à fita de DNA uma polaridade
para a cópia e o reparo do DNA;
química;
● São formadas 2 ligações de hidrogênio entre A e T
● É como se cada nucleotídeo possuísse uma
e 3 ligações entre C e G;
protuberância (o fosfato) e uma depressão → cada
fita completa formada pelo encaixe de
protuberâncias e depressões terá todas as suas
subunidades alinhadas e na mesma orientação;
● Além disso, as duas extremidades da fita são
facilmente distinguíveis, pois uma possui a
depressão (hidroxila 3’) e a outra, a protuberância
(fosfato 5’);
○ Essa polaridade da fita de DNA é indicada
como extremidade 3’ e extremidade 5’,
respectivamente;
● As duas fitas polinucleotídicas da dupla-hélice de
DNA são unidas por ligações de hidrogênio entre as
bases das diferentes fitas;
● Todas as bases estão, portanto, no interior da dupla
hélice, com a cadeia principal de açúcares e
fosfatos voltada para o exterior;
● Entretanto, as bases não pareiam ao acaso: A
sempre pareia com T, e C sempre pareia com G;
● Em cada caso, uma base maior formada por dois
anéis (uma purina) pareia com uma base de um
único anel (uma pirimidina);
● Esses pares de purina-pirimidina são denominadas
pares de bases, e essa complementaridade do Estrutura do DNA fornece um mecanismo para a
pareamento de bases permite que esses pares de hereditariedade
bases sejam compactados em um arranjo mais ● Como a informação para especificar um organismo
favorável energeticamente no interior da pode ser carreada sob a forma química, e como a
dupla-hélice; informação pode ser copiada com precisão?
○ Essa complementaridade do pareamento de ● A informação é codificada na ordem, ou sequência,
bases permite que esses pares de bases sejam dos nucleotídeos ao longo de cada fita de DNA;
compactados em um arranjo mais favorável ● Cada base, A, C, T ou G, pode ser considerada
energeticamente no interior da dupla-hélice; como uma letra em um alfabeto de 4 letras que é
● Nesse arranjo, cada par de bases possui uma usado para escrever mensagens biológicas;
largura semelhante, assim mantendo as cadeias

● Os organismos diferem uns dos outros porque as
suas respectivas moléculas de DNA possuem
diferentes sequências nucleotídicas e,
consequentemente, diferentes mensagens
biológicas;
● Os genes contêm as instruções para a produção de
proteínas. Assim, as mensagens do DNA devem ser
capazes de codificar proteínas;
● A função de uma proteína é determinada por sua
estrutura tridimensional, e essa estrutura, por sua
vez, é determinada pela sequência de aminoácidos
de sua cadeia polipeptídica;
● A sequência linear de aminoácidos em um gene
deve, portanto, ser capaz de ditar a sequência de
aminoácidos da proteína;
● A correspondência exata entre o alfabeto de 4 letras
de nucleotídeos do DNA e as 20 letras do alfabeto
de aminoácidos das proteínas - código genético -
não é óbvia a partir da estrutura da molécula de
DNA, e levou mais de uma década após a
descoberta da dupla-hélice para que ela fosse
estabelecida;
● Expressão gênica: processo pelo qual a sequência
de nucleotídeos de um gene é transcrita em uma
sequência de nucleotídeos de uma molécula de
RNA, que, na maioria dos casos, é então traduzida
em uma sequência de aminoácidos de uma
proteína;
● A quantidade de informação no DNA de um
organismo é surpreendente;
2. Identificar os diferentes componentes do
processo de replicação de DNA
3. Explicar a lógica da replicação do DNA com
base em sua estrutura
Replicação do DNA
● A capacidade de uma célula sobreviver e proliferar
em um ambiente caótico depende da duplicação
precisa da vasta quantidade de informação genética
transportada no seu DNA;
● Esse processo de duplicação, denominado
replicação do DNA, deve ocorrer antes que uma
célula possa se dividir para produzir duas
células-filhas geneticamente idênticas;
● Para manter a ordem em uma célula são também
necessários vigilância e reparo continuados da sua
informação genética, pois o DNA está sujeito a
danos inevitáveis por agentes químicos e radiação
do ambiente e por moléculas reativas que são
geradas dentro da célula;
● Apesar da existência desses sistemas que
protegem o DNA celular de erros de cópia e danos
acidentais, mudanças permanentes (mutações)
ocorrem algumas vezes;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● A maioria das mutações não afeta o organismo de
forma perceptível, mas algumas podem ter
consequências profundas;
● Ocasionalmente, essas mudanças podem beneficiar
o organismo → ex: mutações podem tornar as
bactérias resistentes a um antibiótico;
● Além disso, mudanças na sequência de DNA
podem gerar pequenas variações, que são a base
das diferenças entre indivíduos da mesma espécie;
● Quando acumuladas ao longo de milhões de anos,
essas mudanças fornecem variedade no material
genético que torna cada espécie diferente das
outras;
● Entretanto, as mutações têm uma probabilidade
muito maior de serem prejudiciais do que benéficas;
○ Em humanos, elas são responsáveis por
milhares de doenças genéticas, incluindo o
câncer;
● Portanto, a sobrevivência de uma célula ou
organismo, depende de se manter as mudanças no
seu DNA em um mínimo;
● Na ausência das máquinas proteicas que
continuamente monitoram e reparam danos no
DNA, é questionável se a vida poderia existir de
algum modo;
Replicação do DNA
● A cada divisão celular, uma célula deve copiar seu
genoma com extrema precisão;
● Como cada fita de uma dupla-hélice de DNA
contém uma sequência de nucleotídeos que é
exatamente complementar à sequência de
nucleotídeos da sua fita parceira;
● Cada fita, portanto, pode servir como um molde
para a síntese de uma nova fita complementar;
○ Por exemplo, se designarmos as duas fitas de
DNA como S e S’, a fita S pode servir como um
molde para fazer uma nova fita S’, enquanto a
fita S’ pode servir como um molde para fazer
uma nova fita S;
● Portanto, para que a informação genética do DNA
possa ser copiada com precisão a fita S deve se
separar da fita S’, e cada fita separada serve como
um molde para a produção de uma nova fita
parceira complementar idêntica à sua parceira
anterior;
● A capacidade de cada fita de agir como molde para
produzir uma fita complementar possibilita à célula
copiar, ou replicar, seus genes antes de passá-los
para suas descendentes;
● O processo de cópia é realizado com precisão e
