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ARTIGO DE REVISÃO ABRIR

Controle hipotalâmico do gasto energético e termogênese

1ÿ 2,3ÿ
Le Trung Tran 1,4, Sohee Park2,3,4, Seul Ki Kim1 , Jin Sun Lee2,3, Ki Woo Kim e Obin Kwon

© O(s) Autor(es) 2022

O gasto e a ingestão de energia precisam ser equilibrados para manter a homeostase energética adequada. A homeostase energética é fortemente
regulada pelo sistema nervoso central e o hipotálamo é o principal centro de regulação do equilíbrio energético. O hipotálamo exerce seu efeito
através de mecanismos humorais e neuronais, e cada área hipotalâmica tem um papel distinto na regulação do gasto energético. Estudos recentes
avançaram na compreensão da regulação molecular do gasto energético e da termogênese no hipotálamo com técnicas de manipulação
direcionadas do genoma do camundongo e da função neuronal. Nesta revisão, elucidamos o progresso recente na compreensão do mecanismo de
como o hipotálamo afeta o metabolismo basal, modula a atividade física e se adapta às mudanças na temperatura ambiente e na ingestão de
alimentos.

Medicina Experimental e Molecular (2022) 54:358–369; https://doi.org/10.1038/s12276-022-00741-z

:,;)(0987654321

INTRODUÇÃO
A homeostase é o estado estacionário de condições para o funcionamento
ideal de um organismo, incluindo os humanos. Este conceito parece ser um
estado estático, mas é um equilíbrio dinâmico ativamente regulado por
sistemas elaborados com mecanismos de feedback complexos. A
homeostase energética é um dos equilíbrios que deve ser mantido dentro
de uma faixa estreita no corpo. Os desequilíbrios energéticos resultam em
doenças metabólicas, como obesidade e diabetes mellitus.
A homeostase energética é alcançada equilibrando o gasto e a ingestão
de energia. O hipotálamo é uma região do cérebro que desempenha um
papel crítico na regulação da homeostase energética. Nesta revisão,
resumimos os componentes
. do gasto energético no nível do organismo e
como eles são controlados pelo hipotálamo. A regulação hipotalâmica da
alimentação homeostática e hedônica será abordada em outro artigo de
revisão nesta série especial de Ahn et al.
COMPONENTES DO GASTO ENERGÉTICO O
gasto energético total compreende a taxa metabólica de repouso, o efeito
térmico da atividade física e a termogênese adaptativa.
A taxa metabólica de repouso (RMR) é o gasto mínimo de energia para
células e tecidos vivos que trabalham em estado de repouso.
O efeito térmico da atividade física significa o gasto de energia e a produção
de calor durante as atividades físicas, mesmo que a atividade esteja
relacionada apenas a uma mudança de postura ou inquietação2 .
A termogênese adaptativa é a termogênese regulada em resposta a
mudanças ambientais, como excedente calórico ou temperaturas frias. A
Tabela 1 resume os vários componentes do gasto energético total e suas
proporções relativas. Em outra divisão, o gasto energético pode ser dividido
em termogênese obrigatória e termogênese facultativa: a primeira refere-se
à termogênese obrigatória
resposta para a função corporal diária, enquanto esta última refere-se às
respostas adicionais além da termogênese obrigatória e está relacionada
ao aumento adaptativo do gasto energético3 .
Taxa metabólica de repouso
Mesmo enquanto descansamos, precisamos de energia para nos mantermos
vivos. O maior componente do gasto energético é o RMR, que representa
cerca de 70% do gasto energético total. O RMR é a quantidade de energia
por unidade de tempo que um organismo necessita para manter o corpo
funcionando em termoneutralidade durante a digestão dos alimentos4,5 .
A TMR está altamente e positivamente correlacionada com a massa .
magra6–9 Outras composições corporais, como massa gorda, altura, sexo,
idade e fatores hormonais, podem afetar a TMR7,10,11. A taxa metabólica
padrão (SMR) é semelhante à TMR, mas o organismo está em jejum por
pelo menos 12 horas e a TMR demonstra
, o custo energético mínimo de
vida12. O efeito térmico dos alimentos é um tipo de termogênese obrigatória
e resulta da digestão, absorção e armazenamento dos nutrientes ingeridos
após uma única refeição.
O RMR pode ser calculado como a soma do SMR e do efeito térmico dos
alimentos.
Atividade física O
efeito térmico da atividade física é responsável por 10–20% do gasto
energético diário total13. Em humanos, 1,5 a 2 horas após a atividade física,
o metabolismo pode aumentar de 10 a 20% em comparação com o seu
nível antes do exercício14. A termogênese da atividade física inclui a
termogênese de atividade sem exercício (NEAT) e a termogênese induzida
por exercício. Atividade física espontânea (APS), como inquietação e
manutenção ou mudança de postura, pode induzir NEAT15.

1 2
Departamentos de Biologia Oral e Ciências Biológicas Aplicadas, BK21 Four, Yonsei University College of Dentistry, Seul 03722, Coreia. Departamento de Ciências Biomédicas, Seul
3
Faculdade de Medicina da Universidade Nacional, Seul 03080, Coreia. Departamentos de Bioquímica e Biologia Molecular, Faculdade de Medicina da Universidade Nacional de Seul, Seul 03080,
Coréia. 4 Estes autores contribuíram igualmente: Le Trung Tran, Sohee Park. ÿe-mail: KIWOO-KIM@yuhs.ac; obinkwon@snu.ac.kr

Recebido: 19 de julho de 2021 Revisado: 5 de dezembro de 2021 Aceito: 14 de dezembro de 2021

Publicado on-line: 17 de março de 2022
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LT Tran et ai.

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Tabela 1. Componentes do gasto energético.

% Componente Subcomponente Definição Site principal Núcleo Categoria

Aproximadamente. hipotalâmico
relacionado

70 Taxa Taxa A quantidade de energia em repouso em Músculo esquelético CUBA, Obrigatório

metabólica de repouso metabólica padrão um ambiente termoneutro ARCO, VMH

Efeito térmico dos alimentos O calor gerado durante a digestão, Trato gastrointestinal
absorção e processamento dos alimentos

20 Gasto Termogênese com O calor gerado pela atividade Músculo esquelético LH, PVN, Obrigatório
energético para atividade sem exercício (NEAT) física espontânea (SPA) ARCO, VMH ou
atividade física Facultativo

Termogênese da O calor gerado pelo exercício Facultativo

atividade física
10 Termogênese – UM ARCO, VMH, Facultativo
O calor produzido em resposta ao excesso
induzida por dieta de ingestão calórica POA, DMH
Termogênese induzida pelo O calor para proteger o organismo Músculo esquelético POA, DMH, Facultativo
frio variável Termogênese trêmula (ST) da exposição ao frio por meio de tremores VMH, PVN

Termogênese O calor gerado para se adaptar ao UM Obrigatório

sem tremores (NST) frio ou
Facultativo

Núcleo arqueado ARC do hipotálamo, tecido adiposo marrom BAT, hipotálamo dorsomedial DMH, hipotálamo lateral LH, área pré-óptica POA, hipotálamo paraventricular PVN, hipotálamo
ventromedial VMH.

