Patologia: = doença

Fisiopatologia: = estudo das disfunções no organismo

doença + mecanismos

= entre ciências básicas e especialidades clínicas:

Variações estruturais e funcionais

Molecular -> efeitos no individuo

Geral: causas, mecanismos, características dos principais processos patológicos

Sistemas e órgãos: doenças específicas

Tecidos/órgãos saudáveis Tecidos/órgãos doentes

Causas
Mecanismos
Alterações
Clínica

Homeostasia = estabilidade do ambiente interno ⇒ oposição do sistema fisiológico à mudança

Agressão ambiental Adaptação
Microrganismos Anticorpos
Radiação solar Produção de Melanina
Temperatura Transpiração
Altitude Produção de mais
hemoglobina
Medicamentos Metabolismo

variabilidade individual + inter-individual

Normal: avaliação de normalidade ⇒ quantificação de características biológicas

(valores médios)

Usual: = alteração do estado de saúde frequente em alguns grupos populacionais

SAÚDE = posse de um bem-estar físico, mental e social completo, que deve ser extensível a toda a sociedade; não é
só a ausência de doença (OMS)

DOENÇA = perda de saúde, por uma alteração estrutural ou funcional no organismo humano, que interrompe a
autonomia e/ou a capacidade de adaptação de um indivíduo

• alterações morfológicas e/ou funcionais de etiologia diversa que interferem com utilidade, comportamento
e/ou conduta

QoL = grau em que as esperanças e as ambições duma pessoa são correspondidas e satisfeitas pela realidade
• auto-avaliação do doente e perceção da doença

• inquéritos de qualidade de vida Subjetividade !!!!

Estudo da Doença:
Epidemiológico Fisiopatológico Biofísico
Clínico Histopatológico Biomolecular bioquímico citológico
Órgãos tecidos genes
Populações individual molecular org.celulares células
isolados

Características de Doença:
→ Patogenia: mecanismo (pelo qual a etiologia produz manifestações patológicas e clínicas ex. inflamatórias,
degenerativas, neoplásicas, congénitas, hereditárias)

→ Diagnóstico: identificação
→ Prognóstico: previsão da evolução complicações e sequelas

→ Etiologia: causa ou agente

Multifatorial: interação de genes com o ambiente
Resultam de vários fatores

• Primário: há uma causa, mas esta é desconhecida

• Secundária: identifica-se causas

Nota: há doenças que podem ser multifatoriais ou secundárias,

Exemplo: Hipertensão arterial SECUNDÁRIA: deriva do cancro das supra-renais (há
FDGRGREG produção de catecolaminas que provocam este aumento da tensão
FDFGGRTBGF arterial

MULTIFATORIAL: deriva de vários fatores como sedentarismo, dieta etc.

 Fatores genéticos VS doença congénita
Influenciam quase todas Já existe à nascença e é
as doenças, podem ser a provocado por perturbações
única causa de muitas durante a gestação (inter-
doenças uterino)
Ex: trissomia 21

etiologia ambiental: agentes físicos; agentes químicos; agentes vivos; alergénios

Doença iatrogénica negligência médica

- induzida pela atuação médica,
quer pelo diálogo médico-
doente, quer por ações (ex.
prescrição de medicamentos)

Exemplo: medicamentos antipsicóticos tem como efeito adverso o Parkinsomismo

IDIOSSINCRASIA- resposta anormal e até mesmo paradoxal a um fármaco (ex. sedativo e euforia)

→ Patocronia: evolução no tempo. Importante em algumas doenças como as infeciosas ( vírus comporta-se de
maneira diferente em indivíduos diferentes)

Aguda VS Crónica
- Início abrupto de - início abrupto ou
sintomas começo aos poucos
- Duração curta - Duração longa

Fase evolutiva: 2- Período de incubação (pode ou não haver sintomas)

3- Período Variável (sintomas pouco específicos e
leves)
4- Sintomatologia exuberante
5- Declínio da doença – Crise (sintomas desaparecem
muito rápido)
- Lise (sintomas desaparecem
gradualmente)
6- Convalescença (não há sintomas, mas também ainda
não há saúde)
 → Semiologia: avaliação de sinais e sintomas

Sinais vs Sintomas
-Exploração Direta
História Clínica
(exame físico)
• subjetivos
- Exames de Diagnóstico
• gerais
• objetivos
• sistémicos ou localizados
• gerais ou específicos (patognomónicos)
• manifestações ditas pelo doente
Exemplos
Exemplos:
deformidades anatómicas alterações na
marcha Dor

lesão de picada náuseas

aumento de temperatura
pulso irregular

Nota: Febre pode ser – SINAL: mede-se a temperatura com um exame físico que o profissional de saúde pode fazer
-- SINTOMA: o doente pode notar sem o profissional de saúde examinar

Síndrome: = conjunto de sinais e sintomas, sem os quais uma doença pode não ser reconhecida/diagnosticada
Exemplos
-Síndroma de Down
-SIDA

LÉXICO MÉDICO:
Prefixos: ana = ausência (ex. analgesia)

hiper = excesso em relação ao normal (ex. hiperplasia)

hipo = diminuição em relação ao normal (ex. hipotiroidismo)
meta = alteração de um estado para outro (ex. metaplasia)
dis = desordem (ex. displasia)

sufixos: ectasia = dilatação (ex. bronquiectasia)

ectopia = fora do local habitual (ex. gravidez)

ectomia = excisão total ou parcial (ex. gastrectomia)
ostomia = comunicação com outro órgão ou com a pele (ex. ileostomia, traqueostomia)
 tomia = incisão (ex. traqueotomia)
ite = processo inflamatório (ex. apendicite)
oma = tumor (ex. carcinoma)
ose = estado ou condição, não necessariamente patológico (ex. osteoartrose)
opatia = alteração do estado normal (ex. linfoadenopatia)
paresia = atonia (ex. gastroparesia)
rafia = sutura (ex. pilororafia) megalia = grande (ex. esplenomegalia)
penia = diminuição (ex. trombocitopenia)
citose = aumento do nº de células, normalmente no sangue (ex. leucocitose)

Caso prático 1- aplicação de conhecimentos (léxico)

- Motivo de internamento: Hipocalcémia sintomática.
- História doença atual: Doente de 72 anos, que recorre ao SU por queixas de astenia, náuseas, diarreia e parestesias
periorais com mais de 1 mês de evolução. Seguida por hipocalcémia, com necessidade de reajuste da terapêutica
recentemente, por agravamento analítico e sintomático. Sem febre, episódios síncope ou outra sintomatologia
relevante.
- Antecedentes pessoais: HTA, tiroidectomia, hipoparatiroidismo, hérnia do hiato, status pós colectomia por
diverticulite, cirurgia a coluna após acidente, status pós cirurgia de libertação túnel cárpico, osteoporose
- Exame objetivo : Sem adenopatias cervicais ou supraclaviculares. Cicatriz de tiroidectomia. Sem organomegalias.

Caso prático 2- aplicação de conhecimentos (léxico)

Paciente 40 anos, admitida por colite ulcerosa agudizada.
Nos antecedentes pessoais destaca-se: osteopenia severa, cirurgia a carcinoma da mama há 5 anos e piloroplastia
com vagotomia por úlcera péptica complicada, há 15 anos.
Em colonoscopia realizada há 6 meses, apresentava pancolite com áreas de displasia.
Ao exame objetivo salienta-se: fácies cushingóide, hepatoesplenomegalia.
Laboratório: leucopenia, hiponatremia, hipercaliemia, trombocitose e anemia.
A doente foi submetida a colectomia total, com protectomia e ileostomia de derivação provisória, visto que
desenvolveu um quadro de megacólon tóxico.
A cirurgia complicou-se com abcesso do psoas-íliaco, provocando ectasia dos ureteres e, consequentemente,
hidronefrose com insuficiência renal. Foi então efetuada nefrostomia. Teve alta ao 27º dia de internamento,
melhorada.
Lesão celular:
Nota:
→ Lesão irreversível: não foi possível remover o estímulo,
ultrapassa o ponto de não retorno, necrose
→ Edema- tumefação- célula está viável até ao ponto de
não retorno

causas de lesão celular direta:

Estímulo atua diretamente nas células
parenquimatosas
1. Deficiente produção de energia:
❖ Défice de oxigénio (O2)
• Interrupção de O2 (afogamento)
• inibição da oxigenação do sangue nos
pulmões (pneumonia)
• inadequado transporte O2 (anemia)
Nota: deficiência de nutrientes é mais
• inibição da respiração celular (cianetos) tolerável do que de O2, mas depende
nível, duração, tipo celular

❖ Défice de nutrientes (glicose)

• jejum – hipoglicémia

2. Lesão membranar:

• traumatismo

• temperatura

• espécies reativas de oxigénio

• vírus - citotoxicidade direta

• resposta imune

• enzimas celulares

3. Alterações genéticas e epigenéticas (alteram genes ao longo da vida) :

• radiação / vírus / fármacos mutagénicos

• síntese de proteínas disfuncionais

 4. Alteração metabólica:

• substâncias tóxicas (endógenos/exógenos)

• acumulação gordura glicose ferro cobre bilirrubina

causas de lesão celular indireta:

Atua pelos interstícios
• Edema
• Alteração da temperatura ou pH
• Alterações dos eletrólitos (calcificação)
• Alteração dos componentes fibrilhares (colagénio, reticulina, elastina)
• Depósito anormal de substâncias
• Substância amilóide, mucopolissacarídeos, gordura, sangue e derivados da Hb

LESÃO CELULAS REVERSÍVEL VS LESÃO CELULAR IRREVERSÍVEL

Permite voltar à homeostasia; Ponto de não retorno
Ex. alteração da síntese proteica, alteração Há alteração do núcleo
metabolismo energético
Necrose:
acumulação ic substâncias --- edema celular
↓ aporte de O2 ↓ produção de ATP ROS

Exemplo: alteração do funcionamento da bomba

de Na+/K+
alterações morfológicas + funcionais
O núcleo não altera !!!!!

Picnose: condensação do núcleo

Cariorrexis: “desfazamento” do núcleo
Cariolise: “dissolução” do núcleo

• + alterações citoplasmáticas
∆ mb e perda de organelos
eosinofilia
autólise (digestão enzimática)
fronteira celular indistinta
• + alterações bioquímicas
influxo Ca2+
 Marcadores de lesão tecidular:
EAM:
• Transaminase glutâmica oxalacética / aspartato amino transaminase (TGO/AST)

• Desidrogenase láctica (LDH) indicador de lesão tecidular

• Creatina -quinase ou CK (fração MB)

• Troponinas I e T

• Mioglobina

Insuficiência Renal Aguda:

• Azoto ureico

• Creatinina

• Produtos finais do metabolismo do azoto

• Hiponatremia

• Hipercalcemia

• Equilíbrio hidroeletrolítico

Lesão Hepática:
•Transaminases
- transaminase glutâmica-oxalacética (TGO)
- aspartato amino transaminase - AST
- transaminase glutâmico-pirúvica (TGP)
- alanina amino transaminase - ALT
•Bilirrubina (total, direta e indireta)
•Gama-glutamil-transpeptidase (GGT)
•Fosfatase alcalina (FA)
•Fatores de coagulação
- Fatores II, VII, IX, X (dependentes de vitamina K)
- Protrombina, fibrinogénio
•Albumina
 Pancreatite Aguda
• Glicemia (não sp, mas clínica imp)

• Amilasemia (- específica)

• Amilasúria (+ específica)

• Lipase sérica (24h muito sp)

Fisiopatologia Oncológica
Tumor: - aumento da massa de um orgão – edema e inflamação

- proliferação anormal da célula (neoplasia)

+
Metastização e invasão de tecidos → cancro ou neoplasia maligna

Cancro ou Neoplasia Maligna:

Espetro de doenças caracterizadas:

❖Proliferação celular anormal

❖Invasão celular e metastização

DIVISÃO CELULAR

Manutenção de um número correto de células

APOPTOSE em qualquer tecido

Apoptose VS Necrose
- Morte Constitutiva - Membrana rebenta e vem tudo cá para
- Silenciosa fora (DNA mitocondrial, DNA celular, ATP,
enzimas), alertam outras células que algo
- Condensação do núcleo não está bem – as células tem danger
sinals e produz inflamação
- Sinalizam o mecanismo com
fosfatilcerina (esta vem para fora) - É interessante em alguns casos porque se
quer estimular sistema imunitário, em
- Anti-inflamatória
situações de cancro
- Célula tumoral impede que o sistema
imunitário faça a sua função e há fármacos
que provocam necrose com o objetivo de
estimular o sistema imunitário a
reconhecer células “más” e eliminá-las
Cancro: divisão celular descontrolada associada a uma diminuição da sua eliminação por apoptose
- proliferam e não morrem por apoptose
- Capacidade de entrar e sair em orgão

Classificação:
Carcinomas (originam-se de tecidos ectodérmicos ou endodérmicos – tecido epitelial)

✓ Cancros do tecido epitelial (cancro do pulmão, cólon, próstata, mama)

✓ mais abundantes nos adultos

Sarcoma (originam-se de tecidos mesodérmicos – tec. Conjuntivo ou músculos)

✓ tumores dos músculos, cartilagens, ossos, sangue

✓ mais abundantes nas crianças

Neoplasias hematológicas (tecnicamente um subtipo de sarcomas porque deriva do sangue que é um tecido
mesodérmico)

✓ leucemias e linfomas

A célula tumoral impede que o sistema humoral a identifique e a elimine mesmo por necrose

ETIOLOGIA DO CANCRO:
✓ alterações genéticas: carcinogéneos ambientais que induzem mutações que modificam o código genético
Químicos: aflatoxinas, mostardas, aminas aromáticas, hidrocarbonetos policíclicos
Físicos: radiações ionizantes, UV, fibras minerais como o asbesto
Biológicos: vírus (um em cada 7 cancros): papilomavírus e vírus da hepatite B (80%)

✓ alterações epigenéticas (influenciam a expressão génica e o comportamento celular, mas não modificam o código
genético)

✓ genes herdados (menos de 5% dos cancros mortais: retinoblastoma, cancro do cólon familiar, xeroderma
pigmentosum)

✓ caraterísticas fisiológicas herdadas (pele clara: cancro da pele)

✓ acumulação de mutações somáticas não corrigidas durante a vida (25% dos cancros)

Categorização dos tumores através das assinaturas moleculares

Ciclo celular e cinética do crescimento tumoral:

Condição sine qua non: “sem o qual não pode ser → condição indispensável → acontece em todos os cancros

Classes de genes que quando mutados causam transformação maligna:

• Oncogenes: Genes responsáveis pela transformação maligna de células (~100)
A versão celular normal do oncogene é chamada de proto-oncogene (genes celulares homólogos de oncogenes que
quando alterados (mutados) levam a transformação)
A descoberta de que os oncogenes causadores de tumores estão relacionados aos genes normais levantou
várias questões sobre o papel destes genes no crescimento e desenvolvimento (diferenciação) das células normais e
tumorais. Parece certo que etapas da iniciação e promoção de um tumor e a própria existência de uma neoplasia
maligna depende da expressão (manifestação do efeito) aumentada de oncogenes, ocasionada por amplificação
(aumento do número de cópias do gene), por expressão alterada de genes repressores ou por mutações críticas em
áreas de determinado oncogene. A estimulação da proliferação celular normal é quase sempre desencadeada por
fatores de crescimento que se ligam aos recetores dispostos nas membranas celulares. O sinal recebido por esses
receptores é transmitido para o citoplasma e, por fim, para o núcleo. Os fatores de crescimento (FC) são
polipeptídeos que regulam a proliferação celular, bem como outras funções celulares, como a deposição e resolução
de proteínas da matriz extracelular, a manutenção da viabilidade celular, a diferenciação celular, a quimiotaxia, a
ativação de células da resposta inflamatória e o reparo tecidual. Os FC também são implicados na patogênese de
determinadas doenças. A secreção anormal de FC resulta em doenças caracterizadas por resposta celular
proliferativa ou por fibrose. A expressão aumentada de FC pode estar envolvida numa variedade de doenças,
incluindo a aterosclerose, fibrose pulmonar, mielofibrose e neoplasias.

• Anti-Oncogenes ou Supressores Tumorais: genes que quando deletados causam aparecimento de cancro
(~10)

Oncogenes são capazes de transformar células in vitro

 Alterações genéticas:
Defeitos nos proto-oncogenes com formação de oncogenes em que ganho de função resulta num estímulo para o
crescimento
Mutação, amplificação e super-expressão génicas, translocação cromossómica, introdução de material genómico
viral

Defeitos nos genes envolvidos na maquinaria que guarda o genoma: genes supressores tumorais , em que
perda de função resulta num estímulo para o crescimento

Mutação mudança de estrutura, deleção, silenciamento do gene por metilação do promotor

PTEN: fosfatase; inativa as vias de sinalização celular (recetor tirosina-cinase)

p53: ativa a apoptose celular, quando o ciclo celular está alterado, ou seja, funciona como um gene supressor
tumoral; também ativa a apoptose quando há erros nas vias celulares
p53 e Ab: travões do ciclo celular

A perda de função dos genes supressores tumorais resulta num estímulo para o crescimento
 Cascata de transdução de sinal em resposta ao estímulo por EGF (fator de crescimento
epidérmico)
Muitas mutações acontecem:
- no recetor EGF
Isso confere uma proliferação descontrolado
- na proteína Ras

A cascata de sinalização em resposta ao fator EGF deve ser ativada por outros períodos de
tempo, por isso, é silenciado por fosfatases.
O EGF liga-se a um recetor tirosina cinase envolvido com a proliferação celular. Este recetor
quando se liga ao ligando, autofosforila-se, ativando-se Os resíduos fosforilados recrutam
moléculas (Grb2 e SOS). Estas moléculas ativam a proteína RAS. A RAS leva a uma cascata de
fosforilação de outras proteínas, que culminará na ativação de fatores de transcrição que
induzem a proliferação celular (no núcleo).
Qualquer mutação nas proteínas da cascata faz com eu esta esteja constitutivamente ativada, ou pode haver
mutações que tornam as proteínas insensíveis à ação das fosfatases (as fosfatases retiram grupos fosfato e deixa as
proteínas inativas)

Algumas proteínas supressoras tumorais controlam o ciclo celular

Transição G1/S: checkpoint mais importante do ciclo celular (controlado

pelo pRb)
p16: impede a ligação entre a ciclina e a kinase dependente da ciclina, logo a
célula não vai passar da fase G0 para G1
p27, p21, p53: param o ciclo celular → impedem que a CDK2 ligue à ciclina E
logo a célula não passa da fase G1 para a S

Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb

CDK2: atividade cinásica → adiciona fosfatos a proteína
pRb: ligada a fosfatos já não se liga ao fator de transcrição E2F
pRb + E2F: se este fator estiver ativado leva à proliferação celular,
assim, a célula inativa-o quando há algum erro para que este não se
propague (divisão celular bloqueada)

Passage from G1 to S: check point mais importante

Alguns vírus são oncogénicos
Vírus que têm a capacidade de alterar o ciclo celular das
células infetadas induzindo o desenvolvimento de cancro

Cancro

Fatores de crescimento e recetores de fatores de crescimento

Relevantes no crescimento e progressão tumoral embora não classificados como proto-oncogenes (sem
mutações)

✓ recetores tirosina cinase do fator de crescimento epidérmico (EGFR)

✓ recetores do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR)

✓ recetores do fator de crescimento dos fibroblastos

✓ recetores do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGFR)

✓ recetores do fator de crescimento semelhante à insulina (IGFR)

Todos são recetores tirosina-cinase → via de sinalização anterior

Não são protoncogenes porque podem não ter mutação

Expressão exacerbada nalguns tumores

 Recetores nucleares hormonais
Recetores para estrogénio, progesterona, androgénios, glicocorticóides, retinoides

✓ no cancro da mama a via de sinalização do estrogénio está claramente envolvida mas não existem
anormalidades específicas no recetor de estrogénio (os fármacos são inibidores da produção do ligando ou inibem a
função do recetor)

✓ super-expressão de MDR1/Pgp (Multi-Drug Resistance), uma proteína de efluxo dependente de ATP e que
bombeia moléculas tóxicas para fora das células

Célula Normal Cancro

✓ Estima-se que 6-7 eventos devem ocorrer (em ~20-40 anos) para se verificar a indução do cancro (alterações
genéticas e epigenéticas)

✓ em certos casos a propensão para desenvolver cancro é hereditária (alterações epigenéticas → causas ambientais,
podem ser transmitidas à descendência)

A inativação de um único gene supressor tumoral ou a ativação de um único oncogene são insuficientes para a maior
parte dos tumores humanos, sendo um processo de etapas múltiplas

Como se comportam as células tumorais?

✓ Multiplicam-se de maneira descontrolada;

✓ Têm capacidade para formar novos vasos sanguíneos que as nutrirão e manterão as atividades de
crescimento descontrolado;

✓ Adquirem a capacidade de escapar do tumor e de migrar;

✓ No interior de um vaso sanguíneo ou linfático sofrem disseminação, chegando a órgãos distantes do local
onde o tumor se iniciou, formando as metástases (meta-mudança+stasis-posição);

✓ Menos especializadas nas suas funções do que as suas correspondentes normais.

A acumulação dessas células forma as neoplasias malignas

A matriz pode alterar o comportamento das células

Células tumorais destroem a matriz e invadem e movimentam-se dentro do próprio tecido
 Hallmarks of cancer:
Aspetos que caracterizam a doença; skills que as células tem para propagar a
doença

The hallmarks of cancer descritas por Hanahan e Weinberg provaram ser

seminais na nossa compreensão dos traços comuns do câncer e no design racional
de medicamentos.
Capacidade que as células tem de evitar o sistema imunológico → depois de se descobrir este Hallmark,
surgiram os anticorpos monoclonais

→ Imunidade inata e adquirida atuam em conjunto, mas na resposta anti-

tumoral é crucial uma resposta celular desencadeada pelos linfócitos T do
tipo TH1
→ Inata: nasce connosco. Macrófagos, glóbulos brancos
→ Adquirida: adquirimos quando em contacto com outros agentes
patogénicos.

Linfócitos T VS Linfócitos B
Quando há uma infeção dentro da célula, são Produzir anticorpos (não entram nas células)
estes que reconhecem (ex: mutação de uma → eficientes nas infeções extracelulares (sangue,
célula) → executores da destruição das células linfa, tecido intersticial)
(tumoral, infetada, transplantada)

Farmacologia: imunossupressores (deprimem a resposta imunológica) → imunidade adquirida → o objetivo é evitar

que os linfócitos T reconheçam as células transplantadas e as destruam
Anti-inflamatórios: imunidade inata

• Em termos de resposta anti-tumoral, a mais eficaz é do tipo TH1

• Células tumorais tem efeito ao nível das células apresentadoras de antigénio e imunidade inata, mas mais ao
nível dos linfócitos → desarmam-nos; ficam incapacitados de reconhecer células tumorais

• Temos que ter travões imunológicos para os linfócitos T não destruírem células antigénios, células de auto
antigénios. Tem que haver equilíbrio entre estes travões e a ativação do sistema imunológico → células
tumorais ativam os travões
 Capacidade de proliferação sustentada: 3 causas para o crescimento descontrolado (alterações mais
relevantes das células tumorais)

1) Estimulação de recetores com atividade tirosina cinase intracelular que ativam cascatas de sinalização
intracelular envolvidas:
a) na progressão do ciclo celular
b) escape ao mecanismo de apoptose (aumento BCL2 e diminuição da Bax)
c) angiogénese (aumento de VEGF- fator de crescimento endotelial vascular) d) resistência à quimioterapia
Por aumento do número dos fatores de crescimento-ligandos (por estimulação autócrina ou parácrina)
Por aumento da expressão destes recetores
40% dos glioblastomas apresentam uma forma truncada do recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) que
está constitutivamente ativada.
- Proliferação celular
-Sobrevivência celular
Quando estes recetores estão ativados, as células começam a proliferar-se porque há ativação de fatores de
transcrição relevantes para o ciclo celular.
Quando o ligando liga ao recetor, há fosforilação nos resíduos intracitoplasmáticos por causa da atividade
tirosina cinásica e estes resíduos fosforilados (de tirosina) chamam proteínas recrutadoras que depois chamam as
sinalizadoras numa cascata sequencial que leva à ativação de fatores de transcrição que vão para o núcleo e mudam
o padrão de expressão genética nomeadamente genes que codificam proteínas relevantes para o ciclo celular que
estavam silenciados passam a ser expressos.
- Resistência à quimioterapia
Há algumas proteínas de efluxo que quando são muito expressas, mandam moléculas estranhas (xenobióticas)
para fora da célula. São canais transmembranares que muitas vezes ao aplicarmos fármacos estes não fazem nada
(vem para fora da célula)
A estimulação dos recetores não implica mutação, muitas vezes é pelo aumento do número de ligandos
→ aumenta expressão destes recetores → maior risco de desenvolvimento de cancro

2) Mutações em moléculas das vias de sinalização intracelular (proto-oncogenes)

➢40% dos melanomas apresentam mutações nos genes que codificam a proteína B-Raf que
sinaliza pela via MAPK

➢40% dos cancros colorretais apresentam mutações no gene KRAS. Raf e KRAS fazem parte da
via de sinalização, são ativadas pelos recetores tirosina-cinase

Via de recetores tirosina cinase em evidência

 3) alterações nos mecanismos de retro-inibição
A oncoptoteína Ras tem um mecanismo de retroinibição através da GTPase que assegura a transmissão transitória
do sinal
Mutações na RAS: células insensíveis a este controlo: neoplasia
Mutações na PTEN: células insensíveis ao controlo da via PI3K: neoplasia

Vias de sinalização são silenciadas no fim do processo

Ativadas → ligando liga ao recetor → eventos de fosforilação → resíduo de tirosina → ativação da KRAS, Raf,
MAP → núcleo → a via é silenciada por desfosforilação (por fosfatases) → em caso de cancro, estas fosfatases são
mutadas, caso da PTEN → via deixa de ser silenciada

Nas proteínas sinalizadoras, a mutação deixa-as insensíveis às proteínas que vão determinar a cascata de
sinalização (RAS)
Uma célula que está quietinha adquire uma determinada função é porque houve muitas proteínas cujos genes
estavam silenciados passam a ser expressos, acontece por causa de várias cascatas de sinalização

Exemplificados vários recetores de tirosina cinase,

normalmente são dímeros, também há vários ligandos
como fator de crescimento tipo insulina, fator de
crescimento do endotélio vascular (VEGFR) que ligam a
recetores de tirosina cinase mas quase todos ativam as
mesmas vias de sinalizam, ou seja, via do EGFR (fator de
crescimento epidérmico) quando o ligando liga ao recetor,
há ativação ( o dímero é ativado, ele autofosforila,
acrescenta grupos de fosfato a resíduos de tirosina
→ bandeira para ser tudo ativado → o resíduo fosforilado
recruta proteínas sinalizadoras que ativam a via de RAS,
RAF, cinases ativadas por agentes mitogénicos (MAPK e
ERK) que migram para o núcleo → ativam fatores de
transcrição e a célula passa a expressar uma quantidade enorme de proteínas para o ciclo células, anti-apoptóticas
→ se a RAS (protooncogene, gene que codifica a proteína RAF) sofrer ativação, esta via está sempre ativada e torna-
se insensível ao mecanismo de retro inibição

Via PI3K (cinase de fosfatidilo 3-fosfato) → quando é ativada leva à sobrevivência celular → célula fica menos
predisposta para morrer → via de sobrevivência e proliferação → insensível aos mecanismos de morte celular.
Quando esta via é ativada, ativa uma proteína sinalizadora (AKT) que impede a p53 (guardiã do ciclo células e das
alterações do genoma) → ativa a apoptose celular

Via PTen → enzima que cala a via de sinalização que leva à sobrevivência celular sofrer mutação, então esta
via está sempre ativada

→ Mutações na RAS,RAF,PTEN → sobrevivência celular; proliferação celular

Porque proliferam?
- Tem muitos recetores tirosina cinase ou muitos ligandos
- Mutações nestas vias (vias de recetores de tirosina cinase)
- Alterações nos mecanismos de retro-inibição (não travam as vias de proliferação nem de
sobrevivência)

INSENSIBILIDADE À INIBIÇÃO DO CRESCIMENTO: Mecanismos de evasão à sinalização que regula

negativamente o crescimento tumoral
Mutações nos genes supressores tumorais:
1) Gene que codifica RB (retinoblastoma): guardião da progressão do ciclo celular; alterações na RB levam a
proliferação contínua
2) Gene que codifica p53: sensor de danos no genoma que leva a paragem do ciclo celular com eventual indução de
apoptose (gene mutado em 50% dos tumores humanos)
3) Gene NF2 (neurofibromina 2) e LKB1 (cinase hepática B1) que mantêm a adesão celular e integridade tecidular;
perda de função destes supressores leva a malignidade
Via TGF-B: regula a proliferação e confere às células tumorais elevada malignidade

Genes supressores tumorais se sofrerem mutação, nomeadamente no gene que codifica RB (guardiões do
ciclo celular) ou p53, ficam insensíveis quer à inibição da proliferação quer à indução da morte celular (RB – controlo
ciclo celular e p53- indução da apoptose) → células a crescerem descontroladamente e resistentes à morte celular

Bloqueio da divisão celular pela p53 e por pRb

Proteína Rb está ligada a um fator de transcrição que impede a
passagem da célula da fase G1 para a S → quando migra para o núcleo
induz a expressão de enzimas relevantes para o ADN e sua síntese
→ normalmente está impedido de migrar para o núcleo porque está
ligado PRB (guardiã do ciclo celular) – proteína do retinoblastoma
Proteína está ligada porque está inativada, não fosforilada → não
está fosforilada porque complexos importantes para a sua fosforilação
(cinases dependentes de ciclinas) porque está inativado pela proteína
p2 (depende da p53)
Se não houver p53, não há p21 e o complexo xinase dependendo
de ciclinas está sempre ativada → fosforila a proteína Rb que deixa de
ter afinidade para o fator de transcrição → migra para o núcleo e temos
sempre células a passar de G1 para S
RESISTÊNCIA À MORTE CELULAR
1) Apoptose diminuída nos tumores de elevada malignidade
-perda da função da proteína supressora tumoral p53 (aumenta a transcrição da bax)
-aumento das proteínas anti-apoptóticas (BCL2)

Se ocorre uma mutação num gene supressor

tumoral que está envolvido na indução da
apoptose → células tornam-se insensíveis à
apoptose → não entram em apoptose

Porque é que a p53 induz apoptose?