velocidade incríveis, sendo que em cerca de 8
horas, uma célula animal em divisão irá copiar o
equivalente a 1000 e não produzirá mais do que
poucas letras erradas;

● Essa tarefa impressionante é realizada por um
grupo de proteínas que em conjunto formam uma
máquina de replicação → maquinaria de
replicação;
● A replicação do DNA produz 2 duplas-hélices
completas a partir da molécula de DNA original,
com cada uma das novas hélices de DNA sendo
idêntica em sequência nucleotídica (exceto pelos
raros erros de cópia) à dupla-hélice de DNA original;
● Portanto, diz-se que a replicação é
semiconservativa, pois cada dupla-hélice de DNA,
ao final, terá uma fita de DNA original (velha) e uma
fita completamente nova;
● A dupla-hélice de DNA é normalmente muito estável
→ as duas fitas de DNA são firmemente unidas por
ligações de hidrogênio entre as bases de ambas as
fitas;
● Em consequência, somente temperaturas próximas
à da água em ebulição fornecem energia térmica
suficiente para separar as duas fitas;
● Entretanto, para ser usada como molde, as duas
fitas devem primeiramente serem separadas para
expor as bases não pareadas;
● Dessa forma, o processo de síntese de DNA é
iniciado por proteínas iniciadoras que se ligam a
sequências de DNA específicas → origens de
replicação;
● Nelas, as proteínas iniciadoras afastam as duas
fitas de DNA, quebrando as ligações de hidrogênio
entre as bases;
● Apesar de as ligações de hidrogênio coletivamente
tornarem a hélice de DNA muito estável, cada
ligação de hidrogênio é individualmente fraca;
● Assim, a separação de uma pequena porção de
DNA de cada vez, de poucos pares de base, não
requer uma grande quantidade de energia, e as
proteínas iniciadoras podem prontamente abrir a
dupla hélice a temperaturas normais;
● Em células simples, como bactérias e fungos, as
origens de replicação compreendem
aproximadamente 100 pares de nucleotídeos, e são
compostas de sequências de DNA que atraem
proteínas iniciadoras, além de serem especialmente
fáceis de serem abertas;
● Como um par de bases A-T é unido por um número
menor de ligações de hidrogênio, ele é mais fácil de
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
ser separado, portanto, costumam ser encontrados
nas origens de replicação;
● Em genoma bacteriano, há apenas uma única
origem de replicação;
● O genoma humano, que é muito maior, possui
aproximadamente 10.000 dessas origens → uma
média de 220 origens por cromossomo;
● Ao iniciar a replicação do DNA em muitos pontos
diferentes de uma só vez, o tempo que uma célula
necessita para copiar seu genoma inteiro é
grandemente diminuído;
● Uma vez que uma proteína iniciadora se ligue ao
DNA em uma origem de replicação e localmente
abra a dupla hélice, ela atrai um grupo de proteínas
que realizam a replicação do DNA;
● Essas proteínas formam uma máquina de
replicação, na qual cada proteína desempenha uma
função específica;
● As moléculas de DNA no processo de serem
replicadas contêm junções na forma de Y →
forquilhas de replicação;
● 2 forquilhas de replicação são formadas em cada
origem de replicação;
● Em cada forquilha, uma máquina de replicação se
move ao longo do DNA, abrindo as duas fitas da
dupla hélice, usando cada uma como molde para
produzir uma nova fita-filha;
● As duas forquilhas afastam-se da origem em
direções opostas, abrindo a dupla hélice e
replicando o DNA à medida que se movem →
portanto, é denominada replicação bidirecional;
● As forquilhas se movem muito rapidamente → cerca
de 1000 pares de nucleotídeos por segundo em
bactérias e 100 pares de nucleotídeos por segundo
em humanos;
○ É mais lento em humanos pela dificuldade para
replicar o DNA ao longo da estrutura mais
complexa da cromatina dos cromossomos
eucarióticos;

● O movimento da forquilha de replicação é
impulsionado pela ação da máquina de replicação,
onde reside a enzima DNA-polimerase;
● A DNA-polimerase catalisa a adição de
nucleotídeos à extremidade 3’ de uma fita de DNA
em crescimento, usando uma das fitas de DNA
parentais como um molde;
● O pareamento de bases entre um nucleotídeo que
chega ao local de síntese e a fita molde determina
qual dos 4 nucleotídeos (A, G, T ou C) será
selecionado;
● O produto final é uma nova fita de DNA que é
complementar em sequência nucleotídica ao molde;
● A reação de polimerização envolve a formação de
uma ligação fosfodiéster entre a extremidade 3’ de
uma cadeia de DNA crescente e o grupo 5’-fosfato
do nucleotídeo a ser incorporado, que entra na
reação como um trifosfato de
desoxirribonucleosídeo;
● A energia para a polimerização é fornecida pelo
próprio trifosfato de desoxirribonucleotídeo: a
hidrólise de uma de suas ligações de fosfato de alta
energia abastece a reação que acopla os
monômeros de nucleotídeos à cadeia, liberando
pirofosfato;
● O pirofosfato é, por sua vez, hidrolisado a fosfato
inorgânico (Pi), o que torna a reação de
polimerização efetivamente irreversível;
● A DNA-polimerase não se dissocia do DNA a cada
vez que adiciona um novo nucleotídeo à fita em
crescimento; em vez disso, ela permanece
associada com o DNA e se move ao longo da fita
molde de modo gradual por muitos ciclos de
polimerização;
A forquilha de replicação é assimétrica
● A direção 5’-3’ da reação de polimerização do DNA
cria um problema na forquilha de replicação;
● A cadeia principal açúcar-fosfato de cada fita de
uma dupla-hélice de DNA possui uma única direção
química, ou polaridade, determinada pelo modo de
cada resíduo de açúcar ser acoplado ao seguinte, e
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
as duas fitas na dupla-hélice são antiparalelas, ou
seja, elas seguem em direções opostas;
● Como consequência, em cada forquilha de
replicação, uma nova fita de DNA está sendo
produzida sobre um molde que segue em uma
direção (3’ para 5”), enquanto a outra nova fita está
sendo produzida em um molde que segue na
direção oposta (5’ para 3’);
○ Portanto, a forquilha de replicação é
assimétrica;
● Porém, todas as DNA-polimerases adicionam novas
subunidades somente à extremidade 3’ de um fita
de DNA;
● Consequentemente, uma nova cadeia de DNA pode
ser sintetizada somente na direção 5’-3’;
● Dessa forma, a outra fita, formada na direção 3’-5’ é
produzida descontinuamente, em pequenas
porções, separadas e sucessivas, com a
DNA-polimerase movendo-se para trás com