Termogênese adaptativa Inclui
termogênese induzida por dieta (DIT) e termogênese induzida pelo frio (CIT). Em roedores,
o tecido adiposo marrom (TAM) é o principal local para a termogênese adaptativa. Os
tecidos adiposos marrons e bege foram definidos e caracterizados extensivamente em
humanos16 e roedores17 como órgãos termogênicos. Os adipócitos termogênicos
expressam altamente a proteína desacopladora 1 (UCP1), que desempenha um papel
importante na geração de calor, especialmente na termogênese adaptativa canônica. A
UCP1 localiza-se na membrana interna das mitocôndrias e gera calor dissipando o
gradiente de prótons da respiração mitocondrial (a reação de “desacoplamento”). A UCP1
é vital, mas não indispensável, para a manutenção do gasto energético18. DIT é a
termogênese facultativa além do efeito térmico dos alimentos em resposta à ingestão
excessiva de alimentos, o que pode ser uma parte substancial do aumento adaptativo no
gasto energético3.
TIC é a geração de calor em resposta à exposição ao frio para proteger
o próprio organismo. A resposta aguda ao frio é o tremor, o que significa ativação
involuntária do movimento do músculo esquelético, mas a termogênese sem tremores
(NST) torna-se a principal resposta após a adaptação. Este NST é ainda categorizado em
NST facultativo e NST obrigatório. O primeiro termo significa um aumento de curto prazo
na produção de calor devido à exposição ao frio, ativando a termogênese MTD. Por outro
lado, este último termo significa que o aumento da temperatura corporal está intimamente
relacionado ao metabolismo basal do organismo e não a uma resposta aguda às mudanças
de temperatura ambiental19–21.
mecanismos humorais e neuronais, e as seções abaixo ilustram os mecanismos reguladores
hipotalâmicos relevantes do metabolismo basal.
Massa magra e massa gorda A
massa magra (isto é, massa livre de gordura, incluindo massa muscular) é um dos
principais determinantes do metabolismo basal em humanos6–9 A. proporção entre massa
magra e peso corporal total é de 60–70% em mulheres e 70–80%. % nos homens,
explicando por que o calor do músculo esquelético representa a maior parte do gasto
energético de todo o corpo. O metabolismo do músculo esquelético determina não apenas
o metabolismo basal, mas também a termogênese adaptativa, como a TIC, que será
discutida posteriormente nesta revisão.
Da mesma forma, em roedores, a taxa metabólica basal (TMB) é mais dependente da
massa magra do que da massa gorda, mesmo em camundongos alimentados com uma
dieta rica em gordura23. O músculo esquelético pode ser aumentado por andrógenos,
regulados pelo eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. O hormônio liberador de gonadotrofina
hipotalâmico (GnRH) estimula a secreção do hormônio luteinizante pela glândula pituitária
anterior, que estimula a síntese e secreção de testosterona nas gônadas. O receptor de
andrógeno no hipotálamo modula positivamente a massa livre de gordura em
camundongos24, e camundongos machos sem receptor de andrógeno suprimiram o gasto
de energia, o que resulta em obesidade de início tardio25. O hipotálamo expressa
eritropoetina, que diminui com o envelhecimento e a obesidade alimentar. A administração
central de eritropoetina aumenta a massa magra e a função muscular, enquanto o peso
corporal e a massa gorda diminuem26.

A massa gorda é outro determinante importante da taxa metabólica em camundongos:

CONTROLE HIPOTALÂMICO DO METABOLISMO BASAL
Como mencionado acima, o metabolismo basal é responsável pela maior proporção do
gasto energético total. Aproximadamente 70% da taxa de respiração no estado basal é a
produção mitocondrial de ATP, ~20% é um processo mitocondrial para neutralizar o
vazamento de prótons mitocondriais e ~10% é um processo não mitocondrial22.
Descobriu-se que vários fatores afetam e determinam o gasto energético em repouso,
incluindo massa corporal, idade, sexo e os níveis de vários hormônios, que foram
documentados principalmente em estudos em humanos7,10,11. O hipotálamo exerce seu
efeito através
organismos obesos têm metabolismo basal mais elevado do que organismos magros. Um
artigo anterior mostrou que a contribuição da massa gorda para o gasto energético está
ausente em camundongos ob/ob com deficiência de leptina, o que pode ser revertido pela
reposição fisiológica de leptina.
Este resultado sugere que a contribuição da massa gorda para o gasto energético é
dependente da leptina27.
Apesar da importância do músculo esquelético e do tecido adiposo no metabolismo
basal, são necessárias evidências mais diretas sobre se o hipotálamo regula o metabolismo
basal, determinando a massa magra e gorda. Considerando a natureza dos estudos
experimentais, a maior parte da amostragem de dados de estudos com animais é
transversal