Apoptose- morte celular programada
Há recetores de morte que ativam cascatas de sinalização que levam à apoptose → Citocromo C quando sai da
mitocôndria promove a apoptose → quando sai quer dizer que algo está mal (DANGER SINAL)

Via intrínseca

• Se tivermos DNA mitocondrial no meio das células (não é normal) → sinal de alarme
• As células tem recetores para esses sinais de alarme → quando os sinais ligam, ativam vias de sinalização
que levam à inflamação → recrutam células para o local para eliminar o agente invasor
O problema é quando estes danger sinals não estão ligados a microrganismos → Inflamação estéril (ativação de
cascatas inflamatórias mas sem microrganismo) → assassino silencioso → está na base da maior parte das
patologias (ex: inflamação Hallmark células tumorais; cardiovascular; doenças de Alzheimer tem imensas
neuroinflamações no cérebro mas não tem febre -> inflamação crónica)
• Quando o citocromo C é libertado ativa proteínas que levam à ativação das caspases
- A proteína BCL2 impede a saída do citocromo (é então anti apoptótica)
- A proteína BAX é pró-apoptótica → proteína p53 aumenta a produção de BAX dentro da célula e a BAX induz a
saída do citocromo com ativação das caspases e indução de apoptose
• Células tumorais há aumento das proteínas anti-apoptóticas e como há perda da função da p53 há
diminuição da proteína pro-apoptótica → vamos ter proteínas a resistir à morte celular

2) Autofagia (stress, restrição calórica): degradação de organelos com origem de catabolitos que são reciclados
para biossíntese e metabolismo energético
Supressor tumoral nas fases iniciais das neoplasias
Progressão tumoral nos tumores estabelecidos (sobrevivência em condições de
stresse) (quimioterapia)
Melhor compreensão dos mecanismos para utilização com estratégia terapêutica
 Autofagia

sistema proteolíticos da célula → sistema de degradação de proteínas velhas → enzimas com vesículas
proteolíticas, quando há no estado não funcional na célula, as enzimas são
direcionadas para lá, célula aproveita o que constituía o organelo/ estrutura e
degrada o que não está em condições

Bocados da célula → mecanismo constitutivo → material a ser degradado é incluído

em vesículas de dupla membrana (autofagossomas) que funde com o lisossoma
(organitos com enzimas tesouras protéases, lípases que degradam o que não está
funcional e aproveita o que está bem

Essencial para a homeostasia

Nota: quando se ativa durante muito tempo a autofagia, está relacionado com o aumento de vida/longevidade
→ restrição calórica induz a autofagia (jejum interminente)

IMORTALIDADE REPLICATIVA
Proliferação ilimitada ao contrário de células normais que entram em senescência após um numero limitado
de divisões
Os desaparecimentos dos telómeros (em cada divisão) constitui a base para a interrupção da divisão celular e
senescência.
A telomerase que estabiliza os telómeros, praticamente não existe nas células normais e existe bastante nas
tumorais, permitindo às células tumorais multiplicarem-se sem fim (imortalidade)

→ Células diferenciadas não proliferam

→ Células que proliferam, ao fim de x divisões, são programadas para morrer (apoptose)
→ A cada proliferação, o número de telómeros diminui

Célula senescente: já não tem telómeros → já não vai proliferar

Telómeros são estabilizados pela enzima telomerase não existe em células normais, mas existe em grande
quantidade nas tumorais, permitindo que estas se multipliquem sem fim porque nunca deixam de ter telómeros
→ proliferação ilimitada

INDUÇÃO DA ANGIOGÉNESE
A diminuição da pressão de oxigénio nos tecidos tumorais favorece a angiogénese que está ativada durante a
progressão tumoral:
- aumento da expressão fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A)
- aumento da expressão do fator de crescimento dos fibroblastos (FGF)
 - sub-expressão de trombospondina 1 (TSP-1)
Aumentada por:
- hipoxia (aumenta a expressão de VEGF)
- oncogenes como Ras e c-Myc que aumentam a expressão de fatores angiogénicos em alguns tumores
- células da imunidade inata infiltradas em tumores que produzem fatores angiogénicos

Hipoxia: aumenta a expressão do VEGF (fator de crescimento que leva à produção de mais anticorpos)
À medida que as células proliferam, o interior do tumor entra em hipoxia porque as células que estão à
superfície recebem oxigénio e nutrientes, as que lá estão dentro não → leva à produção de VEGF → diminuição de
O2 nos tecidos tumorais favorece a angiogénese que está ativada na produção tumoral → leva ao aumento da
expressão do fator de VEGF-A e outros fatores de crescimento

Nota: oncogenes → aumenta VEGF

- Células da imunidade inata filtradas em tumores e que aumenta o status pro-inflamatórios → enviado para a
ativação da imunidade inata → leva à produção de fatores angiogénicos

Prémio Nobel da Medicina 2019 - William Kaelin Jr., Gregg L. Semenza, Peter J. Ratcliffe
Pelas suas descobertas de como as células reagem e se adaptam à disponibilidade de oxigénio
Fator de transcrição (IFα) que em condições de O2 nunca está ativo
(normoxia) → na presença de O2 sofre hidroxilações que são a bandeira
para eles serem degradados no proteossoma, ele é degradado.
Se não for degradado, se tivermos hipoxia onde não há oxigénio
(células do interior do tumor) → este fator de transcrição não é
degradado, migra para o núcleo e passa a induzir a expressão de genes
que estavam silenciados (VEGF; promove a eritopoiese → produção de
glóbulos vermelhos; promove glicólise)

→ Hipoxia é aproveitada pelas células tumorais para ativar um

padrão em seu benefício → mais vasos sanguíneos; mais glóbulos vermelhos

INVASÃO E METASTIZAÇÃO
Mecanismos de invasão e metastização:
-invasão local
-entrada e trânsito das células tumorais nos vasos linfáticos e sanguíneos
-extravasamento para tecidos distantes, formação de micrometástases e crescimento das micrometástases em
tumores macroscópicos (colonização)
1) E-Caderinas, proteínas transmembranares epiteliais envolvidas na adesão celular e coesão tecidular
Elevada expressão: mecanismo anti-invasão e metastização
 Baixa expressão: potenciação invasão e metastização (diminuição da expressão ou mutação em tumores)
2) Integrinas proteínas transmembranares epiteliais envolvidas na adesão celular e coesão
3) Expressão aumentada de proteases que degradam a matriz
4) TEM (transição epitélio-mesênquima), em que células epiteliais transformadas adquirem a capacidade de invadir,
disseminar e resistir à apoptose: modulada por fatores de transcrição Snail, Slug, Twist, Zeb ½, expressos nalguns
tipos de tumores

➢ Células tumorais adquirem a capacidade de invadir tecidos (células + matriz) degradando matriz que lhes
permite movimentarem-se dentro do tecido (invasão tecidular) → elas invadem até chegar a um vaso
sanguíneo, entrando na circulação sanguínea e entrar noutro orgão, sair e atravessar a parede do capilar
e instalar-se num tecido distante → metastização
➢ Células epiteliais são muito justapostas, até há junções de adesão que permitem que as células sejam
muito unidas, as proteínas cruciais para esta adesão são as caderinas e as integrinas (hemidesmossomas)
→ junções que ligam a região basal da célula epitelial à matriz e membrana basal (separa o epitélio do
tecido conjuntivo)
Se as células perderem caderinas ou se houver alteração nas integrinas, ficam mais soltas, diminui a coesão e
adesão; aumenta a capacidade de se movimentarem dentro do tecido porque degradam a matriz
→ potenciação de invasão e metastização → muito frequente no cancro do estômago

TEM: diminui a expressão de proteínas de adesão; aumenta a produção de protéases

Células epiteliais transformadas tem perfil menos diferenciada → adquirem a capacidade de invadir,
disseminar e resistir à apoptose

Degradação da matriz
Adquirem uma estrutura mais ameboide
(- diferenciada)
Entram na circulação
Podem migrar e chegar a outros órgãos
Atravessam o capilar e formam novas
colónias (metasteses)

Protooncogenes: envolvidos na proliferação celular; modificam proteínas para a proliferação celular se forem
mutados
Genes supressores tumorais se forem mutados deixam de controlar o ciclo celular → proliferação celular
Fator de transcrição (IF)- células tumorais conseguem:
Aumenta a produção VEGF
Mudar o metabolismo energético
Aumenta a eritropoiese
INSTABILIDADE GENÓMICA:
Característica da grande maioria dos tumores

➢ Perda de ADN telomérico levando a instabilidade cariotípica

➢ Mutações que levam a um fenótipo favorável pro-tumoral (mutações nos genes supressores tumorais ou
protooncogene)

➢ Epigenética: metilação e modificação das histonas que são responsáveis pela inativação de genes supressores
tumorais
Histonas (proteção do DNA) se sofrerem modificações por metilação pode levar à inativação dos genes
supressores tumorais
Não são modificações no código genético, mas sim modificações nas histonas que condicionam o perfil/
expressão genética
Se houver metilação da histona, não provoca alteração código genético mas leva a que os genes supressores
tumorais sejam inativos
Estas mudanças são estáveis e podem ser transmitidas à descendência

• As taxas de aquisição de mutações espontâneas são muito baixas numa célula normal devido aos
sistemas celulares que detetam e reparam erros no genoma
• Nos tumores as taxas de mutações são maiores:
-maior sensibilidade a agentes mutagénicos e comprometimentos dos sistemas reparadores genómicos (ex, p53 por
mutação inativadora ou repressão epigenética; BRCA1/2)

➢ Genes supressores tumorais, BRCA e BRCA2 são muito importantes porque codificam proteínas que vão
reparar DNA que sofreu algumas mutações → mutações nestes genes levam a proteínas não funcionais que
estão muito envolvidas no cancro da mama e do ovário

INFLAMAÇÃO:
-todos os tumores contêm células imunitárias (infiltração subtil a extensos infiltrados inflamatórios)
-progressão tumoral através da libertação de fatores de crescimento e de sobrevivência tumoral, pro-angiogénicos e
produção de sinais indutores de transição epitélio-mesênquima (TEM)

REPROGRAMAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO:

Ajuste no metabolismo energético das células tumorais em proliferação desregulada
Em aerobiose: glucose-piruvato-CO2 (H20 e ATP)
Em anaerobiose: via glicolítica é favorecida (glicólise no citoplasma com obtenção ATP, ácido pirúvico e NADH) e
pouco piruvato é oxidado na mitocôndria
Células tumorais: via glicolítica é preferida e o piruvato é convertido em lactato sendo depois exportado (mesmo
na presença de oxigénio: glicólise aeróbia /efeito Warburg)
-expressão aumentada de recetores da glucose (GLUT1 e GLUT3) e de recetores transportadores de
monocarboxilatos-MCT de efluxo do lactato que promovem a via glicolítica e mantêm o pH intracelular
(novos alvos farmacológicos)
-esta mudança metabólica tem sido associada a alterações genéticas (ativação de oncogenes-c-Myc, Ras e
mutações em supressores tumorais (p53)
-apesar deste perfil metabólico ser menos eficiente do ponto de vista energético permite:
1) a sobrevivências das células tumorais em ambientes sujeitos a variações na exposição de oxigénio
2) desvio de intermediários da glicólise para reações anabólicas necessárias à síntese de novas macromoléculas,
organelos e formação de novas células
3) acidez extracelular é responsável pela supressão do sistema imunitário, aumento da invasão celular, metastização
e promoção da angiogénese
-alguns tumores apresentam duas populações celulares que usam as duas vias metabólicas (uma mais glicolítica que
usa o efeito de warburg, que produz e segrega lactato, e uma mais oxidativa que usa o lactato como principal fonte
de energia, oxidando-o na mitocôndria).
-mutações ativantes da desidrogenase do isocitrato em gliomas e outros tumores em que a proteína mutante produz
um metabolito mutagénico

Mecanismos de obtenção de energia:

- Via glicolítica aeróbia e anaeróbia
- Shunt das pentoses
- Via normal em aerobiose
1º glicose → Piruvato
2º piruvato passa para dentro da mitocôndria e há fosforilação oxidativa
(degradação) produzindo CO2, H2O e ATP

Anaerobiose: via glicolítica favorecida

Ácido pirúvico não entra na mitocôndria, não é oxidado lá e converte-se em lactato que é exocitose
(vem para meio extracelular porque se não a célula morria com ele (ácido lático)
Esta via é preferida em células tumorais
Glucose → piruvato → este não entra para dentro da mitocôndria para ser oxidado → lactato → vem
para fora da célula → origina ácido lático que é imunossupressor → é assim que consegue alterar a resposta
imunológica → permite que as células em Hipoxia continuem vivas (não rende tanto ATP)

Nota: lactato é acido e matava a célula se ficasse dentro dela

Aumento expressão de recetores de glucose e recetores que mandam lactato para fora da célula

ESCAPE À DESTRUIÇÃO PELO SISTEMA IMUNITÁRIO

-animais deficientes em vários componentes do sistema imunitário têm mais tumores ou estes crescem mais
rapidamente
-respostas imunitárias anti-tumorais (alta infiltração de CTL e NK) em humanos correlacionam-se com um melhor
prognóstico
 Células do sistema imunológico eficazes na destruição das células tumorais: células T CD8 que precisam das
Thelper (TCD4) para serem eficazmente ativadas
Todas as células do sistema ajudam, mas precisam de um “maestro” → Thelper (TCD4) → forma um linfócito
correto para uma resposta tumoral

Resposta TH1 - ativa os citotóxicos (vão destruir células tumorais)

Orquestra corretamente toda a - ativa neutral killer
resposta imune (envolve imunidade
adquirida quer inata) - ativa macrófagos a fagocitar células tumorais

Células tumorais produzem várias citocinas, nomeadamente VEGF, IL-10 que impedem a apresentação de células
tumorais aos linfócitos T → não reconhecem os antigénios na forma nativa, tem que haver previamente as células
apresentadoras de antigénio a fagocitarem as células tumorais e apresentar os antigénios tumorais aos linfócitos

Se tivermos uma célula tumoral, se tudo correr bem, há de haver o p53 que é ativada, vai parar o ciclo celular e
ativar a apoptose (aumenta a exposição da BAX que é a proteína pro- apoptótica) → células dendríticas e
macrófagos tem capacidade de reconhecer as células em apoptose, que dentro delas tem os antigénios tumorais→
fagocitando-as → a célula degenerou, o sistema reparador induz a apoptose, células dendríticas fagocitam, cliva
todas as proteínas da célula tumoral e apresenta aos linfócitos T antigénios que são autoantigénios e o que se forma
são linfócitos T efetores mas sim reguladores → estes TReg não se desenvolvem resposta imunológica porque
acontece constitutivamente no nosso organismo
Mas se for uma célula tumoral, não se formam células TReg porque há antigénios tumorais, então a célula
dendrítica vai apresentar ao linfócito e este vai ser polarizado para o tipo TH1 que ativa as células NK a destruir as
células que tenham os antigénios tumorais, vai ativar os linfócitos T citotóxicos a eliminarem a célula que degenerou
e corre tudo bem → não há desenvolvimento do tumor

Mas as citocinas produzidas pelas células tumorais

Impedem sinais As dendríticas podem ser

importantes para haver
ativação dos linfócitos T
→ apesar das dendríticas
tentarem apresentar
antigénio aos linf. T, estes
não vão ser ativados
→ ocorre deleção anergia
ativadas, mas em vez de
polarizarem para TH1,
polarizam para Treg →
silenciam o sistema
imunitário

Linfócitos T NUNCA reconhecem um antigénio na sua forma nativa, reconhecem depois de este ser processado e
só reconhecem associado a MHC
Sinal 1: Cel. dendrítica (cél. apresesentadora de antigénios), os
linf.T não reconhecem o antigénio na sua forma intacta (ao
contrário dos Linf.B que podem reconhecer), estes precisam das
células apresentadoras de antigénio que degradam os antigénios
e vão associar a MHC. MHC ligado ao antigénio, liga ao recetor
do linf.T
Importante para a ativação do linf.T naive → apesar deste
sinal 1 sozinho não chegar
 Se tivermos só o sinal 1 há anergia, o linf.T não é ativado → tem que haver sinal 2
Sinal 2: Moléculas co-estimuladoras de células apresentadoras de antigénio ligam com os linfócitos T → importante
para ativar linf.T

Sinal 1 + Sinal 2 são esseciais para ativar os linf. T

Sinal 2 + Sinal 3 vão ditar se o linf. T naive vai para TH1 ou para Treg

Sinal 3: Dita se o linf.T polariza para:

- TH1 (resposta que se pretende no cancro)
- TH2 (infeções extracelulares)
- Treg (acontece constitutivamente quando as células apresentam autoantigénios)

Este sinal é produzido pela célula apresentadora de antigénio

• Quando as células apresentam antigénios tumorais, deve ser o TH1 que é ativado → o que acontece é
que as células tumorais subvertem estes mecanismos

Só há sinal 1 → impede a co- Há o sinal 1,2,3 mas este 3 polariza para

estimulação (sinal 2 e 3), os linfócitos Treg ( que favorece o desenvolvimento
não respondem → resulta deleção tumoral)
anergia

Já se sabe quais são os sinais 2 que polarizam para TH1 e os que polarizam
para Treg, então bloqueia-se o sinal 2 que polariza para Treg → são anticorpos
monoclonais utilizados para o cancro que bloqueiam o sinal 2 que polariza para
Treg → bloqueiam os imune check-points

- Quando a co-estimulação é um ligando PDL1 e PDL2 e o PD2 dos linf.T

- Quando as co-estimuladoras presentes nas dendríticas CD80 e CD86 ligam ao
CTLA4 (linf.T)
Exemplo: não queremos que este sinal 2 em que há ligação do PDL ao PD no
linf.T seje ativado, então bloqueamos com anticorpos monoclonais

Microambiente tumoral
- visão anterior: tumores consistiam numa população muito homogénea de células
Atualmente:
- carcinomas: células neoplásicas, estaminais cancerígenas, endoteliais pericitos, inflamatórias, fibroblastos, células
do estroma
- a instabilidade genética leva à heterogeneidade tumoral
- células estaminais cancerígenas de ontogenia ainda não esclarecida
- elevada complexidade tumoral: grande desafio para a terapêutica
anti-neoplásica

Células estaminais cancerígenas são responsáveis pelas recidivas e

metastização e são altamente resistentes à quimioterapia

TERAPÊUTICA
Até às últimas décadas o tratamento farmacológico (quimioterapia) assentava apenas na inibição da proliferação
celular
Tumor com células da imunidade inata infiltradas → anti-inflamatórios
Célula que expressa muitos imune check points → anticorpos monoclonais

TERAPÊUTICA BIOLÓGICA
Diminuição da produção de Anticorpos humanos anti-murganho com a
utilização de anticorpos humanizados ou quiméricos (HAMAs), relativamente aos
anticorpos monoclonais de murganhos

→ Anticorpos anti-EGFR: carcinoma colorretal metastático, carcinoma cabeça e

pescoço

• Cetuximab (quimérico)
• Panitumumab (humano)
Trastazumab, pertuzumab: liga-se ao EGFR 2 humano (HER-2/neu): carcinoma da
mama metastático com expressão de HER-2/neu

Anti- EGFR: cascata; via constitutivamente ativada ou porque há um aumento

da expressão dos recetores ou do ligando que se bloquearem o recetor, o
ligando não liga, não há ativação da cascata/ liga de sinalização e não há
proliferação celular
Estes recetores de tirosina cinase estão muito envolvidos com a
proliferação celular porque são ativados fatores de transcrição que fazem
avanço no ciclo celular da fase G1 para a S, aumenta a produção de VEGF (fator
pro angiogénico) e aumenta a produção de proteínas anti-apoptóticas,
nomeadamente a BCL2.
É um alvo molecular espetacular em termos de terapia oncológica, embora seja precisa que o tumor tenha uma
expressão aumentada deste recetor, por isso é que se faz um mapeamento molecular para perceber que Hallmarks é
que estão presentes para decidir melhor a terapêutica a usar.
 → Moléculas co-inibidoras envolvidas na interacção das DC com linfócitos T (anticorpos monoclonais para
bloqueio dos immune-check points)
• Ipilimumab, tremelimumab (anti-CTLA4): melanoma, cancro do pulmão e próstata
• Pembrolizumab (anti-PD1)
• Bevacizumab (anti-VEGF): carcinoma colorretal metastático
• Pegaptanib (oligonucleótido pegilado que liga ao VEGF)
• Rituximab, ibritumomab, tositumomab (anti-CD20): CD20 existe em linfócitos B malignos
(linfoma não Hodgkin e linfoma folicular de células B)
• Alentuzumab (anti-CD52): CD52 existe em células malignas T e B (leucemia linfocítica
crónica)
São ótimos (em casos normais) porque são os nossos travões imunológicos e são constitutivamente ativados,
quando a célula está a apresentar auto-antigénios aos linf.T, é muito importante que os imune check points estejam
ativados que polariza para Treg
Numa situação tumoral ou inflamação intracelular, pretende-se uma resposta TH1 por isso temos que silenciar os
travões imunológicos

Imunoterapia Celular
Manipular os linf. T do doente para eles eliminarem as células tumorais
Hallmark da subversão da resposta imunológica alavancou o conhecimento
dos anticorpos monoclonais e da imunidade celular
Nota: O nosso sistema imunológico está, sistematicamente, a reconhecer
células tumorais e a destruí-las, mas pode haver um ambiente
imunossupressor montado pelas células tumorais que impedem o sistema
imune de atuar como, por exemplo, os linf.T citotóxicos, que tem um recetor
que quando reconhece um antigénio nas células tumorais, vai ligar-se a ela e
há libertação de perforinas e granzimas que destroem a célula tumoral.
Linfócitos T citotóxicos são que são responsáveis pela eliminação de
células tumorais, eles e as NK são as únicas células assassinas do sistema
imune, mas precisam que as TH1 seja ativado para bem executada, que é o que “manda” os T citotóxicos,
macrófagos, NK para fagocitar células tumorais
As células tumorais tem a capacidade de fazer com que as células dendríticas permaneçam imaturas, não
apresentam sinal 2 nem 3, tem também ligandos para os imune-check points que faz com que os linf.T não
“trabalhem”

Abordagens / células usadas (educar o sistema imune do doente utilizando as suas próprias células)
1- Vacinas de células dendríticas (carregar células dendríticas com antigénios tumorais, fornecer sinal 2 e 3 e
reintroduzir no doente esperando que haja uma ativação dos Linf.T contra os antigénios
2– Transferência de células T
3- Vacinas de células Natural Killer
4- Transferência de CAR T cells

• São estratégias complexas do ponto de vista experimental e laboratorial → implica cultura de células → são
caras, dispendiosas e muito complexas
 • Vacinas são terapêuticas e não profiláticas (como estamos habituados), o objetivo é educar o sistema imune
do doente a reconhecer células tumorais para as eliminar

Células dendríticas
1) Reconhecem antigénios
2) Capturam antigénios
3) Processamento de antigénios
4) Apresentação de antigénios
5) Ativação do sistema imunológico

Desde o primeiro ensaio clínico baseado em DC (Nestle FO, et al. Vaccination of melanoma patients with peptide-
or tumor lysate-pulsed dendritic cells. Nat. Med. 4 Mar 1998; 4(3):269-70) publicado em 1998, o número de ensaios
clínicos disparou consideravelmente. Referenciados mais de 400 ensaios clínicos que visam o tratamento de diversos
tipos de tumores sólidos e hematológicos
- Melanomas
- Cancro da próstata Nota: Os doentes que recorrem a estes métodos já estão no limite de vida,
- Carcinoma renal não se consegue perceber o potencial deste tratamento.

- Cancro hepático
- Cancro da mama
- Mielomas
- Leucemias
- Cancro do cólon
- Gliomas

Vacinas de células dendríticas no tratamento de tumores

Porque estas patrulham o organismo à procura de sinais de perigo (bactérias; cel.tumorais em apoptose) e
fagocitam-na, migram para a periferia para os gânglios linfóticos onde apresentam o antigénio ao linf. T que
apresentam MHC (sinal 1), mas é importante que haja ativação das moléculas co-estimuladoras corretas a
polarizarem para TH1

✓ Maturação e exposição a antigénios ex vivo (mais usada)

Remove-se monócitos do doente que são diferenciados em células dendríticas, imaturas (não tem sinal 1,2,3),
carregadas com antigénios tumorais do doente, obtidos a partir de
biopsias que são → adiciona-se maturadoras/agonistas que
estimulam o NFKB que vai induzir a expressão de muitas moléculas
co-estimuladoras de sinal 2 e 3 → educar as células dendríticas do
doente fornecendo os antigénios tumorais contra os quais elas tem
de ativar linf.T, induzir o sinal 1,2,3 → manipula-se as células
dendríticas com estes sinais que depois são reintroduzidos no
doente e espera-se que estas cheguem ao linf.T e polarizem para
uma resposta do tipo TH1 que vai eficazmente destruir células
tumorais
 ✓ Direcionamento de antigénios in vivo
Adiciona-se diretamente o antigénio ao anticorpo (específico das
células dendríticas), no fundo é direcionar para as células
dendríticas in vivo o antigénio tumoral
Temos um antigénio tumoral, associamos a um anticorpo que
ligue a um recetor específico nas células dendríticas, adicionamos
adjuvantes (sinal 2, 3) → pretende-se que o recetor ligue a um
recetor nas dendríticas e que entre tudo para dentro das células,
nomeadamente o antigénio tumoral

New strategies & Future Perspetives

Combinação da terapia celular com fármacos
nomeadamente a radioterapia e a quimioterapia, que
destroem as células tumorais e inibem a proliferação celular
Primeiro aplica-se uma dose de quimioterapia que destrói
as células tumorais, ao destruí-las muitas morrem e libertam
antigénios tumorais que dá um impulso para a seguir se
administrar as vacinas com células dendríticas. Estas duas
terapêuticas melhora a eficácia relativamente à
monoterapia
Utilização com a quimioterapia ou com anticorpos
monoclonais que já há disponíveis no mercado para administrar
Células T CAR

Definição
Linfócitos T, autólogos ou alogénicos, geneticamente modificados para expressarem recetores de antigénio
quimérico que se quer combater à sua superfície
Enquanto nas vacinas com as dendríticas que
vão ativar os Linf.T já dentro do corpo, ao
usarmos as CART T cells “saltamos” alguns passos
como apresentação de antigénios,
desenvolvimento da imunidade celular,
basicamente fornecemos já os “soldados
preparados para a guerra”.
Isolamos os linf.T do doente, promovemos a expansão ex vivo e reintroduzimos no organismo do doente

Obtenção
É feita uma leucaferese (retirar sangue) onde isolamos
linf.T que são depois manipulados geneticamente,
transfetados com o gene que codifica o recetor que se
pretende, depois há expansão ex vivo das células que são
depois reintroduzidos no doente

Evolução
Usados apenas em dois tipos de cancros
hematológicos
Já foram desenvolvidas muitas gerações de CAR T
cells, as da 1ª tinham muita citotoxicidade e ativavam
uma elevada quantidade de efeitos adversos que levou
à morte de alguns doentes. O objetivo, ao longo das
gerações, é manter a citotoxicidade anti-tumoral,
manter as células no organismo mais tempo e a sua
sobrevivência mas também tentar que a citotoxicidade
seja apenas para células tumorais e não para as normais
e principalmente aumentar a sua segurança

Aplicações clínicas – Cancros hematológicos

• leucemia linfoblástica aguda das células B Tem um antigénio alvo ideal

• linfomas não hodgkin das células

✓ Quase exclusivo do tumor

✓Expresso pela maioria das células tumorais

✓Função crucial no crescimento e sobrevivência tumoral

 Fornecedor uma CAR T cell que tem um recetor que reconhece o CD19, liga-se a ele e leva à destruição dos linf.B,
é limpo porque se fosse um antigénio que existisse também noutras células levava à destruição de órgãos e tecidos
não desejados mas este apenas leva à destruição de órgãos e tecidos que expressem o antigénio para o qual o CAR T
é seletivo

Tumores sólidos – estratégias para aumentar a eficácia

Não se pode usar esta estratégia em tumores sólidos, mas já há
testes para tentar aumentar a eficácia.
O objetivo é transformar as células T em CAR T com recetor de
interesse que produza TL-12 (sinal 3) que tenham cargo direcionado
para o fator de crescimento angiogénico (dirigir as CAR T cells aos
tumores), check points imunológicos. → feito em biotecnologia

Doenças Neurodegenerativas

Desenvolvimento de novos fármacos

Farmacologia pode não ser eficaz porque:
- Não se conhece bem a fisiopatologia da doença e por isso não se sabe onde atuar (por exemplo: há
Hallmarks que não estão ainda identificados)
- Doenças como Alzheimer e Parkinson quando são diagnosticadas já há alterações histopatológicas pelo
menos há 15 anos → apenas conseguimos impedir/atrasar a progressão, mas nunca conseguimos a reversão

Principal fator de risco: IDADE

Ao aumentarmos a esperança média de vida, aumentamos a

probabilidade de as pessoas virem a desenvolver doenças
neurodegenerativas.
Pensa-se que o número de casos triplique

Alzheimer
Diagnóstico do primeiro caso com os seguintes sintomas:
- Alterações cognitivas
- Desorientação no espaço e no tempo
- Dificuldade na linguagem
 Autopsia dos doentes com a doença/ Principais Hallmarks:
- Perda dos neurónios colinérgicos
- Perda seletiva
- Placa amilóide
- Neuroinflamação
- Tranças neurofibrilares

• Há dois tipos de Alzheimer:

- De início precoce → representa 5% dos casos totais → aparece em pessoas abaixo dos 65 anos
- De forma esporádica → mais frequente, representa 95% dos casos totais → maiores de 65 anos

• Não há fármacos para prevenir e tratar a patologia, quanto muito atrasam ligeiramente a evolução do défice
cognitivo
- Desde 1998 foram testados 100 medicamentos para a doença e só quatro foram aprovados - nenhum
muda o curso da doença de Alzheimer, ajudam apenas a controlar parcialmente os sintomas.

Placas senis ou amilóides: depósitos extracelulares que correspondem a agregados do peptídeo beta-amilóide
Tranças neurofibrilares: depósitos intracelulares que
contêm a proteína Tau hiperfosforilada
Inflamação crónica está associada a todas as doenças
neurodegenerativas e neuropsiquiatras

Cascata b-amilóide

As placas de β-amilóide (Aβ) (placas senis) são

aglomerados extracelulares de péptido Aβ insolúveis que
resultam da clivagem anormal do precursor da proteína
amilóide (APP) – uma proteína transmembranar
concentrada nas sinapses dos neurónios
APP (normalmente) - proteína transmembranar,
concentrada nas sinapses dos neurónios,
constitutivamente clivada.
- Se for clivada pela enzima α secretase e depois pela enzima ү
(gama) secretase está tudo bem → geram-se peptídeos que se pensa
que tem um papel neuroprotetor
- Se for clivada pela β secretase, gera dois peptídeos, um deles o
C99 que é amiloide oogénico, ou seja, depois de clivado por esta
secretase, vai ser clivado pela ү secretase que origina o peptídeo Aβ que
tem duas isoformas, a de 40 que tem 40 aminoácidos e 42 que tem 42
aminoácidos, as duas são neurotóxicas ( a 42 é mais tóxica mas a 40 é a
mais produzida), estas no espaço extracelular começam a oligomerizar formando os oligómeros Aβ que são
responsáveis por todos efeitos neurotóxicos (ativação da microglia, neurotoxicidade, perda de sinapses, induzir o
outro Hallmark que é a hiperfosforilada que resulta nas tranças neurofibrilares).
• Em termos farmacológicos, pensou-se em inibir a β secretase que tiveram ensaios pré-clínicos promissores,
mas ao passar para os clínicos viu-se que não tinham grande benefício
• Suporte científico a partir de estudos genéticos de casos com a forma familiar da AD (1-5% casos de AD) que
corroboram a importância da cascata b-amiloide nesta doença. Nestes casos foram identificadas mutações
nos genes que codificam a APP e nos genes PS1 e PS2 que codificam a presenilina que pertence à unidade
catalítica da γ-secretase e que levam a cortes aberrantes na APP

Proteína tau

Formação de tranças neurofibrilhares

Microtúbulos - Formam o citoesqueleto em conjunto com os
filamentos intermediários e microfilamentos de actina; funcionam como
“auto-estradas” e é por aqui que se movimentam os organelos celulares
(ex: vesículas com neurotransmissores), participam no transporte
intracelular de substâncias e mantêm a estrutura celular.
-Movimentação de organelos celulares;
-Participam no processo de transporte intracelular de substâncias;
- Manutenção da estrutura celular
A proteína tau está associada aos microtúbulos neuronais,
estabilizando-os em condições fisiológicas. Quando ocorre hiperfosforilação da tau (Hallmark da doença), ela
dissocia-se dos microtúbulos e agrega-se sob a forma de filamentos helicoidais originando tranças neurofibrilares,
comprometendo a integridade dos microtúbulos e processos fisiológicos adjacentes como a movimentação dos
organelos e das vesículas com neurotransmissores, etc..