respeito à direção do movimento da forquilha de
replicação;
● As pequenas porções de DNA resultantes,
denominadas fragmentos de Okazaki, são
posteriormente unidas para formar uma nova fita
contínua;
● A fita de DNA produzida descontinuamente é
chamada fita retardada (lagging) → há um
pequeno atraso na sua síntese;
● A outra fita, sintetizada continuamente, é
denominada fita líder (leading);
A DNA-polimerase é autocorretiva
● A DNA-polimerase é tão precisa, que produz
somente cerca de um erro a cada 10⁷ pares de
nucleotídeos que ela copia;
● Ainda que A-T e C-G sejam de longe os pares de
bases mais estáveis, outros pares de bases, menos
estáveis, como G-T e C-A, também podem ser
formadas;
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● Tais pares de bases incorretos são formados de
modo muito menos frequente do que os corretos,
mas, se mantidos, resultariam em um acúmulo de
mutações;
● Esse desastre é evitado, porque a DNA-polimerase
possui 2 qualidades especiais que aumentam
amplamente a precisão da replicação do DNA:
○ A enzima monitora cuidadosamente o
pareamento de bases entre o nucleotídeo a ser
incorporado e a fita molde → somente quando
a correspondência for correta a
DNA-polimerase irá catalisar a reação de
adição do nucleotídeo;
○ Quando a DNA-polimerase comete um raro
engano e adiciona um nucleotídeo errado, ela
pode corrigir o erro por meio da autocorreção
(proofreading);
● A atividade de autocorreção ocorre durante a
síntese de DNA → antes que a enzima adicione o
nucleotídeo seguinte a uma fita de DNA em
crescimento, ela confere se o nucleotídeo
previamente adicionado pareia corretamente com a
fita molde;
● Caso isso ocorra, a polimerase adiciona o
nucleotídeo seguinte;
● Caso contrário, a polimerase remove o nucleotídeo
mal pareado e tenta novamente;
● Essa autocorreção é realizada por uma nuclease Pequenos trechos de RNA atuam como iniciadores
que cliva a cadeia principal de fosfodiéster; para a síntese de DNA
● A polimerização e a autocorreção são rigidamente ● Para que o processo de replicação seja iniciado, é
coordenadas, e as duas reações são necessário a ação de uma enzima diferente, que
desempenhadas por diferentes domínios catalíticos possa iniciar uma nova fita polinucleotídica
contidos na mesma molécula de polimerase; simplesmente unindo dois nucleotídeos, sem a
● Esse mecanismo de autocorreção explica por que exigência de uma extremidade com bases
as DNA-polimerases sintetizam DNA somente na pareadas;
direção 5’-3’; ● Essa enzima não sintetiza DNA, ela produz um
● Se a DNA-polimerase sintetizasse na direção 3’-5’, pequeno fragmento de RNA, usando a fita de DNA
ela não seria capaz de realizar a autocorreção, pois como molde;
se removesse um nucleotídeo pareado ● Esse pequeno fragmento de RNA, com cerca de 10
incorretamente, ela criaria um impasse químico, nucleotídeos, pareia com a fita molde e fornece uma
uma cadeia que não poderia mais ser alongada; extremidade 3’ pareada como um sítio de início para
● Portanto, para uma DNA-polimerase funcionar como a DNA-polimerase;
uma enzima autocorretiva que remove seus ● Desse modo, esse pequeno segmento de RNA atua
próprios erros de polimerização à medida que se como um iniciador (primer) para a síntese de DNA;
move ao longo do DNA, ela deve seguir somente na ● A enzima que sintetiza o iniciador de RNA é a
direção 5’-3’; primase;
● A primase é um exemplo de RNA-polimerase,
enzima que sintetiza RNA usando DNA como
molde;
● Uma fita de RNA é quimicamente muito similar a
uma fita de DNA, exceto que é constituída por
subunidades de ribonucleotídeos e por conter a
base uracila (U), no lugar da timina (T);
● Mas como U forma um apresamento com as bases
A, o iniciador de RNA é sintetizado na fita de DNA
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
por pareamento de bases complementares,
exatamente do mesmo modo que no DNA;
● Para a fita líder, um iniciador de RNA é necessário
somente para iniciar a replicação na origem de
replicação, mas assim que a forquilha de replicação
é estabelecida, a DNA-polimerase é continuamente
apresentada a uma extremidade 3’ pareada, à
medida que ela se desloca ao longo da fita molde;
● Mas na fita retardada, na qual a síntese de DNA é
descontínua, novos iniciadores são necessários
para que a polimerização seja mantida;
● O movimento da forquilha de replicação
continuamente expõe bases não pareadas no molde
da fita retardada, e novos iniciadores de RNA são
adicionados, a intervalos, ao longo do segmento de
fita simples recém-exposto;
● Para produzir uma nova fita de DNA contínua, a
partir de vários fragmentos separados de ácidos
nucleicos produzidos na fita retardada, 3 enzimas
adicionais são necessárias;
● Essas enzimas atuam rapidamente para remover o
iniciador de RNA, substituí-lo por DNA, e unir os
fragmentos de DNA;
● Portanto, uma nuclease degrada o iniciador de
RNA, uma DNA-polimerase denominada
polimerase de reparo substitui esse RNA por DNA
→ usando a extremidade do fragmento de Okazaki
adjacente como um iniciador;
● A enzima DNA-ligase une a extremidade 5’-fosfato
de um fragmento de DNA à extremidade 3’-hidroxila
adjacente do seguinte;
● A primase pode iniciar novas cadeias
polinucleotídicas, mas essa atividade é possível
porque a enzima não realiza a autocorreção do seu
trabalho;
● Como consequência, frequentemente os iniciadores
contêm erros;
● No entanto, como estes iniciadores são feitos de
RNA, em vez de DNA, eles se destacam como
“cópias suspeitas”, para serem removidas
automaticamente e substituídas por DNA;
● As DNA-polimerases de reparo que sintetizam esse
DNA, assim como as polimerases replicativas,
realizam a autocorreção à medida que o sintetizam;
● Desse modo, a maquinaria de replicação celular é
capaz de iniciar novas cadeias de DNA e, ao
mesmo tempo, garantir que todo o DNA seja
copiado com fidelidade;

● A replicação do DNA requer a cooperação de um

grande número de proteínas que atuam em
conjunto para abrir a dupla-hélice e sintetizar DNA
novo
● Essas proteínas fazem parte de uma máquina de
replicação notavelmente complexa;

● O primeiro problema enfrentado pela máquina de
replicação está em acessar os nucleotídeos que se
encontram no centro da hélice;
● Para que a replicação do DNA possa ocorrer, a
dupla hélice deve ser aberta à frente da forquilha de