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(amostragem de uma só vez), não longitudinal, e é um desafio descobrir a
causalidade exata entre o gasto energético e a massa magra e/ou gordura.
Por exemplo, a diminuição do gasto energético com o aumento da massa
gorda é observada simultaneamente em um modelo de camundongo com
manipulação genética e/ou farmacológica no hipotálamo . É plausível
interpretar o gasto energético como a causa (ou mecanismo) e a diminuição
da massa gorda como resultado, uma vez que a massa gorda é geralmente
considerada um “efeito”, e não uma “causa”, do metabolismo energético.
Desta forma, entretanto, não podemos delinear se e como as alterações da
massa corporal pelo hipotálamo afetam o metabolismo energético basal.
Portanto, métodos experimentais mais confiáveis são necessários para
superar esta limitação.
Altura
O gasto energético de repouso em adultos humanos é normalmente previsto
por outras covariáveis adicionais, incluindo a altura. Isso pode ser encontrado
até mesmo em uma das antigas equações para prever o gasto energético em
repouso (em kcal/dia) como 13,8 × peso corporal (kg) + 5,0 × altura (cm) ÿ 6,8
× idade (anos) + 66,5 para homens10 . Portanto, geralmente, indivíduos mais
altos apresentam maior massa livre de gordura do que indivíduos com baixa
estatura. O eixo hormônio do crescimento (GH)-fator de crescimento
semelhante à insulina 1 (IGF-1) é o sistema endócrino dominante que controla
o crescimento linear durante a infância31 e a massa muscular32. A produção
e secreção do hormônio do crescimento pela glândula pituitária anterior estão
sob o controle do hormônio liberador de GH hipotalâmico (GHRH,
positivamente) e da somatostatina (negativamente). Na verdade, estudos de
imagem do hipotálamo (e da glândula pituitária) são necessários para a
detecção de defeitos anatômicos em pacientes com diagnóstico de deficiência
de hormônio do crescimento33. Um exemplo de disfunção hipotalâmica com
secreção inadequada de GH é a baixa estatura associada à talassemia, que
pode resultar de depósitos de ferro nos neurônios hipotalâmicos34.
Sox21 é um regulador transcricional essencial do hipotálamo em
desenvolvimento. A perda de Sox21 em camundongos leva à redução do
crescimento pós-natal com aumento do gasto energético com atividade física
normal e ingestão alimentar35. Esta redução do crescimento pode ser não
endócrina, uma vez que todos os outros eixos hipotálamo-hipófise estavam
funcionalmente intactos35. Recentemente, Lee et al. mostraram que o
homeobox-1 distal menos (Dlx1) e seu homólogo Dlx2, fatores de transcrição
altamente expressos no hipotálamo mediobasal, são necessários para a
especificação dos neurônios do GHRH . Camundongos nulos Dlx1/2
condicionais apresentam perda de neurônios GHRH com maior expressão de
somatostatina, menor tamanho corporal e massa magra, e menor gasto
energético com ingestão normal de alimentos . Outro estudo mostrou que o
knockdown de insulina no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) de
camundongos jovens suprime o crescimento com menor GH sérico sem
alterações na ingestão de alimentos, sugerindo que os neurônios
neurosecretores de insulina parvocelulares no PVN têm um papel crucial na
regulação da produção de GH. e comprimento corporal37. Todos estes
resultados implicam a importância da regulação hormonal hipotalâmica tanto
do comprimento do corpo como do gasto energético. Existem resultados
opostos para correlações positivas ou negativas entre altura e gasto
energético, como acima. Este fenômeno pode ser devido a diferentes
contextos clínicos ou experimentais em vários estudos, sendo necessárias
mais evidências para delinear a relação causal entre altura e gasto energético apresentam gasto energético total prejudicado e gasto energético em repouso
sob o controle do hipotálamo.
Envelhecimento Estudos transversais iniciais em humanos descreveram
declínios dramáticos na TMB com o envelhecimento11,38, embora estudos
posteriores tenham abordado que o grau desses declínios era menor do que
o esperado anteriormente39,40. A perda de vários tecidos magros, incluindo
tecido muscular e cerebral, está relacionada à redução da TMB40. No entanto,
a diminuição da massa magra não pode explicar completamente o menor
metabolismo basal em idades mais avançadas, implicando que o
envelhecimento por si só pode estar associado a uma alteração no metabolismo energético
O hipotálamo influencia mutuamente o envelhecimento. No hipotálamo de
camundongos idosos, a expressão de genes envolvidos na reação
a produção de espécies de oxigênio (ROS) e a degradação de proteínas são
reguladas positivamente, enquanto a expressão de genes para função
sináptica e integridade é regulada negativamente . Por outro lado, uma
alteração associada à idade na homeostase energética e no equilíbrio
hormonal pode ser derivada de alterações funcionais em grupos específicos
de neurônios hipotalâmicos . Em camundongos idosos, a atividade neuronal
da proopiomelanocortina (POMC) é significativamente reduzida44, enquanto
a disfunção metabólica dependente da idade pode ser mitigada pelo resgate
do gene POMC no núcleo arqueado (ARC)45. Esse achado representa uma
possível ligação entre o hipotálamo e a diminuição do gasto energético com
o envelhecimento, considerando que camundongos knockout para POMC
apresentam uma TMB que diminui em ~25%46.
Estudos de modulação genética da área hipotalâmica acumularam mais
evidências de que o hipotálamo pode servir como alvo para a restauração da
diminuição do gasto energético com o envelhecimento.
A transferência do gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF)
para o ARC e para o núcleo ventromedial do hipotálamo (VMH) aumenta o
consumo de oxigênio mesmo com menor atividade física, o que indica uma
RMR elevada47 . A expressão viral do gene do fator neurotrófico derivado da
linha celular glial (GDNF) no hipotálamo de ratos idosos também aumentou o
gasto energético, apesar da redução da ingestão alimentar . Apenas alguns
estudos tiveram como objetivo determinar os efeitos do envelhecimento
hipotalâmico no gasto energético, sendo necessários estudos mais
específicos nesta perspectiva.
Diferenças sexuais
Ao estudar os mecanismos que afetam o gasto energético, homens e mulheres
nem sempre apresentam o mesmo fenótipo. Essas diferenças sexuais ocorrem
na pesquisa de sinalização de estrogênio no hipotálamo e em várias vias de
sinalização hipotalâmica . A sinalização do receptor alfa do estrogênio (ERÿ)
no VMH está envolvida na homeostase energética, regulando a termogênese .
Um estudo recente revelou que o ERÿ é amplamente expresso em populações
neuronais VMH que possuem expressão de reprimo (Rprm) influenciada pelo
sexo, um gene regulado por TP53 e ERÿ. A expressão de Rprm pode regular
a temperatura central de uma maneira específica do sexo: camundongos
fêmeas, mas não camundongos machos, com siRNA de Rprm injetado no
VMH mostram uma temperatura corporal aumentada . A fosfatidilinositol 3-
quinase (PI3K) poderia mediar a sinalização ERÿ . A deleção da subunidade
catalítica PI3K nos neurônios do fator esteroidogênico 1 (SF-1) causa
obesidade em camundongos fêmeas, mas não em camundongos machos50.
Essas camundongos fêmeas apresentaram diminuição do gasto energético
na fase clara, sem alterações na ingestão alimentar ou na atividade locomotora
na mesma fase50. O efeito agudo do estrogênio em camundongos fêmeas
KO da subunidade catalítica PI3K específica para SF-1 prejudica o aumento
no gasto energético total, enquanto a ingestão alimentar ou a atividade
locomotora não foram diferentes entre camundongos KO e WT50.
Também foram relatadas diferenças sexuais em outras vias de sinalização
que não são diretamente relevantes para o estrogênio. O receptor 5-
hidroxitriptamina 2c (5-HT2CR) nos neurônios ARC POMC também regula o
gasto energético de maneira dependente do sexo30.
A deleção do POMC no hipotálamo, mas a restauração de sua expressão em
neurônios positivos para 5-HT2CR restaura o gasto de energia em
camundongos machos. Por outro lado, camundongos fêmeas ainda
semelhante à deleção do POMC em todo o hipotálamo30. O receptor
acoplado à proteína G 17 (Gpr17), sugerido como um dos alvos transcricionais
da proteína O1 da caixa forkhead (FoxO1) no sistema nervoso central54,
apresenta efeitos diferentes entre os sexos nos neurônios POMC55.
Camundongos fêmeas Gpr17-KO específicos para POMC, mas não
camundongos machos, alimentados com uma dieta rica em gordura tendem
a aumentar o gasto energético no ciclo de luz . Este efeito foi relatado sem
alterações adicionais na ingestão alimentar ou atividade no ciclo de luz55.
Esses vários relatos mostraram que a regulação metabólica basal dimórfica
sexual estava sob controle hipotalâmico, embora alguns estudos sugerissem
que o sexo
não é relevante para as variações da TMB7 . Evidências mais
tecidual39.
detalhadas sobre a sinalização hipotalâmica sexual dimórfica podem revelar
diferenças no metabolismo basal
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entre os sexos, e é essencial que os investigadores tenham em mente as
potenciais diferenças entre os sexos ao conceberem os seus estudos.
Hormônio tireoidiano
O hormônio tireoidiano [triiodotironina (T3, forma biologicamente ativa) e
tiroxina (T4)] contribui tanto para a termogênese obrigatória quanto para a
facultativa56. Em termos de gasto energético de repouso, o hormônio
tireoidiano estimula diretamente a transcrição dos genes UCP, agindo
através dos locais de ligação dos receptores do hormônio tireoidiano,
resultando em aumento do vazamento do gradiente de prótons nas
mitocôndrias e, portanto, na geração de calor57. Este mecanismo ajuda a
manter a temperatura corporal e constitui uma parte significativa da TMB. A
produção do hormônio tireoidiano é controlada pelo hormônio liberador de
tireotropina (TRH), que é gerado no PVN58. O TRH, que é liberado através
do sistema porta hipofisário, ativa os tireotróficos na glândula pituitária
anterior para liberar o hormônio estimulador da tireoide (TSH), que então
estimula a produção do hormônio tireoidiano na glândula tireoide (ou seja,
o hipotálamo-hipófise-tireoide (HPT) eixo).
Os receptores de hormônio tireoidiano são expressos em neurônios TRH
no PVN59, e alterações nos níveis periféricos de hormônio tireoidiano
fornecem feedback ao PVN para iniciar a regulação compensatória da
síntese de TRH para manter a homeostase60. Quando o T3 estimula o
VMH inibindo a proteína quinase ativada por adenosina monofosfato
(AMPK), descobriu-se que os nervos simpáticos ativam a UCP1 nas
mitocôndrias do tecido adiposo marrom, resultando em diminuição do peso
corporal sem alterações na ingestão alimentar61. Esse achado adicionou
outro mecanismo de termogênese tireoidiana, que anteriormente era
conhecido por ser mediado principalmente por mitocôndrias musculares e
retículo endoplasmático liso Ca2+ ATPase (SERCA) no retículo
endoplasmático62.
Os tanicitos são um tipo especial de células gliais que revestem a
eminência mediana do hipotálamo para controlar a passagem de substâncias
intravasculares para o cérebro63. A desiodinase tipo 2 catalisa a
transformação de T4 em T3, e esta enzima nos tanicitos pode ser necessária
para feedback negativo ao eixo HPT64. Tanicitos no assoalho do terceiro
ventrículo (ÿ2-tanicitos) expressam piroglutamil-peptidase II (ectoenzima
degradadora de TRH), que é regulada positivamente pelo hormônio
tireoidiano, fornecendo feedback negativo ao eixo HPT65,66 . O mecanismo
dos tanicitos que controlam o fluxo de TRH nos capilares portais é ilustrado
em outro artigo67. Portanto, os tanicitos podem modular os efeitos do
hormônio tireoidiano na termogênese, o que é significativo para a
termorregulação em mamíferos em hibernação68. Outros papéis do
hormônio tireoidiano hipotalâmico na regulação do balanço energético
foram revisados anteriormente69.
Quando interpretamos o resultado do gasto energético em estudos com
roedores, há um ponto crítico a ser considerado. O metabolismo basal pode
ser calculado em um ambiente termoneutro
mento, a ~30 °C para roedores70-73 e ~28 °C para humanos nus74,75.
No entanto, a maioria dos estudos foi realizada à temperatura ambiente
(20–22 °C). Estudos que mediram o metabolismo basal na zona termoneutra
para determinar o gasto exato de energia em repouso descobriram que a
temperatura ambiente é um ambiente frio para roedores29. Esta diferença
pode levar a conclusões ambíguas ou diferentes, e exemplos semelhantes
são encontrados em estudos com ratos nos quais a termogênese é
manipulada geneticamente76,77. Um método adequado para considerar
condições termoneutras e traduzir os resultados de estudos em ratos para
doenças metabólicas humanas ainda está sendo discutido78.
CONTROLE HIPOTALÂMICO DA ATIVIDADE FÍSICA A
atividade física espontânea (SPA) e sua contribuição para o gasto energético
(ou seja, NEAT) desempenham um papel significativo na modulação da
homeostase energética e do peso corporal em humanos e modelos de
roedores79,80 . A duração e a magnitude do NEAT são relatadas como
menores em indivíduos obesos81, e naqueles com maior ganho de SPA
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menos peso82–84. Semelhante aos comportamentos alimentares, o SPA
afeta muito a homeostase energética e está sob o controle de diversas
áreas do cérebro e neuropeptídeos. Estes últimos foram revistos anteriormente85.
Os mediadores mais bem caracterizados são os peptídeos de orexina86,
que atuam em diversas regiões hipotalâmicas para aumentar a atividade.
Primeiro, a injeção de orexina A no núcleo rostral lateral do hipotálamo
(rLH) de ratos induz a corrida independentemente do comportamento
alimentar87 e aumenta a atividade locomotora88. O efeito foi abolido com
a pré-administração do agonista do receptor do ácido ÿ-aminobutírico
(GABA) muscimol88. Especula-se que a população neuronal no rLH seja
neurônios que expressam a descarboxilase do ácido glutâmico 65 (GAD65),
uma vez que a desativação quimiogenética desses neurônios diminui a
locomoção e atenua o efeito dos bloqueadores dos receptores de orexina89.
Dentro do hipotálamo, a orexina é produzida por neurônios do LH
(neurônios de orexina). Camundongos transgênicos com expressão de Cre
em neurônios de orexina e injeção estereotáxica de vírus permitem a
modulação de neurônios de orexina no LH. Usando estes com uma
abordagem quimiogenética, Zink et al. demonstraram que a ativação aguda
dos neurônios da orexina aumenta o tempo de movimento sem alterar o
comportamento de ingestão alimentar em camundongos machos,
especialmente durante o ciclo de luz acesa. Da mesma forma, a desativação
dos neurônios LH orexina em camundongos fêmeas diminui o movimento e
o gasto energético, especificamente no ciclo escuro90. A ativação a longo
prazo dos neurônios de orexina no LH também protege contra a obesidade
induzida pela dieta através de um aumento na atividade espontânea e no
gasto energético90. Esse achado está de acordo com a ativação
optogenética de 24 horas de camundongos canalrodopsina-2/orexina-Cre80.
Foi relatado que a ativação de neurônios LH GABAérgicos utilizando
uma abordagem quimiogenética induz um alto nível de atividade locomotora,
que é acompanhada por um aumento no gasto energético91. Curiosamente,
outra população de neurônios LH – neurônios que expressam galanina –
que se sobrepõe parcialmente à população de neurônios LH GABAérgicos
também pode induzir um aumento na atividade locomotora quando ativada.
No entanto, os neurônios galanina reduzem a atividade compulsiva,
enquanto os neurônios GABAérgicos promovem comportamentos
semelhantes aos compulsivos91.
A injeção de orexina A no PVN também aumenta a atividade locomotora,
mas o efeito não pode ser bloqueado pelo pré-tratamento com muscimol88.
Outro neuropeptídeo orexígeno que exerce efeito na atividade física através
do PVN é o neuropeptídeo Y (NPY).
Hamsters nos quais o NPY é injetado no PVN apresentam aumentos nos
comportamentos de corrida das rodas e de forrageamento de alimentos92.
O NPY causa um aumento no nível intracelular de Ca2+ e uma diminuição
nas entradas sinápticas dos neurônios do PVN. O efeito modulador do
gasto energético do NPY no PVN é devido à inibição do
sinalização endocanabinóide93. No entanto, a infusão de NPY no PVN em
ratos não pode induzir uma alteração na locomoção94, e a superexpressão
de NPY no PVN através de um vetor viral em ratos não pode diminuir o
nível de atividade95. Isto pode ser devido à disseminação do NPY quando
o PVN é infundido com NPY em vez de ser injetado localmente94 ou à
diferença entre a aplicação aguda versus a expressão a longo prazo do
NPY nos neurônios do PVN.
Outros genes expressos no PVN, como o BDNF96 ou o receptor BDNF
TrkB, também foram identificados como relacionados à atividade física97.
O nocaute de qualquer um desses genes dos neurônios que expressam
PVN Sim1 causa uma diminuição na atividade ambulatorial na fase escura.
Curiosamente, a deleção do fator de transcrição relacionado ao relógio
circadiano, cérebro e músculo ARNT-like 1 (BMAL1) ou subunidade ÿ2 do
receptor GABA-A dos neurônios PVN diminui e interrompe a mudança de
locomoção do ritmo diurno .
Por outro lado, o exercício físico é um intenso desafio metabólico ao
organismo, que requer adaptação e alterações na homeostase energética.
Foi demonstrado que o exercício traz melhora neuronal e metabólica,
especialmente alterações nas respostas hormonais do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal (HPA) 99–101.
Além disso, os neurônios hipotalâmicos, especificamente os neurônios
POMC e o peptídeo relacionado à cutia (AgRP) no ARC, respondem
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Outro a jusante
neurônios
NTS
VTA

