Unidade - 3 - Livro - Bioquimica Basica e Metabolismo

UNIDADE 3 —
PRINCIPAIS VIAS
DO METABOLISMO
E PROCESSOS
BIOENERGÉTICOS
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM
A partir do estudo desta unidade, você deverá ser capaz de:
• compreender como ocorre a transformação, o armazenamento e consumo de

energia dentro das células;
• descrever os princípios da bioenergética e as leis da termodinâmica;
• descrever as principais vias metabólicas;
• identificar os reagentes e produtos da respiração celular e onde essas reações

ocorrem em uma célula.
PLANO DE ESTUDOS
A cada tópico desta unidade você encontrará autoatividades com o objetivo de reforçar
o conteúdo apresentado.
TEMA DE APRENDIZAGEM 1 – INTRODUÇÃO À BIOENERGÉTICA E AO METABOLISMO
TEMA DE APRENDIZAGEM 2 – METABOLISMO DE LIPÍDIOS, AMINOÁCIDOS E

NUCLEOTÍDEOS
TEMA DE APRENDIZAGEM 3 – METABOLISMO DE CARBOIDRATOS E BIOENERGÉTICA
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UNIDADE 3 TÓPICO 1 —
INTRODUÇÃO À BIOENERGÉTICA E AO
METABOLISMO
1 INTRODUÇÃO
As células desempenham as funções da vida através de várias reações
químicas. A bioenergética é o estudo do fluxo de energia através dos sistemas vivos,
especificamente no nível celular. Ele examina as reações químicas que ocorrem dentro
das células, incluindo aquelas que consomem ou geram energia, que são coletivamente
chamadas de metabolismo.
O metabolismo é necessário para que as células mantenham seu equilíbrio

energético e sustentem os vários processos que ocorrem dentro delas (Figura 1). As vias
metabólicas podem ser categorizadas em diferentes tipos com base em sua estrutura
e função.
Figura 1 – A relação energética entre as vias catabólicas e anabólicas
Fonte: Nelson & Cox (2014, p. 503)
151
As vias catabólicas liberam energia química na forma de ATP, NADH, NADPH e FADH2.
Esses transportadores de energia são usados em vias anabólicas para converter
precursores pequenos em macromoléculas celulares
As vias catabólicas são vias que degradam moléculas e liberam energia e

são tipicamente convergentes, enquanto as vias anabólicas constroem moléculas
e consomem energia e são tipicamente divergentes. As vias cíclicas envolvem um
composto de partida sendo regenerado por meio de uma série de reações que convertem
outro composto de partida em um produto. A maioria das células tem as enzimas para
realizar as vias catabólicas e anabólicas, sendo que a síntese e degradação são reguladas
para evitar gasto inútil de energia.
O corpo humano possui uma rede complexa de vias metabólicas responsáveis

pela realização de várias reações bioquímicas necessárias para o crescimento, reparo
e manutenção das funções corporais. Essas vias podem ser agrupadas em várias
categorias, incluindo metabolismo lipídico, metabolismo de aminoácidos, metabolismo
de nucleotídeos e metabolismo de carboidratos.
A respiração celular é a culminação final das vias catabólicas, como a glicólise, o

ciclo de Krebs e a cadeia de transporte de elétrons, que convertem a energia armazenada
nas moléculas orgânicas em forma de ATP, a moeda energética da célula.
Acadêmico, no Tema de aprendizagem 1, abordaremos o estudo da bioenergética

e as leis da termodinâmica que descrevem como a energia é transferida e transformada em
um sistema. A variação na energia livre de uma reação pode ser negativa (libera energia,
exergônica) ou positiva (consome energia, endergônica). Todas as reações requerem uma
entrada inicial de energia para prosseguir, chamada de energia de ativação.
Nos sistemas vivos, as células desempenham as funções da vida por meio de

várias reações químicas. O metabolismo de uma célula refere-se à combinação de
reações químicas que ocorrem dentro dela. As reações catabólicas quebram substâncias
químicas complexas em outras mais simples e estão associadas à liberação de energia.
Os processos anabólicos constroem moléculas complexas a partir das mais simples e
requerem energia.
2 PRINCÍPIOS DA BIOENERGÉTICA E TERMODINÂMICA

Uma célula viva opera uma variedade de funções metabólicas e, para manter
esse nível de atividade, ela deve obter e gastar energia. Há um fluxo contínuo de
energia nas células e seus arredores. A bioenergética é o ramo da bioquímica que trata
do estudo das transformações de energia nos organismos vivos. Tem como objetivo
compreender as mudanças de energia que ocorrem nas células vivas e os processos
152
químicos responsáveis por
essas mudanças. Analisa as diferentes formas de energia
que as células vivas usam como energia química, energia térmica e energia luminosa,
e como elas são transformadas em outras formas de energia, como o ATP, que a célula
pode usar como moeda energética para realizar suas funções.
A bioenergética também examina o metabolismo energético das células, que

inclui as vias e enzimas envolvidas na produção, armazenamento e uso de energia.
Ele também analisa como as células obtêm energia de seu ambiente, como por meio
da fotossíntese e da respiração celular, e como usam essa energia para realizar os
processos celulares. (Figura 2)
Figura 2 – Algumas Inter conversões de energia em organismos vivos
153
À medida que a energia metabólica é gasta para realizar o trabalho celular, o grau
de desordem do sistema “mais” o do meio externo (expresso quantitativamente
como entropia) cresce à medida que a energia potencial das moléculas nutrientes
complexas decresce. (a) Organismos vivos extraem energia do seu meio; (b) convertem
parte dela em formas de energia utilizáveis para produzir trabalho; (c) devolvem parte
da energia ao meio na forma de calor; e (d) liberam, como produto, moléculas que
são menos organizadas do que o combustível de partida, aumentando a entropia
do universo. Um efeito de todas estas transformações é (e) o aumento da ordem
(aleatoriedade diminuída) do sistema na forma de macromoléculas complexas.
As leis da termodinâmica descrevem como a energia é transferida e

transformada em um sistema. A primeira lei da termodinâmica, também conhecida como
lei da conservação de energia, afirma que a quantidade total de energia no universo é
constante, sendo que a energia pode mudar de forma ou pode ser transportada de uma
região para outra, mas não pode ser criada ou destruída. Sendo assim, a energia é usada
e não gasta, sendo convertida de uma forma para outra.
A segunda lei da termodinâmica afirma que toda transferência ou transformação

de energia aumenta a desordem, ou entropia, do universo, assim a entropia total de
um sistema fechado sempre aumentará com o tempo. No entanto os seres vivos são
altamente ordenados, exigindo a entrada constante de energia para serem mantidos
em um estado de baixa entropia.
A bioenergética utiliza três parâmetros termodinâmicos para descrever as trocas

de energia que ocorrem nas reações químicas: energia livre de Gibbs (G), Entalpia (H) e
Entropia (S). As unidades de energia livre de Gibbs e Entalpia são joules/mol ou calorias/
mol, e a unidade de entropia é joules/mol · Kelvin (J/mol · K), sendo 1 cal = 4, 184 J.
• A energia livre de Gibbs (G) é uma medida da energia disponível para realizar trabalho.
A partir desse parâmetro as reações podem ser classificadas como exergônicas se
ela libera energia livre, resultando em uma mudança negativa na energia livre (ΔG
< 0). Por outro lado, uma reação endergônica é aquela em que o sistema adquire
energia livre, resultando em uma variação positiva na energia livre (ΔG > 0).
• Entalpia (H) é a medida do conteúdo de calor do sistema reagente. Reflete o número
e o tipo de ligações químicas nos reagentes e produtos. As reações são classificadas
como exotérmicas (ΔH < 0) ou endotérmicas (ΔH > 0) com base na liberação ou
absorção de calor, respectivamente.
• Entropia (S) é uma medida da desordem ou aleatoriedade de um sistema. Uma reação
prossegue com ganho de entropia quando os produtos são menos complexos e
mais desordenados que os reagentes.
As reações químicas são influenciadas por duas forças principais: a tendência de

atingir o estado mais estável (medido pela entalpia, H) e a tendência de atingir o maior grau
154
de desordem (medido pela entropia, S). A força motriz líquida de uma reação é a variação na
energia livre de Gibbs, ou ∆G, que é o resultado destes dois fatores: ∆G = ∆H - T∆S.
A ∆G de um sistema que ocorre durante uma reação pode ser medida sob
qualquer conjunto de condições. No entanto, se os dados forem coletados em condições
padrão de pH 7, temperatura a 25º Celsius e pressão de 1 atmosfera, o resultado é a
variação de energia livre padrão aparente, ∆G°', que é usado para prever se a reação é
espontânea ou não. Essa ∆G'° é um valor constante que é calculado usando a constante
de equilíbrio (K'eq) da reação usando a equação ∆G'°= -RT ln K'eq, onde R é o constante
do gás e T é a temperatura em Kelvin.
A ∆G depende de ∆G'° e das concentrações dos reagentes e produtos, e pode

ser calculada usando a equação ∆G = ∆G'°+ RT ln([produtos]/[reagentes]). A partir dessa
equação, tem se que um ∆G negativo indica uma reação exergônica e tende a caminhar
para sua conclusão, um ∆G positivo indica uma reação endergônica e tende a ir na
direção oposta e um ∆G =0 (a soma dos ∆Gs das duas reações separadas) indica que o
sistema está em equilíbrio.
Embora algumas reações tenham um ∆G negativo, o que significa que são

termodinamicamente favoráveis, elas podem não ocorrer a uma velocidade significativa.
Por exemplo, a combustão da lenha em CO2 e H2O é termodinamicamente favorável,
mas não ocorre à temperatura ambiente porque a energia de ativação necessária para
a reação é maior que a energia disponível. Porém, se for fornecida uma fonte externa de
energia, como um fósforo aceso, a reação pode prosseguir, convertendo a madeira em
produtos mais estáveis e liberando energia na forma de calor e luz. O calor liberado pela
reação exotérmica pode fornecer a energia de ativação para a combustão de regiões
próximas, tornando o processo autopropagável. Nos organismos vivos, as enzimas
são responsáveis por diminuir a energia de ativação necessária para que as reações
ocorram, permitindo que elas aconteçam em um ritmo mais rápido.
A ∆G de uma reação não é afetada pelas etapas específicas ou intermediários

envolvidos na reação. Por exemplo, em uma reação em que o composto A é convertido
no composto B e, em seguida, o composto B é convertido no composto C. A mudança
geral na energia livre da reação A para C é a soma dos valores ∆G individuais do reações
A à B e B à C. Isso ocorre porque os valores ∆G são aditivos, o que significa que o valor
∆G final para uma reação é a soma dos valores ∆G de todas as reações individuais que
levam ao produto.
Em um sistema fechado, as reações químicas ocorrerão espontaneamente até

atingirem o equilíbrio, ponto no qual as velocidades das reações direta e oposta são
iguais e as concentrações dos reagentes e produtos permanecem constantes. Uma
célula viva é, no entanto, um sistema termodinâmico aberto porque troca materiais e
energia com seu ambiente, onde nutrientes, oxigênio e resíduos estão constantemente
entrando e saindo da célula. Além disso, a célula é capaz de reciclar os produtos de certas
reações químicas em outras reações, o que lhe permite manter um estado estável de
155
metabolismo. Esta troca constante de materiais e energia também requer uma entrada
constante de energia, pois a célula deve trabalhar para manter sua própria organização
e contrariar a tendência natural de equilíbrio e entropia. Ou seja, os organismos vivos
estão em uma batalha constante contra o equilíbrio e a entropia.
2.1 PRINCIPAIS REAÇÕES BIOQUIMICAS