replicação, de tal modo que os nucleosídeos
trifosfatados que chegam possam parear com cada
uma das fitas molde;
● Dois tipos de proteínas de replicação cooperam
para executar essa tarefa → DNA-helicases e
proteínas ligadoras de DNA de fita simples;
● A helicase acomoda-se bem na frente da máquina
de replicação, onde usa a energia da hidrólise de
ATP para se autopropelir, separando as duas fitas
da dupla-hélice à medida que se desloca ao longo
do DNA → desenrola as fitas de dupla-hélice;
● Proteínas ligadoras de DNA de fita simples se
unem ao DNA de fita simples exposto pela helicase,
impedindo transitoriamente que as fitas tornem a
formar os pares de bases e mantendo-as em uma
forma alongada, de tal modo que possam servir
como moldes eficientes → mantém as fitas de DNA
afastadas para fornecer acesso para a primase e a
polimerase;
● Esse desenrolamento localizado da dupla hélice de
DNA representa, por si só, um problema;
● À medida que a helicase separa o DNA dentro da
forquilha de replicação, o DNA no outro lado da
forquilha fica mais firmemente enrolado, criando
uma tensão;
● Se essa tensão aumentar, o desenrolamento da
dupla hélice se torna cada vez mais difícil e impede
o movimento para frente da maquinaria de
replicação;
● As células usam proteínas denominadas
DNA-topoisomerases para aliviar essa tensão;
● As DNA-topoisomerases produzem quebras de
cadeia simples transitórias no DNA, que liberam
temporariamente a tensão;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
○ A seguir, refazem essas ligações antes de se
desligar do DNA;
● Uma proteína de replicação adiciona, o grampo
deslizante (sliding clamp), mantém a
DNA-polimerase firmemente presa ao molde
enquanto ela sintetiza novas fitas de DNA;
○ Deixadas por si só, a maioria das
DNA-polimerases iria sintetizar apenas uma
pequena sequência de nucleotídeos antes de
se desligar da fita molde de DNA;
● O grampo deslizante forma um anel ao redor da
dupla hélice de DNA recém-formada e, ao prender
firmemente a polimerase, possibilita que a enzima
se mova ao longo da fita molde sem se desprender
da mesma, à medida que sintetiza uma nova fita de
DNA;
● A montagem do grampo ao redor do DNA requer a
atividade de outra proteína, o carregador do
grampo (clamp loader) → essa proteína hidrolisa
ATP a cada vez que ele prende um grampo
deslizante ao redor de uma dupla hélice de DNA
recém-formada;
● A maioria das proteínas envolvidas na replicação do
DNA é mantida unida em um grande complexo
multienzimático que se move como uma unidade ao
longo da dupla hélice de DNA, permitindo que o
DNA seja sintetizado em ambas as fitas de modo
coordenado;
●
● Surge um sério problema quando a forquilha de
replicação se aproxima da extremidade de um
cromossomo;
● A fita líder é replicada ao longo de toda sua
extensão até a extremidade do cromossomo, mas a
fita retardada não;
● Quando o último iniciador de RNA na fita retardada
é removido, não há como substituí-lo;

● Sem um mecanismo especial, a fita retardada se
tornaria mais curta em cada ciclo de replicação do
DNA → os cromossomos iriam encolher e
informações genéticas valiosas seriam perdidas;
● Porém, nos telômeros, tem-se a enzima telomerase;
● A telomerase usa um molde de RNA que é parte da
própria enzima e estende as extremidades da fita
retardada que está sendo replicada, adicionando
múltiplas cópias da mesma sequência de DNA curta
à fita molde;
● Assim, esse molde estendido possibilita que a
replicação da fita retardada seja completada pela
replicação de DNA convencional;
● Além de permitirem a replicação das extremidades
dos cromossomos, os telômeros formam estruturas
que marcam as verdadeiras extremidades de um
cromossomo;
● Isso possibilita que a célula possa distinguir, sem
equívocos, entre as extremidades naturais dos
cromossomos e as quebras em fitas duplas de DNA
que às vezes ocorrem acidentalmente no meio dos
cromossomos;
4. Analisar a importância global do câncer e seus
fatores de risco
Epidemiologia do Câncer
Impacto global
● As estimativas em 2018 foram de mais de 9,5
milhões de mortes causadas por câncer em todo o
mundo;
● Além disso, devido ao tamanho e à idade
crescentes da população, projeta-se que o número
de casos de câncer e o número de mortes
relacionadas ao câncer em todo o mundo
aumentem para 21,4 milhões e 13,2 milhões,
respectivamente, em 2030;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● Tumores mais comuns em homens: próstata,
pulmões e cólon/reto;
● Tumores mais comuns em mulheres: câncer de
mama, de pulmão e de cólon/reto;
● Nos últimos 50 anos do século 20, a taxa de
mortalidade por câncer ajustada por idade
aumentou significativamente tanto em homens
quanto em mulheres;
● Entretanto, desde 1995, a taxa de incidência de
câncer em homens permaneceu estável e a taxa de
morte por câncer diminuiu em cerca de 20%;
● De modo semelhante, a taxa de incidência de
câncer também se estabilizou em nas mulheres e a
taxa de morte por câncer caiu em cerca de 10%;
● A redução do uso de produtos que contêm tabaco é
responsável pela diminuição no número de mortes
por câncer de pulmão;
● Os avanços na detecção e no tratamento são
responsáveis por uma diminuição das taxas de
mortalidade por câncer colorretal, de mama em
mulheres e de próstata;
● Também houve um acentuado declínio no número
de mortes causadas pelo câncer do colo do útero;
○ Redução atribuída, em grande parte, ao exame
de esfregaço de Papanicolau, que possibilita a
detecção de “lesões precursoras” e de
cânceres iniciais passíveis de cura;
● Embora os carcinomas de mama ocorram com
maior frequência do que os de pulmão em
mulheres, o câncer de pulmão é responsável agora
por mais mortes em mulheres;
● A raça não é uma variável biológica distinta, mas
pode definir grupos de risco para determinados
tipos de câncer;
● A disparidade nas taxas de mortalidade por câncer
entre norte-americanos brancos ou de ascendência
africana persiste, porém os afro-americanos
apresentaram o maior declínio na taxa de
mortalidade por câncer durante a última década;
● Os indivíduos que se identificam como hispânicos
apresentam menor frequência dos cânceres mais
comuns que afetam a população branca não
hispânica e, por outro lado, maior incidência de
cânceres de estômago, fígado, colo do útero e
vesícula, bem como de certas leucemias.