CUBA
Ca2+ interno
DMH
NPY
Entrada sináptica
Endocanabinóide

BMAL Orexina
BDNF
TrKB LepR
Orexina
muscimol GAD65+
Orexina+

ES
VMH GABA+
GABA+
Galanina+ Sistema musculo-esquelético
SF1

Hipotálamo ARCO POMC

AgRP
Exercício Atividade Física Espontânea

Leptina e receptor de leptina

Gasto energético
Figura 1 Resumo esquemático dos núcleos hipotalâmicos envolvidos na regulação da atividade física. Diferentes populações e núcleos neuronais
possuem diferentes efetores e mecanismos para promover atividades físicas na forma de atividade física espontânea ou exercício, resultando
em aumento no gasto energético. Linhas tracejadas: caminhos ou efeitos supostos ou pouco claros. Pontas de seta: induzindo ou projetando.
Cabeças de barra embotadas: inibidoras. AgRP, peptídeo relacionado à cutia; ARC, núcleo arqueado do hipotálamo; BDNF, fator neurotrófico
derivado do cérebro; DMH, hipotálamo dorsomedial; GABA, ácido gama-aminobutírico; LepR, receptor de leptina de forma longa; LH, hipotálamo
lateral; POMC, proopiomelanocortina; PVN, hipotálamo paraventricular; SF-1, fator esteroidogênico 1; TrkB, receptor quinase B da tropomiosina;
VMH, hipotálamo ventromedial.