Teoria Neuroquímica: acetilcolina

❑ Decréscimo dos níveis de acetilcolina (ACh) na AD por diminuição do número de neurónios colinérgicos com
diminuição da síntese de ACh.

❑ A acetilcolina é um neurotransmissor presente nas regiões que envolvem a memória, pelo que o seu declínio
se interliga com o défice cognitivo.

❑ A acetilcolina liga-se a dois tipos de recetores diferentes: os muscarínicos e os nicotínicos; os recetores pré-
sinápticos nicotínicos influenciam a libertação de outros neurotransmissores implicados na doença de Alzheimer
relacionados com a memória e o humor – glutamato,serotonina, norepinefrina.

No início há morte dos neurónios colinérgicos que depois se expande e mata outros neurónios também, esta
perda seletiva dos neurónios colinérgicos provoca um decréscimo dos níveis de acetilcolina (neurotransmissor) que
controlam a libertação de outros neurotransmissores que estão envolvidos na memória e no humor
Segundo esta teoria, o défice de acetilcolina justifica os défices cognitivos
Teoria Neuroquímica: glutamato

❑ O glutamato é um dos principais neurotransmissores excitatórios, é ubíquo e estima-se que esteja presente
em cerca de 66% das sinapses cerebrais.

❑ Na doença de Alzheimer, o glutamato acumula-se na fenda sináptica (ou por diminuição dos locais de
recaptação ou por anormalidades no seu transportador) e está constantemente a ativar o recetor N-metil-D-
aspartato (NMDA).

❑ Esta ativação contínua leva a um influxo crónico de cálcio para dentro do neurónio induzindo um estado de
hiperpolarização e consequentemente de excitotoxicidade, ativação das caspases e morte neuronal por apoptose.
(Em situações de repouso o recetor NMDA está ligado ao magnésio e quando ativado ocorre libertação do Mg2+ e
entrada de cálcio para dentro do neurónio)

Teoria neuroinflamação

Tecido nervoso- neurónios (cél.principais) + neuroglia (astrócitos, oligodendrócitos, microglia..)

Microglia- células do sistema nervoso que estão mais
envolvidas no despoletar da resposta inflamatória; são os
macrófagos do sistema nervoso central, são células pro-
inflamatórias. Fazem também a vigilância imunológica do
tecido nervoso (fagocitam agentes infeciosos, agregados
extracelulares de proteínas).
Se houver um estímulo agressivo (inflamação, infeção)→ a
microglia é ativada → produz muitos mediadores
inflamatórios (interleucina 1β, fator de necrose tumoral…) que
são tóxicos para os neurónios

A microglia pode existir em 2 estados:

- M1 – altamente pro-inflamatório (benéfico em casos de
infeção), fagocitam o agente invasor e permite eliminar o estímulo
agressivo, que, em casos normais, depois da resolução da infeção,
passam para o estado M2.
Nos doentes com Alzheimer, a microglia está permanentemente
neste estado mesmo sem haver infeção porque está sempre a produzir
citocinas pro-inflamatórios (altamente neurotóxicas) que leva à alteração e destruição dos neurónios
- M2 - estadio reparador, anti-inflamatório e está muito relacionado com a reparação dos tecidos e com a
produção de integridade dos tecidos → produz citocinas anti-inflamatórias como a IL-4, IL-13…

Fagocitose disfuncional da microglia apoiado por

estudos genéticos que identificaram variantes raras em
genes do recetor imunológico envolvidos na fagocitose como
conferindo aumento do risco de DA esporádica, incluindo
TREM2 (recetor desencadeador expresso nas células
mielóides 2), recetor inibitório antígeno de superfície de
célula mieloide CD33 e o componente do complemento 3b /
4b recetor 1 (CR1)
Quando há passagem do M2 para M1 é causado por
uma inflamação sistémica, danger sinals (por exemplo
neurónios a morrer por necrose, libertam) que leva a proteostase alterada, fagocitose disfuncional, acumulação de
agregados de proteína, aumento das citocinas inflamatórias

Nota: ainda não se descobriu qual o primeiro “problema” que despoleta todos os Hallmarks na doença de
Parkinson, não se sabe se é a microglia ou a Aβ que despoleta a passagem da microglia de M2 para M1, ou a
proteína Tau

Os agregados Aβ podem ligar-se a recetores TLR2/4 que existem nas

células da imunidade inata (microglia e macrófagos) e sempre que há
ligação, leva à ativação do fator de transcrição NFKB que migra para o
núcleo e se liga á região promissora dos genes alvo e passa a induzir a
transcrição de genes que estavam silenciados que vão codificar proteínas
pro-inflamatórias (IL-1, IL-18,…), a sua produção exacerbada leva à morte
neuronal, esta quer por apoptose quer por necrose liberta danger sinals
que vão “alimentar” o círculo vicioso e patológico de crosstalk entre a
microglia e os neurónios

• Os fármacos disponíveis atuam apenas na teoria Neuroquímica, e são:

- inibidoras da acetilcolinesterase (acetilcolinesterase é uma enzima que existe na fenda sináptica
responsável por degradar a acetilcolina; estes neurotransmissores são libertados que reagem com um
recetor na fenda pós-sináptica e exercem os seus efeitos, mas depois esta neurotransmissão é
interrompida, o neurotransmissor volta a ser recaptado e entra dentro da célula deixando de estar
disponível na fenda sináptica ou existem enzimas, como a acetilcolina e a acetilcolinesterase que
degradam o neurotransmissor, o objetivo é que ele seja libertado mas que exerça a sua função durante
poucos períodos de tempo)
A estratégia é usar inibidores da acetilcolinesterase para permitir que a acetilcolina permaneça
mais tempo na fenda sináptica
- antagonista não competitivo dos recetores NMDA (há um excesso de glutamato que está
constitutivamente a ativar NMDA que leva a um influxo de cálcio que é excitotóxico e induz morte
neuronal
A estratégia é usar um antagonista destes recetores para evitar esta citotoxicidade despoletada
pelo glutamato

Espera-se conseguir vir a ter mais fármacos que atuem noutros Hallmarks, mas é complicado visto que quando é
diagnosticado a doença, as alterações histopatológicas começaram
há 15 anos, é quase impossível retardar o fenótipo, quanto muito
atrasá-lo ligeiramente
Pode-se impedir que se formem os agregados Aβ; antioxidantes
para evitar o stress oxidativo; antagonista da NMDA para evitar a
excitotoxicidade; anti-inflamatórios não esteróides para combater
a inflamação; imunoterapia para remover os agregados Aβ;
inibidores da BACE-1
 (estratégia mais
promissora)
• A imunoterapia ativa (quando fornecemos o antigénio diretamente) e passiva (quando fornecemos os
anticorpos) é apoiado pela presença de uma imunidade natural contra a doença
• Anticorpo anti Aβ encontrado em idosos mentalmente competentes, reconhecem oligômeros β-amiloide (Aβ) –
estes anticorpos ligam à Aβ e estabilizam-na, deixando de haver oligómeros; promove a clearence da Aβ porque esta
ligação promove que a microglia fagocite o anticorpo que liga à Aβ promovendo a clearence no espaço extracelular
que depois será degradada na microglia
O outro mecanismo: os anticorpos, a nível periférico ligam à Aβ que criará um gradiente que faz com que esta
que está agregada no tecido nervoso, saia do SNC para a periferia

Nota: Não é normal haver células do sistema imunitário a passear no tecido nervoso porque isso leva à
destruição de neurónios, as únicas células que podem andar por lá são as da microglia em estado M2

• Três relatórios independentes de uma vacina ativa com de um peptídeo AB e adjuvante foram publicados na
Nature [Schenk et al., 1999; Morgan et al., 2000; Janus et al., 2000] todos indicando que a vacinação ativa
efetivamente eliciou um título de anticorpo e melhorou a função cognitiva na doença de Alzheimer em ratos,
provavelmente através da remoção bem-sucedida da placa no cérebro desses ratos.
• A imunoterapia passiva em modelos murinos mostrou resultados semelhantes em relação ao tratamento
eficácia [deMattos et al., 2001, Bard et al., 2000], indicando que a presença de anticorpos anti-AB atua para inibir
efetivamente a deposição de AB e limpar as placas de AB no cérebro.
• Infelizmente, os ensaios clínicos de fase II (Elan’s AN-1792) com uma vacina ativa (peptídeo mais adjuvante)
tiveram resultados mistos. O estudo foi suspenso antes da conclusão devido a 6% dos pacientes desenvolver
meningoencefalite após múltiplas vacinações, embora a vacina tenha mostrado algum benefício clínico.
• Estudos de acompanhamento associaram a inflamação cerebral observada com o início de um Th1 cascata
inflamatória, devido principalmente à presença de um adjuvante.
• Aducanumab (anticorpo que se liga especificamente aos oligómeros) (BIIB037) foi desenvolvida pela Biogen
como uma possível terapia para a doença de Alzheimer doença e liga-se preferencialmente ao Aβ agregado; em
março de 2019, um comitê de monitoramento de dados determinou que não havia evidências suficientes para
apoiar sua eficiência no tratamento da doença; a Biogen interrompeu o desenvolvimento da droga após dados
preliminares de duas fases III
• Solanezumab (Eli Lilly), um mAb humanizado que se liga a Aβ monomérico, que aparentemente retarda a
doença; a droga atraiu originalmente interesse dos mídia, mas não se mostrou promissor nos testes de Fase III

Apesar das tentativas falhadas, todos estes estudos clínicos abriram uma nova era para imunoterapias contra
doenças neurodegenerativas

• Em 22 de outubro de 2019, a Biogen anunciou que iria reiniciar o processo de aprovação do FDA para Aducanumab
afirmando que uma nova análise de um maior conjunto de dados mostrou que a droga reduziu declínio em pacientes
com doença de Alzheimer precoce quando administrado em doses mais altas.
• A reanálise dos dados do descontinuado ensaio concluiu que os pacientes que receberam uma dose alta tiveram
uma redução de 23% em sua taxa de declínio.
Doença de Parkinson
Doença degenerativa crónica e progressiva do SNC causada por um défice de dopamina no sistema
extrapiramidal (ao nível dos núcleos da base do cérebro), a nível
dos núcleos da base no cérebro. Sendo este sistema responsável
pela manutenção da postura, do tónus muscular e da regulação
da atividade voluntária do músculo esquelético, surgem sintomas
como tremor, lentidão dos movimentos (bradicinésia), supressão
dos movimentos voluntários (hipocinesia), fraqueza muscular com
rigidez e alterações posturais e do equilíbrio.

Rigidez muscular acontece porque a dopamina controla a

produção de acetilcolina, inibe a produção de acetilcolina no
corpo estriado → se houver pouca dopamina, há um aumento
da acetilcolina quando atua nos recetores nicotínicos e
muscarínicos, provoca esta rigidez muscular

Perda lenta e Défice no transporte

progressiva de de dopamina até aos Desregulação motora
neurónios estriado
dopaminérgicos

SINTOMATOLOGIA MOTORA
• Bradicinésia, hipocinésia
• Tremores em repouso
• Rigidez muscula

SINTOMATOLOGIA NÃO MOTORA

• Alterações comportamentais de sono
• Distúrbios cognitivos e psiquiátricos
• Hiposmia e anosmia
• Transtornos gastrointestinais (obstipação)
- Período assintomático de vários anos ou décadas
- Quando surgem os sintomas motores já se perderam 60 a
80% dos neurónios dopaminérgicos

Mais uma vez, não há fármacos que revertam a doença, eles apenas controlam a sintomatologia e atrasa
ligeiramente a progressão da doença
Nota: Em termos farmacológicos, assim que é diagnosticada a doença, o objetivo seria que o doente administrasse
dopamina, mas como esta não é capaz de passar a barreira hematoencefálica, administra-se dopa (precursor da
dopamina)

Presença de corpos de Lewy, resultado da acumulação de α-sinucleína (SNC e SNP) ((característica dos
neurónios de um doente com Parkinson)

Presente na forma nativa monomérica ligada às membranas terminais pré-

sinápticas e sob uma forma solúvel no citoplasma neuronal. Está também
presente no plasma e Líquido Cefalorraquidiano.
FUNÇÃO: Regulação do transporte vesicular sináptico

Níveis Suprafisiológicos de α-sinucleína PROCESSO DE AGREGAÇÃO Presença de corpos de Lewy

A formação de uma forma monomérica é considerada

normal
Quando se forma agregados com forma de oligómeros que
podem formar proto fibrilhas e depois fibrilhas
Ainda não se sabe bem qual a conformação considerada
patológica nem o “trigger” inicial

Sabe-se a origem, há um componente genético exacerbado

- Mutações genéticas no gene da alfa sinucleína leva a um
início precoce da doença
- Polimorfismo (…) leva a um risco aumentado de ter a
doença
- Prosteotase celular (autofagia, protesoma; objetivo é
regular a ação das proteínas na célula) – como na doença há
acumulação de proteínas, pode-se concluir que estas não estão
a ser degradadas convenientemente), deriva de um mau
enrolamento da proteína que leva ao stress oxidativo do retículo
numa tentativa de repor a homeostasia o cálcio é enviado para a
mitocôndria, se esta não conseguir gerir ADN mitocondrial com
espécies reativas de oxigénio, que funcionam como danger
sinals que podem comprometer a integridade da célula
- Exposição a toxinas (MPTP que é um pesticida que
despoleta o desenvolvimento da doença)
- Modificação pós-tradução (SNCA é produzida, mas sofre
modificação química, eventualmente por um pesticida)

Tudo isto ocorre com o normal envelhecimento embora haja pessoas envelhecidas cognitivamente saudáveis, mas
sem estes Hallmarks
MECANISMO DE PROPAGAÇÃO DA SNCA “SEMELHANTE AO PRIÃO”

Proteína mal enrolada no SNC que tem um comportamento muito

patogénico porque pode passar de uma célula para a outra como se
fosse um agente infecioso

Braak e colegas demonstraram que os agregados de α-sin

começam no sistema nervoso autónomo (nervo vago e glossofaríngeo
e no bulbo olfactório)
Segundo ele, existem 4 fases de desenvolvimento de Parkinson,
mas ainda não está totalmente esclarecido
Começa no Sistema Nervoso Autónomo, passa para o núcleo
dorsal do nervo vago (por isso é que há manifestações de obstipação
em fases precoces), depois vai para o bulbo olfactório, que passa para
a substância migra pars compacta (com destruição progressiva de
neurónios dopaminérgicos) que se propaga com comportamento
semelhante ao prião para os outros neurónios, surgindo os distúrbios cognitivos.

ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE NEUROINFLAMAÇÃO

Os agregados de alfa
sinucleína serão responsáveis
pela passagem de microglia
do tipo M2 para M1 que
produz citocinas
neurotóxicas que induzem a
neurotoxicidade que leva à
destruição dos neurónios
com libertação dos
agregados proteicos que
ativam a microglia para M1 e
o ciclo repete

✓ Além dos neurónios dopaminérgicos, os colinérgicos do corpo estriado também estão envolvidos na DP: a
dopamina inibe a libertação da acetilcolina no estriado e sugere-se que a hiperatividade desses neurónios
colinérgicos (associados com a falta da dopamina) leva aos sintomas da DP

✓ Mutações (início precoce): sinucleina, parkina, LRRK2 (codifica uma proteína adaptadora/sinalizadora), UCHL1
(codifica uma enzima de desubiquitinação)
✓ Parkina: A sua função está relacionada com as vias de degradação de proteínas, sendo considerada um ligase
entre a ubiquitina e a proteína alvo → relacionada com a Prosteotase

Algumas das estratégias atuais consistem na imunomodulação na DP através da indução de células T

reguladoras, que irão suprimir a resposta das células T
efetoras, libertar citocinas anti-inflamatórias e potenciar a
alteração do fenótipo M1 da microglia para M2. As setas
laranjas representam o processo inflamatório e as setas
verdes o processo anti-inflamatório.
O facto de haver anticorpos anti alfa sinucleína nos
doentes leva a que se pense que pode ser uma doença auto-
imune (ao contrário do que acontece na doença de
Alzheimer em que doentes saudáveis apresentam anticorpos
anti Aβ), estes tem um papel patológico na neurotoxicidade,
esta presença de anticorpos anti alfa sinucleína significa que
houve ativação dos linf.B, há um envolvimento destes contra
proteínas endógenas como a alfa sinucleína
Mas porque é que os Linf.B reconhecem a alfa sinucleína? Pode ter sido modificada, por exemplo,
quimicamente por elementos externos, vai despoletar a ativação de linf.T efetores e os linf.T Reg não conseguem
eliminar a produção destes linf.T efetores anti alfa sinucleína modificados, despoletando ativação do sistema imune
como a microglia M1 que é neurotóxica

Nota: Já se provou que existem fatores ambientais associados ao desenvolvimento de Parkinson (ao contrário da
doença de Alzheimer), usando determinados químicos em animais consegue-se induzir a doença

• Atuam somente no sentido de restabelecer os níveis de dopamina

• Aliviar a sintomatologia motora
• Mais eficazes na fase inicial da doença, dado que a longo prazo os pacientes desenvolvem flutuações no controlo
motor
• Os sintomas não motores (psicose, distúrbio comportamental do sono, disfunção gastrointestinal, défice cognitivo)
são resistentes a esta terapêutica e podem até ser exacerbados. Por esse motivo, nos doentes de Parkinson, é
associada terapêutica com antidepressivos, antipsicóticos e fármacos para o declínio cognitivo (rivastigmina,
memantina, donepezilo)

–
• Estimulação cerebral com eléctrodos
• Antioxidantes, anti-apoptóticos, antagonistas glutamato, fármacos anti-inflamatórios, fatores neurotróficos
• Terapia génica (para GAD, descarboxilase do ácido glutâmico, que facilita a libertação de GABA; descarboxilase dos
aminoácidos aromáticos, para aumentar o metabolismo de levodopa a dopamina)
• Imunomodulação com terapia celular

Excitotoxicidade, degradação deficitária das proteínas com acumulação intracelular e agregação proteica,
stresse oxidativo, apoptose, lesão mitocondrial, inflamação
Atuação nestes alvos consiga não apenas para tratar a
sintomatologia, mas também a patologia
Estes novos alvos andam todos à volta da alfa
sinucleína → diminuir a síntese de alfa sinucleína, que
pode ser através de micro RNAs (com cadeia simples,
pequeno, que intercala com mRNA que sintetiza uma
proteína de interesse e que impede a síntese desta) ou
de RNAs de interferência (não codificantes, cadeia dupla,
liga-se ao mRNA da proteína de interesse e induz a
degradação desse mRNA); estratégias ainda em
desenvolvimento ; conseguimos impedir a síntese de alfa
sinucleína aumentando a sua clearence (ativando
sistemas de proteostase, autofagia etc); usando anti-oxidantes, anti-inflamatórios (colmatar a toxicidade induzida
pela alfa-sinucleína)

–
mRNA da sinucleína que origina os monómeros que se juntam formando agregados que serão tóxicos,
provocam alteração na mitocôndria, alteração ao nível do
stress do retículo e, ao saírem da célula, estes podem
propagar-se tipo prião para outras células → podemos
atuar com RNA de interferência, impedindo que se forme o
mRNA ou estabilizando os monómeros (que sabemos que
não é a forma tóxica mas sim os oligómeros) ou limitando
os efeitos tóxicos dentro da célula provocados pelos
agregados usando anti-oxidantes; aumentando a clearance
(aumenta da degradação da alfa sinucleína agregada); uma
vez fora da célula, pode se usar os anticorpos (são muito
grandes e não entram dentro da célula)
 –
Sinucleína é sintetizada e formam-se oligómeros, os anticorpos
ligam-se a estes e provocam a clearence pela microglia, esta vai
eliminar estes agregados através da fagocitose. Com a clearence, o
efeito neurotóxico é atenuado. Impedem também a entrada tipo
prião destes agregados para outros neurónios.

Nota: Morte dos neurónios dopaminérgicos → défice de

dopamina → responsável pela hiperatividade dos neurónios
colinérgicos (a farmacologia atua aqui)

Imunoterapias ativas e passivas foram investigadas como um objetivo direcionar e degradar α-sinucleína
extracelular:
- Imunoterapia ativa: Affiris PD01A e PD03A, Áustria (produzida sinteticamente vacina contendo um peptídeo
que mimetiza α-sinucleína, ensaio clínico de fase I recentemente foi concluída e uma fase II está em andamento)
-A abordagem de imunoterapia passiva usando anticorpos monoclonais humanizados contra α sinucleína
(PRX001 e PRX002) foi bem tolerada e um ensaio de fase II em pacientes com PD em estágio inicial está em
andamento
- Imunoterapias adicionais direcionadas a α-sinucleína estão no horizonte, com o AstraZeneca e as empresas
farmacêuticas Takeda anunciam o desenvolvimento de um Anticorpo de α-sinucleína MEDI1341 para PD

É mais fácil administrar anticorpos que reconheçam a alfa- sinucleína a um idoso do que o antigénio porque como
há uma imunocenescência e um declínio do sistema imune, a resposta está mais atenuada
Uma estratégia promissora seria a criação de biomarcadores, por exemplo, no líquido cefalorraquidiano se há
presença de alfa sinucleína, que permitam prever com antecedência se irá ocorrer a doença como por exemplo a
destruição de neurónios dopaminérgicos, embora não seja uma estratégia fácil porque a colheita ao líquido cefalo-
raquidiano não é tão acessível como, por exemplo, a colheita de glicémia.

ESCLEROSE MÚLTIPLA
• Doença desmielinizante autoimune (ainda não se sabe qual é o autoantigénios, pensa-se que é proteínas da
mielina), com componente inflamatória e degenerativa que atinge o SNC
• Formação de lesões desmielinizantes* que leva à formação da placa esclerótica no SNC
• Incidência 2-3 vezes superior no sexo feminino
• Entre os 15 e os 45 anos de idade
• Alterações visuais, fraqueza muscular, crises agudas que surgem com espasmos e convulsões e sinais anormais de
fadiga
*bainha de mielina, sintetizada pelos oligodendrócitos, consiste numa membrana lipídica protetora que envolve
os axónios no SNC permitindo uma rápida e eficaz transmissão do impulso elétrico ao longo do axónio. Se houver
uma alteração desta, esta função fica comprometida → ocorre desmielinização progressiva, que leva a um aumento
da resposta neuroinflamatória → leva a alterações dependendo da região atingida como alterações visuais, fadiga,
fraqueza muscular…
Pensa-se que pessoas que contactaram com o vírus do herpes tem uma maior propensão para ter esta doença,
de alguma maneira o vírus poderá induzir a produção de peptídeos similares aos existentes no organismo e
despoletar a doença auto-imune. O sistema imune reconhece uma proteína endógena que foi modificada por um
tóxico ou um agente externo que despoleta a ativação da imunidade adquirida que acaba por destruir proteínas
endógenas do organismo do hospedeiro porque são idênticas às endógenas produzidas pelo vírus.

• Doença autoimune do SNC na qual linfócitos Th1 e Th17 reagem contra antigénios próprios da mielina
(funcionam como auto-antigénios)*, resultando na destruição da mesma e em inflamação no SNC conduzindo a
anormalidades da condução nervosa e defeitos neurológicos
• *Auto-antigénios??: proteína básica da mielina (MBP), proteína lipoproteica (PLP), glicoproteína da mielina
do oligodendrócito (MOG) e a glicoproteína associada com a mielina (MAG)

Fatores genéticos (maior prevalência em gémeos homozigóticos do que dizigóticos) e ambientais (prevalência
é maior em locais com menos sol porque os raios UV aumentam a vitamina D que é anti-inflamatória e imuno-
supressora), mecanismos autoimunes com perda da tolerância para os antígenos da mielina (MAG, MOG, MBP),
infeção viral persistente com produção de moléculas estruturalmente semelhantes entre antigénios virais e
proteínas da mielina; infeção viral persistente com produção de moléculas estruturalmente semelhantes entre
antigénios virais e proteínas de mielina

Nota: Células dendríticas são as mais profissionais a

apresentar antigénios porque são as únicas capazes de
estimular um Linf.T naive que tem um recetor para um
antigénio, mas que nunca entrou em contacto com ele.
Para esta ativação são precisos 3 sinais.
Nesta doença, há apresentação de antigénios e
formam-se linfócitos TH1, TH17 que não era expectável por
que o normal era formarem-se os Treg (no caso de se
apresentar autoantigénios)
Se tivermos uma infeção viral esta vai ativar muitos
sinais 2, logo uma infeção viral persistente leva uma
produção constitutiva de sinal 2 que pode alterar o
equilíbrio natural e regulador da formação de células reguladoras e formar células do tipo TH1 e TH17 que vão
reconhecer os autoantigénios (presentes na bainha de mielina) e levar à destruição da mielina com consequente
perda da função do axónio do neurónio
 A formação destes linf.T autorreativos fisiopatológicos será despoletada no
periferia e não no SNC, estes tem a capacidade de ultrapassar a barreira
hematoencefálica e de entrar no SNC onde ocorre a apresentação de antigénios
nomeadamente pela microglia e a apresentação de autoantigénios que deixa de
formar Treg para formar Th17 e TH1 que promovem a ativação da imunidade celular,
ativam linf.TCD8 que são citotóxicos e reconhecem as proteínas na bainha de mielina
e destroem-na. Também pode haver ativação das TH2 que induz a produção de
anticorpos patológicos que levam também à destruição da mielina (fase inicial)
Esta doença é caracterizada por surtos de remissão onde o doente aparece com
sintomatologia, mas depois auto-resolve-se (associada a alguns anticorpos
“formados” pela TH2 que sejam protetores)
Resumindo, na periferia, haverá produção de Linf.T autorreativos
(TH1 e TH17), os TH1 ativam os TCD8 efetores que atravessam a
barreira hematoencefálica. O TH1 ativa o interferão gama que ajuda
na passagem de M2 para M1 da microglia; o TH17 também leva à
produção de IL-17 que potenciam o aumento da neuroinflamação,
secreção de citocinas, espécies reativas de oxigénio, produtor de
óxido nítrico que são mediadores inflamatórios neurotóxicos; são os
TCD8 que vão reconhecer a mielina e destruir o axónio do neurónio
As estratégias em desenvolvimento passam por manipular o
sistema imune para não produzir linf.TH1 nem TH17 mas sim Treg
que impeçam a ativação patológica dos atrás mencionadas quer na
periferia quer no SNC

Pode ser feita ressonâncias magnéticas para diagnóstico e

evolução clínica
(imagem) 1- placa esclerótica no início de um surto
2- uns meses depois, já no final do surto
Subtipos de Esclerose Múltipla:
EMSR: há surtos, mas há a sua resolução, o doente volta
ao estado similar ao que tinha antes de aparecer o surto, é
esperado que este fenótipo evolua ao longo do tempo para
vários subtipos como EMPS, EMPP onde os surtos vão piorando e
já não se volta à fase inicial

Também podemos fazer eletroforese do LCR para o diagnóstico, onde revela a presença de anticorpos

• Não existe cura para a EM, pelo que o objetivo do tratamento consiste na minimização dos sintomas,
prevenção da progressão da doença e redução do número de surtos.
• Uma vez que a patologia da EM está relacionada com um mecanismo autoimune complexo, são
inúmeros os alvos terapêuticos dos fármacos utilizados no tratamento da EM.
 • Medicamentos modificadores do curso da doença (DMARDs): Disease-modifying-therapies (DMTs) –
conseguem evitar a progressão, mudam o curso da doença. No Alzheimer e Parkinson ainda não se descobriu.