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
○ Agentes infecciosos: aproximadamente 15% de
todos os tipos de câncer no mundo são
causados, direta ou indiretamente, por agentes
infecciosos;
■ Por exemplo, o papilomavírus humano (HPV),
um agente transmitido por contato sexual,
desempenha um papel etiológico na maioria
dos carcinomas do colo do útero e em uma
fração crescente de câncer de cabeça e
pescoço;
○ Tabagismo: constitui o fator ambiental isolado
mais importante que contribui para a morte
prematura;
■ O fumo, sobretudo de cigarros, está implicado
no câncer de boca, faringe, laringe, esôfago,
pâncreas, bexiga e, de maneira significativa,
em cerca de 90% dos cânceres de pulmão;
○ Consumo de álcool: o uso abusivo de álcool
aumenta o risco de carcinoma de orofaringe
(excluindo lábios), laringe e esôfago e, quando
há desenvolvimento de cirrose alcoólica,
também o risco de carcinoma hepatocelular;
■ O risco de cânceres das vias respiratórias
superiores e do trato digestório imposto pelo
álcool aumenta de modo sinérgico quando
combinado com o uso de tabaco;
○ Dieta: a ampla variação geográfica na
incidência de carcinoma colorretal, carcinoma
de próstata e carcinoma de mama tem sido
atribuída a diferenças na dieta;
○ Obesidade: os indivíduos com maior
sobrepeso na população norte-americana
Fatores de risco
apresentam um aumento de 52% (homens) a
Fatores ambientais
62% (mulheres) nas taxas de mortalidade por
● Apesar da contribuição dos fatores genéticos e
câncer;
ambientais para o desenvolvimento de câncer, as
○ Histórico reprodutivo: a exposição cumulativa
influências ambientais constituem os fatores de
ao longo da vida à estimulação estrogênica,
risco dominantes na maioria dos tipos de câncer;
sobretudo sem a oposição da progesterona,
● Uma das evidências incluem o rastreamento da
aumenta o risco de câncer de mama e de
incidência do câncer de pulmão de acordo com as
endométrio (tecidos responsivos a esses
mudanças nos hábitos de fumar com o decorrer do
hormônios);
tempo;
○ Carcinógenos ambientais: podem ser
○ A acentuada queda na incidência de câncer de
gerados pelo meio ambiente, local de trabalho,
estômago no séc. 20, que se acredita seja
alimentos e práticas pessoais;
devido a uma redução da exposição a
■ Os indivíduos podem ser expostos a
carcinógenos ambientais desconhecidos;
fatores carcinogênicos quando estão em
○ E o recente aumento na incidência do câncer
ambientes externos (raios UV, poluição do
de fígado, que resulta provavelmente de uma
ar), água de poço (ex: arsênio), certos
taxa crescente de infecção crônica pelos vírus
medicamentos (ex: metotrexato), trabalho
das hepatites B (HBV) e C (HCV) e da
(ex: asbesto) ou ficar em casa (ex: carne
obesidade;
grelhada, dieta rica em gordura, álcool);
● Embora a predisposição racial possa constituir um
fator envolvido, acredita-se que as influências
Idade
ambientais estejam na base da maior parte dessas
● A idade exerce influência significativa sobre o risco
diferenças observadas na incidência de câncer;
de câncer;
● Entre os fatores ambientais mais bem estabelecidos
● A maior parte dos carcinomas ocorre em adultos
que afetam o risco de câncer:
com mais de 55 anos;

● O câncer constitui a principal causa de morte entre
mulheres de 40 a 79 anos e entre homens de 60 a
79 anos;
● O declínio nas mortes por câncer depois dos 80
anos deve-se ao menor número de indivíduos que
alcançam essa idade;
● incidência crescente do câncer com a idade é
provavelmente explicada pelo acúmulo de mutações
somáticas que acompanha o envelhecimento das
células;
● O declínio da imunocompetência nos indivíduos
idosos também pode constituir um fator relacionado;
● As crianças não são poupadas → nos EUA, o
câncer é responsável por cerca de 10% de todas as
mortes em crianças com menos de 15 anos;
● Os tipos de câncer predominantes em crianças são
diferentes dos observados em adultos;
● Isso é explicado em parte, pelo fato de que os
cânceres pediátricos têm mais tendência a ser
causados por mutações herdadas e muito menos
probabilidade de se originar da exposição a
carcinógenos ambientais;
● Essa diferença explica por que os carcinomas, que
frequentemente são causados por carcinógenos e
constituem o tipo geral mais comum de tumores em
adultos, são muito raros em crianças;
● Por outro lado, a leucemia aguda e neoplasias
específicas do sistema nervoso central causam
aproximadamente 60% das mortes por câncer na
infância;
● Neoplasias comuns na lactância e infância: tumores
de células pequenas redondas e azuis, como o
neuroblastoma, tumor de Wilms, retinoblastoma,
leucemia linfoblástica aguda e rabdomiossarcoma;
Condições predisponentes adquiridas
● As condições adquiridas que predispõem ao câncer
podem ser divididas em distúrbios inflamatórias
crônicos, lesões precursoras e estados de
imunodeficiência;
● Os distúrbios inflamatórios crônicos e as lesões
precursoras abrangem um conjunto diverso de
condições, que estão associadas a um aumento da
replicação celular, e que parece criar um solo “fértil”
para o desenvolvimento de tumores malignos;
● Com efeito, podem ser necessários ciclos repetidos
de divisão celular para que ocorra transformação
neoplásica, visto que as células em proliferação
correm maior risco de sofrer mutações somáticas,
levando à carcinogênese;
● Os estados de imunodeficiência predispõem a
cânceres induzidos por vírus;
● Inflamação crônica: o risco de câncer é maior em
indivíduos afetados por doenças inflamatórias
crônicas, infecciosas ou não infecciosas;
○ Os tumores que surgem nesse contexto são,
em sua maior parte, carcinomas, mas também
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
incluem o mesotelioma e vários tipos de
linfoma;
○ Esses distúrbios são acompnhados de uma
proliferação compensatória de células, cuja
finalidade é reparar os danos;
○ Em alguns casos, a inflamação crônica pode
aumentar o reservatório de células-tronco
teciduais, que podem ser particularmente
suscetíveis à transformação;
○ Além disso, células imunes ativadas produzem
espécies reativas de oxigênio que podem
causar dano ao DNA, bem como mediadores
inflamatórios, que podem promover a sobrevida
das células, mesmo na presença de dano
genômico;
● Lesões precursoras: definidas por alterações
morfológicas localizadas, que identificam um campo
de epitélio com risco aumentado de transformação
maligna → podem assumir forma de hiperplasia,
metaplasia ou displasia;
○ As lesões precursoras que consistem em
hiperplasia frequentemente surgem em
consequência de exposição crônica a fatores
tróficos;
○ Uma das lesões precursoras mais comuns
desse tipo é a hiperplasia endometrial, que é
causada pela estimulação estrogênica
sustentada do endométrio;
○ Outras lesões “de risco” consistem em
neoplasias benignas → ex: adenoma viloso do
cólon, que, se não tratado, evolui para o câncer
em cerca de 50% dos casos;
○ Entretanto, deve-se ressaltar que a maioria dos
tumores benignos raramente sofre
transformação (p. ex., leiomiomas uterinos,
adenoma pleomórfico), enquanto outros de
modo algum (p. ex., lipomas);
● Imunodeficiência e câncer: pacientes com
imunodeficiência, em particular os que apresentam
déficits da imunidade de células T, correm risco
aumentado de câncer, principalmente de tipos de
câncer causados por vírus oncogênicos, visto que,
presumivelmente, esses indivíduos têm uma
incidência maior do que o normal de infecção
crônica por vírus;
○ Esses tumores associados a vírus incluem linfomas,
certos carcinomas e alguns sarcomas e
proliferações semelhantes ao sarcoma;
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● Por outro lado, os fatores genéticos podem alterar a
probabilidade de desenvolvimento de cânceres que
são principalmente induzidos por carcinógenos
ambientais;
● Isso se deve ao fato de que a variação genética
(polimorfismos) em certas enzimas, como o sistema
do citocromo P-450, influencia a conversão de
pró-carcinógenos em carcinógenos ativos;
● Um exemplo fundamental, é um polimorfismo em
um dos genes P-450, que confere suscetibilidade ao
câncer de pulmão induzido por tabagismo;