As reações bioquímicas referem-se às reações químicas que ocorrem dentro
das células e são essenciais para o seu bom funcionamento e a sobrevivência dos
organismos vivos. Essas reações bioquímicas são catalisadas por enzimas, que catalisam
reações como isomerização, ligação e hidrólise.
Dentre essas, as reações de transferência de grupos fosforil e reações de

oxidação-redução desempenham um papel vital no metabolismo.
As células vivas desenvolveram mecanismos altamente eficientes para controlar

e utilizar a energia de seus arredores, de acordo com a as leis da termodinâmica. Eles
convertem a energia química armazenada em moléculas orgânicas, como açúcares e
gorduras, em energia armazenada nas moléculas de trifosfato de adenosina (ATP), a
moeda energética das células vivas (Figura 3). A energia armazenada nas moléculas de
ATP pode ser usada para conduzir vários processos celulares, como a síntese de novas
moléculas, o transporte de moléculas através da membrana e a contração muscular.
A conversão de ATP em ADP e fosfato inorgânico (Pi), ou em AMP e PPi, é

uma reação química altamente exergônica (ΔG° é negativo e grande em módulo)
que libera energia. A variação de energia livre padrão (ΔG°) da hidrólise de ATP é -7,3
kcal/mol ou -30,5 kJ/mol. Isso significa que quando o ATP é hidrolisado em ADP e Pi,
ele libera -7,3 kcal/mol de energia. Essa energia pode ser acoplada a outras reações
químicas que requerem energia, como as reações endergônicas que não acontecem
espontaneamente.
156
Figura 3 – O trifosfato de adenosina (ATP) fornece energia
NH2
N
C N
O- O- O- HC
C CH
-O P O P O P O CH2 N N
O
O O O
H H
H H
OH OH
P P P Adenosina (Trifosfato de adenosina, ATP)
O-
-O P OH + P P Adenosina (Difosfato de adenosina, ADP)
O
Fosfato inorgânico (Pi)
OH O-
-O P O P OH + P Adenosina (Monofosfato de adenosina, AMP)
O O
Fosfato inorgânico (PPi)
Aqui cada P representa um grupo fosforila. A remoção do grupo fosforila terminal

(sombreado em cor salmão) do ATP, pela quebra da ligação fosfoanidrido para
gerar difosfato de adenosina (ADP) e o íon fosfato inorgânico (HPO42–), é altamente
exergônica; essa reação costuma ser acoplada a várias reações endergônicas nas
células. O ATP também fornece energia para vários processos celulares pela clivagem
que libera os dois fosfatos terminais, resultando em pirofosfato inorgânico (H2P2O72–),
frequentemente abreviado como PPi.
A transferência de um grupo fosforil, pirofosforil ou adenilil do ATP a um substrato

ou a uma enzima acopla a energia da quebra do ATP às transformações endergônicas
de substratos. A transferência de um grupo fosfato do ATP para um substrato, como a
glicose, é um exemplo desse processo, chamado de fosforilação da glicose. Este processo
aumenta o nível de energia do substrato permitindo que ele participe de outras reações
químicas. Dessa maneira, o ATP fornece energia para reações anabólicas, incluindo a
síntese de macromoléculas e o transporte de moléculas e íons através das membranas
contra gradientes de concentração.
Esse acoplamento energético pode ser mais facilmente visualizado em um

exemplo mecânico simples (Figura 4).
157
Figura 4 – Acoplamento energético em processos químicos e mecânicos
(a) Exemplo mecânico
ΔG > 0 ΔG < 0
Trabalho Perda de
realizado ao energia
levantar o potencial
objeto de
posição
Endergônico Exergônico
(b) Exemplo químico
Reação 2:
ATP ADP + Pi Reação 3:
Glicose + ATP
Glicose-6-fosfato + ADP
Energia livre, G
Reação 1:
Glicose + Pi
Glicose-6-fosfato
ΔG2 ΔG3
ΔG1
ΔG3 = ΔG1 + ΔG2
Reação coordenada
Fonte: Nelson & Cox (2014, p.24)
O movimento de queda de um objeto libera energia potencial que pode realizar

trabalho mecânico. A energia potencial disponibilizada pelo movimento de queda
espontânea, no processo exergônico (vermelho), pode ser acoplada ao processo
endergônico representado pelo movimento ascendente de um segundo objeto
(azul). (b) Na reação 1, a formação de glicose-6-fosfato a partir da glicose e do
fosfato inorgânico (Pi) gera um produto com conteúdo energético maior que o
dos reagentes. Para esta reação endergônica, ΔG é positivo. Na reação 2, a quebra
exergônica do trifosfato de adenosina (ATP) tem uma grande variação negativa de
energia livre (ΔG2). A terceira reação é a soma das reações 1 e 2, e a variação da
energia livre, ΔG3, é a soma aritmética de ΔG1 e ΔG2. Pelo fato de ΔG3 ser negativo,
o processo como um todo é exergônico e ocorre espontaneamente.
Se a concentração de ATP for muito baixa, não será possível a transferência

de grupos fosfato suficientes para conduzir as reações endergônicas de forma eficaz.
Portanto, a concentração de ATP deve ser mantida bem acima da concentração de
equilíbrio das reações geradoras de energia do catabolismo para garantir que haja ATP
suficiente disponível para conduzir as reações endergônicas e manter o alto potencial
de transferência de grupo do ATP.
158
Além do ATP, as células contêm outros compostos de alta energia que possuem
um alto potencial de transferência do grupo fosforil. Estes incluem fosfoenolpiruvato,
1,3-bifosfoglicerato e fosfocreatina, todos os quais têm uma energia livre negativa de
hidrólise. Isso significa que eles liberam energia quando são quebrados. Esses compostos
podem atuar como fontes de energia para reações endergônicas, semelhantes ao ATP.
As reações de oxidação e redução, são também conhecidas como reações

redox. Em uma reação redox, os átomos têm seu estado de oxidação (ou número de
oxidação) alterado. A oxidação é o processo de perda de elétrons e resulta em um
aumento no estado de oxidação de um átomo. A redução, por outro lado, é o processo
de ganhar elétrons e resulta em uma diminuição no estado de oxidação de um átomo.
As coenzimas NAD+ e FAD são moléculas constituídas por adenosina difosfato

e um composto orgânico nicotinamida (da vitamina B3) para NAD+, e por riboflavina (da
vitamina B2), para o FAD. Essas coenzimas possuem duas formas, a oxidada, que é um
receptor de elétrons, e a reduzida, que é um transportador de elétrons gerados através
da glicólise, do ciclo de Krebs e da β-oxidação de ácidos graxos.
Em sistemas biológicos, as reações de oxidação e redução estão intimamente

ligadas à transferência de elétrons entre as moléculas. Por exemplo, na respiração
celular, a glicose é oxidada para produzir dióxido de carbono e água, enquanto os
elétrons são transferidos para o NAD+ que é reduzido a NADH. O NADH então transfere
os elétrons para a cadeia de transporte de elétrons, onde são usados para produzir ATP.
3 VISÃO GERAL DO METABOLISMO

Os organismos vivos podem ser divididos em dois grupos principais com base
na forma como obtêm carbono: autótrofos e heterótrofos.
Os autotróficos, como plantas e algas, podem usar dióxido de carbono como sua
única fonte de carbono. Os heterotróficos, como animais e a maioria dos microrganismos,
devem obter carbono de compostos orgânicos mais complexos, como a glicose.
Os autótrofos são autossuficientes, enquanto os heterótrofos dependem de outros
organismos para obter nutrientes. Autotróficos e heterótrofos vivem juntos em um ciclo
interdependente no qual os autótrofos produzem compostos orgânicos e oxigênio por
meio da fotossíntese e os heterótrofos consomem esses compostos e liberam dióxido
de carbono. Esse ciclo é impulsionado pela energia solar e carbono, oxigênio e água são
constantemente reciclados entre os dois grupos (Figura 5).
159
Figura 5 – Ciclo do dióxido de carbono e do oxigênio entre o domínio autotrófico (fotossintético) e o
heterotrófico na biosfera
O fluxo de massa por esse ciclo é enorme; 4 x 1011 toneladas de carbono são
recicladas anualmente na biosfera.
Metabolismo é o processo pelo qual os organismos vivos convertem nutrientes

em energia e constroem as moléculas necessárias para a vida. Esse processo pode ser
dividido em vias menores, cada via envolvendo uma série de enzimas que catalisam
reações químicas específicas. Cada enzima tem suas próprias características, como a
eficiência catalítica ou sua capacidade de regular o fluxo de moléculas intermediárias.
Ao final dessa unidade, você encontrará a figura de um mapa metabólico, que

mostra as principais vias envolvidas no metabolismo energético. Esse mapa facilita o
entendimento das conexões entre diferentes vias descrita nessa unidade, é possível
rastrear o movimento de moléculas intermediárias e prever os efeitos de interrupções
em uma via, como as causadas por drogas ou doenças hereditárias, distúrbios genéticos.
O termo metaboloma se refere ao conjunto completo de moléculas presentes