dinamicamente ao exercício (por exemplo, um rápido aumento na entrada Outra descoberta que apoia a noção de que o ARC pode controlar o
excitatória e na excitabilidade dos neurônios POMC e na inibição dos exercício voluntário é que os neurônios AgRP no hipotálamo são rapidamente
neurônios NPY/AgRP)102. Isto sugere que o hipotálamo desempenha um inibidos dentro de 30 segundos ao final de uma sessão de corrida
papel no controle e feedback da atividade física. O controle hipotalâmico da voluntária102,114, enquanto os neurônios POMC são ativados102. Usando
atividade física está brevemente resumido na figura 1. o modelo de camundongo com anorexia baseada em atividade (ABA)115,
Na verdade, várias linhas de evidência sugeriram que o hipotálamo a ativação prejudicada dos neurônios AgRP em resposta a um balanço
(especialmente o ARC) contribui para o controlo da actividade locomotora. energético negativo induziu exercício compulsivo, e esse exercício
Primeiro, a injeção de grelina e fragmento de proteína relacionada à cutia sustentado levou à morte114. De fato, quando os neurônios AgRP foram
(83-132), mas não de NPY, diminui a atividade locomotora de ratos durante ablacionados, camundongos fêmeas correndo sob o paradigma ABA
um período de 72 horas . Além disso, a ativação de um alvo a jusante da experimentaram encolhimento do tecido adiposo branco (WAT) e atrofia do
leptina - STAT3 - em neurônios AgRP aumenta a atividade locomotora em tecido adiposo marrom, enquanto a ativação dessa população aumentou as
camundongos, enquanto o nocaute de FoxO1 em neurônios AgRP diminui contagens de corrida e as habilidades dos camundongos com restrição
a contagem de movimentos54,105 . Além disso, o nocaute de proteína alimentar114 . Essas descobertas fornecem uma linha de evidência para o
quinase 1 (ROCK1) associado a Rho em neurônios POMC ou AgRP causa papel dos neurônios AgRP no exercício compulsivo em indivíduos com anorexia nervos
uma diminuição na atividade de locomoção . No entanto, o mecanismo por Além do ARC, o VMH também é um centro central que controla a
trás da influência dos neurônios AgRP na atividade locomotora ainda não resposta do corpo ao exercício. O papel do VMH na orquestração do
está claro. sistema nervoso simpático, no metabolismo da gordura e nos benefícios do
Uma explicação para o impacto dos neurônios AgRP no movimento exercício foi extensivamente revisado116. Além disso, lesões do VMH
ambulatorial é através da sinalização do receptor de leptina. Esta explicação causam hiperativação117 e aumento da motivação para alimentação em
foi apoiada pela evidência de que a reexpressão seletiva do receptor de ratos118. O nocaute global da linha germinativa do SF-1 – um receptor
leptina em camundongos portadores de alelo nulo de Lepr causa um nuclear abundantemente expresso e altamente restrito no VMH – em
aumento nas contagens de quebras de feixe durante estudos de camundongos fêmeas causa uma diminuição significativa a longo prazo na
calorímetro108, em uma extensão comparável a quando a leptina foi injetada atividade física (em termos de giros de roda)119. Esse declínio no exercício
em camundongos ob / ob109 . Isto pode estar relacionado à capacidade da voluntário precede o aumento do peso corporal e não é observado em
leptina em prevenir o aparecimento de torpor110,111. O papel da leptina no camundongos ovariectomizados119. No entanto, o nocaute pós-natal do
torpor e na termogênese é bem discutido pelo grupo de Jan Nedergaard112. fator esteroidogênico 1 específico do VMH (SF-1) usando CamKII-Cre não
Além da regulação genética, fatores epigenéticos podem contribuir para leva a qualquer diferença na atividade locomotora. O papel dos neurônios
o comportamento voluntário de exercício em camundongos. Por exemplo, a SF-1 na regulação da atividade física é ainda mais agravado, já que foi
metilação do DNA dos neurônios AgRP de camundongos knockout relatado que a ativação quimiogenética dos neurônios SF 1 usando
específicos para Dnmt3a AgRP causa uma redução na atividade da gaiola sistemas DREADD não afeta a atividade locomotora ou diminui o movimento
e na atividade física quando os camundongos foram apresentados com e as atividades de criação . Além disso, a inibição dos neurônios SF-1
rodas de corrida, sem quaisquer alterações na resistência física . A abolição utilizando o sistema DREADD pode levar a um aumento nos movimentos
de Dnmt3a em neurônios AgRP aumenta paradoxalmente a metilação de exploratórios espontâneos124 ou não125. Esta discrepância pode ser
CpG em neurônios ARC e altera a expressão de genes relacionados ao devida a diferenças nos paradigmas experimentais (por exemplo, vírus
sistema melanocortina, juntamente com genes transmissores GABA em neurônios AgRP .