5. Resumir as principais características de células

cancerígenas
Células cancerígenas
Base molecular do câncer: papel das alterações
genéticas e epigenéticas
● Tem sido possível estudar melhor o câncer, em
virtude dos avanços tecnológicos no
sequenciamento do DNA e em outros métodos que
possibilitam a análise genômica ampla das células
cancerosas;
● O dano genético não letal encontra-se no cerne
da carcinogênese: o dano inicial (ou mutação)
pode ser causado por exposições ambientais, pode
ser herdado na linhagem germinativa ou pode ser
espontâneo ou aleatório (má sorte);
○ Exposição ambiental: qualquer mutação
adquirida causada por agentes exógenos,
como vírus ou substâncias químicas
ambientais, ou por produtos endógenos do
metabolismo celular que têm o potencial de
causar dano ao DNA ou de alterar a expressão
gênica por meio de mecanismos epigenéticos;
● Os tumores são formados pela expansão clonal
Predisposição genética e interações entre fatores
de uma única célula precursora que sofreu dano
ambientais e hereditários
genético (os tumores são clonais): alterações no
● Em algumas famílias, o câncer é um traço
DNA são hereditárias, transmitidas para as
hereditário, normalmente devido a mutações de
células-filhas, de modo que todas as células dentro
linhagem germinativa em um gene supressor de
de um tumor individual compartilham o mesmo
tumor;
conjunto de mutações que estavam presentes no
● Enquanto as evidências sugerem que os cânceres
momento da transformação;
são, em grande parte, atribuídos a fatores
○ Essas mutações específicas do tumor são
ambientais ou a condições predisponentes
identificadas, com mais frequência, por
adquiridas, a falta de uma história familiar não exclui
sequenciamento do DNA (mutações pontuais)
a possibilidade de um componente hereditário;
ou por análises cromossômicas (translocações
● Em geral, é difícil separar as contribuições
cromossômicas e alterações no número de
hereditárias e não hereditárias, visto que as suas
cópias);
interações são, com frequência, complexas,
● Quatro classes de genes constituem os principais
sobretudo quando o desenvolvimento de tumor
alvos de mutações causadoras de câncer →
depende da ação de múltiplos genes;
proto-oncogenes promotores do crescimento,
● Mesmo em cânceres com um componente
genes supressores de tumor que inibem o
hereditário bem definido, o risco de
crescimento, genes que regulam a morte celular
desenvolvimento desse câncer pode ser
programada (apoptose) e genes responsáveis
acentuadamente influenciado por fatores não
pelo reparo do DNA;
genéticos;

○ As mutações que ativam as proto-oncogenes
podem causar um aumento em uma ou mais
funções normais do produto gênico codificado,
que promovem a tumorigênese ou o
aparecimento de uma função totalmente nova
que é oncogênica;
○ Como essas mutações produzem um “ganho
de função”, elas são capazes de transformar
células, apesar da presença de uma cópia
normal do mesmo gene → oncogenes são
dominantes em relação a seus
correspondentes normais;
○ Mutações que afetam os genes supressores de
tumor geralmente causam uma “perda de
função”, e, na maioria dos casos, ambos os
alelos precisam ser danificados para que possa
ocorrer transformação;
○ Em consequência, os genes supressores de
tumor com mutação costumam se comportar de
maneira recessiva;
○ Todavia, existem exceções: algumas vezes, a
perda de um único alelo de um gene supressor
de tumor reduz a quantidade da proteína
codificada o suficiente para liberar os freios
sobre a proliferação e a sobrevida celular;
○ Genes reguladores de apoptose podem
adquirir anormalidades que resultam em menos
morte celular e, portanto, em maior
sobrevivência → essas anormalidades incluem
mutações com ganho de função em genes
cujos produtos suprimem a apoptose e
mutações com perda de função em genes
cujos produtos promovem a morte celular;
○ As mutações com perda de função que afetam
os genes de reparo do DNA contribuem
indiretamente para a carcinogênese ao
prejudicar a capacidade da célula de
reconhecer e de proceder ao reparo de danos
genéticos não letais em outros genes;
○ Em consequência, as células afetadas
adquirem mutações em uma taxa acelerada,
um estado designado como fenótipo mutador,
caracterizado por instabilidade genômica;
● A carcinogênese resulta do acúmulo de mutações
complementares de maneira sequencial ao longo do
tempo: as neoplasias malignas apresentam vários
atributos fenotípicos, designados como marcas
registradas do câncer, como crescimento
excessivo, invasão local e capacidade de formar
metástases a distância, que resultam de alterações
genômicas que modificam a expressão e a função
de genes fundamentais e que, portanto, conferem
um fenótipo maligno:
○ As mutações que contribuem para a aquisição
das marcas registradas do câncer são
designadas como mutações condutoras;
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
■ A primeira mutação condutora que inicia
uma célula em sua rota para uma neoplasia
maligna é a mutação iniciadora, que
normalmente é mantida em todas as células
do câncer subsequente;
■ Como nenhuma mutação isolada parece ser
capaz de produzir transformação completa,
o desenvolvimento de um câncer requer que
a célula “iniciada” adquira um número de
mutações condutoras adicionais, cada uma
das quais também contribui para o
desenvolvimento do câncer → o tempo
necessário não é conhecido, mas parece
ser longo;
■ A persistência das células iniciadas durante
esse longo pródromo pré-clínico é
consistente com a ideia de que os cânceres
se originam de células que apresentam
propriedades semelhantes às das
células-tronco → denominadas
células-tronco do câncer, que têm a
capacidade de autorrenovação e
persistência a longo prazo;
○ As mutações com perda de função em genes
que mantêm a integridade genômica parecem
constituir uma etapa inicial comum no caminho
para a neoplasia maligna, sobretudo no caso dos
tumores sólidos;
■ As mutações que levam à instabilidade
genômica não apenas aumentam a
probabilidade de adquirir mutações
condutoras como também aumentam
acentuadamente a frequência de mutações
que não apresentam nenhuma
consequência fenotípica → mutações
passageiras, que são muito mais comuns do
que as mutações condutoras;
■ Em consequência, no momento em que
uma célula adquire todas as mutações
condutoras que são necessárias para ter um
comportamento maligno, ela pode
apresentar centenas ou até milhares de
mutações passageiras;
○ As mutações em muitos outros genes contribuem
para a tumorigênese ao interferir nas respostas
imunes do hospedeiro ou ao alterar as interações
com o estroma ou por outros mecanismos;
■ Por convenção, essas mutações não são
classificadas como mutações condutoras ou
passageiras, visto que os termos são em
grande parte restritos a genes que
influenciam o comportamento das células de
uma maneira intrínsecas;
● Uma vez estabelecidos, os tumores evoluem
geneticamente durante seu crescimento e sua
progressão sob a pressão da seleção darwiniana
(sobrevivência do mais apto);

● Logo no início, todas as células de um tumor são
geneticamente idênticas, sendo a progênie de uma
única célula transformada fundadora;
● Entretanto, quando um tumor chama a atenção
clínica (em geral, quando alcança uma massa de
cerca de 1 g ou cerca de 109 células), ele sofreu, no
mínimo, 30 duplicações celulares
○ Esse número é uma subestimativa substancial
→ uma fração de células em todos os tumores
morre por apoptose durante os estágios
pré-clínicos do desenvolvimento do tumor);
● Durante o processo de expansão, as células
tumorais individuais adquirem outras mutações
aleatórias → isso é particularmente válido para
tumores com mutações condutoras que conferem
um fenótipo mutador;
● Em consequência dessa evolução do tumor, embora
os cânceres sejam de origem clonal, quando eles se
tornam clinicamente evidentes, as suas células são,
do ponto de vista genético, extremamente
heterogêneas;
● Esses diversos subclones do tumor competem pelo
acesso a nutrientes e nichos microambientais, e os
mais aptos “ganham” essa luta darwiniana e
passam a dominar a massa tumoral.