em um organismo, incluindo todos os metabólitos que estão envolvidos no metabolismo.
O metabolismo pode ser dividido em duas categorias principais: catabolismo e

anabolismo (Figura 6).
O catabolismo é o conjunto de vias metabólicas que quebram moléculas

complexas, como carboidratos, proteínas e gorduras em moléculas mais simples. Essas
moléculas são então degradadas em acetil-CoA, que entra no ciclo de Krebs, onde é
oxidada para gerar grandes quantidades de ATP via fosforilação oxidativa.
160
Os processos catabólicos são exergônicos, que são reações que liberam energia.
A energia liberada é usada para alimentar os processos celulares e uma parte dela é
conservada na forma de ATP e transportadores de elétrons reduzidos (NADH, NADPH
e FADH2), enquanto o restante é perdido como calor. O catabolismo também permite
que os nutrientes sejam convertidos em monômeros necessários para a biossíntese
de moléculas complexas. É um processo convergente, onde uma grande variedade de
moléculas é transformada em poucos produtos.
O anabolismo, por outro lado, é um processo divergente no qual alguns precursores

biossintéticos, como aminoácidos, formam uma ampla variedade de produtos poliméricos
ou complexos, como proteínas. As reações anabólicas são endergônicas, o que significa
que requerem energia, que normalmente é fornecida pela hidrólise do ATP. Essas reações
geralmente envolvem reduções químicas, onde o poder redutor geralmente é fornecido
por doadores de elétrons, como NADH, FADH2. Um exemplo é o processo de síntese de
ácidos graxos, uma reação que é termodinamicamente desfavorável. A reação é acoplada
à hidrólise do ATP, que libera energia que é usada para conduzir a síntese de ácidos
graxos. Assim, a energia liberada pela reação favorável é usada para conduzir a reação
termodinamicamente desfavorável, tornando o processo geral termodinamicamente
favorável. Isso permite que a célula realize uma ampla gama de reações anabólicas que,
de outra forma, seriam impossíveis devido às leis da termodinâmica.
Algumas vias metabólicas são cíclicas, e envolvem uma série de reações

que convertem um componente inicial em um produto e, em seguida, regeneram o
componente inicial no processo. Esses caminhos cíclicos são projetados para conservar
recursos e energia reciclando intermediários em vez de produzir produtos residuais. Um
exemplo de uma via metabólica cíclica é o ciclo do ácido cítrico, também conhecido
como ciclo de Krebs.
161
Figura 6 – Três tipos de vias metabólicas não lineares
(a) Convergente, catabólica, (b) divergente, anabólica, e (c) cíclica. Em (c), um dos
compostos de partida (no caso, o oxaloacetato) é regenerado e reingressa na via.
O acetato, um intermediário metabólico chave, é o produto da degradação de uma
variedade de combustíveis (a), serve de precursor de um grande número de produtos
(b) e é consumido na via catabólica conhecida como o ciclo do ácido cítrico (c).
162
RESUMO DO TÓPICO 1
Neste tópico, você aprendeu:
• A conexão entre as leis da termodinâmica, ∆G e reações metabólicas.
• Os seres vivos são sistemas termodinâmicos abertos e são capazes de realizar

trocas de energia e materiais com o meio externo.
• As reações podem ser endergônicas e exergônicas.
• As diferenças entre os dois grupos principais de organismos, os autótrofos e os

heterótrofos.
• O que é o metabolismo, as vias metabólicas e a relação entre anabolismo, catabolismo

e energia química.
• A importância das reações de transferência de grupo fosforil e oxidação-redução

no metabolismo.
• O ATP, FAD e NAD+ são importantes moléculas do metabolismo celular.
163
AUTOATIVIDADE
1 A termodinâmica estuda as relações entre a energia, o trabalho e a entropia de um
sistema. Dentro dessa área existem três leis conhecidas como leis da termodinâmica.
Assinale a alterativa CORRETA da lei da termodinâmica que afirma que a energia não
pode ser criada nem destruída.
a) ( ) Primeira lei da termodinâmica.

b) ( ) Segunda lei da termodinâmica.
c) ( ) Entropia.
d) ( ) Entalpia.
2 A variação de energia livre de Gibbs, ∆G, de um sistema que ocorre durante uma
reação é utilizada para prever se uma reação será espontânea ou não. Assinale a
alternativa CORRETA do valor de ∆G para um sistema está em equilíbrio.
a) ( ) ∆G = 0
b) ( ) ∆G = 1
c) ( ) ∆G = -1
d) ( ) ∆G = ∆G’0
3 A bioquímica é a área da biologia que estuda as reações químicas que ocorrem nas
células, incluindo o metabolismo celular. Esses processos podem ser divididos em
duas categorias principais. Assinale a alternativa CORRETA que apresenta o termo que
descreve o processo celular de quebrar moléculas grandes em moléculas menores.
a) ( ) Anabolismo.
b) ( ) Catabolismo.
c) ( ) Catálise.
d) ( ) Absorção.
4 NAD e FAD são coenzimas encontrados em muitos organismos, incluindo seres

humanos. Eles atuam como transportadores de elétrons em reações de oxidação-
redução importantes para a produção de energia celular. Descreva as formas reduzida
e oxidada dos transportadores de elétrons NAD e FAD.
5 O acoplamento é uma estratégia importante utilizada por organismos para transformar

reações. Explique como o acoplamento facilita reações termodinamicamente
desfavoráveis.
164
UNIDADE 3 TÓPICO 2 -
METABOLISMO DE LIPÍDIOS,
AMINOÁCIDOS E NUCLEOTÍDEOS
1 INTRODUÇÃO
Acadêmico, no Tema de aprendizagem 2, abordaremos o metabolismo de lipídios,
aminoácidos e nucleotídeos que fazem parte dos processos metabólicos responsáveis
pela biossíntese, degradação e transporte dessas moléculas para manutenção da vida.
O metabolismo de lipídeos é essencial para o armazenamento de energia,

formação da membrana celular e produção de hormônios pelo colesterol. Nos animais,
os lipídios são obtidos a partir da dieta ou produzidos pelo fígado, sendo então
transportados por todo o corpo na forma de lipoproteínas. Desequilíbrios no metabolismo
lipídico podem levar a condições como obesidade e doenças cardiovasculares.
Os aminoácidos essenciais são obtidos dos alimentos enquanto os aminoácidos

não essenciais podem ser produzidos pelo corpo e são então usados para sintetizar
proteínas ou convertidos em outros intermediários. Um dos principais processos
metabólicos envolvendo aminoácidos é a remoção do nitrogênio, que está presente na
forma de amônia (NH3). A amônia é tóxica em altas concentrações, por isso precisa ser
removida para evitar danos ao corpo. Isso é conseguido através do ciclo da ureia, que
converte a amônia em ureia, uma molécula menos tóxica que é excretada na urina.
Os nucleotídeos são componentes essenciais dos processos celulares, formados

por uma base nitrogenada, um açúcar e um grupo fosfato. Eles desempenham um papel
crucial na síntese de ácidos nucléicos, DNA e RNA, bem como na transferência de energia
dentro das células através da síntese de ATP. Além disso, atuam como componentes de
cofatores enzimáticos como NAD e FAD, envolvidos em diversas reações metabólicas.
Os nucleotídeos também funcionam como segundos mensageiros nas vias de
transdução de sinal, responsáveis pela transmissão de sinais dentro e entre as células. O
metabolismo dos nucleotídeos abrange tanto a síntese de novo a partir de precursores
simples quanto as vias de salvação que reciclam os nucleotídeos existentes.
2 METABOLISMO DE LIPÍDIOS E ÁCIDOS GRAXOS

Os lipídios são um grupo diversificado de biomoléculas que incluem triacilgliceróis
e esteroides, e desempenham papéis importantes no organismo. A digestão e a absorção
de lipídios envolvem a quebra dos lipídios da dieta em moléculas menores que podem
ser absorvidas e transportadas pelo organismo.
165
Através da degradação ou beta-oxidação de ácidos graxos, o corpo gera a
energia necessária para realizar suas funções. Esse processo ocorre principalmente nas
mitocôndrias das células e resulta na produção de acetil-CoA, NADH e FADH2. Essas
moléculas serão usadas para gerar ATP no ciclo de Krebs e no processo de fosforilação
oxidativa que serão discutidas em detalhes no tema de aprendizagem 3.
Quando há baixa disponibilidade de carboidratos, como durante o jejum ou uma

dieta pobre em carboidratos, o corpo produz os corpos cetônicos, como acetoacetato
e beta-hidroxibutirato, a partir de ácidos graxos, para servirem como fonte de energia
para as células.
A biossíntese de ácidos graxos a partir de precursores como o acetil-CoA é um

processo que ocorre principalmente no fígado e no tecido adiposo e é regulado por
hormônios como a insulina e o glucagon.
O metabolismo do colesterol é importante para a produção do colesterol,

presente nas membranas celulares e como precursor dos hormônios esteroides, ácidos
biliares e vitamina D. Por outro lado, fatores como genética, dieta e estilo de vida podem
afetar o metabolismo do colesterol e contribuir para níveis elevados de colesterol no
sangue o desenvolvimento das doenças cardiovasculares.
Os lipídeos juntamente com o colesterol são transportados pelo corpo pelas

lipoproteínas que são partículas complexas consistindo em um núcleo de lipídios
cercado por uma casca de proteínas. Diferentes tipos de lipoproteínas têm diferentes
funções e estão envolvidas no transporte de diferentes tipos de lipídeos.
2.1 DIGESTÃO, MOBILIZAÇÃO E TRANSPORTE DE GORDURAS