Os anticorpos monoclonais impedem a passagem dos linfócitos T efetores para

dentro do SNC, a maior parte da farmacologia atual anda toda à volta da resposta
imunológica (impedindo a proliferação dos linfócitos, ou impedindo a entrada
destes para o SNC, ou dentro do SNC impedir que se formem TH1

ASMA

ANATOMIA Histologia
•Fossas nasais (meatos e cornetos)
Vias aéreas superiores Tubos flexíveis revestidos
•Faringe internamente por uma mucosa
•Laringe respiratória (epitélio pseudo-estratificado
ciliado com células caliciformes (produz
•Traqueia mucina que em contacto com água
produz muco) e lâmina própria) e
•Brônquios Vias aéreas inferiores contendo músculo e/ou cartilagem em
•Brônquíolos quantidades variadas

•Alvéolos
Nota: qualquer orgão oco ou um tubo é sempre revestido por epitélio e
lâmina própria (tecido conjuntivo que dá apoio ao epitélio), ao conjunto
chama-se mucosa

Definição
Inflamação crónica
associada a
Hiperresponsividade das vias aéreas

Episódios recorrentes: sibilos, dispneia, aperto torácico e tosse, particularmente à noite e no início da manhã

Obstrução das vias aéreas pulmonares generalizada, mas variável

Frequentemente
Reversível espontaneamente ou com tratamento
 Obstrução das Vias Respiratórias é normalmente REVERSÍVEL

Mas, alguns doentes com asma crónica podem ter obstrução permanente com acentuação esporádica das VAs

A asma é uma doença heterogénea com múltiplos fenótipos

Os quais não se correlacionam com mecanismos patogénicos específicos ou com a resposta ao tratamento (há vários
fenótipos que não se consegue estadiar há uns com muita inflamação outros menos)

Asma tem 3 Hallmarks associados: inflamação crónica, Hiperresponsividade das vias aéreas e a obstrução das vias
aéreas pulmonares. As VAs de um indivíduo asmático são diferentes de um indivíduo normal

GÉNERO e idade:

Epidemiologia:

Atopia: predisposição dos indivíduos para desenvolver

hipersensibilidades do tipo I (produção de IgE, comum a várias
patologias como asma, renite, dermatite atópica)

• Doentes com asma ligeira raramente progridem para

asma grave
• Doentes com asma grave tiveram-na desde o início

O padrão específico de inflamação crónica das VAs da asma está

associado ao desenvolvimento de hiperreatividade das VAs, a qual
por sua vez condiciona a obstrução Variável do fluxo aéreo
FISIOPATOLOGIA

-Células
-Mediadores
-Efeitos da inflamação
• Inflamação crónica das vias aéreas (+++ VAs cartilaginosas -todas menos os brônquíolos)
Características patogénica MAJOR
• Aumento do número de células inflamatórias ativadas na parede das vias aéreas
• Epitélio tipicamente infiltrado por eosinófilos, mastócitos, macrófagos e linfócitos T que produzem
mediadores solúveis como citoquinas, leucotrienos e bradicinas
• Resposta células TH2 com inflamação predominantemente eosinofílica (por isso é que os doentes com
asma, quando fazem análises da forma leucocitária, tem mais eosinófilos que estão constitutivamente ativados)

Nota: O grau de inflamação não se correlaciona diretamente com a gravidade da doença (exemplo: uma maior
inflamação não quer dizer que a asma seja grave) → há inflamação porque há aumento das células anteriormente
vistas

• Inflamação pode ser detetada em doentes atópicos sem sintomas de asma

• Padrão de inflamação na asma é característico de doenças alérgicas:
- células inflamatórias semelhantes presentes na mucosa nasal dos pacientes com rinite (exceto na asma
intrínseca)
• Inflamação pode ser reduzida através da corticoterapia (atuam em pontos chaves onde se despoleta a
inflamação)

Asma Severa:
• Inflamação neutrofílica com produção citoquinas mais características de inflamação TH1 menos sensível a
corticoterapia

a) Células inflamatórias
Muitas estão associadas à asma, mas nenhuma
predomina
Estas células existem em qualquer tecido conjuntivo que
dá apoio ao epitélio (tecido conjuntivo maioritariamente
fibroblástico matriz e com algumas destas células)
Os linfócitos T são normalmente do tipo TH2 que
promove a formação de anticorpos (resposta humoral)
• Mastócito
Iniciação de resposta broncoconstritora aguda (tecido muscular liso contrai → diminui o lúmen → dificuldade na
passagem de ar):
- Alergénicos
 - Estímulos indiretos (exercício, hiperventilação e neblina)
Dúvidas – papel crónico
Aumento da resistência das VA e sibilos
Hipersecreção de muco pelas células caliciformes
Localização: superfície e musculatura lisa das VR dos asmáticos
Não em indivíduos normais ou na bronquite eosinófilica

Libertam mediadores
Alergénios broncoconstritores:
Ativação (desgranulação) de histamina, prostaglandina D2,
(mecanismo dependente de mastócitos leucotrienos, citocinas,
IgE)
quimiocinas ... que potenciam
a resposta inflamatória

- DESGRANULAÇÃO DOS MASTÓCITOS

1- A primeira exposição ao alergénio resulta na produção de IgE (anticorpo) pelos plasmócitos; os anticorpos IgE
ligam-se a recetores de superfície celular nos mastócitos
2 - Após a segunda exposição ao antigénio, as moléculas de IgE
presas aos recetores ligam-se ao antigénio. Esta ligação ativa a adenil
ciclase e resulta na fosforilação de certas proteínas que promovem a
entrada de cálcio
3 - Entrada de Ca2+ na célula promove a fusão de grânulos com
mediadores broncoconstritores e pró-inflamatórios
4 - Fusão de grânulos citoplasmáticos específicos e a exocitose do seu conteúdo (hiparina, histamina,
proteoglicanos, … que são mediadores que levam à contração do músculo liso, principalmente dos brônquios,
dilatação e aumento da permeabilidade das vénulas pós-capilares que leva à facilidade de células da imunidade
atravessarem a parede dos capilares e irem para a lâmina própria)
5 - Fosfolipases atuam nos fosfolípidos da membrana produzindo leucotrienos que são altamente
broncoconstritores (fármacos de 2ªlinha são inibidores de leucotrienos)

Macrófagos e células dendríticas

Inicia resposta
Alergénios inflamatória (mediante
(recetores de IgE de Ativação de macrófagos libertação de citocinas,
BAIXA afinidade) mediadores
inflamatórios)

Células Epiteliais Células Dendríticas Atraem TH2 para

(libertam TSLP) (apresentação de vias respiratórias
antigénios)

TSLP - Linfopoetina do estroma tímico

Eosinófilos
Fase tardia (sobrevivência prolongada) e crónica da doença
Infiltração por eosinófilos nas mucosas das vias respiratórias, marca característica da inflamação das VR
Alergénios → Ativação de Eosinófilos (Fase tardia) Associados Hiperresponsividade das vias aéreas
(libertação de proteínas básicas e radicais livres derivados de O2)

- adesão de eosinófilos ao endotélio vascular das VR

- migração para a submucosa por atração pelas quimiocinas
- ativação e sobrevivência prolongada
Neutrófilos
- Neutrófilos aumentados na expetoração e VR: ASMA GRAVE e EXACERBAÇÕES
- Alguns também na asma leve/moderada
- Resistência aos efeitos anti-inflamatórios dos corticoides

Linfócitos T:
- Papel muito importante na coordenação da resposta inflamatória
- Fenótipo TH2
- Células Treg CD4 + CD25 + CD25 + reduzidas na asma → aumento células TH2
- Células T inatas (ILC2) sem recetores T libertam citocinas TH2 – podem predominar na asma não alérgica

Células TH2 IL5 Aumenta número e atividade de eosinófilos

IL4 e IL13 Aumenta a produção de IgE (ligam a recetores nos mastócitos que
quando o individuo entra em contacto com o alergénio leva à exocitose dos mastócitos, ativação dos macrófagos…)

b) Células estruturais
- Fontes importantes de mediadores inflamatórios (são capazes de produzir mediadores inflamatórios, não
são só as células inflamatórias com essa capacidade)
- Mais numerosas que as células inflamatórias
- Principal fonte de mediadores responsáveis pela inflamação crónica nas VAs dos asmáticos
- Células epiteliais também são alvo dos corticoides inalados
Células Epiteliais
Células musculares lisas
Fibroblastos
Brônquio: histologia
Em casos normais, a lâmina própria não é povoada por
células inflamatórias, as preponderantes são os fibroblastos
Num indivíduo com asma, a lâmina está cheia de
eosinófilos, linf.t, macrófagos, células dendríticas, …

c) Mediadores Inflamatórios
Multiplicidade de mediadores torna impossível que o bloqueio da síntese ou da ação de um único mediador
tenha impacto clínico relevante
Embora estudos clínicos recentes com antileucotrienos surgiram que estes têm um efeito clínico importante

Citocinas
Aumento de citocinas pró-inflamatórias
- citocinas TH2 (IL-4, IL-5, IL-13) → Inflamação Alérgica (aumento do nº de eosinófilos, IgE)
- TNF-α, IL-1β → amplificam a inflamação numa asma mais grave
- Linfopoietina do estroma tímico (TSLP) → atrai TH2
Diminui citocinas anti-inflamatórias
- IL-10 e IL-12
Quimiocinas
Eotaxina (CCL11) quando produzida pelos macrófagos
- Atrai Eosinófilos (CCR3)
TARC (CCL17) e MDC (CCL22)
- Atraem Células TH2 (CCR4)

Fatores de transcrição
Pró-inflamatórios (NFKB (quando é ativado leva ao aumento de muitas citocinas, AP-1), amplificam a
resposta imunológica
Mais específicos (regulam expressão de citocinas TH2)
- Fator nuclear de células T ativadas
- GATA-3
Fator de transcrição NF-kB
Transcrição de genes pró-inflamatórios (via NF-kB) (COX-2, citocinas,
moléculas co-estimuladoras)
Em casos normais, está no citoplasma ligado a uma proteína inibidora (IKB)
mas quando a célula é ativada por estímulos inflamatórios (IL-1 e TNF α) que
podem ser produzidos por macrófagos ativados. Estes estímulos vão ativar
cascatas de sinalização que levam à degradação do IKB, deixando o NF-KB livre
para migrar para o núcleo, ao ligar-se a este liga-se à região promotora dos seus
genes alvo (citocinas pró- inflamatórias), tem que haver ativação de um co-
promotor que favorece a transcrição mediada pelo NF-KB, este co-promotor
favorece a acetilação de histonas que está correlacionada com transcrição
génica.
Os corticosteroides são muito eficazes na resposta anti-inflamatória por vários mecanismos e um deles é inibir
o co-promotor que leva à acetilação de histonas e recrutam uma enzima que promove a deacetilação de histonas,
diminuindo a expressão génica mediada pelo NF-KB

Stress Oxidativo:
- Células inflamatórias ativadas (macrófagos e eosinófilos) → espécies reativas de O2
- Aumenta 8-isoprostano e etano
- Relacionado com a gravidade da asma, pode amplificar a resposta anti-inflamatória
- Pode diminuir resposta aos corticóides

Óxido Nítrico: (mediador inflamatório produzido pela enzima sintase do óxido nítrico que é controlada pelo NF-KB,
quando este é ativado também passa a existir espécies reativas de oxigénio que entram em feedback positivo que
leva a mais produção de NF-KB, produção de óxido nítrico, …
- Aumenta no ar expirado por asmáticos
- Relacionado com a Inflamação Eosinófílica
- Vasodilatação brônquica

Luecotrienos:
- produzidos pelos mastócitos por ativação das fosfolipases

d) Efeitos da inflamação
Inflamação conduz à remodelação ou são duas manifestações independentes?
Inflamação contínua leva a uma reparação simultânea
Relação entre processos inflamatórios crónicos e sintomas (não clara)
Epitélio das vias respiratórias:
Lesão epitelial → contribui para Hiperresponsividade (outro
Hallmark) das vias aéreas (perda de função barreira, perda de enzimas,
perda de fator relaxante e exposição de nervos sensoriais)

Musculatura lisa das vias respiratórias

Estimulação das células musculares lisas por fatores de crescimento
→ Hipertrofia e hiperplasia

Epitélio
Lâmina própria
Secreção aumentada de muco
Tecido muscular liso
Membrana basal espessada (fibrose)

Asma e bronquite eosinofílica

Fibrose
1) todos os asmáticos- membrana basal estrutura acelular, muito fina que se vê mal ao microscópio ótico,
constituído por lâmina basal + lâmina reticular) espessada por fibrose subepitelial (deposição de colagénio tipo III e
V)
Marcados da inflamação eosinofílica das VR (infiltração por eosinófilos → libertação de pró-fibróticos como o TGF-β)

2) Casos mais graves – fibrose dentro das VR → estreitamento irreversível

Resposta Vascular
Angiogénese e vasodilatação (aumento dos capilares na lâmina própria das vias respiratórias); leakage
microvascular

Secreção aumentada de muco

Aumento de células produtoras de muco (caliciformes)
Formação de tampões de muco viscoso obstruem VR na asma Fatal
Regulação neural:
Libertação de acetilcolina que atua nos recetores muscarínicos → broncoconstrição reflexa

• Inalação de alergénicos ou irritantes → contração do músculo liso das Vias aéreas (sem contração em
pessoas saudáveis)
• Anormalidade fisiopatológica relacionada com obstrução ventilatória variável
 Também irritantes inalados, infeções do trato respiratório ou arrefecimento das vias
aéreas (responsável pela broncocontrição induzida pelo exercício e por alguns ataques de
asma no inverno)

Libertam mediadores
broncoconstritores: histamina,
Alergénios Ativação (desgranulação) de prostaglandina D2, leucotrienos,
(mecanismo dependente de IgE) mastócitos citocinas, quimiocinas ... que
potenciam a resposta
inflamatória

- Disrupção da continuidade do epitélio ciliar

- Broncoconstrição aguada (com
- Aumento da vascularização e edema da parede da via aérea sibilos)
- Hipersecreção de muco

(precocemente no curso da doença)

Alterações estruturais características:

- Hipertrofia e hiperplasia do músculo liso (aumento do tecido muscular liso)
- Edema
- Inflamação
- Angiogénese
- Fibrose (espessamento da lâmina reticularis subepitelial; expansão de toda a parede da via aérea)

• Pacientes com asma apresentam um declínio acelerado da função pulmonar → remodeling pode desempenhar um
papel
• Com o passar do tempo:
Remodeling da parede das vias aéreas
- Limitação do fluxo aéreo irreversível
- Agravamento da doença- broncodilatadores menos eficazes
• Pode tornar difícil a distinção clínica entre Asma e DPOC
- Maioria de doentes asmáticos:
Mantém função pulmonar ao longo das suas vidas, desde que tratados de forma adequada (implica farmacologia
crónica que diminui a resposta inflamatória)

- Menor percentagem de doentes:

Declínio acentuado da função pulmonar, em geral, os casos mais graves

- Tratamento precoce com corticóides inalados:

 Pode reduzir declínio da função pulmonar

PATOLOGIA
Fenótipos de doença:
- Atópica (extrínseca – mais comum)
- Não atópica (intrínseca)
- Ocupacional (há doentes que desenvolvem asma com molécula de baixo peso molecular que existe num
ambiente ocupacional)
- Sensível a AAS
- Pediátrica

• A patologia da asma é uniforme nos diferentes fenótipos da doença

• Alterações patológicas encontradas em todas as vias respiratórias, mas não se estendem ao parênquima pulmonar
• A causa da asma é desconhecida, mas provavelmente é uma doença poligénica influenciada por fatores ambientais
como alergénios inalados (há predisposição genética)
• A atopia (predisposição de indivíduos de desenvolver hipersensibilidade do tipo 1 em que há o envolvimento de
eosinófilos e aumento de IgE) está fortemente associada à asma

Inflamação das vias aéreas periféricas – principalmente nos pacientes com asma grave
Há um envolvimento desigual das várias vias aéreas com certas viais mais afetadas

Alergénios inalados: - Produção de IgE

Interior (ácaros, baratas, Ativação alérgica do sistema
imune com resposta TH2 - Inflamação alérgica das vias
animais com pelo, fungos) aéreas
Exterior (tabaco)

Switch: Imunidade TH2 → Imunidade TH1

Ocorre em pessoas saudáveis
Precocemente na vida
Não ocorre nos asmáticos

Nota: Há fármacos super eficazes que provocam o relaxamento do tecido muscular liso (broncodilatação

(justifica o aumento da asma alérgica nos últimos anos)

Países desenvolvidos:
Ausência de exposição do sistema imune a estímulos antigénicos infeciosos apropriados durante a
infância → resposta imune TH2 perpetua-se (favorável ao desenvolvimento da alergia); respostas alérgicas
inapropriadas
 ➢ Argumentos que sustentam a Hipótese da Higiene (higiene a mais poderá favorecer as doenças alérgicas)
Agricultura protetora (contra desenvolvimento de asma e doença alérgica)
Aumento da exposição a outras crianças (creche)
Uso menos frequente de antibióticos
Crianças com irmãos mais velhos

➢ Argumentos que a teoria da higiene não confirma:

É comum em contextos urbanos pobres, nos quais há uma elevada exposição a antigénios alergénicos (ácaros e
baratas)
O papel de cada exposição ambiental em específico e do timing da mesma (in útero, precocemente na vida, etc) na
patogénese da asma e das doenças alérgicas permanece desconhecido
Não há nenhuma teoria que explique completamente a patogénese da asma ou o seu aumento recente de
incidência

Atopia:
- Tendência a desenvolver asma, rinite alérgica, urticária edermatite atópica (isoladamente ou em combinação)
- Deve-se à produção geneticamente determinada de IgE específica par um alergénio/antigénio
- Predisposição genética não justifica tudo porque indivíduos sem história de atopia: também podem desenvolver
reações de hipersensibilidade, particularmente urticária e anafilaxia, associadas à presença de IgE

Mastócito:
- Rinite alérgica e asma- célula chave
- Urticária, anafilaxia e mastocitose sistémica- célula dominante
Ligação de IgE aos mastócitos e basófilos (sensibilização) → ativação subsequente por antigénios
específicos

Fisiopatologia da Asma – mecanismos celulares e moleculares

Numa crise de asma há uma fase imediata com
broncoespasmo e depois uma fase tardia com
inflamação e hiper-reatividade que conduzem ao
remodeling das vias aéreas
Resumo Fisiopatologia Asma

Inflamação
crónica

Obstrução
- Contratura das vias
da
musculatura aéreas
lisa
Hiperreatividade
das vias aéreas
- Edema da
mucosa

-
Hipersecreção
de muco

Farmacologia Asma

Anti-inflamatórios
Inflamação
(corticosteroides, crónica
antagonistas
leucotrienos,
anticorpos)
Obstrução
das vias
aéreas
Broncodilatadores
(agonistas Hiperreatividade
das vias aéreas
adrenérgicos β2;
teofilina;
anticolinérgicos)
 Epilepsia
O que é a Epilepsia? Perturbação neurológica, crónica, condição disfuncional caracterizada por crises
epiléticas recorrentes e espontâneas (resultam espontaneamente
da disfunção que existe a nível cerebral)
Por exemplo: um traumatismo crânio-encefálico que poderá
resultar numa convulsão ou numa crise epilética ou numa infeção
viral ou bacteriana que atinja o cérebro e desencadear convulsão
ou uma crise epilética ou um tumor cerebral ou com metásteses
cerebrais que podem desencadear uma disfunção neurológica que
leva às crises epiléticas ou a convulsões → há vários fatores que
favorecem um indivíduo não epilético tenha uma crise epilética.

O que distingue estes ataques de um doente com epilepsia propriamente dita? Um

doente epilético tem crises epiléticas sem nenhum estímulo, ocorre espontaneamente e é recorrente. As crises
epiléticas, designadas convulsões, resultam de uma disfunção elétrica do cérebro onde há uma hiperexcitabilidade
neuronal relativamente aos indivíduos normais.

Mundialmente: Afeta mais de 50 milhões de pessoas

Em Portugal: Afeta ≈55000 pessoas, entre as quais 20000 são mulheres (50% período fértil – o ciclo menstrual e
hormonal pode favorecer estas crises)
Risco de morte prematura 3-6 vezes superior aos indivíduos sem epilepsia;
Independente da idade (> prevalência nos extremos) surge muito cedo, há crianças que nascem já com alterações
genéticas que levam a síndromes epiléticos desde a nascença, outros mais tardiamente como em adolescentes ou
adultos jovem
Complicações podem ser prevenidas com tratamento farmacológico adequado
60% dos indivíduos ⟾ epilepsia idiopática
30 % dos indivíduos ⟾ epilepsia refratária

A Epilepsia foi colocada pela 1ª vez na agenda da OMS (Genebra, Janeiro 2015) como doença prioritária que requer
de uma ação coordenada em cada país dirigida aos seus aspetos médicos, sociais e conhecimento público.

Principal sinal: crises epiléticas/ convulsões que surgem de forma espontânea e recorrente

Em termos farmacológicos, há mais de 2 dezenas de fármacos anticonvulsivantes no mercado e, ainda assim, cerca
de 30-40% dos indivíduos que fazem tratamento com um ou mais antiepiléticos acabam por desenvolver resistência,
não respondem à medicação → epilepsia refratária (ausência de controlo das crises epiléticas mesmo o indivíduo
estando a fazer politerapia com antiepiléticos que são adequados ao tipo de crise que tem e já estão a ser
administrados nas doses mais altas possíveis)
Apesar de ser conhecida há tanto tempo, ainda não há medicamentos eficazes, os doentes acabam por ter que
ser operados para remover o foco epileptogénico, ou seja, o conjunto de células disfuncionais que conduzem à
hiperexcitabilidade neuronal, permite que essas células sejam eliminadas e o indivíduo (normalmente jovens) possa
vir a ter uma vida normal sem epilepsia; quando o foco é maior e a cirurgia não consegue eliminar este, temos que
tentar controlar as crises

Epilepsia e crise epilética: Perturbação neurológica crónica do SNC caracterizada pela predisposição
continuada que este apresenta para gerar de forma súbita, recorrente e espontânea, crises epiléticas,
acompanhadas das respetivas consequências neurobiológicas, cognitivas (leva à perda de consciência), psicológicas e
sociais ( exemplo, não podem conduzir nem beber álcool) → há doentes epiléticos que dependem totalmente dos
seus cuidadores
Crise epilética: corresponde à manifestação clínica da epilepsia; tratam-se de episódios
intermitentes/transitórios (momentâneo- rápido) devido à atividade elétrica anormal síncrona ou excessiva do
cérebro. Resulta do desequilíbrio entre o sistema excitatório e inibitório no sistema nervoso central (SNC),
nomeadamente no córtex cerebral.

Principal neurotransmissor excitatório- glutamato Há um excesso de glutamato na fenda sináptica e

consequentemente excesso de ativação dos recetores
Principal neurotransmissor inibitório- GABA do glutamato que não é contrabalançada pela presença
do GABA

Perturbação neurológica crónica do SNC caracterizada pela predisposição continuada que este apresenta para gerar
de forma súbita, recorrente e espontânea, crises epiléticas, acompanhadas das respetivas consequências
neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais.

Lesão num número de células muito reduzido e o nosso organismo consegue

reparar essa lesão ou pode nem se evidenciar nenhum tipo de sinais
O organismo pode não conseguir reparar, mas a lesão pode não afetar células que
comprometam o estado de saúde do indivíduo ou pode não atingir muitas células

Podem ser células com predisposição para libertação do glutamato ou reduzida

distribuição do GABA → pode iniciar-se um processo epileptogénico, ou seja,
começa a formar-se o foco epileptogénico, e esta formação chama-se
epileptogénese. Um indivíduo com Epilepsia teve que passar por este processo

Quantos mais ataques uma pessoa tiver mais consciência

perde, mais contribui para a Epileptogénese que leva a
mais alterações ao nível cerebral e das células
Processo que desencadeia uma crise espontânea disfuncionais. A epileptogénese leva espontaneamente
→ excesso de glutamato e ausência do GABA às crises espontâneas
Em termos farmacológicos, apesar de serem
antiepiléticos deviam chamar-se
anticonvulsivantes porque eles arranjam
estratégias para reduzir a ação glutamato ou a
sua libertação na fenda ou aumentar a atividade
do GABA.

Os mecanismos biológicos que levam à

formação do foco continuam a acontecer e é por
isso que não há tratamento da doença
 Classificação das crises epiléticas:
Há 2 grandes tipos de crises epiléticas:
➢ Epilepsia focal ou parcial: atinge apenas 1
dos hemisférios cerebrais, zona restrita do
cérebro
Se não forem controladas podem desencadear
disfunções de outraos locais de cérebro e evoluir
para as generalizadas

➢ Crises generalizadas: atingem os 2

hemisférios cerebrais

Para identificar o tipo de crises/ foco epileptogénico usa-se o eletroencefalograma (EEG) mete-se elétrodos no
crânio e regista-se movimento de iões e diferenças de potencial em cada um dos lobos do crânio. Num indivíduo
com crises parciais percebe-se que há anormalidade em 2,3 zonas restritas do cérebro e outras em que a atividade
elétrica é normal; num indivíduo com crise generalizada todas as linhas estão alteradas.

As crises generalizadas podem subdividir-se em diferentes

tipos:
• Tónica- Cónica: mais agressiva, perde-se consciência
tendo uma contração tónica dos músculos e apresenta
movimentos compulsivos (espasmos rítmicos) e as
extremidades tremem. Inicialmente, uma fase tónica em
que há contração sustentada, violenta de todos os
músculos (quer esquelético quer liso), caracterizada por
uma rigidez. Depois passa para uma fase cónica com
tremores, espasmos que vai relaxando progressivamente
entrando numa fase final ictal em que por vezes ainda
não tem consciência.
• Crises de ausência: o individuo perde consciência, mas não perde controlo da postura (pode continuar em
pé ou sentado) apesar de não responder a estímulos

• Tónica: só há rigidez muscular

• Cónica: só tem os espasmos
• Miocónicas: contração súbita, mas breve dos músculos que pode levar à perda da função muscular em
apenas algumas áreas
• Atónicas: perda do tónus muscular, mas não há perda da consciência
• Desconhecidas: não se consegue identificar porque uma parece-se mais com uma crise de ausência, outra
cónica, etc
Mecanismos celulares e moleculares na geração de crises epiléticas:
Basicamente, todos os mecanismos que levem ao excesso de glutamato na
fenda sinática ou ao défice de GABA na fenda sinática
MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS QUE DETERMINAM A HIPEREXCITABILIDADE
NEURONAL:
 Alterações dos Canais Iónicos: Sódio, Cálcio, Potássio

 Alterações dos recetores de neurotransmissores GABA, Glutamato

 Alterações na transmissão inibitória (falta) GABA

 Alterações na transmissão excitatória (excessiva) Glutamato

Para ocorrer a libertação do glutamato tem que

ocorrer um potencial de ação ao nível do neurónio, o
sódio tem que entrar que ocorre a despolarização
que faz com que entre o cálcio que é fundamental
para provocar propagação/ movimento das vesículas
glutamatérgicas que se fundem com a membrana
pré-sináptica libertando o glutamato
Existem mutações nos canais de sódio e cálcio em Sinapse glutamatérgica
pessoas com epilepsia→ estes canais estão abertos
durante mais tempo que o normal → despolarização
ocorre mais frequentemente → entra mais cálcio →
libertação de glutamato para a fenda em maiores
Fenda sináptica
quantidades
Dispersão anormal de recetores de sódio, a sua expressão está
aumentada e a sua função também (em doentes com epilepsia), Membrana pós- sináptica com 2
os fármacos atuam impedindo que os canais estejam tanto tempo recetores de glutamato NMDA e
abertos AMPA

Sinapse glutamatérgica.
Nos recetores NMDA e AMPA nota-se alguma evidência que os
doentes tem uma maior sensibilidade nestes recetores, a mesma
quantidade de glutamato pode potenciar respostas celular
aumentada, daí a hiperexcitabilidade aumentada em relação ao
GABA
Glutamato é o precursor do GABA, glutamato tem origem na
glutamina que é produzida nos astrócitos
 Há doentes que esta atividade da enzima GAD (descarboxilase do ácido glutâmico) que é responsável pela
produção de GABA, está diminuída, há algumas estratégias
terapêuticas que tentam compensar, aumentando a atividade da
GAD.
Com o défice de GABA, a ativação dos recetores, nomeadamente
dos GABA A (função diminuida) são os que estão mais afetados a nível
da epilepsia, os GABA B não são alvos farmacológicos tão envolvidos
na epilepsia.

A atividade química da membrana neuronal dos axónios está

alterada que leva ao aumento da libertação do glutamato mas
também da noradrenalina e da dopamina → Que leva a uma
instabilidade química com o defeito do GABA que leva assim às
crises

Mecanismos subjacentes à epileptogénese

As vias inflamatórias parecem estar envolvidas em ambos epileptogénese e citogénese, o que torna os alvos de
drogas anti-inflamatórias promissores para novas terapias.
O mesmo é verdadeiro para tratamentos que visam o sistema
imunológico sistema, com o alvo mamífero da rapamicina (mTOR)
caminho como um exemplo.
A disfunção da barreira hematoencefálica (mais permeável) pode
participar na epileptogénese, o que indica que os tratamentos podem
direcionar os mecanismos desta disfunção e oferecer uma nova
estratégia para prevenir ou modificar o desenvolvimento de epilepsia.
O sistema monaminérgico tem um papel dominante nas doenças
psiquiátricas, incluindo transtornos do humor, ansiedade e psicoses,
mas também está envolvida em regulação do limiar convulsivo. Desse
modo, neurotransmissores noradrenérgico, dopaminérgico ou
serotonérgico oferecem alvos promissores para novas terapias que
não apenas bloqueiam as convulsões, mas também reduzem as
comorbidades da epilepsia
 Mecanismos subjacentes à epilepsia refratária:
Porque é que um doente começa a fazer um tratamento com um medicamento e responde e passado 4/5 meses
deixa de responder e temos que aumentar a dose? Ou passado um ano já tem tantos efeitos secundários que temos
que mudar de medicamento? Ou simplesmente não responde
Visão geral das hipóteses propostas para possível mecanismo (s) subjacente (s) da droga anticonvulsiva (ASD)
resistência.
(1) A hipótese farmacocinética propõe que a superexpressão de efluxo
de drogas transportadores em órgãos periféricos diminuem ASD níveis
plasmáticos, reduzindo assim a quantidade de ASD disponível para entrar no
cérebro e chegar ao foco epilético. Glicoproteína P é um transportador de
efluxo- bombeia para fora as células o seu estrato, dependente de ATP
(2) A hipótese da rede neuronal afirma que degeneração induzida por
convulsão e remodelação da rede neural suprime o controle de convulsões do
cérebro sistema e restringe ASDs de acessar alvos neuronais.
(3) A hipótese de gravidade intrínseca propõe que fatores
neurobiológicos comuns contribuem para tanto a gravidade da epilepsia quanto
a farmacorresistência.
(4) A hipótese da variante do gene afirma que as variações nos genes associado à farmacocinética ASD e
farmacodinâmica causa inerente farmacorresistência. Esses genes incluem metabólicos enzimas, canais iônicos e
certos neurotransmissores recetores que são alvos para ASDs.
(5) A hipótese do alvo postula que alterações nas propriedades de alvos ASD, como mudanças no ião
controlado por voltagem canais e recetores de neurotransmissores (por exemplo, recetor GABA A), resultam na
diminuição da sensibilidade ao medicamento e, portanto, levar à resistência.
(6) A hipótese do transportador afirma que a superexpressão de transportadores de efluxo de ASD na
barreira hematoencefálica na epilepsia leva à diminuição Captação cerebral de ASD e, portanto, resistência a ASD

Vários antiepiléticos são substratos da

glicoproteína P e, portanto, podem limitar o acesso
ao foco epileptogénico. Por outro lado, a
glicoproteína P também é expressa na membrana
do intestino e grande parte dos fármacos
antiepiléticos são administrados e tem que ser
absorvidos a nível intestinal.
Se a quantidade de glicoproteína P que é
expressa na membrana apical dos enterócitos é
cada vez maior, administra-se a mesma
quantidade, mas a biodisponibilidade vai ser mais
baixa logo, a quantidade que passa para o sangue é também maior
 Aparelho Cardiovascular

Caso Clínico 1
Um homem de 60 anos (Idade nestas doenças é muito importante), de raça negra (relevante para a fisiopatologia
e para a terapêutica), apresenta-se na urgência com desvio da comissura labial e hemiparesia esquerda. Revela
também ataxia e afasia.

Paralisação parcial ou uma falta de

Perda da coordenação Dificuldades de força que afeta metade do corpo
dos movimentos compreensão e de (metade das faces ou num dos
musculares voluntários formação da linguagem membros) → a mesma metade do
corpo, neste caso esquerdo

R1. Acidente vascular cerebral (AVC) – sinais e sintomas que tem um envolvimento neurológico

A medição da sua tensão arterial revelou uma pressão sistólica de 220 mmHg e uma diastólica de 120 mmHg

PA > valores normais (idade, sexo)

diagnóstico não pode basear-se numa medição única (repetir; + 2 dias
diferentes; ambiente; horário)
- doença, sinal
- variação ao longo do dia

R2: nível 4 (muito grave)

Critérios fisiopatológicos:
Sistólica, só há alterações nesta (≥140 mmHg + diastólica ≤90 mmHg) versus sistólica e diastólica,
alterações nas duas (+ frequente)

bradicardia ↑ DC
insuficiência aórtica ↑ RVP
febre ↑ DC + RVP
anemia
idosos
 O diagnóstico de hipertensão não pode ser feito com apenas uma medição de pressão arterial, temos que repetir
noutras circunstâncias. A medição deve ser feita num ambiente calmo. É preciso ter em atenção o horário da
medição porque há uma discrepância normal de valores entre as várias partes do dia.