● Essa tendência perniciosa dos tumores a se
tornarem mais agressivos com o passar do tempo é
designada como progressão do tumor;
● Para corroborar essa hipótese de que existem
subclones geneticamente distintos, foram realizados
estudos de cânceres sólidos, como carcinoma de
células renais, em que múltiplas regiões do tumor
primário e depósitos metastáticos do mesmo
paciente foram submetidos ao sequenciamento do
DNA;
● Foram identificados 2 tipos de mutações:
○ Mutações que estão presentes em todos os
locais testados do tumor → presumivelmente
estavam presentes na célula fundadora por
ocasião da transformação;
○ Mutações que são exclusivas de um
subconjunto de locais do tumor →
provavelmente foram adquiridas após a
transformação, durante o crescimento e a
disseminação;
○ Esse segundo tipo de mutação pode ser
utilizado para criar “árvores genealógicas” do
tumor mostrando as relações genéticas de
vários subclones;
○ De maneira notável, os subclones dentro dos
tumores parecem divergir geneticamente de
uma forma muito semelhante ao modo pelo
qual se acredita que novas espécies emergem
em ecossistemas complexos;
○ Porém, no caso das espécies, essa divergência
genética ocorre ao longo de um período de
muitos milênios, já nos tumores, eles podem
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
surgir e divergir em uma escala temporal de
anos, meses ou até semanas;
● A seleção das células mais aptas pode explicar não
apenas a história natural do câncer, mas também as
mudanças que ocorrem no comportamento do
tumor após a terapia;
● Uma das pressões seletivas mais profundas
enfrentadas pelas células cancerosas é a terapia
efetiva ministrada pelos médicos;
● Os tumores que apresentam recorrência após a
terapia quase sempre demonstram ser resistentes
se o mesmo tratamento for novamente administrado
→ essa resistência presumivelmente se deve ao
fato de que a terapia seleciona subclones que
apresentam um genótipo que possibilita sua
sobrevivência;
● Além das mutações do DNA, as aberrações
epigenéticas também contribuem para as
propriedades malignas das células cancerosas;
● As modificações epigenéticas incluem a metilação
do DNA, que tende a silenciar a expressão gênica,
e modificações das histonas, as proteínas que
acondicionam o DNA na cromatina, o que,
dependendo de sua natureza, pode aumentar ou
diminuir a expressão gênica;
● O estado epigenético da célula determina quais os
genes expressos, o que, por sua vez, determina o
comprometimento da linhagem e o estado de
diferenciação das células tanto normais quanto
neoplásicas;
● As modificações epigenéticas costumam ser
transmitidas com fidelidade às células-filhas,
todavia, em certas ocasiões (como nas mutações),
podem ocorrer alterações que resultam em
mudanças na expressão gênica;
● A metilação aberrante do DNA nas células
cancerosas é responsável pelo silenciamento de
alguns genes supressores de tumor, enquanto
alterações específicas que podem acontecer no
processo de modificações das histonas podem ter
efeitos de longo alcance sobre a expressão gênica;
● Diferentemente das mutações do DNA, as
alterações epigenéticas são potencialmente
reversíveis por medicamentos que inibem fatores
modificadores do DNA ou das histonas;
Características celulares e

moleculares do câncer
● Ao longo das últimas décadas, foram descobertas
centenas de genes que são mutados no câncer;
● Tradicionalmente, as consequências funcionais
dessas alterações foram descritas em um gene de
cada vez;
● Entretanto, a grande quantidade de genes mutados
que surgiram a partir do sequenciamento de
genomas do câncer transformou o cenário e revelou
as limitações ao tentar estabelecer as propriedades
fundamentais do câncer, gene por gene;
● Uma maneira mais didática e conceitualmente
satisfatória de considerar a biologia do câncer é
analisar as propriedades biológicas comuns
conferidas às células cancerosas por suas
alterações genômicas e epigenômicas diversas;
● Parece que todos os tipos de câncer exibem oito
alterações fundamentais na fisiologia celular, que
são consideradas como as marcas registradas do
câncer:
○ Autossuficiência nos sinais de crescimento:
os tumores têm a capacidade de proliferar sem
estímulos externos, normalmente em
consequência da ativação de oncogenes;
○ Insensibilidade aos sinais inibidores do
crescimento: os tumores podem não
responder a moléculas que inibem a
proliferação das células normais, geralmente
devido à inativação dos genes supressores de
tumor que codificam componentes das vias
inibitórias do crescimento;
○ Alteração do metabolismo celular: as células
tumorais sofrem uma mudança metabólica para
a glicólise aeróbica (denominada o efeito
Warburg), que possibilita a síntese das
macromoléculas e das organelas necessárias
para um rápido crescimento celular;
○ Evasão da apoptose: os tumores mostram-se
resistentes à morte celular programada;
○ Potencial de replicação ilimitado
(imortalidade): os tumores apresentam uma
capacidade proliferativa irrestrita, uma
propriedade semelhante à das células-tronco
que permite às células tumorais evitar a
senescência celular e a catástrofe mitótica;
○ Angiogênese sustentada: à semelhança das
células normais, as células tumorais não são
capazes de crescer sem um suprimento
vascular para fornecer os nutrientes e o
oxigênio e para remover os produtos de
degradação → os tumores devem induzir o
processo da angiogênese;
○ Capacidade de invasão e metástase: as
metástases tumorais constituem a causa da
grande maioria das mortes por câncer e
surgem da inter-relação de processos que são
Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
intrínsecos às células tumorais e de sinais que
são iniciados pelo ambiente tecidual;
○ Capacidade de evasão da resposta imune
do hospedeiro: as células do sistema imune
inato e adaptativo são capazes de reconhecer