A digestão das gorduras provenientes da alimentação no estômago com
a liberação de enzimas chamadas lipases gástricas, onde são degradados em
compostos menores. Esse processo continua no intestino delgado com a ajuda dos
sais biliares, que solubilizam as gorduras formando micelas mistas acessíveis à ação
de lipases pancreáticas, que quebram os triglicerídeos em ácidos graxos menores e
glicerol, os quais difundem-se para dentro das células na mucosa intestinal. Ali, são
reconvertidos a triacilgliceróis e empacotados com o colesterol e lipoproteínas para
serem transportados aos tecidos alvos na forma de quilomícrons que entram no sistema
linfático e eventualmente chegam à corrente sanguínea (Figura 7).
Os ácidos graxos absorvidos são armazenados no tecido adiposo na forma de

triacilgliceróis de reserva, agregando-se em gotículas lipídicas, para serem utilizados
como fonte de energia quando necessário. Os triacilgliceróis têm o maior conteúdo de
energia entre todos os nutrientes armazenados, fornecendo mais de 38 kJ/g de energia,
que é cerca de 9 calorias por grama. Isso é maior que a quantidade de energia fornecida
por carboidratos.
166
Quando os hormônios sinalizam necessidade de energia, os triacilgliceróis
armazenados no tecido adiposo são mobilizados. Os níveis baixos de glicose ativam os
hormônios glucagon (ou outros sinais, ativam a adrenalina), que se liga ao seu receptor
na membrana do adipócito e estimula a ação de segundos mensageiros para abrir as
gotículas de lipídios e ativar as lipases hormônio-sensível nos adipócitos, resultando na
hidrólise de ácidos graxos livres e glicerol.
Os ácidos graxos saem do tecido adiposo e se ligam à albumina sérica no

sangue para serem transportados aos tecidos alvos, onde são liberados e oxidados para
fornecer energia. O glicerol segue outra via, em que será transformado no intermediário
di-hidroxi-acetona fosfato e pode ser oxidado na via da glicólise.
A quantidade de energia armazenada no corpo na forma de triacilgliceróis é

significativa. Estima-se que 15 kg de tecido adiposo sejam suficientes para suprir as
necessidades energéticas basais por cerca de 12 semanas. As necessidades energéticas
basais de uma pessoa são a energia necessária para manter as funções corporais
básicas, como respirar e manter a temperatura corporal.
Figura 7 – O processamento dos lipídeos da dieta em vertebrados
167
A digestão e a absorção dos lipídeos da dieta ocorrem no intestino delgado, e os
ácidos graxos liberados dos triacilgliceróis são empacotados e distribuídos para os
músculos e o tecido adiposo. Os oito passos são discutidos no texto.
2.2 BETA-OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS

O catabolismo dos ácidos graxos ocorre através da β-oxidação na mitocôndria,
e é uma via central de produção de energia em muitos órgãos e tecidos, e a principal
fonte energética do coração e do fígado de mamíferos. O cérebro, que normalmente
depende da glicose como fonte de energia, pode também utilizar os corpos cetônicos
que são subprodutos da β-oxidação.
A entrada de ácidos graxos maiores de 12 carbonos na mitocôndria, que são a

maioria, ocorre pela ativação do ácido graxo e pelo sistema de transporte carnitina, em
duas etapas:
1. A primeira etapa, é a ativação do ácido graxo no citosol pela enzima Acil-CoA

sintetase, que catalisa a formação de um acil-graxo-CoA ativado com energia da
clivagem de ATP.
O acil-graxo-CoA ativado também poderá ser utilizado no citosol para sintetizar

lipídeos de membrana.
2. A segunda etapa é o transporte para dentro da mitocôndria pelo sistema de

transporte carnitina (Figura 8).
Nesse sistema, a enzima carnitina acil-transferase I liga transitoriamente o acil-

graxo à carnitina, liberando CoA no citosol. O produto formado, acil-graxo-carnitina entra
na matriz da mitocôndria pelo transportador. Na matriz, o grupo acila é transferido pela
ação da carnitina acil-transferase para outro CoA mitocondrial, e a carnitina é liberada
para retornar ao citosol pelo mesmo transportador.
168
Figura 8 – Entrada de ácido graxo na mitocôndria pelo transportador acil-carnitina/carnitina
Após a formação da acil-carnitina-graxo na membrana externa ou no espaço

intermembrana, ela se desloca para a matriz pela difusão facilitada por meio do
transportador na membrana interna. Na matriz, o grupo acila é transferido para
a coenzima A mitocondrial, tornando a carnitina livre para retornar ao espaço
intermembrana pelo mesmo transportador. A aciltransferase I é inibida por malonil-
CoA, o primeiro intermediário na síntese de ácidos graxos (ver Figura 21-2). Essa
inibição evita a síntese e a degradação simultâneas dos ácidos graxos.
O acil-graxo-CoA na matriz mitocondrial será oxidado pela β-oxidação, sendo

assim chamado por promover quebra por oxidação do ácido graxo sempre em seu
carbono β. É uma via cíclica em que a molécula vai diminuindo de tamanho.
Cada ciclo da β-oxidação de ácidos graxos pares e saturados, com apenas

ligações simples, possui 4 reações catalisadas por 4 enzimas diferentes. O ciclo ocorre
a cada 2 carbonos com redução da coenzima NAD+ e FAD.
Observe o exemplo das 4 etapas da β-oxidação (ou ciclo de Lynen) do palmitoil-

CoA com 16 carbonos: (1) desidrogenação, (2) hidratação, (3) oxidação e (4) tiólise (Figura 9).
169
Figura 9 – A via da β-oxidação
Em cada passagem por essa sequência de quatro passos, um resíduo acetil

(sombreado em cor salmão) é removido na forma de acetil-CoA da extremidade
carboxílica da cadeia acil graxo – nesse exemplo, o palmitato (C16), que entra como
palmitoil-CoA. (b)Mais seis passagens pela via produzem mais sete moléculas de
acetil-CoA, a sétima vinda dos dois últimos átomos de carbono da cadeia de 16
carbonos. Oito moléculas de acetil-CoA são formadas no total.
1. A etapa (1) é a desidrogenação, com remoção do hidrogênio do acil-CoA produzindo

uma dupla ligação com configuração trans entre o carbono C2 e C3, para formar
o trans-∆2-enoil-CoA (o símbolo ∆2 indica o local da dupla indicação no C2). Essa
reação é catalisada pela enzima acil-CoA desidrogenase com transferência de
elétrons para o FAD.
170
Esse FADH reduzido vai entrar na cadeia respiratória, e os elétrons passam para
O2 com produção de ATP.
2. A etapa (2) é a hidratação, específica para configuração trans, para desfazer a dupla
ligação e produzir um estereoisômero L-β-Hidroxiacil-CoA.
3. Na etapa (3), é a oxidação, formando o β-cetoacil-CoA. Essa reação é catalisada
pela enzima β-hidroxiacil-CoA desidrogenase, reduzindo o NAD+. Essa enzima é
específica para o isômero L.
O NADH segue para o Complexo I da cadeia respiratória.
As etapas 1 a 3 formaram uma ligação menos estável, que será rompida na

última etapa do ciclo:
4. Na etapa (4) uma tiólise, a enzima acil-CoA-acetiltransferase (ou tiolase) adiciona

uma molécula de CoA e forma 2 fragmentos: Acetil-CoA e um R-acil-CoA.
O R-acil resultante, com menos 2C a cada ciclo, fará mais ciclos de β-oxidação
até ser totalmente convertido em Acetil-CoA.
A equação para uma passagem utilizando o exemplo do palmitato, é:
Palmitoil-CoA + CoA + FAD + NAD+ + H2O à Miristoil-CoA + Acetil-CoA + FADH2 + NADH + H+
Assim, cada passagem no ciclo resulta em:
• NADH, FADH2 para a fosforilação oxidativa (que serão utilizados para formar 2.5 ATP,
e 1.5ATP respectivamente).
• 1Acetil-CoA para o ciclo de Krebs, onde é completamente oxidado a CO2, originando
3NADH e FADH para a fosforilação oxidativa e GTP.
Sendo assim, os 7 ciclos de degradação de um ácido graxo de 16C, produz

31NADH, 15FADH2 (para a fosforilação oxidativa, (Figura 10) e 8GTP resultando em 108
ATP. Porém, retirando-se os 2ATP utilizados para a ativação do ácido graxo, tem-se que
o ganho líquido por molécula de palmitato são 106 ATP.
Figura 10 – Produção de ATP durante a oxidação de uma molécula de palmitoil-CoA em CO2 e H2O
Enzima que catalisa o passo de Quantidade de NADH Quantidade de ATP

oxidação ou FADH2, formado formado no final*
Acil-CoA-desidrogenase 7 FADH2 10,5
β-Hidroxiacil-CoA-desidrogenase 7 NADH 17,5
Isocitrato-desidrogenase 8 NADH 20
a-Cetoglutarato-desidrogenase 8 NADH 20
Succinil-CoA-sintetase 8+
171
Succinato-desidrogenase 8 FADH2 12
Malato-desidrogenase 8 NADH 20
Total 108
*Esses cálculos pressupõem que a fosforilação oxidativa mitocondrial produz 1,5 ATP por FADH, oxidado e
2,5 ATP por NADH oxidado.
'O GTP produzido diretamente nesse passo produz ATP na reação catalisada pela nucleosídeo-difosfato-
quinase (p. 526).
Os ácidos graxos insaturados, com uma ou mais duplas ligações, são a maioria
dos ácidos graxos no organismo, e suas ligações estão na configuração cis, logo não
podem receber a hidratação na etapa (2) da β-oxidação.
Para os ácidos graxos monoinsaturados, como oleoil-CoA (∆9), quando o ciclo

chega na dupla ligação, a enzima ∆3-∆2-enoil-CoA isomerase converte a configuração
cis em trans. Esse intermediário pode então retornar ao ciclo e completar a β-oxidação.
Para ácidos graxos poli-insaturados com mais de uma ligação dupla, como
o linoleoil-CoA (∆9, ∆12), a primeira etapa é similar aos monoinsaturados, e a enzima
isomerase converte a configuração cis para trans, formando um intermediário que
reentra no ciclo da β-oxidação. Na segunda dupla ligação, uma enzima redutase
converte um intermediário que possui a dupla ligação trans-∆2-cis-∆4 para trans-∆3
oxidando o NAPH. A seguir, uma segunda enzima isomerase converte o intermediário
com dupla ligação trans-∆3 em trans-∆2, e esse reentra o ciclo da β-oxidação.
A oxidação de um ácido graxo com um número ímpar de carbonos leva à formação

final de um resíduo de 3 carbonos, o propionil-CoA. Nesses casos, a enzima propionil-
CoA carboxilase, que possui cofator biotina, catalisa uma reação de carboxilação,
formando um intermediário com 4 carbonos, em uma reação que consome bicarbonato
e ATP. O intermediário com 4 carbonos sofre epimerização de D para L pela enzima
epimerase e depois um segundo rearranjo intramolecular catalisado por uma enzima
mutase para formar succinil-CoA, que poderá entrar no ciclo de Krebs ou será utilizado
como precursor do grupo heme que está presente principalmente na hemoglobina.
Os peroxissomos, presentes nas células do fígado e rins, também realizam