Avaliações posteriores evidenciaram também um IMC de 30 (obesidade de grau 1), uma glicemia em jejum de
220 mg/dl (N<100 mg/dl) e uma GGT de 250 (N<53 U/I)

R3. Idade, género (homem é um dos fatores favorecedores do desenvolvimento da hipertensão), raça
(indivíduos de raça negra tem maior risco e a terapêutica também é diferente, há alguns fármacos que não tem
efeito nesta raça, nomeadamente os IECA), peso, diabetes mellitus

- idade - sexo - raça - peso (excesso de peso aumenta a volume de líquido no organismo, está relacionado
com a resistência à insulina) – tabaco (causa fragilidade nos vasos) - álcool – dislipidemia (alterações das proteínas
que transportam os lípidos, HDL (bom colesterol), LDL (mau colesterol- pega no colesterol e deposita-o nos vasos))
- intolerância à glucose (associado a doenças metabólicas) - evidência de lesões em órgãos-alvo (cardiomegalia –
coração grande- indicador de uma lesão num orgão alvo (coração) – é uma evidência que este sofreu uma lesão
normalmente relacionada com uma patologia – patologias cardíacas como insuficiência cardíaca são fatores de risco
para a hipertensão arterial e vice versa; doente renal, há uma lesão um orgão alvo – rim- predispões à hipertensão e
vice versa; retina (parte nervosa do olho) também pode ter lesões que levam à hipertensão.

Da retina

Doença da retina

Incapacidade do coração
bombear o sangue para
todos os tecidos
Interrupção da Aneurismas- Vaso Espessamento de alguns componentes
Aterosclerose de
passagem do dilatação de uma cerebral do rim
uma coronária
pode causar a sangue num artéria de uma que
isquémia do determinado local zona fragilizada rebenta IR- insuficiência renal
miocárdio- do cérebro porque que pode
interrompe a um determinado rebentar
circulação do vaso ficou
sangue para o obstruído por Dissecação- a
miocárdio aterosclerose- artéria tem
diminuição do muitas camadas,
Enfarte- lúmen por quando uma
aumento de rebenta, o
acumulação de sangue infiltra-se
células de gordura entre camadas,
… pode obstruir o
vaso

* Doença inflamatória vascular; Gravidade aumenta com o tempo

 Pós-carga = pressão que contração ventricular tem que produzir para superar pressão na aorta e impulsionar o
sangue para esta artéria; contração do ventrículo tem que gerar força suficiente para empurrar o sangue para a
aorta porque este só flui se houver diferença de potencial. Se o ventrículo tem que gerar muito mais pressão, netão
vai precisar de mais oxigénio. Aumento desta pode resultar numa hipertrofia do ventrículo esquerdo, para aumentar
a sua eficácia, aumenta a proliferação de um conjunto de células da parede do ventrículo na tentativa de produzir
mais trabalho, só que estas células não funcionais que leva à insuficiência cardíaca; Um ventrículo dilatado com
células que não funcionam leva à disfunção da sístole (não é suficiente)

Hipertensão é uma doença silenciosa, só se percebe quando alguma das complicações acima acontece; o AVC e o
enfarte são das doenças que mais matam no mundo

R6. TAC crânio-encefálica.

A TAC crânio-encefálica mostrou uma lesão hemorrágica intra-craniana, condicionando compressão do
hemisfério cerebral direito (hemiparesia era esquerda porque as fibras do cérebro são cruzadas- quando a lesão é
direita, as complicações surgem no lado contra-lateral). Autópsia

R7. Renais (3-4%) e endócrinas (1%)

Maior parte dos casos de Hipertensão não tem causa conhecida (>90%) chamada essencial, primária ou
idiopática, como a causa não é conhecida, podemos dizer que é uma doença multifatorial (suportada por uma
predisposição genética e depois a doença vai evoluindo com o contributo de fatores ambientais, é por isso que há
famílias que surgem a hipertensão e outras não por causa destes contributos como consumo exagerado de sal,
consumo de álcool, tabagismo …). Depois da idiopática, as renais são as mais importantes para a hipertensão arterial
e a terceira causa é de natureza endócrina/hormonal

artéria renal estiver estenosada

Glomerulonefrite (inflamação do glomérulo)

Tumor renal (podem produzir renina que ajuda no aumento da

pressão arterial
Tumor das suprarrenais – aumento da produção de
catecolaminas

Aumento dos níveis de aldosterona

(mineral-corticoide) importante na
regulação do equilíbrio hidrolítico

Hipertensão iatrogénica (menos frequente), vários grupos de fármacos

que estão associados ao aumento da pressão arterial

Doenças neurológicas também pode influencias: traumatismo craniano

faz aumentar a pressão intracraniana por acumulação de um fluído

Hipercalcémia: alteração dos níveis de cálcio séricos. Na hipertensão Aumento do cortisol

vamos ter uma constrição dos vasos, esta está dependente do músculo (glucocorticoide)
liso dos vasos que depende do cálcio. Se o cálcio intracelular aumentar,
há um aumento da vasocontrição
 Esquema: cinza-escuro: mecanismos centrais; cinza claro: causas que levam, através de mecanismos, ao aumento
da pressão arterial
Aumento sustentado da pressão arterial, esta depende diretamente do débito cardíaco e da resistência vascular
periférica (quando um aumenta, os outros também), estes estão associados à retenção hidrosalina e constrição
arteriolar (há ligação direta da retenção de água e sódio com o débito cardíaco e da constrição arteriolar com a
RVP).
Se o indivíduo tiver esta variante genética do gene que codifica o angiotensinogénio, vai ter uma alteração no eixo
renina-angiotensina-aldosterona que funciona no sentido de produzir aumentos de pressão arterial, começa com o
angiotensinogénio que por ação da renina (produzida no rim) converte-se em angiotensina I, que, por ação da
enzima conversora da angiotensina, converte-se em angiotensina II (um dos mais potentes vasoconstritores do
nosso organismo), esta vai ter um mecanismo duplo de aumento da pressão arterial, por um lado, promove o
aumento da aldosterona que resulta na retenção de água e sal, ou ao nível dos vasos sanguíneos que aumenta a
vasoconstrição que aumentam a resistência periférica.
Quando há estenose (aperto) da artéria renal, há estimulação do eixo renina-angiotensina-aldosterona porque
aumenta a renina (consequência da estenose), mecanismo inicial que vai ser gerador da hipertensão arterial é o
aumento da renina
Síndrome de Cohn o principal problema é no aumento da aldosterona (para trás deste, no eixo, está tudo normal),
aumenta a aldosterona, aumenta a retenção de sódio e água que aumenta o débito cardíaco que leva ao aumento
da pressão cardíaca
Situações clínicas que afetam diretamente a retenção hidrosalina: aumento da ingestão de sal porque
aumentamos as cargas salinas no organismo que provoca a retenção de sódio que, consequentemente, provoca a
retenção de água, agrava ainda mais se a pessoa tiver problemas no rim; diminuição da taxa de filtração glomerular;
em casos de glomerulonefrite; insuficiência renal crónica;
Aumento dos mineralocorticoides; aumento dos glucocorticoides (síndrome de Cushing) e na hiperplasia adrenal
congénita são alterações hormonais que podem aumentar a pressão arterial pela retenção hidrosalina
Resistência à insulina é uma causa direta de retenção de sódio e água, está associada a diabetes e esta está
normalmente associada à hipertensão arterial; também pode ser causa direta da constrição arteriolar que aumenta
a resistência arteriolar, aumentando também a pressão sanguínea
Aumento do tónus simpático (2º mecanismo mais relevante para o aumento da pressão sanguínea), são os
mediadores simpáticos (adrenalina e noradrenalina) que dão contributo essencial para a constrição arteriolar que vai
aumentar a resistência vascular periférica que aumenta a pressão sanguínea – feocromocitoma (aumento de
catecolaminas), lesões no SNC (qualquer patologia a nível cerebral a nível central que gatilhe a produção de
catecolaminas), pré-eclampsia (eclampsia ocorre quando há um aumento da pressão arterial tão grave que tem que
se induzir o parto com risco de perder a mãe e o bebé), stress emocional (o cérebro, através de estímulos visuais,
olfativos, etc, capta algo na natureza que é interpretado como ameaçador e, nestas situações, traduz-se na
libertação aguda e massiva de catecolaminas), stress agudo traduz-se numa resposta imediata e significativa que é o
aumento das catecolaminas que atuam nos vasos, coração, mas quando este stress se mantém (resposta
subsequente) há um aumento de cortisol e já passa a ter outros efeitos como deixar marcas profundas no SNC
 Indivíduos com anomalias genéticas na membrana celular que resultam na acumulação de cálcio intracelular que
vai ter sequelas a nível vascular → constrição (ex: músculo liso) → hipertensão
Há situações em que os vasodilatadores endógenos diminuem (ex: óxido nítrico) que leva a uma constrição
arteriolar
- PA determinada por DC e RVP (retenção hidrosalina + vasoconstrição arteriolar)
- fatores endógenos + ambientais
hereditariedade sal
resistência insulina café
alterações membranares stress
... excesso de peso (aumenta a volémia, associada à
tabaco resistência da insulina)

álcool

fase precoce (não há evidência de doença)

- vasoconstrição por contração da fibra muscular lisa
- sem alterações microscópicas dos vasos sanguíneos
hipertensões moderadas prolongadas = hipertensão benigna (vasoconstrição mantida)
- espessamento da camada média causada pela hipertrofia muscular com progressão para
arterioloesclerose hialina (ex. fibrose da camada íntima)
- tecidos podem exibir sinais de isquemia crónica
hipertensão maligna
- PA>200/140 mmHg (valores altos de pressão persistentes ou agudos)
- necrose da média, fibrose da íntima (pior que na benigna), estreitamento arteriolar extremo
- tecidos exibem sinais de isquemia aguda com microenfartes e hemorragias

- assintomático até lesões vasculares graves, quando a lesão estiver instalada a sintomatologia aparece de acordo
com os orgão mais afetados
- grave ou de longa duração:
cefaleia
fadiga
náuseas/vómitos
dispneia (sensação subjetiva a nível respiratório)
agitação
visão turva
(lesões encefálicas, olhos, coração, rim)
- encefalopatia hipertensiva (sonolência e coma por edema cerebral) → hipertensão muito grave (situações
extremas)
grau de deterioração da retina (gravidade da HTA)
coração (hipertrofia, pode aparecer um 4º som cardíaco)
rim (células na urina, albuminúria)

Caso Clínico 2
Um homem de 50 anos, de raça branca, apresenta-se na urgência com queixas de tosse noturna e dispneia para
pequenos esforços.

experiência subjetiva de desconforto

respiratório (falta de ar, sensação de
aperto torácico, sufocamento)

R1. Dispneia de grau III (limitação marcada).

Grau I- vida quotidiana normal, sem grandes limitações

Grau II- o doente já tem queixas respiratórias para alguns esforços, já tem
uma limitação moderada no seu quotidiano
Grau IV- caso mais grave- mesmo em repouso o doente tem estas queixas

O exame objetivo evidenciou ainda: tensão arterial sistólica de 170 mmHg e diastólica de 100 mmHg, edemas
maleolares (nos tornozelos, normais em doentes com insuficiência cardíaca), hepatomegalia
(aumento do volume do fígado) e fervores à auscultação pulmonar

Diagnóstico provisório: Insuficiência cardíaca

Incapacidade do coração fazer chegar aos tecidos o fluxo sanguíneo

suficiente para assegurar as necessidades metabólicas do organismo em cada
instante – perfusão do organismo

Existe a doença aguda e crónica (tempo de

apresentação variável)
Gravidade é variável sinais e sintomas
 Baseados em estudos epidemiológicos → diagnóstico

Critérios major
• ortopneia (doente estar deitado e ter dificuldade em
existência de doença
respirar e tem que se levantar para conseguir respirar)
ou dispneia paroxística noturna (o doente está deitado 2 minor + 1 major
e passado algumas horas é que tem as queixas)
• distensão veias pescoço
diagnóstico mais objetivo com
• fervores
ecocardiograma c/ Doppler
• cardiomegalia (coração grande)
Radiografia do tórax (confirma a cardiomegalia,
• refluxo hepatojugular (quando se pressiona o fígado identifica o derrame na pleura)
com o doente numa posição bem definida e vai haver
refluxo do sangue através da jugular- vê-se um
ingurgitamento das veias do pescoço) BNP = B-type natriuretic peptide (marcador de
• edema agudo do pulmão insuficiência cardíaca – medição no sangue)

• ritmo de galope (3 tempos)

Perda de peso ≥Radiografia
4,5 Kg em do
5 dias em resposta ao
tórax
• pressão venosa > 16 cm H20
tratamento (pode ser um critério minor ou major
dependendo das necessidades para fazer o
diagnóstico → quando desconfiamos estar perante
Critérios minor um quadro de insuficiência cardíaca mas não
• edemas maleolares conseguimos cumprir os critérios todos avançamos
para a terapêutica e, ao fim de 5 dias, o doente
• tosse noturna perder pelo menos 4,5kg e isto acontece porque estes
doentes tem muitos edemas e quando começam o
• dispneia de esforço
tratamento perdem líquido e, logo, perdem peso
• hepatomegalia
• derrame de líquido pleural
• capacidade vital < 1/3 do máximo
• frequência cardíaca > 120 bpm

Quando um doente tem 2 critérios minor e nenhum major → não se pode diagnosticar insuficiência cardíaca
→ mas se houver desconfiança que é insuficiência cardíaca, o doente começa a terapêutica → se passado 5 dias, o
doente perder pelo menos 4,5kg, então podemos usar isto como um critério major e fazer o diagnóstico de
insuficiência cardíaca (o mesmo acontece se houver 1 major e 1 minor, se se confirmar esta perda de peso então
este pode ser usado como critério minor) para completar o diagnóstico

R2. 4 minor (tosse noturna, dispneia de esforço, edemas maleolares e hepatomegalia) e 1 major (fervores)
 Realizou-se exame complementar para pesquisar a etiologia dos fervores (radiografia póstero-anterior do tórax),
que evidenciou cardiomegalia e derrame pleural bilateral.
Fervores aparecem quando há derrame de líquido pleural

R3. Um critério é major (cardiomegalia) e o outro é minor (derrame pleural)

△ função ventricular esquerda (também pode ser o direito) ⇒ ↓ da capacidade de ejeção

mecanismos de compensação (quando há alterações da função do ventrículo com diminuição da ejeção,

desencadeia estes mecanismos com objetivo de corrigir a disfunção do ventrículo, mas que acaba por se tornar
muito perverso, acabando por ser o principal alvo farmacêutico)
objetivo de manter perfusão tecidular adequada: (estes 3 mecanismos visam compensar um défice do
ventrículo, a ideia é boa, mas não é funcional porque ocorre de maneira desregulada e patológica). Em termos
farmacológicos, tenta-se travar o eixo renina-angiotensina-aldosterona
• estimulação do SN simpático (SNP tem como principal objetivo de aumentar a frequência – liberta-se adrenalina e
noradrenalina em grandes quantidades e há ativação do eixo renina-angiotensina-aldosterona
• ativação do sistema RAA
• vasorregulação a nível local
Mas porque é que estes mecanismos correm mal? Porque a sua ativação é de tal maneira intensa que o
ventrículo esquerdo acaba por-se remodelar que entra num processo de hipertrofia (conhecido como coração de
boi), existe a divisão de algumas células da parede do ventrículo como objetivo de aumentar a funcionalidade, mas
estas são disfuncionais – o ventrículo cresce por esta proliferação celular. Outra consequência é que o coração fica
mais exigente, precisa de mais oxigénio porque aumenta a frequência e o bombeamento → precisa de mais energia
→ estas anomalias provocam a deteriorar mais a função cardíaca

• remodelação ventrículo esquerdo (cor bovis)

• ↑ consumo O2 pelo coração ⇒ deterioração da função cardíaca
 - Foi efetuada uma toracocentese e analisado o líquido pleural recolhido: proteínas, células, LDH e glicose. Pode
haver o caso em que estas alterações podem ter origem infecioso (há que fazer exames para despistar outras coisas)
A cultura do líquido foi negativa.

- Foram pedidos exames complementares adicionais, que mostraram: TGO = 80 mg/dl (N<50 U/I), TGP=120
mg/dl (N<50 U/I) (marcadores enzimáticos hepáticos-transaminases), GGT normal (Gama GT, enzima hepática,
aumentada em algumas patologias de foro hepático mas também em indivíduos que consumam álcool
normalmente), ecografia abdominal: hepatomegalia; ascite moderada (acumulação de líquidos abdominal);
proteinúria das 24h normal; cintilografia pulmonar de ventilação/ perfusão normal
Perante um diagnóstico confirmado de insuficiência cardíaca, é importante pedir exames às transaminases

... paciente pode estar a desenvolver cirrose cardíaca, em consequência de insuficiência cardíaca direita ...

insuficiência cardíaca esquerda versus insuficiência cardíaca direita

O que faz com que o ventrículo esquerdo falhe: O que faz com que o ventrículo direito falhe:
Doença cardíaca isquémica (falta de oxigénio no Insuficiência cardíaca esquerda
coração)
Doença pulmonar crónica
Miocardite (infeções no músculo do coração)
Hipertensão pulmonar
Cardiomiopatias
Embolia pulmonar
Hipertensão arterial
Doença valvular (tricúspide ou pulmonar)
Doença valvular (aórtica ou mitral)

- anterógradas: (para a frente do coração) diminuição do DC

- retrógradas: acumulação do retorno venoso porque não é bombeado, o coração dilata, os pulmões também são
afetados porque o sangue entra pelo lado esquerdo, e o retorno venoso não é drenado, então faz congestão no
pulmão para trás
no coração (dilatação cardíaca)
(para atrás do coração) nos pulmões (edema pulmonar)
nos tecidos periféricos (edema periférico
Direito:
É o que recebe sangue do
corpo todo
Vamos ter sequelas no
corpo todo –
principalmente no fígado
(tem aspeto particular-
fígado nós moscada), é Acumulação de grandes volumes de sangue

uma congestão que

começa na veia central e
se forma uma mancha
escura que progride para
todo o fígado, há uma
certa degradação

Lado esquerdo: Pulmões → tem aspeto castanho porque, com a congestão que há, leva a uma degradação, os
macrófagos vão digerir estes detritos dos componentes do sangue deteriorado e alguns deles tem cor (ex:
hemossiderina), então os macrófagos tem depósitos de hemossiderina conferindo a cor castanha. Nos fumadores
acontece o mesmo com o carvão, há acumulação destes nos macrófagos)
Falência retrógrada do lado esquerdo: Pulmões → são estes que levam o sangue à aurícula esquerda → da
aurícula passa para o ventrículo, mas este não está a bombear e então há pressão para trás que afeta sobretudo o
pulmão → poderá resultar num edema pulmonar
Hemoptise: tosse com sangue (com expetoração cor-de-rosa e espumosa)
Dispeneia noturna é mais exigente porque deitada aumenta o retorno venoso, há mais sangue que regressa
porque já não tem influência da gravidade, mas como temos problemas de drenagem, acumula mais
O doente do caso clínico já tinha insuficiência cardíaca quer esquerda (já tinha o fígado e os pulmões afetados)

R4. Sim, através da pesquisa do refluxo hepato-jugular.

A pesquisa deste refluxo (critério major de Framingham) revelou-se positiva.

Deita-se o doente, localiza-se as jugulares, posiciona-se o doente a

45º e faz-se uma pressão no fígado, é muito visível depois o
ingurgitamento da jugular

R5. BNP (Brain Natriuretic Peptide)

 Caso Clínico 3
Uma mulher de 50 anos, caucasiana, professora, apresenta-se na urgência referindo uma sensação de aperto
pré-cordial (dor à frente do coração e atrás do esterno), que vem sentindo sempre que se desloca a pé, de sua casa
para a escola (300 metros). A dor apareceu há menos de dois meses e desaparece quando se senta. Antes nunca
tinha tido dores e refere que duram cerca de 5 minutos. Vem à urgência porque a dor tem vindo a repetir-se com
maior frequência, maior duração e para trajetos menores. É fumadora, tem hipertensão ligeira, excesso de peso
(para o qual está a fazer controlo dietético) e colesterol elevado (hipercolesterolemia LDL)

Nome que se dá a este tipo de dor e relaciona-se

com isquemia cardíaca

Morte celular por necrose

obstrução vascular ⇒ privação de oxigénio

- parcial (hipoxia) – tecido dependente daquele vaso entrou em hipoxia
- total (anoxia) – privação total de oxigénio ao vaso
e de nutrientes aos tecidos periféricos (cérebro e oxigénio são os mais afetados/sensíveis
a esta diminuição de oxigénio e nutrientes)

sensibilidade de tecido/órgão afetado

taxa metabólica do órgão/tecido (taxas metabólicas mais baixas tem melhor resistência à hipoxia e à
anoxia porque quanto mais ativos mais a exigência em oxigénio e reagem pior na falta deste)
duração da isquemia (mecanismos de compensação) (quando a isquémia se mantém no tempo, há órgãos
que produzem novos vasos (circulação colateral) para compensar o défice que ocorre com artéria obstruída → às
vezes uma isquemia curta e severa pode ser pior que uma prolongada porque dá espaço e tempo para começar os
mecanismos de compensação, acontece muito a nível hepático)
presença ou não de circulação colateral
velocidade de instalação da obstrução (isquemia curta pode ser perversa e normalmente é mais severa)

compressão/torção vascular (por um tumor, por exemplo, massa sólida tumoral a comprimir um vaso,
vai obstruir a circulação ao tecido/orgão que é alimentado por aquele vaso. Torção: por exemplo, um testículo está
preso por um pedículo externo ao organismo, onde passam vasos e pode haver uma alteração ou um acidente que
há uma torção do testículo e este entra em necrose porque ao torcer quebra a circulação sanguínea)
espasmo do músculo liso vascular (este músculo entra numa contração permanente que causa um
estreitamento do lúmen, que vai obstruir a passagem do sangue)
patologia da parede vascular (por exemplo, aterosclerose onde se acumula gordura a nível subendotelial
que forma uma placa que vai obstruir o vaso)
 hiperviscosidade sanguínea (o problema não é tanto dos vasso mas sim do sangue que é viscoso e o seu
fluxo é condicionado a irrigação de um orgão/tecido)
trombose e/ou embolia (causa mais comum de obstruções de vasos sanguíneos)
Enfarte agudo de miocárdio é mais frequente
causado por uma oclusão arterial do que venosa
Quer uma oclusão arterial quer uma venosa pode
causar um enfarte (morte do tecido dependente
daquele vaso), o aspeto é que é diferente:
➢ Oclusão da Artéria: o aspeto do local do
enfarte das células mortas é pálido porque há
um orgão/tecido ou conjunto de células que
está a receber sangue de uma artéria, se for
interrompido fica pálido e há drenagem deste
sem que chegue novo sangue
➢ Oclusão Venosa: aspeto vermelho ou hemorrágico porque há um conjunto de orgão/tecido/células que
continua a receber sangue porque não há oclusão arterial não há é depois drenagem venosa que faz com
que se acumule no local onde as células morrem – vai haver congestão, edema e um grande aumento da
pressão hidrostática. São muito frequentes, mas as consequências clínicas não são tão importantes porque
nestes, a circulação colateral é mais robusta

Oclusão Isquémia Necrose (em alguns casos)

(arterial ou venosa) (morte por isquémia)

elementos do sangue que se acumulam numa massa sólida e pode se formar quer no interior dos
vasos sanguíneos quer no interior do coração (trombos intracavitários)

Tríade de Virchow
conjunto de fatores predisponentes (quando uma destas 3 características, pode se dizer que há as condições
favoráveis para se formar o trombo
anomalias da parede vascular (aterosclerose, traumatismo de vaso)
anomalias sanguíneas
alteração do fluxo sanguíneo (turbulências, problemas das válvulas)

trombo
= camadas de fibrina e células sanguíneas (plaquetas, eritrócitos e leucócitos) aderentes à parede vascular
coágulo
= solidificação de constituintes sanguíneos com distribuição arbitrária (não em camadas) e menos aderentes

(ambos constituídos por elementos do sangue sólidos, no trombo forma-se camadas e aderem à parede dos vasos,
os coágulos não estão organizados em camadas e não aderem tanto, há maior probabilidade de entrar em circulação
que é muito problemático
Trombos arteriais
- lesão do endotélio dos vasos ou turbulência do fluxo, geralmente causadas por
aterosclerose (doença inflamatória, são recrutadas células inflamatórias, o endotélio não é saudável → tipo de lesão
endotelial, por outro lado, como há uma massa, o sangue tem que fazer um desvio que provoca uma turbulência)
- artérias de médio e grande calibre (ex. coronárias, aorta, carótidas), podem resultar num AVC ou num
enfarte porque tipicamente formam-se nestas artérias de médio e grande porte.

Trombos venosos
- locais de estase (sangue está parado) e turbulência do fluxo
- Afetam os membros inferiores (drenagem venosa contra gravidade ⇒ estase por mau funcionamento
valvular e contração muscular)

exercício físico, elevação das pernas durante o repouso, evitar imobilização (facilitar retorno venoso e evitar
estase)
maior risco: pós-parto, contracetivos orais, ICC (insuficiência cardíaca)

forma-se também uma massa que pode ser sólida, líquida ou gasosa, forma-se num local, mas
entra na corrente sanguínea e vai rebate noutra área do corpo

Embolia gasosa
- bolhas de ar na corrente sanguínea (ex: injeção mal dada, mergulhado em profundidade por causa das
diferenças de diferença de pressão, os gases dissolvem-se melhor no sangue podendo surgir bolhas de ar no sangue)
Embolia gorda
- traumatismos com lesão de tecidos ricos em gordura (fratura de um osso longo que tem lá dentro medula
amarela e tecido adiposo que podem depois entrar na circulação; exemplo não se pode administrar substâncias com
gordura como emulsões)
Tromboembolias (mais comuns)
- maior parte causada por êmbolos com origem em trombos que se fragmentam/soltam dos vasos e passam a
circular na corrente sanguínea (obstrução de vasos de calibre menor)
- êmbolos mais frequentes têm origem no sistema venoso em particular de tromboses venosas da circulação
profunda dos MIs e do plexo venoso pélvico; estes êmbolos e os originários na metade direita do coração provocam
obstrução da circulação pulmonar ⇒ TEP (tromboembolia pulmonar)

embolias em artérias são raras e têm origem em trombos de grandes artérias ou lado esquerdo do coração

Às manifestações de isquemia cardíaca, chamam-se síndromas coronárias agudas porque o principal

problema está nas coronárias
morte súbita
EAM (enfarte agudo do miocárdio) que pode ser fatal ou não
 Angina instável – tem origem na formação de uma placa de ateroma nos vasos sanguíneos com conteúdo
lipídico elevado (associado a aterosclerose), esta é fissurada (com golpes/ruturas) e, quando isto acontece num vaso
sanguíneo, gatilha o processo de coagulação formando um trombo intracoronário

de novo (aparece de repente, nos últimos 2 meses num doente

Associado a dor previamente assintomático) – doente nunca teve sintomas, mas de
repente tem dor
progressiva (doente com angina estável refere agravamento de sintomas,
ex: para esforços cada vez menores já sente dor)
pós-enfarte em repouso (associada a stress ou emoção, sem esforço
desencadeante)
variante ou de Prinzmetal (em repouso, desencadeada por vasospasmo
(coronária), associado ou não a placa de ateroma)

Grande envolvimento de plaquetas que são recrutadas e aderem umas às outras que levam ao
processo de formação de um trombo
Na tendência do tamanho do trombo vão haver episódios transitórios de oclusão trombótica (forma-se
um trombo que é instável e se movimenta na corrente sanguínea) se for numa coronária ou um ramo esta
em 10-20 min, se o trombo não for muito grave, se resolve. Se o processo continuar ou atingir um vaso
maior, a oclusão da coronária já não é transitória, mas sim definitiva que resulta num enfarte agudo do
miocárdio ou mesmo morte súbita

Angina estável - exposição ao frio, esforço físico ou stress

- substrato anatómico: placa de ateroma fibrótico ⇒ oclusão do lúmen de uma ou mais
coronárias (também está relacionada com uma plana de ateroma e com a aterosclerose só que não é preciso
nenhuma fissura, é a própria placa está a causar a oclusão do lúmen de uma ou mais coronárias, só que não é uma
oclusão completa se não levava ao enfarte)
- o doente faz crises anginosas (com dor), por isso, precisa de 2 tipos de medicação: medicação
para a crise e medicação de manutenção

doença inflamatória que começa com a acumulação de lípidos na parede de um

vaso diminuindo o espaço para o sangue circular → quando se acumula estes lípidos, são chamados ao local células
mononucleares como os macrófagos que leva ao início de um processo imune inflamatório, para além disso, as
células do músculo liso começam a proliferar que contribui para o estreitamento do vaso
Forma-se células gordas das artérias e os macrófagos digerem-na que passam a chamar-se células
espumosas
Doença progressiva: começa com a produção de camadas gordas, com a infiltração de células do sistema
imune como macrófagos, começam a proliferar as células do músculo liso e as placas vão crescendo em dimensão e
tem uma natureza gordurosa e fibrosa
Principal doença conhecida de obstrução dos vasos
Resumindo:
- infiltração de células mononucleares e proliferação de células musculares lisas
 - formação de camadas gordas nas artérias, focos de células espumosas derivadas de macrófagos ricos em
vacúolos lipídicos sob o revestimento endotelial da artéria
→ crescimento para placas de natureza fibro-gordurosa de dimensões crescentes

sem sintomas até placa estreitar gravemente artéria ou causar obstrução súbita

- sexo masculino + mulheres pós-menopausa (diminui estrogénio que era importante na captação de gordura
pelo fígado → LDL aumenta e leva a gordura para as artérias)
- história familiar de doença cardíaca isquémica ou AVC (mecanismos genéticos)
- hiperlipidemia primária ou secundária (mais lípidos nos vasos → maior probabilidade de se acumularem)
- tabaco (por lesão endotelial que leva ao processo inflamatório atrás visto - monóxido carbono)
- hipertensão (por lesão endotelial)
Tríade fatal para
- Diabetes Mellitus 1 ou 2 (diminuição da remoção de LDL) problemas
metabólicos e
- obesidade, sobretudo abdominal (por associação com Diabetes Melitus 2, hipertrigliceridemia,
depois
hiperCL e Hipertensão arterial)
cardiovascular
- síndrome nefrótica
Mais difícil em
- hipotiroidismo gerir na sociedade

- sedentarismo
- idade avançada
- hereditariedade
- stress

- Alívio (e prevenção) de episódios agudos

- Diminuir o risco EAM (enfarte agudo do miocárdio) e aumentar sobrevida (longo prazo)
Em situações normais, devia haver um equilíbrio da balança entre o
aporte de O2 ao coração (o que se faz chegar de sangue com oxigénio e
nutrientes ao coração), onde o fluxo coronário é o grande responsável,
e as necessidades em O2 do coração
Num quadro de angina, a balança desequilibra-se, o aporte de O2 do
coração não é suficiente para dar resposta às necessidades
Na terapêutica, tenta-se adaptar as duas vias: melhorar o fluxo
coronário, por um lado, e por outro, melhorar o trabalho cardíaco (se
diminuirmos a frequência cardíaca, o coração não tem tanto trabalho e,
assim, não tem tanta necessidade de oxigénio); já que o problema dos
doentes é fornecer oxigénio, então tenta-se diminuir as necessidades de oxigénio no coração, controlando a sua
função, diminuindo a frequência, a contratilidade …
A aterosclerose é a principal causa de isquémia miocardia que causa o desequilíbrio atrás visto
Terapeuticamente, há que atuar na crise (nos episódios agudos) e usar uma medicação que impeça que a angina
estável se torne numa instável ou em enfarte (diminuir o risco de enfarte de miocárdio e fazer com que vivam mais
anos)