e de eliminar células que apresentam
antígenos anormais (ex: oncoproteína mutada)
→ células cancerosas exibem diversas
alterações que possibilitam sua evasão da
resposta imune do hospedeiro;
● A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas
que conferem essas marcas registradas pode ser
acelerada por instabilidade genômica e pela
inflamação promotora de câncer;
● Trata-se de características consideradas propícias,
visto que elas promovem a transformação celular e
a progressão subsequente do tumor;
Melanoma
● O melanoma é uma neoplasia maligna de
melanócitos;
● O melanoma é o mais fatal de todos os cânceres de
pele → mais agressivo;
● Ele está fortemente ligado a mutações adquiridas
causadas pela exposição à radiação UV da luz
solar;
● É uma neoplasia relativamente comum que pode
ser curada se for detectada e tratada em seus
estágios iniciais;
● A grande maioria dos melanomas origina-se na pele
→ pode ocorrer nas superfícies da mucosa oral e
anogenital, esôfago, meninges etc;
● Incidência crescente;
Patogênese
● O risco de melanoma é herdado como traço
autossômico dominante, com penetrância variável;
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● Os casos familiares estão associados a mutações tirosinoquinase KIT, situado a montante na via de
de linhagem germinativa que afetam genes que sinalização RAS e do PI3K/AKT;
regulam a progressão do ciclo celular, ao passo que ● O PTEN também é silenciado em 20% dos
outros estão associados a mutações de linhagem melanomas que surgem em locais não expostos ao
germinativa que afetam a expressão da telomerase; sol;
● Nos outros casos, o melanoma é esporádico e está ● Outros melanomas apresentam mutações de perda
fortemente relacionado com um único fator de função no gene supressor de tumor que codifica
ambiental predisponente: a exposição à radiação a neurofibromina I (NFI), um regulador negativo do
UV da luz solar; RAS, constituindo outro mecanismo que
● Como o reparo do dano ao DNA induzido pela desencadeia a sinalização de RAS;
radiação UV é imperfeito, a radiação UV leva ao
acúmulo de mutações nos melanócitos com o
passar do tempo;
● O sequenciamento dos genomas do melanoma
demonstrou uma taxa muito alta de mutações
pontuais que carregam a assinatura dos efeitos
nocivos da radiação UV sobre o DNA;
● Os melanomas surgem mais comumente nas
superfícies expostas ao sol, particularmente na
parte superior do dorso nos homens e no dorso e
nas pernas em mulheres;
● Os indivíduos de pele clara correm maior risco;
● As mutações condutoras mais frequentes no
melanoma afetam o controle do ciclo celular, as vias
pró-crescimento e a telomerase;
● As mutações “condutoras” mais frequentes no
melanoma afetam o controle do ciclo celular, as vias
pró-crescimento e a telomerase;
● As mutações mais comuns:
○ Mutações que inativam os genes de controle
do ciclo celular;
○ Mutações que ativam as vias de sinalização
pró-crescimento → aumento aberrante na ● Os fatores de crescimento ativam circuitos de
sinalização de RAS e PI3K/AKT; sinalização que envolvem receptores de
○ Mutações que ativam a telomerase; tirosinoquinases (ex: KIT), RAS e duas vias a
jusante essenciais, que incluem a serina/treonina
Vias RAS/MAPK e PI3K/AKT quinase BRAF e o fosfolipídio quinase PI3K;
● Mutações que ativam as vias de sinalização
pró-crescimento;
● Grupo de lesões moleculares no melanoma
esporádico que leva a aumentos aberrantes na
sinalização de RAS e PI3K/AKT, o que promove o
crescimento e a sobrevida das células;
● Em 40 a 50% dos melanomas, são observadas
mutações ativadoras no BRAF, uma serina/treonina
quinase situada a jusante na via de sinalização do ● Nevo = pinta
RAS, ao passo que ocorrem mutações ativadoras ● Nevo é uma mancha que aparece na ele quando as
de RAS em 15 a 20% das neoplasias; células que produzem pigmento (melanócitos)
● Os melanomas com mutações em BRAF também crescem e se organizam em grupos;
apresentam com frequência uma perda do gene ● Nevos displásicos (nevos atípicos) são lesões
supressor de tumor PTEN, o que leva à ativação maiores, podendo ser irregulares no formato e
aumentada da via PI3K/AKT; possuir vários tons;
● Os melanomas que surgem em locais da pele não ● Esses nevos podem constituir precursores diretos
expostos ao sol raramente apresentam mutações do melanoma;
nos genes BRAF ou RAS e têm maior tendência a
ter mutações ativadoras no receptor de Fatores de risco
 Gabrielly Santana Carvalho
Medicina Uniceplac - Turma XLI
● Pele clara ● Metástases mais comuns: cadeias linfonodais
● Exposição à radiação UV; extrarregionais, pulmões, fígado, trato GI e SNC;
● Histórico familiar de câncer de pele/melanoma;
● Idade Fatores prognósticos
● Presença de nevos displásicos; ● Profundidade
● Linfonodos
Radiação UV ● Presença de ulceração
● Como o reparo do dano ao DNA induzido pela ● Presença de linfócitos infiltrantes (+)
radiação UV é imperfeito, a radiação UV leva ao ● Sexo (melhor em mulheres);
acúmulo de mutações nos melanócitos com o ● Localização (melhor quando localizado em
passar do tempo; extremidades)
● O sequenciamento dos genomas do melanoma
demonstrou uma taxa muito alta de mutações Tratamento
pontuais que carregam a assinatura dos efeitos ● Exérese cirúrgica → lesão deve ser completamente
nocivos da radiação UV sobre o DNA; removida;
● Radioterapia
Características clínicas ● Quimioterapia
Regra ABCDE ● Imunoterapia
● A = Assimetria ● Terapias-alvo → direcionadas para os genes que
● B = Bordas são operados no melanoma específico;
● C = Cor Obs: o melanoma metastático possui resistência à
● D = Diâmetro radioterapia e quimioterapia;
● E = Evolução

Estadiamento
● Medida da extensão da doença
● Tratamento e prognóstico
● Indicadores
○ pT (tamanho do tumor)
○ N (acometimento de linfonodos)
○ M (metástases a distância)
● Estádios:
○ Estádio I
○ Estádio II
○ Estádio III
○ Estádio IV