β-oxidação de ácidos graxos, mas apenas os de cadeia muito longa, processo que a
mitocôndria não é capaz de fazer.
Nas plantas, toda a β-oxidação ocorre principalmente nos peroxissomos das

folhas e nos glioxissomos nas sementes e não na mitocôndria. Os peroxissomos e
glioxissomos são semelhantes em função. Nesses casos, o papel dessa β-oxidação é
fornecer precursores biossintéticos e não energia. O FADH2 transfere elétrons diretamente
para o O2. E o NADH e Acetil-CoA são exportados para o citosol. O NADH é regenerado, e o
Acetil-CoA, utilizado em precursores para gliconeogênese no ciclo do glioxilato.
172
2.3 CETOGÊNESE
Nos mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado durante a β-oxidação
pode entrar no ciclo de Krebs ou ser convertido a corpos cetônicos (o acetoacetato,
β-hidroxibutirato e acetona). A formação dos corpos cetônicos ocorre na matriz da
mitocôndria. A enzima tiolase catalisa a condensação de 2 moléculas de acetil-CoA. E,
reações seguintes das demais enzimas geram o acetoacetato, que produz acetona e
β-hidroxibutirato. A acetona é exalada, e os demais corpos cetônicos são exportados
para os tecidos, onde são convertidos em acetil-CoA e oxidados para fornecer energia,
principalmente em condições de jejum (Figura 11).
As pessoas diabéticas, particularmente diabetes tipo 1, não produzem insulina sufi-

ciente para regular os níveis de açúcar no sangue, levando a uma superprodução de corpos
cetônicos e uma condição chamada cetoacidose diabética. Os corpos cetônicos são ácidos
carboxílicos que se ionizam, liberando prótons. No diabetes não controlado, essa produção
de ácido pode superar a capacidade do sistema tampão bicarbonato do sangue e produzir
uma redução no pH sanguíneo, chamada de acidose. A combinação de cetose com a aci-
dose, a cetoacidose é uma condição, se não for tratada, potencialmente letal.
Figura 11 – Regulação da síntese de triacilgliceróis pela insulina
A insulina estimula a conversão dos carboidratos e das proteínas da dieta em gordura.

As pessoas com diabetes melito precisam de insulina ou são insensíveis a ela. Isso
resulta em diminuição da síntese de ácidos graxos, e a acetil-CoA proveniente do
catabolismo dos carboidratos e das proteínas é desviada para a produção de corpos
cetônicos. Pessoas com cetose grave exalam cheiro de acetona, de modo que essa
condição é, às vezes, confundida com embriaguez.
173
2.4 BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS SATURADOS
Os ácidos graxos são os principais componentes do triacilgliceróis para o
armazenamento de energia e dos fosfolipídios de membrana. O fígado é o principal
órgão responsável pela síntese de ácidos graxos que acontece na mitocôndria. O
processo é endergônico e redutor, usando ATP como fonte de energia metabólica e
NADPH como agente redutor.
O precursor da síntese de ácidos graxos é o acetil-CoA proveniente da oxidação

do piruvato e do catabolismo dos esqueletos carbônicos dos aminoácidos. No entanto,
a membrana da mitocôndria é impermeável ao acetil-CoA, o que significa que este não
pode passar pela membrana por conta própria. Para chegar ao citosol, a célula usa um
sistema de transporte chamado de lançadeira (Figura 12).
Nesse sistema, o acetil-CoA reage com o oxaloacetato na mitocôndria,

produzindo o citrato, uma molécula que pode facilmente ser transportado da mitocôndria
para o citosol por meio do transportador de citrato. Essa é uma reação catalisada pela
enzima citrato-sintase que faz parte do ciclo de Krebs.
Uma vez no citosol, a enzima citrato-liase cliva o citrato, em uma reação

que consome ATP, para regenerar acetil-CoA e oxaloacetato no citosol, que é então
convertido em malato, e devolvido à matriz mitocondrial através do transportador de
malato-α-cetoglutarato. No entanto, a maior parte do malato é convertida em piruvato
no citosol, produzindo NADPH que é necessário para a biossíntese de ácidos graxos. O
piruvato é transportado de volta para a mitocôndria através do transportador de piruvato.
174
Figura 12 – Lançadeira para a transferência de grupos acetil da mitocôndria para o citosol
A membrana mitocondrial externa é livremente permeável a todos esses compostos.

O piruvato derivado do catabolismo dos aminoácidos na matriz mitocondrial ou da
glicose por glicólise no citosol é convertido em acetil-CoA na matriz. Os grupos acetil
saem da mitocôndria como citrato; no citosol, eles são liberados na forma de acetil-
CoA para a síntese dos ácidos graxos. O oxaloacetato é reduzido a malato, que pode
retornar à matriz mitocondrial, onde é convertido em oxaloacetato. O principal destino
do malato citosólico é a oxidação pela enzima málica, gerando NADPH citosólico; o
piruvato produzido retorna à matriz mitocondrial.
O ciclo de Krebs permanece ativo na mitocôndria, necessário para fornecer

energia para os processos de biossíntese. A via das pentoses-fosfato fornece o restante
de NADPH necessário.
Nas células fotossintéticas dos vegetais, a síntese de ácidos graxos não ocorre
no citosol, mas no estroma dos cloroplastos. Nas plantas, o malato pode ser convertido
a piruvato e entrar na mitocôndria, e o NADPH citosólico é reduzido.
175
A biossíntese e degradação do ácidos-graxos ocorrem por vias diferentes, por
diferentes enzimas, e em compartimentos diferentes. A biossíntese ocorre no citosol e
a degradação na mitocôndria.
A primeira etapa da biossíntese de ácidos-graxos é a formação de malonil-

CoA a partir do precursor Acetil-CoA. Essa reação é catalisada pela enzima acetil-CoA
carboxilase (ACC) e requer biotina.
Primeiro, um grupo carboxil derivado do bicarbonato (HCO3–) é transferido para

a biotina em uma reação dependente de ATP. O grupo biotinila age como transportador
temporário de CO2, transferindo-o para a acetil-CoA na segunda reação, gerando
malonil-CoA. Essa primeira etapa deixa a molécula termodinamicamente favorável para
a biossíntese do ácido-graxo.
Em seguida, a biossíntese de ácidos-graxos pode então ocorrer através

uma sequência de reações repetidas, por um sistema de complexo multienzimático,
denominado ácido-graxo sintase.
O ácido graxo sintase é um grande complexo composto por vários domínios

diferentes. Esses domínios são sítios de ligação para outras moléculas e são importantes
para o bom funcionamento da enzima. Um dos componentes desse complexo é a
proteína transportadora de grupos acila (ACP, do inglês acyl carrier protein), contendo –
SH e o grupo prostético 4-fosfopanteteína (da vitamina B5). Esse grupo atua como um
transportador para o grupo acil durante a biossíntese de ácidos graxos.
A biossíntese de ácidos graxos é um processo que ocorre em uma série de

quatro etapas repetidas: condensação, redução, desidratação e redução. Para iniciar
esse processo, uma molécula de acetil-CoA é transferida para o grupo -SH do domínio KS
e uma molécula de malonil-CoA é esterificada ao grupo -SH do domínio ACP. Ambos os
domínios fazem parte do complexo ácido-graxo sintase. Uma vez que essas moléculas
estejam no lugar, as reações que levam à biossíntese de ácidos graxos podem ocorrer
(Figura 13).
• A etapa (1) é a condensação do malonil-CoA com o acetil-CoA, em uma reação

irreversível e liberando CO2 (o mesmo que formou o malonil). A cadeia é alongada
em 2 carbonos.
• A etapa (2) é a redução do produto, acetoacetil-ACP, por uma enzima redutase, em
uma reação que consome o NADPH.
• A etapa (3) é a desidratação, formando uma dupla ligação.
• Na etapa (4), a dupla ligação é reduzida (saturada), para formar o butiril-ACP,
consumindo um outro NADPH.
176
Figura 13 – Adição de dois carbonos a uma cadeia acil graxo em crescimento: uma sequência de quatro
etapas
Cada grupo malonila e acetila (ou acilas maiores) é ativado por um tioéster que
os une à ácido graxo--sintase, um sistema multienzimático descrito no texto. 1 A
condensação de um grupo acila ativado (um grupo acetil da acetil-CoA é o primeiro
grupo acila) e dois carbonos derivados da malonil-CoA, com a eliminação de CO2do
grupo malonila, alonga a cadeia acila em dois carbonos. O mecanismo da primeira
etapa dessa reação está mostrado para ilustrar o papel da descarboxilação em
facilitar a condensação. O produto b-cetônico dessa condensação é, então, reduzido
em três etapas seguintes praticamente idênticas às reações de β-oxidação, mas na
sequência inversa; 2 o grupo b-cetônico é reduzido a um álcool, 3 a eliminação de
H2O cria uma ligação dupla, e 4 a ligação dupla é reduzida, formando o grupo acil
graxo saturado correspondente.
177
O resultado é uma cadeia saturada de 4C, finalizando o primeiro ciclo. Para iniciar
o próximo ciclo, o domínio ACP é deslocado e liberado para receber mais um malonil-CoA
e assim dando continuidade ao ciclo para alongar a cadeira em 2C e liberando CO2, para
formar 6C e, em seguida, 8C, e assim por diante. O produto final é o palmitado de 16C.
O resumo do processo global para formar o palmitato de 16C, são necessários 8

Acetil-CoA, 7 ATP e 14 NADPH. A equação global é:
8 Acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+à Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7Pi + 14NADP++

6H2O
Essa equação pode ser dividida em duas equações menores, primeiro, o ATP é
necessário para ligar o CO2 à acetil-CoA para formar as sete moléculas de malonil-CoA:
7Acetil-CoA + 7CO2 + 7ATP à 7Malonil-CoA + 7ADP + 7Pi
Em seguida, os sete ciclos de condensação e redução, onde as moléculas de