A fonte de energia mais rentável para o coração são os ácidos gordos (mas também se pode usar a glicose ou
outros glúcidos, em recurso), o coração faz fosforilação oxidativa destes. Quando há oclusão de uma coronária por
processos de oclusão atrás falados, 60 segundos depois, a pressão de oxigénio de cada célula irrigada por aquela
coronária cai para 0, aí as reservas de ATP do coração são rapidamente esgotadas fazendo com que aquela zona
fique sem energia, o coração recorre ao metabolismo anaeróbio com produção de ácido lático → angina significa
que o coração esgotou as reservas energéticas e produz-se, então, este ácido lático que causa a dor; há também
alterações de propriedades das funções cardíacas como a contratibilidade e a distensibilidade por falta de energia,
temos, então, 30 min para fazer a perfusão cardíaca (repor a normalidade), se isto não acontecer vai instalar-se uma
lesão celular irreversível (porque deixa de haver oxigénio, surge edema de vários organelos, nomeadamente das
mitocôndrias, há lesão da membrana celular, as reservas de energia alternativas como glicogénio são esgotadas, há
uma acumulação de cálcio e de ácido lático, que é um ácido e leva a um quadro de acidose, e a libertação de radicais
livres) que leva à morte daquelas células → enfarte
Há uma zona do coração cuja extensão vai variar e depender da artéria que foi obstruída, se for uma artéria mais
pequenina não afeta tanto como se for uma coronária “principal”, onde podemos ter um caso de enfarte
generalizado.
Esta morte celular leva a uma inflamação aguda muito agressiva, no enfarte vai haver libertação de mediadores
da inflamação (há uma resposta inflamatória aguda muito severa) que leva a uma congestão (porque para haver
resposta precisa-se de recrutar células inflamatórias ou mediadores da inflamação por isso tem que se chamar
sangue àquela zona levando a esta congestão) que resulta na formação de uma cicatriz (no coração não é bom
porque essa zona jamais recuperará)

Resumindo:
A fosforilação oxidativa de ácidos gordos- fonte principal (mas também pode ser usada glicose e outros glúcidos)
- 60” após oclusão da coronária, pressão parcial de oxigénio cai para zero
⇒ reservas cardíacas de ATP rapidamente gastas
→ metabolismo anaeróbio com produção de ácido lático (DOR)
⇒ alteração da distensibilidade e contractilidade cardíacas

- se não se restaura a perfusão cardíaca (em 30 min)

⇒ lesão irreversível
(edema mitocondrial, lesão da membrana celular, consumo de reservas de glicogénio, aumento ec de
cálcio, acidose lática e libertação de radicais livres)
= morte celular
 - lesão irreversível com necrose de células parenquimatosas e da matriz de tecido conjuntivo
- necrose induz resposta inflamatória aguda no tecido envolvente, com:
congestão (nos primeiros dias forma-se anel vermelho em volta da área pálida de enfarte)
migração de células inflamatórias
área de lesão prepara-se para formar cicatriz (remoção de exsudato inflamatório por enzimas e
células inflamatórias - tecido de granulação)

aterosclerose coronária (dislipidemia)

doença coronária não aterosclerótica (hereditária, metabólica, espasmo coronário)
doença cardíaca não coronária (desequilíbrio entre aporte e necessidades, embolias - trombos
intracavitários, ...)
patologia não cardíaca (hematológica, abuso de cocaína)

arritmias
IC
trombose intracardíaca
rutura cardíaca
aneurisma ventricular

Clínica (sinais e sintomas)

ECG - com ou sem supradesnivelamento ST (clínica semelhante)
Enzimologia (se enfarte é morte, há rutura de células e libertação de enzimas libertadas na corrente que
funcionam como marcadores da lesão cardíaca)

ECG: (as variações não são sempre típicas- há variantes)

• Com supradesnivelamento (segmento ST aumentado): precoce; em poucas horas surge onda Q patológica
(necrose); mais tarde inversão da onda T
• Sem supradesnivelamento: ausência de ondas Q de necrose; segmento ST e onda T podem ser normais ou
apresentar ondas T invertidas ou segmento ST infradesnivelado
 Clínica:
• Dor retroesternal, pré-cordial ou epigástrica. É intensa, contínua e duradoura (mais de 30 min), em metade dos
casos com irradiação para Membro superior esquerdo, dorso, pescoço, maxilar inferior ou membro superior direito
• Associa-se a angústia, inquietação e sensação de morte iminente, não cedendo à administração de nitratos
sublinguais, mas sim a opiáceos (morfina)
Para distinguir se o doente está a fazer um enfarte ou uma angina, pode-se administrar fármacos. Os fármacos
de 1ª água são os nitratos que são vasodilatadores (nitroglicerina), os doentes que tem angina usam esta medicação
normalmente, então, administra-se um destes fármacos ao doente se a dor passar podemos concluir que é uma
angina, se for um enfarte a dor não passa com nitratos. A dor do enfarte só responde a morfina (opióides).
• Palidez, sudorese, hipotensão postural, náuseas ou vómitos, dispneia ou choque - insuficiência circulatória
periférica generalizada (sangue não circula- Pressão sanguínea cai a pique) acompanhada de hipotensão marcada,
sistólica inferior a 90 (conforme a extensão do enfarte)
• AC: arritmias; AP: ralas nas bases, se houver IC

Há grupos de doentes (minoria) que não tem dor nem alterações no segmento ST, a dor pode não se
manifestar nos idosos nem nos diabéticos, estes tem neuropatia (doença dos nervos- porque as cargas das
glicémias muito altas destroem-nos) que faz com que tenham sensibilidade à dor

Enzimologia (muito importante para a dor)

TGO - baixa especificidade, mas aumenta em 97% dos casos (enzima hepática)
LDH - pc específica; pico tardio
Mioglobina (entra em circulação quando há necrose, mas não é tão específica)
Creatina fosfocinase ou creatina cinase – tecido muscular estriado esquelético e cardíaco e cérebro
CKMB (a que nos interessa a nível cardíaco) - Creatina cinase fração MB
Razão CK/CKMB (em torno de 5 traduz enfarte; 22 lesão músculo esquelético)
Troponinas T e I - + sensíveis e específicas (fortemente indicadoras de enfarte)

+ alterações analíticas inespecíficas: (hemograma)

- leucocitose com neutrofilia,
- elevação da velocidade de sedimentação elevação das alfa-globulinas,
- habituais em focos necróticos e inflamatórios

⇒ reperfusão/reabertura do vaso ocluído pelo trombo

De volta ao caso clínico 3

➢ Classifique a angina: De novo. Progressiva. (A doente nunca tinha tido os sintomas mas está a progredir)
➢ Refira a etiologia mais provável desta angina: Aterosclerose
➢ Identifique fatores de risco para aterosclerose nesta paciente: Género, hipertensão, hiperlipidemia
secundária (dislipidemia), tabaco, stress.
 ➢ Como podemos, clinicamente, distinguir a angina do enfarte? A dor anginosa tem menor duração (inferior
a 30 minutos), surge habitualmente após esforço ou stress, e cede com o recurso ao repouso ou aos nitratos
sublinguais
➢ Sugira exames complementares de diagnóstico adequados à avaliação desta paciente: Radiografia PA do
tórax, enzimas cardíacas (CK-MB, troponina T e troponina I) e eletrocardiograma
após esforço
O Rx do tórax foi normal, assim como as enzimas cardíacas,
embora houvesse uma elevação da CK total. O ECG mostrou um infra-desnivelamento do
segmento ST
➢ Comente os resultados: Provável processo isquémico subendocárdico em curso.

Enfarte e Angina
áreas de isquemia miocárdica e sua relação com a oclusão coronária

➢ Quando há oclusão na descendente anterior (vaso afetado) (50% dos casos), vai ter alterações na parede
anterior do ventrículo esquerdo e na porção anterior septo
➢ Quando há uma oclusão na coronária direita (30% dos casos), afeta a parede posterior do ventrículo
esquerdo e a porção posterior septo
➢ Quando há uma oclusão na circunflexa esquerda (20% dos casos) afeta a parede lateral ventrículo esquerdo

▪
Mecanismos fisiopatológicos: Eixo renina-angiotensina-aldosterona
Tónus simpático
Alvos terapêuticos: Podemos atuar no SNC (diminuir, com fármacos, a libertação das aminas do simpático –
metildopa em grávidas)
Podemos usar fármacos que são bloqueadores β
adrenérgicos que vão interferir com o tónus simpático
Podemos usar um conjunto enorme de fármacos
que são vasodilatadores (inibidores da conversão da angiotensina –
interem no eixo e baixam a pressão arterial)
Podemos usar antagonistas dos recetores da
angiotensina (esta é vasoconstritora quando se liga aos recetores dos
vasos, se usar antagonistas destes recetores, baixamos pressão arterial)
Podemos usar diuréticos (diminuem a volémia por eliminação de água e sódio (efeito
natriurético))
 ▪ Diminuição do débito1 (dificuldade do coração bombear sangue), quando
este diminui aumenta a Pressão2 e o Volume Venoso, o aumento
da pressão leva à congestão e ao edema 3. Outra consequência da
diminuição do débito cardíaco é diminuição da perfusão tecidular
pelo corpo todo, os doentes queixam-se de fadiga que leva a uma
estimulação do eixo renina-angiotensina-aldosterona4 e a uma
estimulação simpática
Estratégias usadas:
➢ 1
Fármacos inotrópicos positivos: Aumenta a força de contração
cardíaca. Muito usada antes, mas que atualmente só se usa em
casos específicos, em Portugal, usou-se a Digoxina que tinha
segurança muito baixa e tem associado uma série de riscos
➢ 2
Para solucionar o aumento da Pressão sanguínea, usa-se
vasodilatadores
➢ 3
Diuréticos
➢ 4
Inibidores da enzima de conversão da angiotensina para travar o eixo
Iguais ao da hipertensão
➢ Bloqueadores β
arterial
➢ Vasodilatadores

▪
O objetivo é atingir-se o equilíbrio entre a
perfusão (fazer chegar o sangue ao coração) e
melhorar (diminuir) o trabalho cardíaco
Atua-se com fármacos nos dois aspetos
atrás mas também para prevenir os fatores de
risco

Usa-se nitratos para tratar as crises que são vasodilatadores

A 1ª linha terapêutica são bloqueadores β (β-1, recetores no
coração, quando são estimulados pela adrenalina aumentam a
frequência que faz com que precise de mais oxigénio sendo que
a coronária está obstruída – os bloqueadores diminuem o
trabalho cardíaco/ esforço cardíaco → o coração esforça-se
menos e não precisa de tanto oxigénio) – doentes com asma
não podem fazer este tratamento, fazem uma terapia
alternativa: bloqueadores de canais de cálcio (melhoram o
trabalho cardíaco e são vasodilatadores)
 Aparelho urinário
DOENÇA RENAL
→ (glomerulopatias)

Resultam habitualmente de glomerulonefrite

Mecanismo fisiopatológico: - Maioritariamente mediado pelo sistema imune (formação de
imunocomplexos que ativam ainda mais as nossas defesas que resulta
na produção de anticorpos e na destruição de estruturas, o que era
desejável se houvesse ataque de um agente externo, só que muitas
vezes isto acontece contra o nosso próprio organismo. O facto de
haver muitos espaços abertos onde podem entrar antigénios abre um
espaço para o sistema imunitário de atacar.
- Também pode ocorrer 2ária a patologias, nomeadamente
diabetes mellitus

→ Provoca lesão glomerular

- ↓ fluxo sanguíneo
que provoca: - ∆ permeabilidade capilar (os capilares tem fenestras e, com estas alterações,
significa que vão passar algumas substâncias e outras não, vão ser filtradas
substâncias que não eram suposto ser filtradas como, por exemplo, proteínas
- Perda de epitélio e de endotélio

Principais glomerulopatias resultantes das

manifestações atrás vistas
↓ débito urinário (porque diminui o fluxo sanguíneo)
Síndrome nefrítica
Proteinúria (porque há alterações da permeabilidade
capilar) Síndrome nefrótica

Hematúria (porque há lesão histológica do epitélio e Insuficiência renal 1, geralmente crónica

do endotélio)

A origem destas doenças depende da sua etiologia, dependendo

dos imunocomplexos envolvidos pode-se ter uma patologia
diferente

Síndrome nefrítica VS síndrome nefrótica

Semelhanças: - São doenças do glomérulo
- Ocorre proteinúria
Diferenças: - Na nefrítica, a proteinúria é moderada
- Na nefrótica, a proteinúria é intensa → vamos ter albuminúria que
faz com que a albumina deixe de estar no sangue para estar na urina → leva a uma
hipoalbuminemia que faz com que o fármaco não se ligue às proteínas plasmáticas, fica
livre em muito maior concentração do que era suposto (ex: em idosos que tomem
anticonvulsivantes que pode levar a um quadro neurológico muito complicado) → pode desenvolver edema porque
há muito mais perda proteica

• (rim não funciona corretamente e há substâncias deviam ser

eliminadas e não são, vamos ter retenção de substâncias do rim que deviam ser eliminadas)
- Pode resultar de diversas patologias, que têm em comum a rápida deterioração da função renal, traduzida pela
redução abrupta da TFG ⇒ retenção súbita de metabolitos endógenos e exógenos
(ureia, potássio, fosfato, sulfato, creatinina, fármacos)

- Volume urinário geralmente baixo (< 400 ml/dia)

a) causas pré-renais (montante do rim)

- inadequada perfusão renal ⇒ ↓ TFG
- causa + frequente = desidratação
(outras causas: choque ou falência cardíaca com redução do DC)
b) causas renais
- inflamatórias (glomerulonefrite, vasculites, ...) ou por necrose tubular aguda (isquemia,
envenenamento, ...)
c) causas pós-renais
- obstrução do trato urinário, impedindo eliminação da urina produzida pelos rins
- causas + frequentes = litíase2 (obstrução uretérica) ou obstrução infravesical (hiperplasia benigna da
próstata, estenose da uretra)

Necrose das células dos tubulos aguda (oclusão tubular por detritos, vasoconstrição da arteríola aferente e
vasodilatação da eferente)
Com descamação das células tubulares renais
Reversível (se intervenção médica atempada)

Fadiga e mal-estar → dispneia, ortopneia, edema periférico e sinais de sobrecarga cardíaca

perturbações do SNC por retenção azotada (que pode levar ao coma urémico)
edema agudo do pulmão
paragem cardíaca por hipercalcemia
⇒ eliminar causa da obstrução ou hidratar e repor volémia num doente desidratado/em choque eventual
tratamento dialítico

•
Pode resultar de diversas patologias, que causam lesão renal progressiva
Redução da clearance de solutos ⇒ retenção de metabolitos endógenos e exógenos
Muitas vezes as causas são desconhecidas, mas sabe-se que doentes com as patologias em baixo
referidas aumenta a probabilidade

Diabetes mellitus
Hipertensão arterial
Glomerulonefrites

Pielonefrite (infeções urinárias)

Doença renal poliquística

Perda progressiva e irreversível de nefrónio que leva à compensação inicial por hipertrofia dos nefrónios viáveis
e causa a propensão a fibrose e esclerose ⇒ agravamento da perda renal) → tentativa compensatória que não é
eficaz

Conjuntos de sinais e sintomas que chamamos

- Retenção de produtos (ex. os azotados que vem do catabolismo proteico)

- Perda de produtos produzidos ou ativados no rim (ex. eritropoietina, vit D)
- Esta síndrome urémica tem como consequências:

- retenção hidrosalina (perda de eliminação renal) que causa IC, HTA, ascite (edema da zona abdominal), edema
periférico, ganho ponderal (aumento de peso)
- diminuição da excreção de potássio ⇒ hipercaliemia ⇒ alterações de ritmo cardíaco
- diminuição da produção tubular de amónia e diminuição da reabsorção de bicarbonato (tampão do organismo,
importante no equilíbrio ácido base) que leva a acidose metabólica

- deficiente ativação da vit D que diminui a absorção do cálcio que leva hiperparatiroidismo
- diminuição da absorção intestinal de cálcio (osteodistrofia renal – problema ósseo grave causada pelo rim)
 - hiperparatiroidismo secundário
- ...
⇒ aumento da reabsorção óssea ⇒ osteodistrofia renal

- retenção hidrosalina (perda de eliminação renal) ⇒ IC, HTA, edema pulmonar

- acumulação toxinas urémicas às quais o pericárdio é muito sensível ⇒ risco aumentado de pericardite
- HTA, dislipidemia, aumento do DC, calcificações valvulares ⇒ EAM = causa de morte frequente

- diminuição da produção de eritropoietina ⇒ anemia

- alterações da função plaquetar ⇒ hemostase deficiente
- ...

- acumulação central de metabolitos tóxicos ⇒ alterações do sono, letargia ou convulsões, coma

- anorexia, náuseas, vómitos, úlcera péptica, ... (causas pouco claras)

- palidez (anemia porque o rim não produz hematopoietina) /acumulação de metabolitos pigmentados

•
Uma das causas mais importantes de patologia urinária (+ doença prostática e infeções urinárias)
Há formação de cálculos no rim ou bexiga (anomalias anatómicas ou alterações do transporte celular1)

cristalização (dependente da concentração de sais)

formação de núcleos de cristais / agregação Hereditariedade

Idade

retenção renal (não se consegue eliminar a urina Geografia (zonas desertas/tropicais)

produzida)
Grau de ingestão hídrica
Dieta
Sedentarismo
1
Oxalato de cálcio (+ frequentes) – causada por situações de maior excreção renal de cálcio ou oxalato
ex. hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, doenças neoplásicas com metastização óssea que vai
libertar mais sangue para o sangue que aumenta a propensão para acumular cristais
1
Ácido úrico (2º + frequente) – acidificação da urina + aumento da produção/excreção de ácido úrico (ex. gota)
+ diminuição do volume urinário
1
Fosfato de cálcio
1
Estruvite = magnésio + amónia + fosfato (“cálculos infeciosos”) – infeção por bactéria

Forma + típica de manifestação clínica da litíase = cólica renal (dor) – sintoma resultante da obstrução do
trato urinário, habitualmente a nível do ureter e geralmente por cálculos produzidos no rim
Episódio típico: início súbito, dor excruciante
(ângulo costo-vertebral (nas costas) e flanco irradiando anteriormente para o abdómen, em direção
ao testículo ou grande lábio)
+ náuseas/vómitos (porque as zonas obstruídas fazem estimulação do gânglio celíaco que faz uma
comunicação ao cérebro que gatilha o vómito)

Obstrução prolongada e repercussões na função renal irreversíveis

Causas mais comuns de queixas de doenças urinárias: Litíase urinária, doença prostática (hiperplasia benigna da
próstata) e as infeções urinárias

•
= Resposta inflamatória do urotélio a uma invasão bacteriana, normalmente associada a bacteriúria
(presença de bactérias na urina) e piúria (presença de leucócitos na urina, indicadora de resposta inflamatória)
- Maior frequência nas mulheres
- Isoladas ou recorrentes
reinfeções a partir da vagina ou reto (+ frequente)
persistência bacteriana num foco localizado no trato urinário (cálculos infeciosos, prostatite crónica)

- via ascendente (+ importante e frequente) – a partir do reservatório vaginal ou retal

- via hematogénica (bastante rara) – facilitada por uropatia obstrutiva – o sangue transporta as
bactérias
- via linfática (também rara) – infeção intestinal ou abcesso retroperitoneal

= Processo inflamatório do rim e bacinete

 - apresentação: de simples quadro de cistite acompanhado de lombalgia ligeira (dor nas costas) que pode
evoluir para um quadro de sepsis grave (infeção generalizada que pode levar à morte)

Sintomas:
Arrepios de frio e febre alta
Dor lombar
Disúria (alterações ao urinar), polaquiúria (urinar frequentemente), urgência miccional (não consegue controlar
quando vai urinar, muitas é só sensação e nem chega a urinar
Dor abdominal
Náuseas e vómitos

Pode se tornar numa crónica quando o rim se torna pequenino e atrofia quando há muitas infeções ou quando
houve uma infeção muito grave quando o doente era criança

= Processo inflamatório da bexiga

Quadro Início súbito
Disúria, urgência miccional, polaquiúria
Dor suprapúbica
Hematúria macroscópica (muitas vezes), é visível, a urina tem sangue

→
Resultam de lesão/compromisso funcional dos túbulos renais e do tecido intersticial, podendo traduzir-se
em insuficiência renal

Principais doenças:

necrose tubular aguda – resulta de isquemia renal

pielonefrite crónica – processos repetidos de infeção e inflamação renal
nefrite intersticial – reação imunitária
lesões tubulares de origem metabólica – ex. gota (efeitos adversos dos diuréticos),
hipercalcemia (aumento de cálcio em circulação, leva à acumulação de cristais que causam
obstruções e impedem a expulsão da urina)
Caso Clínico 1
Um doente de 65 anos chega ao serviço de urgência referindo não urinar há mais de 12 horas, com dores
hipogástricas intensas e muito agitado.

• Qual o diagnóstico mais provável? Hipertrofia Benigna da Próstata (HBP) (resposta tendo em conta
estatísticas, se fosse uma mulher podíamos dizer que era uma infeção urinária)
Hipertrofia Benigna da Próstata é causada pelas sobrecargas de testosterona (questão hormonal) que com a idade,
tendem a hipertrofiar, pode traduzir-se em queixas renais porque há um aumento de volume que pode comprimir o
trato urinário do homem que resulta em queixas renais
A mais provável é HBP mas se pedissem as possíveis (infeções urinárias, litíase e a HBP)
PRÓSTATA + INFEÇÃO URINÁRIA → OBSTRUÇÃO

Caso Clínico 2
Doente de 53 anos que recorre ao médico por astenia e anorexia (perdeu peso), prurido generalizado e mal-
estar geral.
Diurese= normal (urina normalmente)
PA = 160/100 mmHg (aumentada por causa das alterações da retenção de hidrosalina)
Hb = 10 mg/dl (eritropoietina é produzida no rim, sem esta não correta formação de células do sangue que leva a
uma anemia que tem a hemoglobina baixa) → a fraqueza do doente está relacionada com a anemia
Creatinina = 7 mg/dl (estes valores permitem ver se a taxa de filtração glomerular está afetada ou não → indicador
da função renal, podemos medir no sangue e na urina mas o melhor indicador é na urina porque pode haver
problemas musculares que aumentem a concentração desta no sangue, resulta do metabolismo do músculo que é
exclusivamente excretada pelo rim, se não for excretada vai aumentar a sua concentração no rim e diminuir no rim)

• Qual a hipótese de diagnóstico?

CREATININA sugere IR, aguda ou crónica? diurese normal sugere IR crónica
DM, HTA, uropatia obstrutiva, obesidade, gota, analgésicos, pielonefrite, glomerulonefrite, ...

Caso Clínico 3
Doente de 34 anos que recorre ao médico por lombalgia direita (dor nas costas), com irradiação escrotal,
náuseas e vómitos.

• Qual a hipótese de diagnóstico?

LOCALIZAÇÃO/IRRADIAÇÃO DA DOR sugere LITÍASE ⇒ CÓLICA RENAL (lombar, súbita, severa, aguda, irradiação à
direita)
NB. outros possíveis: pielonefrite aguda, neoplasia, lombalgia músculo-esquelética, dça biliar, ...
FR: infeção, estase urinária, ácido úrico, alterações calcémia
Caso Clínico 4
Mulher de 30 anos que recorre ao médico por polaquiúria e disúria, com urgência miccional e hematúria
total, de início súbito.

• Qual a hipótese de diagnóstico?

CISTITE AGUDA (vs pielonefrite, com febre, lombalgia direita ou sepsis grave, dor abdominal, náuseas e vómitos) dor
suprapúbica, sem febre, hematúria macroscópica

Hipersensibilidades e Doenças Auto-imunes

Patologias do sistema imunológico

• Alergia (hipersensibilidade). O sistema imunológico reage contra um antigénio exógeno para o qual não devia
reagir, mas isso não acontece e desenvolve-se uma resposta imunológica patológica contra esse antigénio (ex: asma)
• Autoimunidade (Esclerose múltipla, miastenia gravis, doença de Graves, diabetes mellitus tipo I, lupus
sistémico eritematoso, glomerulonefrite, artrite reumatóide). O sistema imunológico reconhece proteínas
endógenas como estranhas que leva à destruição dessas estruturas
• Imunodeficiência (SIDA-HIV)

Reação de hipersensibilidade = doença ou lesão causada por mecanismo(s) imune(s) após exposição a
‘antigénio’ usualmente inócuo pode ser exógeno ou endógeno
Antigénios responsáveis:
→ externos
→ próprios (doenças auto-imunes)
Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, existem 4 tipos de hipersensibilidades:
Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min) asma, rinite alérgica, anafilaxia,
dermatite atópica → ATOPIA
Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos IgM e IgG reagem com antigénio à superfície da
célula (5-8 horas) transfusões de sangue, anemia hemolítica do recém-nascido
Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos, antigénios são solúveis- andam no sangue (2-8
horas) artrite, glomerulonefrites
Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas) dermatite de contacto alérgica ao níquel,
bijuteria…

•
– Ocorre dentro de minutos após exposição ao antigénio (é a que ocorre num intervalo de tempo mais curto)
– Mediada por anticorpos IgE que tem afinidade para um antigénio inóculo que não deviam ter. No primeiro
contacto, o individuo fica sensibilizado e com IgE específicos para aquele alergénio, num segundo contacto, estes IgE
ligam-se aos recetores presentes nos mastócitos e basófilos através da porção Fc, e quando voltarmos a entrar em
contacto com o alergénio, este liga à região variável da IgE , vai ativar um processo de dimerização, leva a cascatas
de sinalização, levam à entrada de cálcio para dentro da célula que levam à exocitose dos grânulos
–Mastócitos e basófilos tem recetores à superfície que ligam à porção Fc das imunoglobulinas, causando a
fagocitose (macrófagos) desgranulação e a libertação de mediadores inflamatórios (mastócitos e basófilos):
• Histamina: dilata e aumenta a permeabilidade dos vasos sanguíneos (tumefação e vermelhidão) que faz com
que mais leucócitos passem a parede dos capilares e vão para o local através de processos quimiotaxicos que
propagam a resposta imune, aumenta a secreção de muco, contração do músculo liso (brônquios).
• Prostaglandinas: contração da musculatura lisa do sistema respiratório e aumenta a secreção de muco, são
broncoconstritoras
• Leucotrienos: espasmos dos brônquios, envolvidas na broncoconstrição e na propagação da resposta
inflamatória
– Choque anafilático: diminuição abrupta da pressão sanguínea. Pode ser fatal em minutos.

Alguém com asma, num primeiro contacto, um alergénio

(ex:pólen) entra no organismo e as células do sistema
imunológico captam ou fagocitam-no e vão apresentar aos
linfócitos → Se forem autoantigénios, o linf. não reagem, se
for um alergénio inóculo os linfócitos não deviam reagir mas
reagem patologicamente → ativa-se formando linfócitos TH2
que propagam uma resposta humoral → produzem citocinas
IL-4, IL-5, IL-13 que ativam linfócitos B a produzir IgE → ligam-
se a recetores presentes nos mastócitos e basófilos → os
anticorpos ficam ligados e não acontece nada até ao próximo
contacto → os alergénios vão se ligar ao anticorpos que já
estavam ligados aos recetores dos basófilos → exocitose de grânulos → vasodilatação → broncoconstrição

Alergénio a ligar ao anticorpo nos linf.B com

envolvimento das TH2 → ativam os plasmócitos →
estes produzem IgE que ligam aos mastócitos →
ligação do recetor aos IgE → desgranulação →
propagação e inicio da resposta imunológica

A Rinite alérgica não leva a broncoconstrição, mas sim à

hiperprodução de muco
Anafilaxia sistémica por resposta a fármacos ou venenos
que pode levar ao colapso da circulação → hipotensão
marcada ou edema da glote
 1- evitar ativação crónica dos linfócitos B e basófilos (redução de exposição ao alergénio)
2- inibição da resposta ao alergénio (terapia de hiposensibilização)
3- bloquear produção e função de mediadores (corticoesteróides, anti-histamínicos, anti-IgE, broncodilatadores)
4- tratamento sistémico da anafilaxia (adrenalina)

•
• Mediadas pela interação de antigénios presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e
IgM contra o tecido em questão.
• Uma vez produzida a ligação do anticorpo circulante ao antigénio expresso nos tecidos, o dano no tecido é causado
pela posterior ativação do sistema de complemento (C3 e MAC), ou por células que possuem receptores Fc –
monócitos, granulócitos ou células NK, que ao serem ativadas iniciam este tipo de hipersensibilidade
• Ocorre algumas horas após exposição ao antigénio
Há um antigénio na célula e produz-se anticorpos contra este antigénio → os anticorpos vão se ligar ao antigénio
através da região variável e deixam solta a porção constante, essa região Fc pode
fazer duas coisas: os monócitos, granulócitos tem recetores que reconhecem esta
porção Fc → este complexo pode ser internalizado e fagocitado pelos macrófagos
→ além disso, a porção Fc pode ativar a via do complemento que pode levar à lise
celular através do MAC (complexo ataca a membrana) → se as proteínas do
complemento estiverem ligadas ao anticorpos, os macrófagos e granulócitos
também tem recetores que ligam ao complemento que leva à fagocitose quer via
do complemento quer através da ligação da porção Fc

• Doença hemolítica do recém-nascido

• Reações de transfusão
• Trombocitopenia imune
• Anemia hemolítica autoimmune
• Doença de Graves (hipertiroidismo)
• Miastenia gravis
• Anemia perniciosa
• Tiroidite de Hashimoto

• Doença hemolítica do recém-nascido

Mãe Rh-, pai Rh+ e filho Rh+. Nada acontece durante a 1ª gravidez, há a
mistura de sangues durante o parto e a mãe vai desenvolver anticorpos anti Rh-,
que não fazem nada de mal do nível patológico porque não tem antigénio Rh+ e
o anticorpo não tem onde ligar. Mas, se voltar a engravidar de um filho com
Rh+, os anticorpos atravessam a placenta que se ligam aos glóbulos vermelhos
do bebé que leva à sua destruição. Isto resolve-se pela administração de anticorpos antigénios D que bloqueiam os
anticorpos de reagirem contra o antigénio do bebé

• Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo:
as células são lisadas assim que entram na circulação sanguínea)
• Trombocitopenia imune
As plaquetas são destruídas → favorece episódios hemorrágicos
→ pode desenvolver AVC
Podem ser doenças multifatoriais (predisposição genética,
contacto com determinado xenobiótico, …)
O fármaco forma reações covalentes com proteínas à superfície
das plaquetas que leva a ativação do sistema imune →
desenvolvem-se anticorpos específicos contra proteínas de
superfície que se ligaram ao fármaco → vão reagir com os fármacos
→ há ativação do complemento por MAC que causa lise nas
plaquetas ou fagocitose → destruição das plaquetas

• Anemia hemolítica autoimune

Destruição dos glóbulos vermelhos
Mediado por anticorpos que se ligam a antigénios presentes nas superfícies das
células que depois, via complemento e fagocitose dos granulócitos leva à destruição
ou à lise dos GV
Também pode ser provocado por um fármaco (não são todas), estes ligam
anomalamente a proteínas presentes na superfície das GV → este complexo passa a
ser visível para o sistema imunológico que desenvolve anticorpos contra este
complexo → ativação do complemento que pode levar à lise, por outro lado, esta
porção Fc pode ser reconhecida por macrófagos que fagocitam os GV → diminuição
dos GV

O dano pode ser por 3 vias três diferentes:

• Ativação da via do complemento e fagocitose
• Anticorpo ligando-se aos recetores à superfície celular e alterando
sua atividade
• Anticorpo dependendo da citotoxicidade celular
 1- Destrutivas: o autoanticorpo reage com o próprio antigénio ao nível da superfície celular –anemias
hemolíticas autoimunes
2- Bloqueadoras: o autoanticorpo bloqueia o recetor sobre a superfície da célula correspondente,
impedindo a sua ligação ao ligando natural, ex: Miastenia gravis
3- Ativadoras (estimuladoras): os autoanticorpos funcionam como agonistas, há produção exagerada, ex:
hipertiroidismo (Graves' disease)

•
– Envolve reações contra antigénios solúveis que circulam no soro
– Os complexos imunes anticorpo-antigénio são depositados em órgãos (pequenas artérias, glomérulos renais e
articulações) ativam o complemento, recrutam granulócitos e macrófagos e causam lesões inflamatórias no local
onde foram depositados estes complexos
• Glomerulonefrite: lesões inflamatórias nos rins
• Lupus eritematoso sistémico (depositados os complexos na circulação de vários órgãos)
• Artrite reumatoide (deposição específica nas articulações)
• Endocardites
• Exemplo clássico: doença do soro
– Ocorre com quantidades moderadas/altas de antigénio-anticorpo

• Os complexos imunes anticorpo-antigénio ativam o complemento, com recrutamento de neutrófilos,

mastócitos e basófilos e libertação de mediadores vasoativos pró-inflamatórias, aumentando a permeabilidade
vascular e atraindo mais granulócitos que propagam a resposta inflamatória
Os complexos depositam-se em pequenas artérias,
glomérulos renais e articulações - podendo provocar
glomerulonefrites, artrites, entre outras
Os capilares tem complexos imunes mediados por
antigénios solúveis e anticorpos onde se depositam na parede
dos vasos sanguíneos, estes vão ativar o complemento →
recrutamento de células inflamatórias (ex: neutrófilos) que vai
propagar a resposta inflamatória ao nível das células e dos
capilares do endotélio → os imunocomplexos depositam-se
entre o endotélio e a membrana basal (existem em artérias
pequenas (ex: glomérulos renais que são arteríolas e nas
articulações)

1- Formam-se grandes quantidades de complexos de anticorpo antígeno solúvel

no sangue e não são completamente removidos por fagocitose
2- Esses complexos de antígeno-anticorpo instalam-se nos capilares entre as
células endoteliais e a membrana basal.
3- Estes complexos de antígeno-anticorpo ativam o clássico complemento que
leva a vasodilatação
 4- As proteínas do complemento e os complexos antígeno-anticorpo atraem leucócitos para a área.
5- Os leucócitos infiltrados promovem inflamação. Esta pode levar à morte do tecido e hemorragia.