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entrega de receptores DREADD versus uma linhagem de camundongos
transgênicos, diferentes ligantes usados para ativar o receptor DREADD
hM3Dq, diferentes concentrações de ligantes e métodos de entrega e
diferentes parâmetros relatados para “atividade locomotora”). Mais estudos
precisam ser realizados para compreender completamente o impacto dos
neurônios SF-1 na atividade física.
É relatado que outra população neuronal do VMH aumenta a atividade
locomotora, o movimento de criação e a geração de calor em camundongos
fêmeas quando ativada. Este subconjunto de neurônios é responsivo ao
estrogênio e positivo para NK2 homeobox 1 (Nkx2-1) e está localizado na
região ventrolateral do VMH. Essa modulação da atividade física requer
sinalização estrogênica123. Em camundongos com deleção Nkx2-1
usando SF-1-Cre, a atividade física é significativamente menor do que a
de camundongos do tipo selvagem, com menos movimento e menor
capacidade de ciclagem123.
CONTROLE HIPOTALÂMICO DA TERMOGÊNESE
INDUZIDA POR
DIETA O núcleo arqueado do hipotálamo Nas
últimas décadas, ficou claro que os núcleos hipotalâmicos, especialmente
o núcleo arqueado do hipotálamo (ARC), desempenham um papel
importante na regulação da alimentação e do metabolismo126,127 . O
ARC está localizado próximo ao assoalho do terceiro ventrículo e à
eminência mediana com seu epitélio fenestrado; portanto, esta área pode
detectar o estado nutricional. O ARC é um local chave para respostas de
feedback coordenadas a sinais metabólicos de hormônios como insulina e
leptina, nutrientes como glicose e ácidos graxos livres128-130 , e entradas
neuronais de outras áreas hipotalâmicas e áreas extra-hipotalâmicas131.
O ARC inclui neurônios POMC anoréxicos e neurônios orexígenos NPY/
AgRP que têm efeitos opostos na regulação da homeostase energética.
Esses neurônios têm projeções abundantes em diversas áreas do cérebro
que regulam o sistema neuroendócrino e o metabolismo.
Recentemente, pesquisadores sugeriram uma possível contribuição do
ARC e suas projeções para regiões secundárias para a regulação da
produção de genes relacionados ao BAT e à termogênese132.
A via mais caracterizada do ARC para a regulação da homeostase
energética é através do sistema da melanocortina. O sistema de
melanocortina cerebral é um sistema neural crítico para a manutenção do
peso corporal e do gasto energético133,134.
Os neurônios de “primeira ordem” do sistema central da melanocortina
constituem neurônios que expressam o precursor POMC, que será clivado
para gerar o hormônio estimulador de alfa-melanócitos (ÿ MSH), e
neurônios que produzem AgRP, um agonista inverso endógeno dos
receptores de melanocortina135 . Sob condições de saciedade, os
neurônios POMC induzem a termogênese no BAT principalmente através
da ativação dos receptores de melanocortina 3 e 4 (MC3/ 4R) mediada por
ÿ MSH . A relação entre o sistema melanocortina e a termogênese MTD
foi discutida em diversas revisões137.
Recentemente, vários fatores genéticos foram identificados como cruciais
para a termogênese pós-prandial adaptativa em neurônios POMC.
Primeiro, a deleção do coativador-1ÿ (PGC-1ÿ) do coativador transcricional
específico do POMC, receptor ativado pelo proliferador de peroxissoma ÿ
(PPARÿ), leva a uma temperatura corporal mais elevada durante os
estados alimentados ou após ser realimentado após 24 horas de jejum .
Esse efeito se deve ao aumento da sensibilidade da termogênese induzida
pela leptina138. Por outro lado, a interrupção da resposta proteica
desdobrada e do estresse do retículo endoplasmático (ER) através da
interferência com a via da enzima 1/proteína de ligação X-box 1 (Ire1-
Xbp1) que requer inositol causa uma incapacidade de induzir a termogênese
em alta -dieta gordurosa, causando obesidade139. A ablação de Ire1ÿ dos
neurônios POMC torna esses neurônios insensíveis à leptina e à insulina
sob estresse do retículo endoplasmático .
Em contraste, foi demonstrado que a ativação de neurônios que
expressam NPY no ARC inibe a ativação simpática do BAT através da
regulação direta do sinal mediada pelo receptor Y1 no núcleo
paraventricular do hipotálamo (PVN) . Evidências em um recente
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relatório mostra que a inativação dos neurônios AgRP induz o escurecimento
do WAT e previne a obesidade induzida pela dieta e a resistência à insulina
em camundongos, demonstrando a importância dos neurônios AgRP na
regulação da temperatura corporal141.
Sinais hormonais como leptina e insulina no ARC podem regular a
termogênese do TAM142. Há evidências de que a sinalização da leptina
desempenha um papel fundamental na mediação dos tons do sistema
nervoso simpático (SNS) no ARC143. O hormônio homeostático leptina
atua no ARC através de seu receptor, induzindo a expressão do POMC, o
que aumenta a liberação de produtos do POMC para os neurônios
secundários. No ARC, a leptina também ativa neurônios que expressam
RIP-Cre, que atuam no PVN e geram calor através da inibição da população
GABAérgica144. Além disso, a ação combinada da leptina nos neurônios
POMC aumenta a expressão e a temperatura da UCP1 no BAT, inibindo a
sinalização da tirosina fosfatase 1B (PTP1B) e da proteína tirosina fosfatase
das células T (TCPTP) . Além do seu papel no metabolismo dos
carboidratos, a insulina está associada à termogênese relacionada à
alimentação145. Camundongos alimentados com dieta de cafeteria
apresentam hiperfagia espontânea, aumento do gasto energético,
diminuição da resistência à insulina e resposta termogênica à noradrenalina
e aumento do BAT146. No entanto, em ratos diabéticos com
estreptozotocina, a alimentação em cafeteria não aumentou a resposta ao
VO2 em repouso ou à noradrenalina, e a injeção intraperitoneal de insulina
protamina-zinco após a alimentação com dieta de cafeteria leva à
termogênese prejudicada em camundongos diabéticos145 . Estas
descobertas sugerem que a termogênese induzida pela dieta de cafeteria
é dependente de insulina.
Estudos recentes em roedores mostram que neurônios NPY localizados no
O núcleo arqueado promove a geração de calor induzida pela dieta através
da via de sinalização do receptor 2 do neuropeptídeo FF (NPFFR2). Uma
deficiência de NPFFR2 resulta na diminuição dos níveis de UCP-1 e
PGC-1ÿ no BAT e, consequentemente, na diminuição da termogênese no
BAT. Juntos, esses dados fornecem evidências de um circuito dependente
de NPY de núcleo arqueado para controlar a termogênese do BAT147.
O hipotálamo ventromedial O hipotálamo
ventromedial (VMH), que se estende pela área hipotalâmica mediobasal148,
é um núcleo bilateral em forma de ovo, cujas funções no controle da
termogênese tecidual foram definidas precocemente. Os primeiros
pesquisadores demonstraram o controle do VMH sobre o tecido adiposo
marrom através de lesões estereotáxicas e experimentos de estimulação
elétrica no VMH: alguns estudos de lesões do VMH não mostraram
qualquer alteração na ingestão de alimentos, enquanto alguns estudos
mostraram que a interrupção desta região resulta em um aumento no peso
corporal e na obesidade149, uma diminuição na temperatura corporal
central150 e uma diminuição na ativação simpática do tecido adiposo
marrom pós-prandial151. Alguns pesquisadores demonstraram que ratos
adultos alimentados com sonda com destruições de VMH152,153 ou ratos
desmamados com lesões de VMH154,155 aumentam o peso corporal sem
qualquer diferença no consumo de alimentos. Estes resultados
demonstraram que o ganho de peso corporal devido às lesões VMH se
deve não apenas ao aumento na ingestão de alimentos, mas também
provavelmente a um distúrbio no metabolismo e na termogênese156, que
é apoiado pela alteração no nível basal de insulina157 e na disposição da
gordura. De fato, quando a estimulação elétrica ocorre através de eletrodos
implantados estereotaxicamente no VMH, observa-se uma resposta
bifásica na temperatura interescapular do TAM, com uma diminuição inicial
de ~0,16 °C após 1 min, e um aumento de quase 1 °C em ~10 min e um
retorno ao valor inicial após ~20 min158. O aumento da temperatura MTD
é seguido por nenhuma ou uma pequena alteração na temperatura do
quadríceps (esquelético). Esta resposta imita o resultado da estimulação
nervosa simpática direta159 e pode ser desencadeada por uma injeção
intraperitoneal de noradrenalina. Além disso, o aumento da temperatura
do BAT é abolido pelo bloqueio da sinalização ÿ-adrenérgica usando
propranolol ou pelo bloqueio do nervo BAT através da injeção de tetracaína
na área interescapular , sugerindo ainda que o VMH está envolvido na
termogênese do BAT através do fluxo simpático e da inervação.
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Como sinal de saciedade, a leptina também atua no VMH para controlar
a termogênese relacionada à alimentação. A infusão direta de leptina no
VMH aumenta a captação de glicose dependente do nervo simpático de
BAT160 e o tônus do sistema nervoso simpático, caracterizado por um
aumento na pressão arterial, no fluxo simpático renal e nos níveis
plasmáticos de catecolaminas161,162. Estes dados fornecem evidências
da ação da leptina no VMH para controlar a geração de calor a partir da
MTD. O papel do sistema nervoso simpático na regulação da termogênese
será abordado em outra revisão desta coleção.
Altamente povoados no VMH, os neurônios SF-1 podem ser um dos
marcadores para esta região148.163.164. O desenvolvimento de
camundongos que expressam Cre recombinase sob o comando do SF-1
possibilitou a modulação genética e o estudo do papel do VMH na
termogênese . Curiosamente, uma grande população de neurônios SF-1
expressa o receptor de leptina148, e linhas de camundongos SF-1 Cre
foram usadas para deletar o receptor de leptina do VMH. Camundongos
sem receptor de leptina nos neurônios SF-1 são obesos, com maior
composição de gordura e menor gasto energético, mesmo quando a
ingestão de alimentos é normal em uma dieta padrão166,167 . Quando
administrada uma dieta rica em gordura, o nocaute do receptor de leptina
dos neurônios SF-1 causa suscetibilidade à obesidade induzida pela dieta
e à termogênese adaptativa aberrante, com uma diferença gradual na ingestão calórica166,167
Um dos fatores a jusante na sinalização da leptina no hipotálamo é o
fator de transcrição FoxO1168-170. Através do nocaute de FoxO1 em
neurônios SF-1 no VMH, Kim et al. observaram um fenótipo magro171. O
nocaute de FoxO1 em neurônios SF-1 protegeu camundongos da obesidade
induzida por alto teor calórico, com maior gasto energético antes e durante
um desafio com alto teor de gordura e aumento dos níveis de catecolaminas
séricas e expressão de UCP1 no tecido adiposo marrom. Esses
camundongos também apresentaram maior sensibilidade à leptina e à
insulina171. Curiosamente, a ruptura dos neurônios SF-1 pela deleção pós-
natal de SF-1 usando CamKII-Cre também prejudica o gasto energético
com uma dieta rica em gordura, diminui a expressão de UCP1 no tecido
adiposo marrom e embota a ação da leptina120.
Coletivamente, esses resultados sugeriram que a sinalização da leptina nos
neurônios SF-1 no VMH pode modular o sistema nervoso simpático e a
geração de calor do tecido adiposo marrom para proteger contra a
obesidade induzida pela dieta.
Além disso, o medidor de energia AMPK ganhou atenção como mediador
convergente da termogênese adaptativa. VMH AMPK retransmite o efeito
de diferentes hormônios (por exemplo, insulina, leptina e hormônios da
tireoide) e drogas (nicotina e liraglutida) para modular o fluxo simpático172. simpática dos tecidos adiposos .
Especula-se que a subunidade ÿ1 da AMPK, mas não a ÿ2, seja o regulador
negativo da termogênese, já que a superexpressão da forma negativa
dominante da AMPKÿ1, em ratos e camundongos, previne a obesidade
induzida pela dieta, aumentando a geração de calor e a função da gordura
marrom173. Além disso, a ablação
da AMPK ÿ1 em neurônios SF-1 em camundongos leva a um aumento na
temperatura da gordura marrom, na atividade nervosa simpática da gordura
marrom, na UCP1 e nos genes termogênicos nos tecidos adiposos marrons
e brancos de maneira independente da alimentação . Várias linhas de
evidência demonstraram que o VMH AMPK pode estar envolvido na
regulação do fluxo simpático para o BAT através da via AMPK/acetil-CoA
carboxilase (ACC)/carnitina palmitoiltransferase 1 C (CPT1C). Primeiro, a
deleção da AMPK ÿ1 é acompanhada por uma diminuição na fosforilação
do pACCÿ173 hipotalâmico. Em segundo lugar, o nocaute de CPT1C atenua
os efeitos termogênicos de uma dieta rica em gordura ou da administração
de leptina, e o resgate de CPT1C no VMH é suficiente para restaurar a
resposta adequada da temperatura corporal induzida pela dieta174. Sugere-
se também que a AMPK no VMH esteja envolvida no início do WAT. Sinais
hormonais, como hormônios tireoidianos175,176, estradiol49,177, leptina178
e análogos do GLP1179, convergem no VMH e exercem suas ações
metabólicas através da modulação da AMPK e do sistema nervoso simpático.
Tomadas em conjunto, estas observações mostram que a AMPK é uma
chave importante no eixo VMH – sistema nervoso simpático – tecidos
adiposos para controlar a termogênese no BAT e o escurecimento do WAT
para alterar o equilíbrio energético.
Área pré-óptica-sinalização de leptina hipotálamo dorsomedial A área
pré-óptica (POA) é uma grande região situada na parte rostral do hipotálamo
e compreende os núcleos pré-ópticos medianos e ventrolaterais (MnPO e
VLPO, respectivamente), as áreas pré-ópticas medial e lateral, e o núcleo
supraquiasmático180.
Os neurônios do POA se projetam para o núcleo dorsomedial do hipotálamo
(DMH), e sabe-se que as projeções regulam a termogênese corporal com
base na temperatura ambiente (discutida posteriormente). Curiosamente,
tanto os neurônios POA quanto os DMH expressam a forma longa do
receptor de leptina181, sugerindo que essas regiões podem estar envolvidas
no efeito termogênico da ingestão alimentar e da leptina. Muitas evidências
apoiam os papéis termorreguladores dos neurônios que expressam o
receptor de leptina no POA/DMH. Primeiro, a leptina induz a expressão de
cFos em neurônios POA / DMH e direciona respostas potenciais de
membrana em neurônios POA184 e DMH sob obesidade induzida por
dieta . Além disso, os neurônios que expressam o receptor de leptina
(neurônios LepR) no POA se projetam para o DMH, e os neurônios que
expressam o receptor de leptina tanto no POA quanto no DMH se projetam
para a rafe pálida rostral medular181. Os neurônios POA/DMH LepR
também se conectam ao BAT181 e controlam a termogênese do BAT.
A ativação quimiogenética dos neurônios LepR glutamatérgicos no POA
diminui o gasto. energético, mas o tratamento com leptina no POA não altera
as respostas às mudanças na temperatura ambiente. Os neurônios LepR
no DMH aumentam o gasto de energia182 , e a ablação dos neurônios
LepR no DMH diminui a geração de calor e muda o metabolismo para o uso
de gordura186.
Curiosamente, os neurônios POA LepR estão envolvidos na regulação da
temperatura corporal em resposta ao estado nutricional. A sinalização da
leptina através do receptor de leptina no POA é necessária para a redução
da taxa de metabolismo durante o jejum e possivelmente está envolvida na
regulação do gasto energético através dos hormônios tireoidianos quando
os ratos estão em uma dieta rica em gordura184 . Coletivamente, a
sinalização da leptina no POA/DMH é importante para a adaptação da
termogênese aos estados de alimentação e energia.
A sinalização DMH NPY também está envolvida no escurecimento do
WAT. O knockdown de NPY no DMH usando shRNA que codifica o vírus
adeno-associado (AAV) causa um aumento na expressão de UCP1 no
WAT inguinal através de um aumento na entrada do sistema nervoso
simpático no WAT, 'escurecendo' o WAT187 . No entanto, não se sabe se
os neurônios que expressam NPY no DMH estão envolvidos no eixo
convencional POA / DMH – SNS – tecido adiposo para regular a entrada
CONTROLE HIPOTALÂMICO DA TERMOGÊNESE
INDUZIDA PELO
FRIO Para preservar as funções corporais e a homeostase após exposição
a um ambiente frio, vias eferentes para produção de calor são ativadas.
Diferentes regiões do hipotálamo são responsáveis pela termogênese
induzida pelo frio, tanto por meio da produção de calor com tremores quanto
sem tremores.
O circuito mais proeminente e bem estabelecido que controla a
temperatura corporal é o circuito da área pré-óptica (POA) – núcleo
dorsomedial do hipotálamo (DMH). O papel do circuito POA-DMH na
regulação central das respostas às mudanças de temperatura foi
extensivamente revisado188,189. Em resumo, sabe-se que o POA recebe
informações sensoriais de neurônios sensíveis à temperatura. A resposta
termogênica após o resfriamento requer a ativação de neurônios nos sinais
inibitórios MnPO e GABAérgicos para o MPO190 ou entrada glutamatérgica
para o DMH191.
O bloqueio da ativação dos neurônios MnPO com o agonista GABA
muscimol elimina as respostas termogênicas de tremores e não tremores à
exposição ao frio192. Da mesma forma, a inativação de neurônios
GABAérgicos no VLPO pode provocar uma resposta hipertérmica193.
Neurônios GABAérgicos VLPO projetam-se para neurônios GABAérgicos e
glutamatérgicos no DMH, cuja ativação induz rápidos aumentos na
temperatura corporal, energia e atividade física191,193.
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Cérebro posterior
Mudança de temperatura
ÿ-MSH
Neurônios de segunda ordem
POA CUBA Pré-gânglios simpáticos