NADPH são necessárias para reduzir o grupo α-ceto e a ligação dupla, resultando na
reação:
Acetil-CoA + 7Malonil-CoA + 14NADPH + 14H+à Palmitato + 7CO2+ 8CoA + 14NADP++

6H2O
O palmitato é o principal produto da biossíntese de ácido-graxo nas células

animais e o precursor de ácidos de cadeias longa. O processo que se segue de
alongamento da cadeia ocorre na mitocôndria e no RE liso, com um mecanismo de
doação de carbono, similar ao da biossíntese de palmitato com as etapas de condensação,
redução, desidratação e redução.
2.5 BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS INSATURADOS

A adição de dupla ligação transforma ácidos-graxos saturados em
monoinsaturados. Essa dupla ligação é introduzida por uma enzima oxidase de função
mista, pois oxida dois substratos diferentes simultaneamente.
Nos mamíferos, certos tipos de ácidos graxos chamados ácidos graxos poli-
insaturados de cadeia longa (chamados de PUFA) são criados a partir de ácidos graxos
essenciais que são obtidos através da dieta. Esses PUFAs são formados através de uma
série de reações de dessaturação (adição de uma ligação dupla entre dois átomos de
carbono) e alongamento (adição de dois átomos de carbono).
As plantas são os únicos organismos capazes de sintetizar ácidos graxos

essenciais. Eles fazem isso adicionando uma segunda ligação dupla em posições
específicas de carbono, como carbono ∆12 e ∆15, para criar ácido linoléico (ômega 6) e
178
ácido α-linolênico (ômega 3), respectivamente. Esses ácidos graxos poli-insaturados
essenciais são os precursores de outros lipídios importantes, como o araquidonato
(20:4), EPA (20:5) e DHA (22:6). Esses lipídios têm muitas funções biológicas importantes,
incluindo no desenvolvimento e a função do cérebro e na manutenção da saúde
cardiovascular (Figura 14).
Figura 14 – Vias de síntese de outros ácidos graxos
O palmitato é o precursor do estearato e dos ácidos graxos saturados de cadeias

mais longas, assim como dos ácidos graxos monoinsaturados palmitoleato e oleato.
Os mamíferos são incapazes de converter oleato em linoleato ou em a-linolenato
(sombreado em cor salmão), que são, portanto, necessários na dieta como ácidos
graxos essenciais. A conversão de linoleato em outros ácidos graxos poli-insaturados
e em eicosanoides está representada nesta figura. Os ácidos graxos insaturados
são simbolizados pela indicação do número de carbonos e do número e posição de
ligações duplas.
179
2.6 BIOSSÍNTESE DE TRIACILGLICERÕIS E
GLICEROFOSFOLIPÍDEOS
Os triacilgliceróis são formados a partir do acil-CoA graxo (ativado) e glicerol-
3-fosfato em diversas etapas biossintéticas. O glicerol-3-fosfato é produzido na via da
gliceroneogênese a partir de di-hidroxiacetona-fosfato derivado do piruvato.
Os ácidos graxos são combinados com glicerol para formar diacilglicerol-3-

fosfato, mais comumente chamado de ácido fosfatídico. Esta reação é catalisada pela
enzima glicerol-3-fosfato aciltransferase e é a etapa comprometida da síntese de
triacilglicerol. Esse intermediário pode ser convertido em uma molécula de triacilglicerol
(também conhecido como triglicerídeo) ou em um glicerofosfolipídeo.
A molécula de triacilglicerol resultante é então empacotada em gotículas

lipídicas e transportada para fora da célula para armazenamento no tecido adiposo.
Os glicerofosfolipídeos são componentes da membrana celular e são essenciais

para manter sua fluidez e estabilidade.
2.7 METABOLISMO DO COLESTEROL

O colesterol é um componente essencial das membranas celulares e precursor
dos hormônios esteroides, ácidos biliares e vitamina D. Pode ser obtido da dieta, dos
estoques de gordura ou sintetizado pelo organismo, principalmente no fígado e intestino
delgado.
A maior parte da síntese do colesterol em vertebrados ocorre no fígado,

sendo exportado em uma de três formas: ácidos biliares, colesterol biliar ou ésteres de
colesterila.
O colesterol é formado a partir do acetil-CoA no citosol em uma série de reações

complexas com 4 etapas principais (Figura 15):
• A etapa (1) é a condensação de 3 acetatos formando o mevalonato.
Essa é a principal etapa de regulação do colesterol, com formação de HMG-CoA

e conversão em mevalonato pela enzima HMG-CoA redutase citosólica com consumo de
NADPH. Essa enzima é alvo dos fármacos, estatinas, que inibem a síntese de colesterol
para o tratamento das doenças da hipercolesterolemia e prevenção da aterosclerose. O
mais conhecido deles é a atorvastatina.
• A etapa (2) é a conversão do mevalonato em unidades de isoprenos ativados, com

consumo de ATP. Os isoprenos podem também ser precursores de outros lipídios.
180
• A etapa (3) é a polimerização dos isoprenos para formar o esqualeno linear. E
consome NADPH.
• A etapa (4) é a ciclização do esqualeno, consumindo NADPH para formar uma
estrutura de anéis para produção do colesterol, que são 4 anéis fundidos.
Figura 15 – Os quatro estágios são discutidos no texto
As unidades isoprenoides no esqualeno estão demarcadas pelas linhas tracejadas

em cor-de-rosa.
A molécula de colesterol possui uma pequena cabeça polar (presença de -OH),

resultando em uma molécula anfipática e permitindo a interação com os lipídios e água.
O colesterol é essencial para a integridade da membrana plasmática. Ele

preenche os espaços vazios entre as moléculas vizinhas de fosfolipídios insaturados,
tornando, dessa forma, a membrana mais rígida (modulação da fluidez) e menos
permeável.
181
Os hormônios derivados do colesterol possuem uma estrutura similar, porém
com funções muito distintas. Os hormônios corticoides afetam o metabolismo e o
sistema imune. A testosterona e estradiol agem nas características sexuais. E os
hormônios mineralocorticoides regulam a absorção e excreção de sais minerais.
A bile é um fluido produzido pelo fígado que contém ácidos biliares e seus
sais. Os ácidos biliares são derivados do colesterol, mas possuem um número maior de
grupos hidroxila. A bile é armazenada na vesícula biliar e liberada no intestino delgado
quando necessário. Os sais biliares são moléculas anfipáticas, pois possuem regiões
hidrofóbicas e hidrofílicas. Eles agem como um detergente, quebrando os agregados de
gordura em gotículas menores chamadas micelas, mais acessíveis à ação de enzimas
pancreáticas chamadas lipases que quebram os triacilgliceróis.
Quando a gordura dietética é consumida, os sais biliares a emulsificam, para

dispersar os triacilgliceróis, que são degradados pelas lipases secretadas do pâncreas
no intestino. Os ácidos graxos produzidos por essa etapa se difundem pelas membranas
das células intestinais e são reesterificados com glicerol para serem empacotados
com quilomícrons, transportados para os tecidos-alvo por meio do sistema linfático
e, eventualmente, atingem a corrente sanguínea. Esses ácidos graxos são absorvidos
principalmente pelo fígado, músculo e tecido adiposo.
Algumas fibras alimentares, como a aveia, podem ajudar a diminuir o colesterol,

ligando-se aos sais biliares e evitando que sejam reabsorvidos pelo organismo,
favorecendo sua eliminação.
2.8 LIPOPROTEÍNAS
O colesterol, seus ésteres e outros lipídios são insolúveis em água e, portanto,
são transportados pelas lipoproteínas plasmáticas.
As lipoproteínas formam diversos compostos esféricos, com os lipídios

hidrofóbicos no centro e as cadeias laterais dos aminoácidos na superfície (Figura
16). Esses complexos podem ser separados por ultracentrifugação e visualizados por
microscopia eletrônica. São comumente agrupados em classes:
• Quilomícrons e partículas remanescentes de quilomícrons.

• VLDL – lipoproteínas de densidade muito baixa (Very-Low Density Lipoproteins) e
lipoproteínas de densidade intermediária (IDL).
• LDL – lipoproteínas de baixa densidade (Low Density Lipoproteins).
• HDL – lipoproteínas de alta densidade (High Density lipoproteins).
182
Figura 16 – Lipoproteínas
(a) Estrutura de uma lipoproteína de baixa densidade (LDL). A apolipoproteína

B-100 (apoB-100) é uma das maiores cadeias polipeptídicas conhecidas, com 4.636
resíduos de aminoácidos (Mr512.000). Uma partícula de LDL contém um núcleo com
aproximadamente 1.500 moléculas de ésteres de colesterila, envolvido por uma
camada de cerca de 500 moléculas de colesterol, 800 moléculas de fosfolipídeos
e uma molécula de apoB-100. (b) Quatro classes de lipoproteínas, visualizadas ao
microscópio eletrônico após coloração negativa. No sentido horário, a partir da parte
superior à esquerda: quilomícrons, 50 a 200 nm de diâmetro; VLDL, 28 a 70 nm;
HDL, 8 a 11 nm; LDL, 20 a 25 nm. Os tamanhos mostrados das partículas são aqueles
medidos para essas amostras; os tamanhos das partículas variam consideravelmente
em diferentes preparações.
Os quilomícrons são grandes lipoproteínas compostas por triacilgliceróis,

colesterol, fosfolipídio e apolipoproteína (o termo apo designa a proteína livre sem o
lipídio). Os quilomícrons depletados de seus triacilgliceróis são absorvidos pelo fígado
por endocitose.
As lipoproteínas VLDL transportam lipídios sintetizados ou empacotados no

fígado e distribuídos aos tecidos periféricos. Com a ativação das lipases e perda dos
triacilgliceróis, as VLDL vão diminuindo de tamanho, transformando-se em IDL e LDL.
As LDL são ricas em colesterol, e sua principal apolipoproteína é a ApoB-100,

que se liga aos receptores de LDL extra-hepáticos para receber o colesterol. A LDL que
não foi captada por esses tecidos retorna ao fígado para ser reesterificada ou convertida
a sais biliares. A LDL alta no sangue indica um acúmulo de colesterol.
183
O transporte reverso de colesterol, ou seja, o excesso de colesterol no sangue
e nos tecidos extra-hepáticos é transportado de volta para o fígado pela HDL. O HDL
possui uma enzima que esterifica o colesterol, tornando-o mais insolúvel e inacessível
dentro da partícula de HDL, diferente do colesterol transportado pela LDL. O HDL alto no
sangue indica um bom metabolismo de reabsorção do colesterol.
As apolipoproteínas interagem com receptores na superfície das células-alvo