Várias manifestações cutâneas, ao nível dos glomérulos, ao nível dos vasos sanguíneos, ao nível das
articulações

•
– Envolve reações por linfócitos T de memória
• O primeiro contacto sensibiliza o indivíduo
• Contactos subsequentes estimulam as reações
– As reações são retardadas em um ou mais dias (reação de hipersensibilidade retardada)
Fase Sensibilização (fase assintomática onde o doente desenvolve os linfócitos T contra um
antigénio): Não qual se formam linfócitos T auto-reativos, mas se não houver mais contacto com a substância que se
vai induzir, nada acontece. Mas se houver contacto, já há linfócitos T específicos contra esse alergénio e é na fase de
ilicitação que se desenvolve a patologia clínica.
Fase de elicitação: responsável pela sintomatologia clínica, quando se entra em contacto com o
mesmo alergénio

– As reações são normalmente cutâneas: prurido, vermelhidão, tumefação, dor.

– Pode ocorrer choque anafilático

• Dermatite de contacto alérgica (níquel, veneno da Hera, etc) (bijuteria tem níquel, normalmente usa-se ouro ou
prata que tem menos)
• Lepra
Células infetadas ao nível intracelular são destruídas por linfócitos T e
• Tuberculose/prova da tuberculia
enzimas líticas libertadas por macrófagos ativados
• Leishmaniase
• Rejeição de transplantes (linfócitos T vão destruir as células transplantadas)
 O veneno da Hera tem compostos que são eletrofílicos, estabelecem ligações covalentes com proteínas da pele
que leva a uma alteração desta proteína → reação de hipersensibilidade contra proteínas endógenas que foram
modificadas por xenobióticos (acontece o mesmo com o níquel)

• É uma reação imunológica mediada por células a um antigénio e que envolve linfócitos específicos desse antigénio
• Fase de sensibilização (1 semana ou mais)
• Fase de elicitação (1-3 dias)
• Desaparecimento em 2-3 semanas após cessação de exposição ao alergénio
• Não tem cura, forma-se os linfócitos T de memória e não há retrocesso possível, a única cura é evitar o contacto
com o alergénio quando for possível

Numa 1ª fase, o alergénio entra em contacto com a pele, as células dendríticas captam o alergénio, abandonam a
pele e migram para o gânglio linfático onde apresentam o linfócito, se este tiver um recetor específico que
reconheça este complexo ocorre a proliferação de linfócitos que se vão transformar em linfócitos efetores que
passam do gânglio para a circulação sanguínea e espalham-se pelo organismo. E se houver contacto com o mesmo
alergénio, há a resposta elícita que demora 2-3 dias.

• Níquel (Ni) (10% das mulheres que usam adereços com níquel são alérgicas)
• Outros metais (crómio, mercúrio)
• Parafenilenodiamina (PPD)
• Outros alergénios presentes em: – adesivos – cosméticos – corantes – vestuário – plantas

A causa da dermatite de contacto alérgica nem sempre é fácil de ser identificada pois as possibilidades são diversas
Testes epicutâneos
(re-exposição, de forma controlada, da pele do dorso do doente a substâncias
químicas em concentrações não irritantes; depois de 48 horas faz-se uma primeira
leitura; novas leituras deverão ser feitas 24 a 48 horas depois da primeira leitura)
 Doenças auto-imunes
• O sistema imunológico vê os antígenos “próprios” como “não-próprios”
• Multifatorial e modulado por fatores genéticos, fatores ambientais (agentes infeciosos, drogas), hormônios
(estrogênios) e idade
• ~ 5% dos europeus têm doenças auto-imunes
- Em média, as mulheres são 2,7 vezes mais propensas a desenvolver essas doenças do que os homens
(envolvimento do estrogénio)
• A resposta autoimune resulta em dano ao tecido:
- Em alguns órgãos (específicos de órgãos) ou em todo o corpo (sistêmico)
• A maioria não tem causa conhecida ou cura - o tratamento visa controlando os sintomas
• Há predisposição genética e, em algum momento da vida, há um agente externo (agente infecioso, fármaco,
tóxico) que despoleta o desenvolvimento da doença

- Específico de órgãos:
- Esclerose múltipla (SNC)
- Diabetes Juvenil (pâncreas-
ilhéus de Langerhans)
- Febre reumática (coração)
- Doença de Grave (tiroide)
- Tireoidite de Hashimoto
(tiroide)
- Sistémico:
- Lúpus Sistêmico Eritematoso (manifestações cutâneas, nos rins, …)
- Artrite reumatoide (predominância nas articulações, mas os sintomas são gerais)

Predisposição genética + gatilho:

- infeção
- drogas e tóxicos (penicilina ligada à membrana dos eritrócitos e cefalosporinas: anemia hemolítica;
procainamida e hidralazina / lúpus e metais pesados como o mercúrio, que perturbam a tolerância imunológica)
-ambiente: os raios ultravioleta potenciam o lúpus;
gliadina de glúten na doença celíaca

Há uma falha na tolerância imunológica (cél. Treg e B),

isto leva a que sejam ativados linfócitos T e B que
normalmente não respondem, mas que desenvolvem linf.
T efetores contra auto-antigénios → há alterações nos
circuitos dos imunoreguladores que fazem com que se
perca a tolerância
• Vários genes estão associados a autoimunidade
- A maioria das doenças autoimunes humanas são multigênicas
- Há uma predisposição genética em que vários genes farão a sua contribuição (por exemplo, AIRE, Fas, Foxp3,
muitos outros), mas não estão envolvidos na maioria, doenças autoimunes comuns
• Os genes incluem HLA, muitos outros
- Cada gene individualmente dá uma pequena contribuição

Estudos de associação do genoma (GWAS)

mapearam com sucesso milhares de loci associados a
características dos complexos. Essas associações
podem revelar os mecanismos moleculares alterados
em doenças complexas comuns e resultar na
identificação de novos alvos de fármacos.

1) Reatividade cruzada (molecular e viral mimetismo)

Peptídeos virais e não virais podem imitar auto-peptídeos e induzir autoimunidade. Se houver uma infeção
com aquele vírus, o nosso sistema imunológico vai reagir com anticorpos contra aquele vírus, se existir um
mimetismo molecular, os antigénios podem reconhecer o vírus, mas também peptídeos endógenos semelhantes aos
peptídeos virais.

2) Liberação de antígeno sequestrado

Os anticorpos no sangue podem atacar a proteína básica de mielina se a barreira hematoencefálica for
violada

3) Expressão MHC inadequada

Diabetes tipo I: células β pancreáticas expressam níveis anormalmente elevados de MHC I e MHC II
 MHC II - apenas APC (células apresentadoras de antigénio). Isso pode hipersensibilizar as células TH para
peptídeos de células β.

4) Ativação de células B policlonais por vírus e bactérias

Ativação direta de linfócitos auto-reativos (células EBV / B)
Infeção e lise de células:
• liberação de autoantigénios sequestrados
• Resposta inflamatória desencadeada pelo agente infecioso (IFN-a, IP-10, ativação de TLR)

Células B e T reativas a peptídeos próprios são ativadas (anteriormente anérgico)

Perturbação de Tregs

Há uma suscetibilidade genética que induz, de alguma maneira, uma falha

nos circuitos imunoreguladores que poderão formar-se linfócitos autorreativos
mas que estão “calados”, haverá depois um estímulo externo (ex: infeção viral
que provoca destruição do tecido e inflamação) que leva à ativação exacerbada
destes linfócitos autorreativos → formação de linfócitos efetores que leva à
destruição dos tecidos e à doença auto-imune

• Geralmente ocorre entre 1 a 5 semanas após uma infeção por estreptococo

• O antígeno de Streptococcus é quase idêntico a umA proteína
presente no músculo cardíaco (miosina)
- infeções estreptocócicas podem resultar na produção
de anticorpos que destruem não apenas as bactérias
estreptocócicas, mas também o tecido cardíaco
• O tratamento precoce com penicilina ou eritromicina pode
reduzir o risco de esta doença, mas podem ocorrer problemas
cardíacos e articulares a longo prazo

• Também conhecido como diabetes tipo I ou dependente de insulina

- as células beta do pâncreas produzem pouca ou nenhuma insulina
• Geralmente ocorre antes dos 30 anos
- ocorre em 1 em 7.000 crianças a cada ano
 - a incidência diminui após os 20 anos de idade
• Os sintomas incluem aumento da sede e da micção, perda de peso,
náuseas, fadiga
• A causa está ligada a genética, viral e perturbação dos circuitos
imunoreguladores

• A produção de hormônios da tireoide é regulado por estimulante da tiroide hormônios (TSH)

• A ligação de TSH a um recetor em células da tireoide ativam adenilato
ciclase e estimula a síntese de dois hormônios da tiroide: tiroxina e
triiodotironina
• Pacientes com doença grave desenvolver autoanticorpos para o recetor
para TSH. A ligação de esses autoanticorpos para o recetor imita a ação
normal do TSH, sem o regulamento, levando a superestimulação da tiroide
• Os autoanticorpos são chamados de hormônio estimulador da tiroide de
ação prolongada

• Uma doença autoimune sistêmica crônica

- Complexos imunológicos de anticorpos anti-próprios e antígenos, que depositam e causam danos aos
tecidos
- Atinge mulheres nove vezes mais do que homens
• Os sintomas podem incluir erupção cutânea em forma de borboleta em rosto, fadiga, dores de cabeça
• Desencadeado por efeitos ambientais em pessoas que são geneticamente suscetíveis

• Doença autoimune sistêmica crônica

- Imunocomplexos de anticorpos IgG que reagem com as regiões constantes de outros anticorpos (fator
reumatóide)
• O início da doença ocorre mais frequentemente entre as idades de 25-55
- as mulheres têm 3 vezes mais probabilidade de desenvolver isso do que os homens
• Os sintomas incluem fraqueza, fadiga e articulações dor
• Infeções, hormônios e fatores genéticos podem ser envolvido

- Autoanticorpos para fator intrínseco (glicoproteína produzida pelas células parietais do estômago que ligam a
vitamina B12 e promove sua absorção no íleo)

- deficiência de vitamina B12

Tratamento: injeções de B12
- Resultados de anticorpos monoclonais para hemácias normais constituintes
- Os anticorpos revestem os eritrócitos, causando aglomeração, lise e eliminação prematura pelo baço
- Pode ser induzido por um agente "agressor" (parasita, droga ou toxina) que adere ao RBC
- Anemia hemolítica induzida por drogas: a droga se liga a RBC’s e faz com que eles se tornem antigênicos:
anticorpos que se desenvolvem a partir da droga reconhecem essas células e eles são lisados (penicilina)

(Imunodeficiências)

• Ocorre quando alguma parte do sistema imunológico sistema está com defeito ou faltando
- células T, células B, fagócitos ou complemento
- aumento da suscetibilidade à infeção
• Essas deficiências são agrupadas como:
- primário: hereditário ou congênito
• Imunodeficiência combinada grave (SCID)
- secundário: adquirido
• Infeção por HIV

• Identificado pela primeira vez em 1981

• Causada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e é disseminada por contacto com fluidos corporais
• Infeta células T CD4 + (auxiliares), que diminuem em número
• A diminuição do número de células T CD4 + leva a um aumento da suscetibilidade a infeções oportunistas.
• Os tratamentos incluem medicamentos que inibem a atividade das proteínas do HIV, portanto impedindo a
produção do vírus

Diabetes

Espera-se um aumento grave da incidência da

diabetes daqui a 30/40 anos
É um problema de saúde pública
 A Diabetes é um tipo de doença metabólica que tem subjacente uma alteração
na homeostase da glucose
A glucose é adquirida na alimentação, embora o nosso organismo consiga
obtê-lo através de vias alternativas, em restrição calórica.
Normalmente ingerimos polissacarídeos que sofrem degradação no intestino
pelas α-glicosidases, libertando monossacarídeos, nomeadamente da glucose que
é absorvida pelas células epiteliais através de co-transportadores sódio-glucose
tipo 1 que são responsáveis pela absorção intestinal quer da glucose quer do
sódio.
Pós-prandial (depois da refeição) a glucose vai ser absorvida, passa para a
corrente sanguínea e vai ser usada pelos tecidos como fonte de energia para as
suas atividades energéticas. Músculo energético vai usá-lo imediatamente ou
acumulá-lo como glicogénio e o tecido adiposo a fazê-lo também.
Paralelamente à acumulação de glucose, estes tecidos também são capazes de armazenar aminoácidos,
nomeadamente o músculo esquelético que os capta para a síntese de proteínas estruturais. E o tecido adiposo capta
ácidos gordos que usar para sintetizar triglicerídeos.
O fígado também capta a glucose que o armazena, numa primeira fase, sob a forma de glicogénio, vão ser
mobilizados uma série de processos catabólicos para fornecer a glucose aos tecidos necessários para as suas
funções. Numa situação pós-prandial, vamos ter processos anabólicos de síntese, numa situação contrária como
intervalos entre refeições e restrição calórica há o processo inverso.
Tecido adipócito entra em lipólise com degradação dos triglicerídeos e libertação dos ácidos-gordos, qualquer
destes elementos vão ser usados pelo fígado para produzir fontes alternativas de energia como é o caso dos corpos
cetónicos a partir dos ácidos gordos → cetogénese
Estes processos anabólicos e catabólicos são regulados por hormonas como a insulina (essencialmente anabólico
– libertada após as refeições- hipoglicemiante porque reduz a glicose no plasma) e o glucagon (catabólico- libertado
no período de jejum para garantir que os tecidos continuam a ter glucose para as suas atividades-hiperglecemiante)

- Insulina
- Glucagon
- Amilina
- Adrenalina (medula das suprarrenais) hiperglecemiante (associada ao stress e nesta
situação, os tecidos precisam de glucose)
- Cortisol (sintetizado no córtex da suprarrenal) hiperglecemiante
- Hormona de crescimento

A parte exócrina tem a principal função de sintetizar enzimas

que são necessárias na digestão química de alimentos
A parte endócrina (Ilhéus de Langerhans) com uma coleção de
células que sintetizam várias hormonas como a insulina (células β)
e o glucagon (células α), somatostatina (células delta, faz uma
regulação parácrina sobre as células α e β regulando a secreção do
glucagon e da insulina)
 Hormona constituída por duas cadeias polipeptídicas (cadeia α de 21 aa e cadeia  de 30 aa) ligadas por pontes
dissulfito.
É sintetizada como pré-pró-hormona (forma inativa) no RE e armazenada nos
grânulos do aparelho de Golgi, após ser hidrolisada a insulina e peptídeo C. O
peptídeo C é co-libertado com a insulina tem um t1/2 de 35 min e é um
biomarcador da capacidade secretora do pâncreas.
Insulina tem natureza peptídica, por isso é que as pessoas que precisam de
insulina exógena para garantir a homeostase da glucose, tenham que a
administrar por outras vias que não a oral porque se não ia ser degradada pela
pepsina e o ácido clorídrico do estômago que é um polipeptídeo.

O principal estímulo para a síntese de insulina é a própria glicos proveniente da dieta e embora aa e ác. gordos
também tenham um papel reduzido, pois trata-se de uma hormona anabólica.
A própria insulina (feed-forward) induz a libertação de insulina através de um
mecanismo regulador autócrino. Mais insulina libertada, mais induz a sua síntese e
mais induz a sua libertação
Na célula normal, o metabolismo da glucose leva ao ↑ ATP → encerramento de
canais de K+ dependentes de ATP→ despolarização → abertura de canais de Ca2+
sensíveis à voltagem → ↑ [ca2+]i → exocitose da insulina armazenada nos grânulos
do aparelho de Golgi
As células β tem transportadores que são proteínas transmembranares com a
função de permitir a difusão facilitada de acordo com o gradiente de concentração –
GLUT 2 (transportadores da glucose tipo 2) → estes funcionam como sensores que detetam a hiperglicemia pós-
prandial e permitem a entrada de glicose de acordo com o gradiente de concentração. A glucose vai ser logo usada
pela célula através da via glicolítica e do ciclo de Krebs.
Dentro da célula vai haver um aumento da razão de ATP/ADP (aumento do balanço energético da célula), estas
dispõe de canais de potássio dependes de ATP que com este aumento promove ao fecho destes canais e
manutenção do potássio dentro da célula → despolarização da membrana das células β que são sensíveis aos canais
de cálcio (dependentes da voltagem), estes abrem e o cálcio entra na célula de acordo com o gradiente de
concentração → aciona o processo de exocitose da insulina já sintetizada e armazenada nas vesículas do aparelho de
Golgi → libertação da insulina na corrente sanguínea → facilita a entrada da glucose nos tecidos que dependem dela
para obter a glucose


Há vários recetores de superfície que são ativados por alguns neurotransmissores e hormonas que vão influenciar
a secreção de insulina
Existem outros elementos da dieta que podem induzir a
libertação de insulina como ácidos gordos livres
A célula apresenta recetores metabopróticos associados a
proteínas G que reconhecem os ácidos gordos livres provenientes
da dieta e induzem a libertação de cálcio a partir do Retículo
Sarcoplasmático que induz a exocitose da insulina pré-sintetizada
A secreção de insulina também depende dela própria, tem
recetores de tirosina-cinase que são ativados pela própria insulina
 A libertação de insulina também é influencia pelo Sistema nervoso autonómico e consequentemente vamos ter
recetores muscarínicos (sensíveis à acetilcolina, M3, funções endócrinas, libertação de IP3, libertação de cálcio pelo
retículo sarcoplasmático que induz a exocitose da insulina pré-sintetizada e armazenada no aparelho de Golgi) e
recetores adrenérgicos (metabopróticos associados a proteínas G, associados os recetores β positivamente a
adenilciclase → aumentam o AMPc , e temos os recetores α-2 que estão negativamente associados à adenilciclase
→ reduzem o AMPc) nas células β
O AMPc é um mensageiro secundário que vai ativar uma proteína cinase A (dependente do AMPc), esta vai
encerrar os canais de potássio → despolarização → abertura dos canais de cálcio → induzir a libertação de insulina
O recetor GLP1 (de uma hormona sintetizada num intestino e libertada em circunstância pós-prandiais), é uma
encretina (encrementar/aumentar a libertação de insulina) cuja função é estimular as células β para a secreção de
insulina
O sistema nervoso Parassimpático é ativado num processo de digestão, a acetilcolina é a que tem uma ação
excitatória sobre o sistema gastrointestinal e prepara-o para a digestão química e física dos alimentos

A insulina vai proporcionar a determinados tecidos a

possibilidade de captarem a glucose proveniente da dieta
que está aumentada no plasma (hiperglicemia pós-prandial),
estes tecidos que precisam da insulina para captar a glucose
chamam-se insulinodependentes (muscular esquelético e
adiposo) que dispõe de recetores para a insulina (tirosina-
cinase) com atividade enzimática, constituídos por 2
variantes α (onde se liga a insulina) e duas variantes β (tem
atividade catalítica – tirosina-cinase → na sequência da interação da insulina com a subunidade alfa, vai haver
fosforilação nos resíduos de tirosina que se encontram nas subunidades beta → adquirem atividade catalítica → vão
fosforilar resíduos de tirosina de outras proteínas nomeadamente o IRS (insuline receptor substract), estas
diferentes isoformas vão ativar uma série de vias de sinalização intracelulares, nomeadamente a via PI3K-AKT
(ativação de uma cascata de sinalização e consequente ativação de uma proteína que vai fosforilar e ativar a
proteína seguinte desta cadeia de ativação)
Permitem a mobilização de transportadores de glucose que nestes tecidos de insulinodependentes que se
encontram armazenados em endossomas (intracelular), esta via de sinalização culmina com a mobilização de
transportadores de glucose que estão armazenados em endossomas que são translocados para a superfície das
células β e vão ser inseridos na membrana do tecido do músculo esquelético ou do tecido adiposo, proporcionam a
difusão facilitada da glucose para dentro da célula
Este tipo de transportadores que se encontram armazenados em endossomas no interior das células do tecido
adiposo ou das musculares esqueléticas são do tipo 4
Interação da insulina com as subunidades α →
autofosforilação das subunidades β nos resíduos de
aminoácidos de tirosina → adquirem capacidade
catalítica para fosforilarem proteínas citoplasmáticas
nomeadamente o substrato do recetor da insulina que
sofre fosforilação nos respetivos resíduos de aminoácidos
de tirosina porque é um recetor de tirosina cinase →
aciona uma cascata de fosforilação e ativação que
envolve P13K-AKT → mobilização dos GLUT-4 que são
translocados para a superfície das células e inseridos nas
membranas biológicas das células dependentes →
permitir a entrada de glucose dentro da célula de acordo
com o gradiente de concentração
 Também há vias proliferativas associadas aos recetores de insulina → vão fornecer a mitogénese (crescimento dos
tecidos) → afetam a transcrição génica. A insulina pode funcionar como fator de crescimento e de multiplicação
celular

No músculo esquelético aumenta a captação e utilização de glicose (glicólise); aumenta a síntese de glicogénio;
aumenta a captação de aminoácidos o que induzirá o aumento da síntese de
proteínas.
No fígado aumenta a síntese de glicogénio e aumenta utilização de glicose
(glicólise).
No tecido adiposo aumenta a captação e utilização de glicose (glicólise);
aumenta a síntese de TG, aumenta a captação de lipoproteínas.
Estimula a acetil CoA carboxilase; inibe a fosfoenolpiruvato carboxicinase e a
glucose-6- fosfatase

A secreção de insulina durante o dia é de natureza pulsátil e rítmica sendo os pulsos de maior amplitude e
frequência após uma refeição
Existe sempre secreção basal de insulina, o pâncreas,
além de aumentar a sua secreção de insulina no período
pós-prandial, liberta sempre insulina nos períodos de
jejum, esta secreção é sempre pulsátil e rítmica e
mediante uma carga de glucose a amplitude dos pulsos é
maior e com maior frequência

➢Rápida libertação inicial de insulina pré-formada

➢Libertação sustentada de insulina recém sintetizada (em menor volume)

Os doentes com DT2 segregam quantidades normais de insulina em condições basais durante o jejum;

❖ A resposta a uma carga de glicose segregam apenas 70% daquela segregada em indivíduos saudáveis.

❖Para além da secreção de primeira fase surgir comprometida

em oposição à de segunda fase o que denota a perda de
funcionalidade das células , a resposta da segunda fase surge
inclusivé exagerada para compensar a hiperglicémia excessiva
resultante da primeira fase ineficaz.

Diabetes tipo 1: não consegue sintetizar insulina, há défice na

secreção de insulina basal
Diabetes tipo 2: défice na secreção da insulina na 1ª fase e a de 2ªa fase surge como exacerbada (mecanismo
compensatório) ou então os tecidos não respondem à insulina secretada pelo indivíduo
 - 5-10% dos diabéticos
- Ausência de produção de insulina
- Manifesta-se entre os 10-12 anos nas raparigas e 12 a
14 nos rapazes (infância e adolescência)
- Destruição autoimune (resposta celular e humoral)
com apoptose das células β pancreáticas
- Aparecimento abrupto dos sintomas (polis...) – quando
inicia com sintomas já 80% das células β morreram (manifestação clínica tarde)
- Rápido agravamento
- Insulinopenia absoluta

Poliúria: há uma hiperglicemia (glicose não entra para a célula, fica no plasma) que ultrapassa a capacidade de
filtração renal, vai se perder na urina e, sendo osmoticamente ativa, vai chamar água ao túbulo renal → aumento da
diurese → diminuição da volémia → polidipsia
Perda de peso: défice de glucose → ativam-se mecanismos catabólicos → músculo esquelético a ser usado para
libertar aminoácidos que vão ser usados pelo fígado e o tecido adiposo a sofrer lipólise (degradar triglicerídeos para
libertar ácidos gordos) → acidose metabólica → individuo perde músculo e tecido adiposo
Hálito cetónico: porque os corpos cetónicos são voláteis e são eliminadas aquando da respiração
Assim que feito o diagnostico tem que ser hospitalizados para fazer o controlo glicémico pois podem mesmo
morrer de coma cetónica

Destruição auto-imune de células β, o individuo começa a sintetizar anticorpos

contra os seus próprios constituintes, há uma reação antigénio-anticorpo que
chama células do sistema imunitário nomeadamente macrófagos que vão invadir
os Ilhéus de Langerhans e destruir as células β pancreáticas e o individuo fica
impossibilitado de sintetizar insulina em quantidades compatíveis com as
necessidades e o individuo fica completamente dependente de insulina exógena
Há invasão de células B e T e vamos ter stress do RE num processo que se
chama insulite
Os anticorpos formados pelas células B ligam-se às células β e sinalizam-nas
para serem eliminadas pelos macrófagos

- 85 a 90 % dos diabéticos
- Hiperglicemia com/sem sintomatologia associada
- Manifesta-se na idade adulta (>45 anos)
- Mais frequente nos homens (3:2)
- Forte componente genética (40% história
 familiar)
- Obesidade em 70-80% dos casos /Hiperinsulinémia com insulino-resistência
- Não obesidade em 20-30% dos casos / Hipoinsulinémia por disfunção das células β

* O diagnóstico numa pessoa assintomática nunca deve ser feito com base numa única medição de glicémia.
Estado pré-diabético quando há Alteração da glicémia em jejum  progressão para a diabetes em média
num período de tempo inferior a 3 anos

Prova de tolerância à glicose oral: O individuo, depois de ter tirado plasma para medir a glicémia em jejum, vai
receber uma carga calórica de 75 g de açúcar e, ao fim de 2h, vai ser feita uma nova análise dos níveis plasmáticos.
Se tiver tudo bem, os níveis de glicemia irão estar perto dos níveis quase basais ao fim das 2h. Se o individuo tiver
um défice na secreção de insulina, os níveis de glicose não vão baixar como seria espectável

Tipo 3: associadas a doenças neurodegenerativas (Alzheimer) porque há

uma deficiência cognitiva e os neurónios também sintetizam insulina e
nestas doenças os neurónios tem resistência à ação da insulina → não
funciona como um fator de crescimento → a neurogénese não é favorecida

a. Indivíduo faz a sua normal ingestão normal de

glucose, não tem nenhum problema de secreção de
insulina ou de resistência periférica à ação da insulina,
tecido muscular esquelético e o tecido adiposo
respondem bem à insulina, capta a glucose, expressam
à superfície do GLU-4 que são fundamentais para
promover a captação da glucose por parte das células
de acordo com o gradiente de concentração, o
individuo vai gerindo e vai tendo a euglicemía
(normoglicémia) → apresenta níveis de glicemia
normais e expectáveis do bom funcionamento do pâncreas

b. Apresenta alguma resistência à insulina que vai fazer com que os tecidos insulinodependentes não captem
insulina que leva à hiperglicemia que numa 1ª fase pode ser revertida porque o indivíduo ainda tem um pâncreas
que é capaz de sintetizar insulina que vai compensar a insulinorresistência. Ainda é possível atingir a euglicemía ou a
normoglicémia. Vamos ter uma hiperinsulinemia em que há uma resistência à ação da insulina, os tecidos acusam
falta de glicose e pedem ao pâncreas para sintetizar mais insulina quando o problema não é esse mas sim a falta de
resposta dos tecidos a esta (mecanismo de compensação)
Esta situação intermédia é a situação de pré-diabetes, o indivíduo faz uma glicemia em jejum fora do normal
ou se fizer um teste de tolerância à glucose oral esta vai sair diminuída. Esta não pode ser sustentada no tempo se o
doente não mudar de comportamentos como fazer mais exercício físico, controlar alimentação vai evoluir para
diabetes definitiva porque à insulinorresistência que o individuo já apresenta que vai provocar trabalho árduo do
pâncreas para secretar insulina que leva a um desgaste do orgão e vai induzir défice progressivo na secreção de
insulina por parte do pâncreas

c. Glucolipotoxicidade – toxicidade das células β pela glucose e pelos lípidos. Um indivíduo que não tome as
medidas dietéticas, a carga calórica que ingere vai acabar por se reverter numa maior demanda na secreção de
insulina que vai estimular ainda mais porque também há a libertação das incretinas (GLP-1 que vai aumentar a
secreção de insulina por parte das células β), isto não é sustentável no tempo e acaba por induzir apoptose, stress
oxidativo que culmina na construção de um défice na secreção de insulina destes indivíduos

Não se sabe o que aparece primeiro, se a

insulinorresistência ou o défice de secreção de insulina
Há uma predisposição genética para uma deficiente
secreção de insulina

❑ Adipócitos partilham características comuns com células do

sistema imunitário, nomeadamente ativação do complemento e
produção de vários fatores coletivamente denominados de adipocinas
(leptina, TNF-α, IL-6, adiponectina e resistina).