DMH

SF1
VMH Noradrenalina

ERÿ ÿ-AR
ÿ-AR

AgRP
ARCO 3V UM O QUE
POMC Estado nutricional

ÿExpressão UCP1
ÿGeração de Calor

Leptina
Insulina
Incretinas

Figura 2 Resumo esquemático dos núcleos hipotalâmicos envolvidos na regulação da termogênese. A termogênese adaptativa a partir de estímulos
nutricionais ou hormonais ou de mudanças na temperatura ambiente é controlada por diferentes vias hipotalâmicas. A termogênese dependente de
UCP1 causa aumento na expressão de UCP1 no tecido adiposo marrom e “bege” no tecido adiposo branco, aumentando assim a produção de
calor. Pontas de flecha: indutoras ou projetadas, Pontas de barra embotadas: inibidoras. 3V, terceiro ventrículo; ÿMSH, hormônio estimulador de
alfa-melanócitos; AgRP, peptídeo relacionado à cutia; ARC, núcleo arqueado do hipotálamo; ÿ-AR, receptor beta-adrenérgico; TAM, tecido adiposo
marrom; ERÿ, receptor alfa de estrogênio; POMC, proopiomelanocortina; PVN, hipotálamo paraventricular; SF-1, fator esteroidogênico; VMH,
hipotálamo ventromedial; TAB, tecido adiposo branco.