e regulam o transporte, redistribuição e absorção de lipídios entre diferentes tecidos,
ativando lipases para a degradação dos triacilgliceróis (Figura 17).
A hipercolesterolemia pode ser causada por problemas de reabsorção do

colesterol através de mutações em receptores específicos para LDL (hipercolesterolemia
familiar) ou em dietas ricas em gorduras e ácidos graxos, que saturam e inibem a
reabsorção de LDL no fígado.
O colesterol em excesso no sangue proveniente da dieta ou sintetizado pode

estar associado à condição de aterosclerose, formando acúmulo de colesterol (placas)
que pode obstruir os vasos sanguíneos, levando à falência cardíaca.
Figura 17 – Lipoproteínas e transporte dos lipídeos
184
Os lipídeos são transportados na corrente sanguínea como lipoproteínas,
existentes em diversas formas variantes, cada uma com diferentes funções e com
composições lipídica e proteica distintas, portanto, com densidades diferentes. As
etapas numeradas estão descritas no texto. Na via exógena (setas azuis), os lipídeos
da dieta são empacotados em quilomícrons; a maior parte do seu conteúdo em
triacilgliceróis é liberada pela lipase lipoproteica nos tecidos adiposo e muscular,
durante o transporte ao longo dos capilares. Os quilomícrons remanescentes
(contendo na maior parte pro-teínas e colesterol) são captados pelo fígado. Os sais
biliares produzidos no fígado auxiliam na dispersão das gorduras da dieta e são,
então, reabsorvidos na via êntero-hepática (setas verdes). Na via endógena (setas
vermelhas), os lipídeos sintetizados ou empacotados no fígado são distribuídos aos
tecidos periféricos pela VLDL. A extração dos lipídeos da VLDL (acompanhada pela
perda de parte das apolipoproteínas) converte, gradualmente, parte da VLDL em LDL,
que transporta o colesterol para os tecidos extra-hepáticos ou de volta para o fígado. O
fígado capta LDL, remanescentes de VLDL (chamadas de lipoproteínas de densidade
intermediária, ou IDLs) e os remanescentes de quilomícrons por endocitose mediada
por receptor. O excesso de colesterol nos tecidos extra-hepáticos é transportado
de volta ao fígado como HDL pelo transporte reverso do colesterol (setas roxas). C
representa colesterol; EC representa ésteres de colesterila.
2.9 REGULAÇÃO METABOLISMOS DE LIPÍDIOS

O nível energético corporal determina a síntese ou degradação de ácidos-
graxos nas células por ação hormonal (Figura 18).
Figura 18 – Regulação coordenada da síntese e da degradação dos ácidos graxos
Fonte: Nelson & Cox (2014, p.673).
185
Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como combustível,
a β-oxidação dos ácidos graxos é desnecessária, sendo, portanto, desativada. Duas
enzimas são essenciais na coordenação do metabolismo dos ácidos graxos: a acetil-
-CoA-carboxilase (ACC), primeira enzima na síntese dos ácidos graxos, e a carnitina-
--aciltransferase I, que limita o transporte de ácidos graxos para dentro da ma-
triz mitocondrial para a β-oxidação. A ingestão de uma refeição rica em carboidratos
aumenta o nível de glicose no sangue e, portanto, 1 ativa a liberação de insulina. 2 A
proteína-fosfatase dependente de insulina desfosforila a ACC, ativando-a. 3 A ACC
catalisa a formação de malonil-CoA (o primeiro intermediário da síntese de ácidos
graxos), e 4 o malonil-CoA inibe a carnitina-aciltransferase I, impedindo assim a en-
trada de ácidos graxos na matriz mitocondrial. Quando baixam os níveis de glicose
no sangue, entre as refeições, 5 a liberação de glucagon ativa a proteína-cinase de-
pendente de cAMP (PKA), que 6 fosforila e inativa a ACC. Com a baixa concentração
de malonil-CoA, a inibição da entrada de ácidos graxos na mitocôndria é aliviada,
e 7 os ácidos graxos entram na matriz mitocondrial e 8 tornam-se o principal com-
bustível. Como o glucagon também ativa a mobilização de ácidos graxos no tecido
adiposo, um suprimento de ácidos graxos começa a chegar ao sangue.
Nos mamíferos, a produção de colesterol é regulada (Figura 19). A diminuição

dos níveis de ATP está associada com o aumento nos níveis de AMP, ativando as cinase
AMPK e a fosforilação (e inativação) da enzima HMG-CoA redutase, comprometida, na
síntese de colesterol.
O glucagon também estimula a fosforilação e inativação da HMG-CoA redutase,

enquanto a insulina ativa a enzima por desfosforilação, favorecendo a síntese do
colesterol.
Oxiesteróis metabólitos de colesterol, inibem a HMG-CoA redutase por estimular

a proteólise da enzima.
A síntese e degradação da enzima HMG-CoA redutase são reguladas a longo

prazo em resposta às concentrações de colesterol. Os elementos reguladores de esterol
são proteínas que atuam como sensores na célula e, quando necessário, ativam genes-
alvos do metabolismo do colesterol e outros lipídios.
186
Figura 19 – A regulação da formação de colesterol equilibra a sua síntese com a captação a partir da
alimentação e o estado energético
A insulina promove a desfosforilação (ativação) da HMG-CoA redutase; glucagon

promove sua fosforilação (inativação); e a proteína cinase dependente de AMP,
AMPK, quando ativada por baixa [ATP] em relação a [AMP], a fosforila inativando-a.
Oxiesteróis metabólitos de colesterol (p. ex., 24(S)-hidroxicolesterol) estimula a
proteólise da HMG-CoA redutase.
3 METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Os aminoácidos são os monômeros constituintes das proteínas e desempenham
papéis importantes em vários processos fisiológicos do corpo. O metabolismo dos
aminoácidos é um processo complexo que envolve vários mecanismos, incluindo
digestão de proteínas, transporte, desaminação, excreção de nitrogênio e ciclo da ureia
e síntese.
Durante a digestão, as enzimas no estômago e no intestino delgado quebram

as proteínas em aminoácidos individuais. Esses aminoácidos são então transportados
através da parede intestinal e para a corrente sanguínea, onde são distribuídos para
vários tecidos e órgãos por todo o corpo. Alguns dos aminoácidos são usados para
sintetizar novas proteínas, que são essenciais para o crescimento, reparo e manutenção
de várias estruturas e funções do corpo.
Existem certas condições metabólicas nos animais que resultam na desaminação

dos aminoácidos. Este processo envolve a remoção do grupo amino do aminoácido que
contém nitrogênio. O nitrogênio é excretado pelo corpo no ciclo da ureia, enquanto o
187
restante do esqueleto de carbono é convertido em outras moléculas ou utilizados para
a produção de energia, seja por serem convertidos em glicose ou por serem utilizados
no ciclo de Krebs para produzir energia na forma de ATP.
Os organismos variam muito em sua capacidade de sintetizar os 20 aminoácidos

comuns, enquanto a maior parte das bactérias e plantas pode sintetizar todos eles,
os mamíferos sintetizam apenas cerca de metade deles, tendo que obter o restante
através da dieta. Esses aminoácidos são chamados de essenciais.
3.1 DIGESTÃO DE PROTEÍNAS

Nos seres humanos, as proteínas da dieta são digeridas pelas enzimas proteases.
Este processo é realizado por um grupo de enzimas chamadas proteases. A maioria das
proteases é sintetizada em uma forma inativa conhecida como zimogênios, o que as
impede de digerir as próprias proteínas do corpo antes de chegarem ao seu destino.
Uma vez que as proteínas atingem o estômago, a acidez do suco gástrico (pH
1,0 a 2,5) desempenha um papel tanto na morte de células e bactérias estranhas quanto
na desnaturação das proteínas, tornando suas ligações peptídicas mais vulneráveis à
hidrólise enzimática. A principal enzima protease do estomago é a pepsina, que inicia
o processo de quebra das proteínas em cadeias peptídicas menores. As proteínas par-
cialmente digeridas chegam ao intestino delgado, e são degradadas por um grupo de
proteases chamadas tripsina, quimiotripsina e carboxipeptidases. Essas enzimas que-
bram as ligações peptídicas entre os aminoácidos, liberando os aminoácidos individuais.
As proteases produzem os aminoácidos livres, que são absorvidos no intestino

e transportados até o fígado. O fígado desempenha um papel importante na regulação
dos níveis de aminoácidos no corpo, pois pode armazená-los ou metabolizá-los
conforme necessário.
As vias do catabolismo de aminoácidos são bastante semelhantes na maioria

dos organismos.
Em animais, os aminoácidos sofrem oxidação em 3 circunstâncias metabólicas:
• Durante a dinâmica normal de síntese e degradação das proteínas no organismo

(meia-vida das proteínas, alvos da via ubiquitina-proteossoma).
• Quando há excesso de aminoácidos na dieta, pois os aminoácidos não são
armazenados, e a massa muscular é ativada apenas por sinais específicos.
• Nas situações de faltas de carboidratos ou em que as reservas de energia já foram
consumidas, como no jejum ou diabetes mellitus não controlado, quando as
proteínas teciduais serão utilizadas como combustível.
188
3.2 TRANSAMINAÇÃO E DESAMINAÇÃO
O catabolismo da maioria dos L-aminoácidos ocorre principalmente no fígado.
Este processo envolve a eliminação do grupo amina, também conhecido como
desaminação, bem como a excreção do grupo amina para o ciclo da ureia e conversão
do esqueleto de carbono em compostos intermediários que podem ser utilizados para
diversas vias metabólicas e por isso chamados de intermediários anfibólicos.
A enzima chave envolvida neste processo é a aminotransferase ou transaminase,

que remove e transfere o grupo amino (NH3+) dos aminoácidos. Essas enzimas
requerem um cofator chamado fosfato de piridoxal (PLP), que é derivado da vitamina B6.
O PLP forma um intermediário com o grupo amino através de um mecanismo chamado
mecanismo de "pingue-pongue" (Figura 20).
Figura 20 – Transaminações catalisadas por enzimas. Em muitas reações de aminotransferases, o

a-cetoglutarato é o aceptor do grupo amino
Todas as aminotransferases necessitam de piridoxal-fosfato (PLP) como cofator.