❑ Expressão do RNAm da adiponectina é maior em SAT (tecido

adiposo subcutâneo) do que em VAT (tecido adiposo visceral).

❑A adiponectina através da ativação da AMPK, inibe a acetil CoA

carboxilase, inibindo a síntese de ácidos gordos; aumentando a -
oxidação mitocôndrial de ácidos gordos; diminui a neoglucogénese hepática.

❑A secreção de adiponectina é diminuida pelo TNF-α e IL-6

O tecido adiposo produz substâncias que evitam o seu crescimento como a adiponectina (altera o perfil lipídico
do doente, inibe a lipogénese e diminui a neoglucogénica hepática) e a lectina é uma hormona que deprime o centro
da fome e estimular o centro da saciedade hipotalâmica
 ❑ Os adipócitos sintetizam e segregam uma quimocina, a MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1) que
recruta monócitos sanguíneos

❑ Os adipócitos podem ativar as células endoteliais

presentes no tecido adiposo a expressarem moléculas de
adesão celular favorecendo a adesão de monócitos
sanguíneos.

❑ Infiltração de monócitos no tecido adiposo durante a

obesidade e a atividade inflamatória relacionada com os já
macrófagos pode contribuir para a patogénese da
insulinorresistência induzida pela obesidade

❑ A obesidade associada a uma resposta inflamatória

crónica, com níveis plasmáticos elevados de citocinas pró-
inflamatórias (leptina, TNF-α, IL-6 e resistina). Há uma maior expressão das citocinas pró-inflamatórias (serina-
treonina-cinases) que faz com que o tecido adiposo deixe de responder à insulina porque vamos ter o substrato
recetor da insulina a ser fosforilado nos seus resíduos de aminoácidos serina e treonina em vez da tirosina e vão
deixar de conseguir interagir com as subunidades β do recetor da insulina que vai causar uma interrupção da via de
sinalização, consequentemente vamos deixar de ter a mobilização dos transportadores GLUT-4 armazenados nos
endossomas do citoplasma destas células que deixam de ser translocados para a membrana e a célula não tem como
captar a glucose → insulinorresistência

❑ Fator de necrose tumoral  (TNF-) é uma citocina que ao fosforilar o IRS-1 nos resíduos de serina previne a
interação deste substrato com a subunidade  do recetor de insulina, interrompendo a via de sinalização da insulina

Acromegalia
Níveis elevados da hormona de crescimento → Estimula a lipólise / diminui utilização de glicose pelas
células
Síndrome de Cushing
Níveis elevados de cortisol → Estimula a lipólise /gluconeogénese / estimula a proteólise/ diminui
utilização de glicose pelas células
Feocromocitoma
Níveis elevados de adrenalina → (β2) Estimula a lipólise / glicogenólise /gluconeogénese. (α2) inibição da
libertação de insulina / estimulação da libertação de glucagon
Hipertiroidismo / Hipotiroidismo
Mutações gene do recetor de insulina
Mutações no gene da insulina
 Mutações no DNA mitocondrial

As agudas são mais evidentes na situação da Diabetes

tipo I (cetoacidose diabética e coma hiperosmolar não cetónico)
Maior parte das complicações são ao nível dos pequenos
vasos (glomérulo de Malpighi, …) que podem levar às
macrovasculares como aterosclerose
Porque é que as células endoteliais são as mais afetadas?
Há tecidos que dependem da insulina para obter a glucose, mas
há deles que tem recetores expressos nas suas membranas, não
dependem da insulina para terem glicose, então, em caso de insulinorresistência, esses tecidos independentes de
insulina estão sempre a receber glicose sem qualquer controlo e as células epiteliais ficam exacerbadas com tanta
glucose que não é necessária. São estes tecidos que mais sofrem com hiperglicemia

→ Cetoacidose Diabética
Complicação + comum da DT1
É a maior causa de mortalidade em crianças diabéticas (10%)

Caracterizada por: - Hiperglicemia - Cetose – Acidose

Resulta de um círculo vicioso, um indivíduo que não consegue
sintetizar insulina e está dependente dela exógena vai acionar uma
série de alternativas como mioglucogenese hepática e cetogénese
(formação de corpos cetónicos por parte do fígado a partir de ácidos gordos provenientes do tecido adiposo), são
acionados processos catabólicos para fornecer vias alternativas de obtenção de energia
Os corpos cetónicos vão promover a acidose metabólica que pode levar a vómitos que provoca desidratação e
hiperglicemia → glicosúria (glicose aparece na urina por osmose que leva à perda de água) → choque → libertação
de cortisol e de adrenalina por parte das suprarrenais com mecanismos compensatórios por perda de água → agrava
ainda mais a hiperglicémia
 → Coma Hiperosmolar não Cetótico
Complicação aguda mais comum da DT2
Caracterizada por: - Hiperglicémia - Desidratação intensa – Hiperosmolaridade
Sintomas: Aumento da sede Náuseas Letargia Confusão Convulsões Coma

Paradoxalmente são os tecidos insulino-independentes os mais afetados:

Neurónios
Medula renal
Cristalino
Vasos
Musculo liso
Tecido conjuntivo
insulina Células de Schwann (nervos periféricos)
Os seus transportadores de glucose membranares não são regulados pela

Ocorrem em tecidos independentes de insulina

Principal causa de cegueira no adulto
Principal causa de amputações não traumáticas
Principal causa de falência renal
Aumenta em 4X o risco cardiovascular
 Tecidos que apresentam glicose a mais que não vai ser só usada
na via glicolítica e no Ciclo de Krebs como nas vias alternativas de
metabolização da glucose nestas células que se encontram
soberbadas com glucose, nomeadamente a via do polióis
A glucose é convertida pela aldose redutase a sorbitol que sofre
oxidação pela sorbitol desidrogenase a frutose, na conversão pela
aldose redutase é oxidado o NADPH a NADP+ , a célula tem
mecanismos para reduzir o NADP+ para manter a homeostasia pela glutationa redutase, esta vai estar “ocupada”
nesta reação e não na redução de espécies reativas de oxigénio que vão ser formadas pelo excesso de metabolismo
de glicose → gradualmente vai haver mais espécies reativas de oxigénio
Ocorre nas células que constituem a bainha de mielina dos nervos

Conversão de frutose-6-fosfato a uridina difosfato-N-acetil glucosamina (UDPGIcNAc) pela GFAT (glutamina:

fructose-6-fosfato amidotransferase)

Aumento da expressão de fatores de crescimento e citocinas pró-

inflamatórias, nomeadamente TGF-β e inibidor do ativador do
plasminogénio (PA-1)

Vai estar inibido o que faz a conversão do plasminogénio plasmina

para fazer a dissolução dos coágulos de fibrina → vamos ter inibido a
fibrinólise → favorece a trombose → complicações vasculares

Hiperglicemia → metabolismo da glicose →

formação do diacilglicerol → ativa-se a proteína
cinase C → aciona-se uma série de eventos
intracelulares diversos (nas células epiteliais vamos
ter reduzida a produção do NO- fator relaxante
derivado do endotélio → vasoconstrição.
Vamos ter também aumento VEGF → aumento
da proliferação das células musculares lisas
Aumento do NF-kB que é um fator de transcrição
que promove a transcrição de citocinas pró-inflamatórias
Aumento da NADPH oxidase → aumenta as espécies reativas de oxigénio → complicações micro-vasculares a
nível renal e ocular
 Glicação não enzimática da hemoglobina (esta glicosilada
traduz os níveis de glucose)
Origina base schiff intermédios que são instáveis →
produção de produtos amadori → estabelecimento das pontes
cruzadas entre as proteínas (produtos de Glicação avançada)
por reação dos grupos carbonil da glicose com grupos amida de
proteínas

AGEs podem formar-se a partir de proteínas intracelulares

ou de plasmáticas (albumina) → interagem com os recetores
RAGE → promovem alterações na transcrição génica com
produção de citocinas pro-inflamatórias

Resultam espécies reativas de oxigénio resultantes do

metabolismo exagerado da glucose que provocam danos
no DNA das células onde está a ocorrer a alteração → há
uma tentativa de reparação dos danos do DNA → GAPDH
translocado para o núcleo para ajudar na reparação → fica
a faltar no citoplasma → interrompe a via glicolítica no
ponto em que ele intervém → excesso de glucose →
aumento da glucose 6P → aumento da frutose 6P → (…)

PATOLOGIAS DO SISTEMA GASTROINTESTINAL

Dor abdominal ou no peito;

Ingestão alterada de alimentos (por exemplo, resultante de náuseas,
vómitos, disfagia [dificuldade para engolir], odinofagia [dor ao engolir] ou
anorexia [falta de apetite]);
Movimentos intestinais alterados (isto é, diarreia ou obstipação);
Sangramento do trato GI, ocorrendo sem aviso ou precedido por um ou
mais dos precedentes
 Alterações de secreção
Alterações na motilidade

O esófago é delimitado por um esfíncter esofágico superior (um espessamento de músculo circular estriado) e
um esfíncter esofágico inferior (um anel de 3 a 4 cm de músculo liso).
A fase esofágica da deglutição começa quando o bolus passa pelo esfíncter esofágico superior. Recetores
vagais de estiramento na parede do esófago detetam a distensão da parede produzida pelo bolus e induzem um
reflexo vagovagal, durante o qual nervos vagais motores induzem uma onda de contração que se propaga ao longo
do esófago a uma velocidade de 3-5 cm/s: é o chamado peristaltismo primário. Quando a onda de peristaltismo
primário atinge o esfíncter esofágico inferior, o esfíncter relaxa para permitir a entrada do bolus no estômago.
A distensão do esófago pelo bolus pode iniciar outra onda de contração chamada peristaltismo secundário.
Muitas vezes, ondas repetitivas de peristaltismo são necessários para limpar o esófago de alimentos. Várias
hormonas e neurotransmissores, alimentos e fármacos podem afetar o tonus da pressão do esfíncter esofágico
inferior

Glândulas gástricas vão se diferenciando em termos de

fenótipo ao longo das 3 partes do estômago, tem células
enterocromafins sintetizam histamina enquanto no intestino
sintetizam serotonina, tem células zimogénicas que sintetizam
peptidogénio e as células parietais que sintetizam ácido
clorídrico.
Glândulas cardíacas junto à cardia, glândulas gástricas
fundicas no corpo e, ao nível do ângulo pilórico, as glândulas pilóricas.
Tem praticamente todas a mesma constituição, são tubulares, mas as
suas células diferem consoante a função de cada uma das partes do
estômago. As glândulas cardíacas apresentam uma maior perfusão de
células produtoras de muco para proteger e lubrificar a mucosa gástrica.
Ao nível do fundo vamos ter glândulas que apresentam as células
parietais (oxíticas) sintetizadoras de HCl e as células zimogénicas
(principais) que sintetizam o peptidogénio (enzima proteolítica sintetizada na sua forma inativa que precisa de ser
ativada pelo HCl → pepsina que terá atividade catalítica de hidrolisar ligações peptídicas dos elementos proteicos
ingeridos na dieta). Nas glândulas pilóricas encontram-se células produtoras de bicarbonato e de gastrina (exerce
uma ação parácrina nas células parietais influenciando a síntese de HCl)

No estado não estimulado, as células parietais abrigam uma rede

tubulovesicular intracelular carregada de moléculas H + - K + ATPase (contra o
gradiente de concentração). Durante a ativação, as membranas tubulovesiculares
fundem -se com a membrana plasmática para formar uma membrana canalicular
com microvilosidades. O resultado é um aumento na área da membrana apical
em 50 a 100 vezes que permite aumentar marcadamente a secreção de HCl pelas
bombas H + - K + ATPase diretamente no lúmen glandular, que por sua vez
libertam o ácido no lúmen do estômago.
 A síntese do HCl começa com a difusão do dióxido de carbono, proveniente do compartimento vascular, entra
na célula e juntamente com a água vai dar origem ao ácido carbónico que se dissocia em bicarbonato (HCO3-) e H+,
este vai ser trocado pelo K+ pela bomba de protões na superfície apical. O potássio vai se associar ao anião
bicarbonato que, por troca com o Cl-, vai regressar ao
compartimento intravascular por difusão passiva de acordo
com o gradiente de concentração. O ião cloreto vai se
acumular no espaço intracelular e difundir-se por canais
iónicos de cloreto, de acordo como gradiente de
concentração, para o lúmen gástrico. O ião cloreto mais o
H+ vai formar o HCl que contribui para a acidez gástrica
Bicarbonato + água= ácido carbónico que depois se
dissocia em ião carbónico e H+, o bicarbonato troca com o
cloreto na membrana basolateral, o H+ troca com o K+ na
membrana apical e vamos ter a entrada do bicarbonato e
do potássio no compartimento vascular, o ácido clorídrico fica no lúmen gástrico

O Sistema Nervoso Parassimpático regula a secreção gástrica

porque este é ativado no pós-prandial para estimular o sistema
gastrointestinal para a digestão. Há recetores muscarínicos que são
ativados pela acetilcolina (M1 – associados à fosfolipase 3,
produzem IP3 que mobiliza o cálcio a partir do Retículo
Sarcoplasmático → ativação da bomba de protões)
A histamina sintetizada pelas células enterocromafins,
através da ativação dos recetores H2 da histamina (adenilciclase
positivos) → transformação do ATP em cAMP → aumento do cAMP
→ estimulam a bomba de protões para a secreção de HCl
A gastrina, sintetizada pelas células G que se encontram no
piloro, estimulam também a secreção de HCl pelas próprias células
parietais (regulação parácrina)

Sintomatologia
A acalasia do esófago é uma desordem motora na qual o esfíncter
esofágico inferior não consegue relaxar adequadamente. Como resultado,
ocorre uma obstrução (isto é, obstrução da função normal na ausência de
uma massa visível ou lesão) que se manifesta como disfagia (incapacidade de
deglutir), regurgitação e dor no peito.
Etiologia
Degeneração do plexo mientérico e perda de neurônios inibitórios que liberam VIP e NO, que dilatam o esfíncter
esofágico inferior. O esfíncter esofágico inferior é normalmente caracterizado por contração tónica com relaxamento
resultante de um arco de reflexo neuronal. Na acalasia, está ainda mais fortemente contraído e não relaxa
adequadamente em resposta à deglutição por perda parcial de neurónios na parede do esófago.
 Se não ocorrer relaxamento, o bolo alimentar não entra no estômago e acumula-se no esófago que pode
provocar uma distensão exagerada deste (megaesófago) provocada por uma constrição excessiva do esfíncter
esofágico inferior que não relaxa para permitir a entrada do bolo alimentar para o estômago
O complexo mientérico tem neurónios excitatórios (promovem a contração da musculatura lisa e a secreção de
glândulas) quer inibitórios (sintetizam peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e o NO (monóxido de azoto) que terão
como função o relaxamento da musculatura lisa). O músculo esquelético tem que ter uma contração tónica
constante e sustentada para o orgão manter a sua anatomia.
Complicações
O esófago em casos avançados de acalasia pode conter tanto quanto 1 L de material infetado pútrido, impondo
alto risco de pneumonia por aspiração. Sem tratamento, os doentes exibem perda de peso grave com agravamento
da dor torácica, ulceração da mucosa, infeção e rutura ocasional do esófago, culminando na morte.

O sintoma predominante de apresentação do refluxo é a azia resultante da lesão

recorrente da mucosa, muitas vezes pior à noite, quando deitado ou após o consumo
de alimentos ou fármacos que diminuem o tónus do esfíncter esofágico inferior,
resultando numa exposição persistente ou repetitiva da mucosa esofágica ao ácido.
Etiologia
Resulta do aumento da frequência do relaxamento do esfíncter esofágico inferior
na sequência do peristaltismo primário ou de ausência do peristaltismo secundário –
cardia complacente. Condições que aumentem o volume gástrico ou a pressão
intragástrica ou a acidez também contribuem. A hérnia do hiato também pode ser
uma causa → no diafragma há um buraco para a passagem do esófago para o
estômago, pode haver um alargamento desta abertura e a introdução do próprio
esófago que forma esta hérnia que pode traduzir-se numa dificuldade da passagem do
bolo alimentar para o estômago e um refluxo esofágico
O refluxo recorrente per si predispõe a refluxo adicional, porque com a cicatrização do epitélio inflamado, o
esfíncter esofágico inferior fica progressivamente menos competente como barreira.
Inflamação da mucosa do esófago por refluxo do conteúdo gástrico na sequência do não encerramento
completo do esfíncter esofágico inferior
Complicações
Estenose no esófago distal, obstrução progressiva com disfagia, tosse e pneumonia por
aspiração durante a noite do conteúdo gástrico. A alteração do fenótipo do epitélio que de
estratificado pavimentoso passa a colunar denomina-se de esófago de Barrett com risco de
adenocarcinoma (cancro do esófago).
Vai haver uma descamação constante desta
mucosa que é renovada pela camada basal deste
epitélio que por mitose vão surgir novas células
que vão substituindo as células mais superficiais
que se tornaram células achatadas e com a
passagem do bolo alimentar vão se desgastando
O processo inflamatório decorrente do ácido proveniente do refluxo leva a uma alteração gradual do epitélio que
o transforma em colonar ou cilíndrico que não é um tipo de epitélio que possa ser facilmente renovado por processo
de descamação e depois de renovação a partir de células da camada basal → estreitamento gradual do esófago
(estenoses)
GRAU A: uma (ou mais) solução de continuidade da mucosa confinada às pregas mucosas, não maiores que 5 mm
cada;
GRAU B: pelo menos uma solução de continuidade da mucosa com mais de 5
mm de comprimento, confinada às pregas mucosas e não contíguas entre o topo
de duas pregas;
GRAU C: pelo menos uma solução de continuidade da mucosa contígua entre o
topo de duas (ou mais) pregas mucosas, mas não circunferencial (ocupa menos
que 75% da circunferência do esôfago);
GRAU D: uma ou mais solução de continuidade da mucosa circunferencial
(ocupa no mínimo 75% da circunferência do esôfago).
Obs. : As complicações (estenose, Barrett) são apresentadas à parte e podem ou não ser acompanhadas pelos
vários graus de esofagite

■ Doentes com apresentam tipicamente

dor abdominal ou torácica crónica, leve, agressiva ou ardente resultante da erosão superficial ou
profunda da mucosa gastrointestinal.
■ Complicações como
– hematémese ou melena (presença de sangue
no vómito), perfuração e infeção
■ Etiologia
– Excessiva produção de ácido (através de
alimentos que estimulem a acidez gástrica como a
cafeína, álcool…) ou diminuição dos mecanismos de
proteção da mucosa (prostaglandinas) e infeção por
helicobacter pylori

Na sequência da estimulação que são sintetizadoras de prostaglandinas → ativação

do metabolismo do ácido arquidónico → conversão da PGE-1 → as células parietais
tem recetores para estas prostaglandinas que inibem a bomba de protões (tem ação
protetora porque inibem a secreção ácida e estimulam as células produtoras de muco
a produzi-lo)
Os AINES inibem a cicloxigenase que participa no metabolismo do ácido
arquidónico que leva à produção de prostangladinas → inibimos o mecanismo de
proteção contra a secreção ácida →por isso é que não se deve tomar estes fármacos em jejum
 Até 90% dos indivíduos infetados apresentam sinais de
inflamação (gastrite ou duodenite) na endoscopia, embora muitos
desses indivíduos sejam clinicamente assintomático.
Ela dispõe, através do seu único cromossoma, de genes capazes
de promover a transcrição de uma enzima chamada urease que vai
catalisar a reação Ureia + água que vai dar amoníaco + dióxido de
carbono, o amoníaco em ambiente aquoso vai originar amónia e OH-
→ este neutraliza a acidez gástrica. Este ácido podia ser usado para
destruir a bactéria, mas esta produz o OH- que impede este processo
Dispõe também de flagelos → consegue penetrar a camada de
muco até às células epiteliais e exercer a sua ação ulcerativa na
mucosa e na submucosa
Apresenta também, no seu cromossoma, genes que proporcionam uma série de moléculas efetoras que vão
induzir um processo inflamatório → ativação de células B e T, neutrófilos e macrófagos. Além de induzir este
processo inflamatório, tem também a capacidade de escapar pelas toxinas que produz
A irradicação terapêutica e farmacológica desta bactéria tem que ser
morosa e repetida de tempos a tempos

Caracterizada por infiltração de células inflamatórias com atrofia da mucosa gástrica que leva à morte das
células parietais e perda de glândulas gástricas funcionais.
Hiperémia: tecido em que se nota os vasos sanguíneos por causa da vasodilatação. Há um processo
inflamatório crónico
A capacidade de secretar ácido gástrico é progressivamente reduzida, e os
níveis séricos de gastrina são elevado numa tentativa de restaurar a atividade
das células parietais.
A atrofia leva à atrofia das próprias glândulas gástricas e à disfunção das
células parietais → défice de secreção de HCl que tenta ser compensada pelo
aumento da secreção de gastrina (ação parácrina sobre as células parietais)
→ alterações fenotípicas da mucosa → desenvolvimento de carcinomas
O aumento compensatório de gastrina que poderá levar uma hiperplasia
da mucosa gástrica → podem surgir gastrinomas
A gastrite atrófica pode ser uma doença puramente auto-imune associada
a produção de autoanticorpos contra as células parietais, fator intrínseco e
gastrina, mas também pode ser o resultado da infeção por H. pylori.
Em última análise pode evoluir para anemia perniciosa por diminuição da
absorção gástrica de vitamina B12.
 A perda crônica de massa celular parietal ou atividade pode levar a hiperplasia endócrina gastrointestinal
compensatória de células G reativas. Progressão para um tumor neuroendócrino produtor de gastrina (gastrinoma).
A infeção subjacente por H. pylori pode levar a uma infiltração inflamatória e linfoma.

A cratera da úlcera é frequentemente cercada por uma área da mucosa intacta, mas inflamada, sugerindo que a
gastrite é uma lesão predisponente ao desenvolvimento de úlcera gástrica.
A maioria das úlceras gástricas ocorrem na curvatura menor do estômago. A submucosa e a muscular da
mucosa apresentam lesão penetrante.
Etiologia
– Défice dos mecanismos de proteção da mucosa na presença de
secreção ácida normal
– Alterações na motilidade gástrica: por refluxo duodenal de bílis
devido a um piloro complacente; atraso no esvaziamento gástrico com retenção
do quimo e aumento da secreção ácida e de gastrina
– Fatores de risco (AINEs, tabagismo, stress, infecção por H. pylori)

A úlcera duodenal apresenta-se com dor epigástrica 1-3 horas após as refeições
Consequência da infeção por H. pylori, resposta
inflamatória e aumento da secreção ácida
Predisposição genética
As úlceras duodenais estão associadas a menor risco
de desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico porque os
doentes com úlcera duodenal não são propensos a
apresentarem atrofia de células parietais; as úlceras
duodenais são causadas pela secreção ácida durante o esvaziamento gástrico.
 Os complexos mioelétricos migratórios levam 90 minutos para
atravessar o intestino delgado. No momento em que o complexo
mioelétrico migratório atinge o íleo, outro começa no estômago.
Durante a alimentação, os complexos mioelétricos migratórios são
substituídos por contrações breves (alguns segundos em cada local) e
restrito a pequenos comprimentos de intestino (alguns centímetros).
As contrações fásicas servem tanto para misturar como propelir
alimentos no intestino delgado. As contrações segmentadas rítmicas
fornecem a principal atividade de mistura local no intestino delgado.

A estimulação química ou mecânica localizada no intestino delgado resulta numa contração no lado oral do
estímulo e relaxamento no lado anal. Essas respostas são controladas pelo sistema nervoso autonómico. O intestino
dispõe de um sistema nervoso intrínseco que regula o seu
funcionamento. Neurónios sensoriais que respondem a produtos
químicos (por exemplo, ácidos) ou estímulos mecânicos (estimulando a
mucosa ou estiramento do músculo com um bolus de digestão) ativam
interneurónios ascendentes excitatórios, que então inervam neurónios
motores excitatórios. Esses neurónios libertam neurotransmissores
excitatórios, acetilcolina (ACh) e substância P, que ativa recetores em
células musculares para desencadear a contração. Os neurónios
sensoriais também excitam interneurónios descendentes inibitórios
que inervam neurónios motores inibitórios. Eles, por sua vez, libertam
neurotransmissores inibitórios, VIP e óxido nítrico, que relaxam o
músculo circular.
Para que haja propulsão dos alimentos ao longo do trato intestinal, vamos ter que ter a contração (pelos
neurónios excitatórios) nas porções proximais do intestino e o relaxamento (pelos neurónios inibitórios) das porções
distais para que os alimentos possam progredir ao longo do trato intestinal
Alterações nesta rede neuronal poderá levar a alterações no trânsito intestinal como diarreia ou obstipação
consoante haja alterações nos neurotransmissores inibitórios ou excitatórios

Motilidade, secreção, digestão, e absorção alteradas

Respostas naturais do organismo face à invasão de bactérias ou de vírus
Diarreia secretora: há secreção de líquido para o lúmen intestinal através da ação de vírus, enterotoxinas
bacterianas ou hormonas.
Diarreia osmótica: forças osmóticas aumentadas exercidas por solutos intraluminais não absorvíveis e
osmoticamente ativos que chamam água ao intestino
Diarreia exsudativa: a diarreia caracteriza-se pela exsudação de muco, proteínas séricas e sangue para o lúmen
intestinal quando há doenças inflamatórias do colon e na colite pseudomembranosa
Esteatorreia: presença de gordura na diarreira
Má absorção: a absorção inadequada dos nutrientes intestinais produz fezes volumosas, com osmolaridade
aumentada; pode estar associada a excesso de gordura (esteatorreia) por má absorção da mesma; pode estar
associada a deficiência em lactase
Distúrbios da motilidade intestinal: uma função neuromuscular intestinal inadequada pode causar padrões
altamente variáveis de aumento do volume fecal
 Processos autoimunes crónicos no intestino delgado, cólon ou ambos, com má absorção como característica
proeminente e importantes manifestações sistémicas
A doença inflamatória intestinal distingue -se da infeciosa por episódios recorrentes de
diarreia sanguinolenta mucopurulenta (ie, contendo muco e glóbulos brancos e pus),
caracterizada pela falta de culturas positivas para agentes patogénicos e falta de resposta
apenas aos antibióticos
Existem duas formas de doença inflamatória intestinal crónica:

– , que é transmural e granulomatosa em carácter,

ocorrendo em qualquer sítio ao longo do trato gastrointestinal
Etiologia

❑ Fatores genéticos

❑ ambientais (microorganismos patogénicos, microbiota, dieta, resposta imunitária alterada (ratinhos Knockout
para o inibidor da IL-20 têm um perfil de citocinas TH1 e desenvolvem inflamação intestinal espontânea; anticorpos
monoclonais contra o TNF-α reduz a inflamação nestes animais e doentes com a patologia)

❑ Fatores psicológicos
Sintomatologia
■ Diarreia
■ Dor abdominal
■ Náuseas e vómitos
■ Febre moderada
■ Sensação de distensão abdominal piorada com as refeições
■ Perda de apetite e peso (podem provocar atraso de desenvolvimento e problemas de crescimento em
adolescentes)
■ Fraqueza e cansaço (por causa da má absorção de alimentos)
■ Nas fezes pode haver eliminação de sangue, muco ou pus.

Esta doença vai alterar a microbiota que temos no nosso intestino

porque este vive em simbiose com algumas bactérias como o filo
Bacteriodetes, são essenciais para inibirem a proliferação de outras
bactérias patogénicas. Se houver alguma alteração nestas bactérias
pode haver crescimento das bactérias patogénicas que em condições
normais não teriam alimentos → originam um ecossistema muito
próprio a que se chama microbioma que, por alterações, deste
microbiota poderá surgir uma sobreinfeção bacteriana patogénica
(disbiose) → inflamação intestinal (há uma reação de TH1 com a
libertação de interferão gama e ativação de macrófagos, linf. B com
ativação de anticorpos…), é uma resposta local mas que acaba por não ficar restrita ao intestino → inflamação
sistémica
 As lesões localizam-se sobretudo no Íleo distal, embora a distribuição da doença também pode envolver o
cólon ou menos comumente qualquer outra região do trato gastrointestinal (incluindo a cavidade oral, esófago,
estômago e intestino delgado proximal).
Manifesta-se com ulceração da mucosa e inflamação transmural, mas a
combinação de ulceração profunda da mucosa e submucosa e espessamento da
parede dá à mucosa envolvida uma característica aparência de “paralelepípedos”
(“cobblestone”).
Complicações: fístulas e abcessos. Cancro colorectal menos comum do que na
colite ulcerosa.
Manifestações sistémicas Distúrbios inflamatórios das articulações (artrite), pele
(eritema nodoso), olho (uveíte, irite), membranas mucosas (úlceras aftosas da mucosa
bucal) ductos biliares (colangite esclerosante) e fígado (hepatite ativa crónica auto-
imune)
Os doentes frequentemente manifestam deficiências nutricionais e enteropatia com
perda de proteínas

– , que é superficial e limitada à mucosa do cólon.

Em contraste com a doença de Crohn, a inflamação na colite ulcerosa é restrita à mucosa do cólon e do reto.
Afeta mais a mucosa (é mais superficial)
Tipicamente começa na junção anorretal e estende-se proximalmente.
Tipicamente apresenta-se com diarreia sanguinolenta e má absorção
Há um risco aumentado de adenocarcinoma, que aumenta com a duração da
doença. A doença crónica também pode levar a dano da camada muscular,
levando a megacólon, uma área dilatada de parede fina com fraca motilidade,
que é suscetível a ruptura (desaparecimento das haustras). Na mucosa, a lesão
crónica e ulceração pode levar ao excesso de tecido de granulação que se projeta
no lúmen do intestino (pseudopolipos) e pode haver a sua degeneração e levar
ao desenvolvimento de cancro do colón

■ Os doentes frequentemente manifestam deficiências nutricionais e

enteropatia com perda de proteínas.
■ Tipicamente apresentam-se com diarreia sanguinolenta e má absorção.
 ■ Em ambas as condições, células mediadoras de inflamação aguda
(neutrófilos) estão localizados dentro do epitélio das criptas (criptite) e
lúmen da criptas (abscessos da cripta). Há também um infiltrado de células
de inflamação crónica na mucosa. No entanto, como a colite ulcerativa
geralmente é limitada à mucosa, obstrução, perfuração e formação de
fístula não são complicações típicas.
■ A história natural de ambas as doenças é de períodos de remissão
interrompida por doença ativa.
■ Porque estas doenças podem recorrer após a ressecção cirúrgica
de regiões afetadas do trato gastrointestinal, a gestão cirúrgica é geralmente limitada ao alívio de obstrução
intestinal com risco de vida ou sangramento.

Ocorre mais proeminentemente no cólon e no qual a mucosa e submucosa evaginam através da camada
muscular subjacente