Além disso, a exposição ao frio induz a expressão de Fos no POA
e no DMH194-197. As distribuições de células imunorreativas a Fos
no POA são diferentes entre animais que recebem estímulos frios e
quentes, sugerindo a segregação de neurônios sensíveis ao frio.
Os neurônios no DMH também são ativados pela exposição ao frio.
O resfriamento ativa os neurônios GABAérgicos e glutamatérgicos no
DMH, e o efeito pode vir de sinais sensoriais de temperatura, e não
de mudanças na temperatura corporal193.
O resfriamento direto do POA induz respostas de tremores198,
enquanto o aquecimento do POA com termossondas elimina essa
resposta199,200. Esta evidência sugere a existência de neurônios
termossensíveis no hipotálamo que respondem principalmente às
mudanças de temperatura. No entanto, as características dos
neurônios responsivos ao frio (seja diretamente ou através de sinais ainda mais o papel do hipotálamo – especialmente o PVN – na
aferentes de periféricos) ainda são bastante ambíguas. A exposição
ao frio induz potenciais de ação e influxo de Ca2+ em neurônios POA
cultivados primários, e esse disparo não depende do receptor de frio/
mentol TRPM8201. Recentemente, Viktor V. Feketa et al. identificaram hormônio oxitocina. A interrupção da sinalização da oxitocina através
o canal 3 de cátions controlado por nucleotídeo cíclico (CNGA3) em
camundongos como um marcador putativo para neurônios POA
responsivos ao frio, comparando o influxo de Ca2 + e os mapas
transcricionais entre os neurônios POA dissociados de camundongos
e aqueles de esquilos em hibernação . Utilizando abordagens
eletrofísicas, os autores demonstraram que os homômeros e
heterômeros do CNGA3 com CNGA1 induzem correntes em resposta
a uma diminuição da temperatura, e esse efeito é dependente do GMP202 para
O VMH é outro núcleo importante envolvido na termogênese
induzida pelo frio, pois a ativação do VMH induz a termogênese BAT
em ratos expostos ao frio203 e aumenta o consumo de oxigênio e
tremores em coelhos204, e a lesão química do VMH causa intolerância
ao frio em ratos205. Takayuki Ishiwata e colegas propuseram que o
VMH não está envolvido na termogênese sob condições de frio, com
evidências de que os níveis extracelulares de noradrenalina,
serotonina e ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC) no VMH não são
alterados durante a exposição ao frio206. No entanto, os dados
mostraram que o aumento da temperatura corporal e a produção
simpática foram refletidos através da frequência cardíaca, enquanto
o desafio ao frio foi bloqueado com a perfusão da tetrodotoxina no
VMH206. Além disso, é discutível se a microdiálise ao nível do VMH
lateral pode demonstrar completamente a liberação de
neurotransmissores dos neurônios VMH para regiões alvo a jusante,
já que o VMH não inerva diretamente o BAT207 . Além disso,
abordagens genéticas identificaram vários fatores genéticos que estão homeostase energética. Registaram-se progressos na compreensão
envolvidos na termogênese durante um estímulo frio.
O papel do sistema endocanabinoide nos neurônios SF-1 foi elaborado
pela eliminação do domínio 6 da monoacilglicerol hidrolase ÿ/ÿ-
hidrolase (ABHD6), que perturba o sistema endocanabinoide e
prejudica a capacidade termogênica e de resistência ao frio208 .
Outro regulador chave, a quinase 4 dependente de ciclina (CDK4),
também mostrou importância na termogênese adaptativa induzida
pelo frio dos neurônios SF-1, já que a deleção de CDK4 aumentou a
resistência ao frio em camundongos, com aumento do fluxo simpático
e expressão de UCP1 em BAT209 .
A manutenção da temperatura corporal durante a exposição ao frio
também requer a ação dos hormônios tireoidianos e a regulação
através do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide. O papel dos hormônios
tireoidianos e do TRH em ambientes frios foi revisado210. Isto destaca
regulação da termogênese adaptativa durante a exposição ao frio.
Os neurônios do PVN também são responsáveis pela síntese do
do nocaute global de oxitocina ou oxitocina causa prejuízos na
geração de calor durante o período de desafio ao frio e reduz os
neurônios imunorreativos a Fos no DMH durante os desafios ao
frio211–213. A reexpressão do receptor de oxitocina no DMH e VMH
em camundongos com nocaute global do receptor de oxitocina é
suficiente para reverter os fenótipos de intolerância ao frio213,
fornecendo evidências de conversa cruzada entre áreas hipotalâmicas
cíclico.
controlar a termogênese induzida pelo frio. A relação entre os
núcleos hipotalâmicos e alguns mecanismos de termogênese
adaptativa é mostrada na Fig .
Embora a contribuição do hipotálamo para o escurecimento dos
tecidos adiposos tenha sido bem estabelecida em modelos de
roedores, Rachid et al. sugeriram que não há correlação entre a
atividade do hipotálamo avaliada por ressonância magnética funcional
(fMRI) e o escurecimento dos tecidos adiposos ou a expressão
gênica termogênica no BAT214. No entanto, os dados sugerem que
em pacientes obesos submetidos à redução de peso, há uma resposta
hipotálamo embotada (e sugestivamente danificada) após exposição
ao frio214. Esta descoberta leva a questões relativas à tradução dos
resultados de estudos em animais para humanos em ambientes clínicos.
CONCLUSÃO
A termogênese é um componente crucial na manutenção da
da regulamentação das despesas energéticas e

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termogênese, especialmente o controle central e hipotalâmico deste processo vital. No entanto, ainda
podem existir circuitos e fatores genéticos envolvidos na termorregulação que não descobrimos.
Mais trabalhos são necessários para compreender completamente essas vias metabólicas e traduzir as
descobertas em contextos clínicos.
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AGRADECIMENTOS Este trabalho foi
apoiado pela National Research Foundation, Coreia (2016R1A5A2008630 e 2021R1A2C4002011 para
KWK; 2018R1C1B5086453 e 2020R1C1C1008033 para OK), e pelo Programa de Pesquisadores Pioneiros
Criativos através da Universidade Nacional de Seul (para OK). Agradecemos a Seung-Yoon Oh e Jisoo
Jeong pela ajuda na preparação do manuscrito para publicação.
CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES Todos
os autores envolvidos na coleta de dados e na formação do artigo. LTT, SP, KWK e OK contribuíram
substancialmente na discussão do conteúdo para revisão e/ou edição do manuscrito antes da submissão.
INTERESSES CONCORRENTES Os

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Correspondências e solicitações de materiais devem ser endereçadas a Ki Woo Kim ou Obin Kwon.
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Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas
publicados e afiliações institucionais.
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Acesso aberto Este artigo está licenciado sob uma Licença Internacional Creative
201. Abe, J., Okazawa, M., Adachi, R., Matsumura, K. & Kobayashi, S. Neurônios primários sensíveis ao
Commons Atribuição 4.0, que permite o uso, compartilhamento, adaptação, distribuição
frio em células agudamente dissociadas do hipotálamo de rato. Neurosci. Vamos. 342, 29–32 (2003).
e reprodução em qualquer meio ou formato, desde que você dê o devido crédito ao(s) autor(es) original(is)
e à fonte, forneça um link para a licença Creative Commons e indique se foram feitas alterações. As imagens
202. Feketa, VV, Nikolaev, YA, Merriman, DK, Bagriantsev, SN & Gracheva, EO
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O CNGA3 atua como um sensor de frio nos neurônios hipotalâmicos. eLife 9, e55370 (2020). indicação em contrário na linha de crédito do material. Se o material não estiver incluído na licença Creative
203. Halvorson, I., Gregor, L. & Thornhill, JA A termogênese do tecido adiposo marrom é ativada pela Commons do artigo e o uso pretendido não for permitido por regulamentação legal ou exceder o uso
estimulação elétrica e química (l-glutamato) do núcleo hipotalâmico vent tromedial em ratos
permitido, você precisará obter permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para visualizar uma
aclimatados ao frio. Cérebro Res. 522, 76–82 (1990).
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© O(s) Autor(es) 2022

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