Embora a reação esteja mostrada aqui no sentido da transferência do grupo amino
para o a-cetoglutarato, ela é facilmente reversível.
Na maioria dos casos, o aceptor do grupo amino é o α-cetoglutarato, que forma

glutamato e um α-cetoácido como resultado da reação. Este processo é importante
para o bom funcionamento do corpo, pois permite que o fígado regule os níveis de
aminoácidos no corpo e forneça os intermediários necessários para várias vias
metabólicas. O glutamato é o doador do grupo amino para as vias de biossíntese ou
para as vias de excreção nitrogenada.
189
O grupo amino NH3+ (amônia) se converte em NH4+ (íon amônio) em pH fisiológico.
Alguns aminoácidos são desaminados por reações especiais. Mas também convergem
para formar NH4+ e glutamato.
O glutamato formado segue dois caminhos importantes: (1) uma desaminação

oxidativa ou (2) uma nova transaminação. Com o objetivo de canalizar o nitrogênio da
maioria dos aminoácidos para NH4+ e aspartato.
• A desaminação acontece no fígado, o glutamato é transportado do citosol para a

mitocôndria, onde sofre desaminação oxidativa (libera o seu grupo amino), catalisada
pela enzima glutamato-desidrogenase, doando H+ para NAD+ ou NADP. O produto
dessa reação reversível é o α-cetoglutarato, que pode ser utilizado no ciclo de Krebs
e/ou no ciclo da ureia.
A enzima glutamato-desidrogenase é uma enzima alostérica e sofre regulação

do ATP que age como modulador positivo e do GTP, como modulador negativo.
• Na transaminação reversível, o grupo amino do glutamato é transferido para o

oxaloacetato para formar a-cetoglutarato e o aspartato por ação da enzima aspartato
aminotransferases (AST). O aspartato será um segundo doador de nitrogênio no
ciclo da ureia.
A aspartato aminotransferase é a mais ativa aminotransferase dos mamíferos,

evidenciando a importância dessa reação.
A amônia livre produzida nos tecidos, incluindo o cérebro, a NH4+ livre, combina-
se com glutamato pela ação da enzima glutamina-sintase, com consumo de ATP,
formando a L-glutamina. Essa glutamina serve como fonte de grupo amino para a
biossíntese e como transportadora de amônia para o fígado ou rins. É uma forma de
transporte não tóxico para amônia que esta normalmente presente no sangue em
concentrações muito maiores que os demais aminoácidos. Nos tecidos alvos, a enzima
glutaminase converte glutamina em glutamato e amônia.
No músculo, quando há necessidade de combustível, o glutamato pode ser

catalisado pela enzima alanina-aminotransferase (ALT), que transfere o grupo amino
do glutamato para o piruvato, formando o aminoácido alanina. A alanina funciona como
um transportador da amônia e do esqueleto carbônico do piruvato desde o músculo
até o fígado. No fígado, a alanina é catalisada, transferindo o grupo amino para o
α-cetoglutarato, formando o piruvato e o glutamato. O piruvato é utilizado para produzir
glicose, que é então devolvida para ser combustível no músculo no ciclo da glicose-
alanina. O músculo e o cérebro não fazem a gliconeogênese.
190
Figura 21 – O ciclo da glicose-alanina
A alanina funciona como transportadora de amônia e do esqueleto de carbono do

piruvato do músculo esquelético até o fígado. A amônia é excretada, e o piruvato é
utilizado para produzir glicose, que é devolvida ao músculo.
As enzimas transaminases (ALT, AST) são intracelulares, e, portanto, a presença

dessas enzimas no sangue está relacionada à lesão tecidual, principalmente no fígado,
que é rico em transaminases. Podem estar aumentadas no sangue, como na hepatite
infecciosa e tóxica, cirrose e no exercício físico intenso.
3.3 EXCREÇÃO DE NITROGÊNIO E CICLO DA UREIA

O ciclo da ureia é o processo pelo qual o nitrogênio é removido dos aminoácidos
e excretado na forma de ureia. O ciclo converte a amônia, um subproduto tóxico do
metabolismo das proteínas, em uréia, que é menos tóxica e pode ser excretada na urina.
Esse processo é essencial para manter o equilíbrio de nitrogênio no corpo e prevenir o
acúmulo de níveis nocivos de amônia. Peixes e anfíbios excretam amônia diretamente
através de suas brânquias, e pássaros e répteis excretam resíduos nitrogenados como
ácido úrico.
191
A maior parte dos animais terrestre secreta amônia na forma de ureia, os répteis
e aves, na forma de ácido úrico, e os peixes excretam amônia livre, que é diluída na
água do ambiente. As plantas quase nunca utilizam aminoácidos para obter energia,
e geralmente reciclam todos os grupos aminos, não fazendo a excreção nitrogenada.
O ciclo da ureia acontece no fígado e envolve cinco etapas que ocorrem nas
mitocôndrias e no citosol.
1. A amônia, proveniente de várias fontes, forma, na mitocôndria, o carbamoil-fosfato,

pela enzima carbamoil-fosfato-sintase I. Essa reação utiliza o nitrogênio da amônia,
o carbono do bicarbonato e consome 2ATP. Essa enzima sofre regulação.
2. O carbamoil-fosfato entra no ciclo da ureia e condensa-se a uma molécula de
ornitina, formando a citrulina.
3. A citrulina é transportada para o citosol, onde seu grupo carbonila é condensado
com um segundo grupo amino do aspartato, formando a arginina-succinato, com
consumo de 1ATP;
4. Uma enzima liase quebra a arginina-succinato, liberando uma molécula de fumarato
e um aminoácido, a arginina. Essa é a única reação reversível do ciclo.
5. O fumarato é convertido em uma ação reversível a malato e entra na mitocôndria
para unir-se aos intermediários do ciclo de Krebs. A arginina é hidrolisada produzindo
a ureia e regenerando a ornitina. A ornitina retorna à mitocôndria, de volta ao ciclo
da ureia.
Na equação geral, a ureia é produzida a parti do NH4+, aspartato e HCO3-, com

consumo de 3ATP.
NH4++ HCO3- + 3ATP4- + H2O à Ureia + 2ADP3- + 4Pi2- + AMP2- + 2H+
Contudo, a interconvenção entre o ciclo da ureia e o ciclo de Krebs (ou ciclo do

ácido cítrico), conhecida como “bicicleta de krebs”, reduz o custo energético geral da
produção da ureia. A lançadeira malato-desidrogenase produz 1NADPH na mitocôndria
(que forma 2.5ATP na fosforilação oxidativa) (Figura 22).
A conversão da amônia em ureia é fundamental para manter os níveis desse

íon baixos em mamíferos. Não há outra via metabólica para eliminar o NH4+. O fígado é
o único órgão que processa e elimina o excesso de amônia formado no organismo. A
amônia é convertida em ureia e atinge a circulação, chegando aos rins, onde é excretada
na urina. A ureia dá a cor amarelada e o cheiro da urina.
Como a amônia livre é tóxica, os defeitos no ciclo da ureia podem causar

acúmulos de amônia ou intermediários, bem como mudanças no pH celular, causando
doenças. No entanto, seres humanos precisam manter uma dieta com proteínas, pois
alguns aminoácidos são essenciais e não são sintetizados pelo corpo humano.
192
Na regulação, a primeira enzima do ciclo da ureia, a carbamoil-fosfato-sintetase
I, é alostérica e estimulada pelo N-acetilglutamato, sintetizado a partir de condensação
de acetil-CoA e glutamato pela enzima N-acetilglutamato sintase, que, por sua vez,
é ativada pela arginina. A concentração desses intermediários é determinante para a
ativação dessas enzimas.
A expressão gênica a longo prazo regula a síntese das enzimas do ciclo da ureia
e da carbamoil-fosfato-sintetase I em condições dependentes da dieta.
Figura 22 – Vínculos entre o ciclo da ureia e o ciclo do ácido cítrico
Esses dois ciclos interconectados têm sido denominados “bicicleta de Krebs”. As vias
que unem o ciclo do ácido cítrico ao ciclo da ureia são conhecidas como lançadeira
do aspartato-arginino-succinato; elas unem efetivamente os destinos dos grupos
amino e dos esqueletos de carbono dos aminoácidos. As interconexões são bastante
elaboradas. Por exemplo, algumas enzimas do ciclo do ácido cítrico, como a fumarase
e a malato--desidrogenase, apresentam isoenzimas citosólicas e mitocondriais. O
fumarato produzido no citosol, seja no ciclo da ureia, na biossíntese de purinas ou
em outros processos, pode ser convertido em malato citosólico, utilizado no citosol
ou transportado para a mitocôndria para entrar no ciclo do ácido cítrico. Esses
processos são ainda interligados com a lançadeira do malato-aspartato, conjunto
193
de reações que traz equivalentes redutores para a mitocôndria (ver também Figura
19-31). Esses diferentes ciclos ou processos contam com um número limitado de
transportadores na membrana mitocondrial interna.
A avaliação do metabolismo de proteínas pode ser feita pelo balanço de nitrogênio,

que consiste na quantidade de nitrogênio ingerido menos a quantidade de nitrogênio
excretado, ou seja, equivale a quanto nitrogênio está sendo incorporado no corpo. Em
indivíduos adultos saudáveis, o balanço de nitrogênio está em equilíbrio. O balanço é
negativo durante o jejum, diabetes mellitus não controlado, dieta sem carboidratos ou
sem proteínas. Já durante o crescimento, em crianças lactantes, gestantes ou ainda em
situações de desenvolvimento muscular e neoplasias, o balanço é positivo.
Uma vez que o grupo amino é removido do aminoácido, o esqueleto de carbono

resultante está na forma de α-cetoácido. Esses produtos podem então ser direcionados
para a gliconeogênese, que é o processo de geração de glicose a partir de fontes que
não sejam carboidratos, ou para a cetogênese, que é o processo de geração de corpos
cetônicos no fígado. Os esqueletos de carbono de certos aminoácidos, como leucina,
lisina e fenilalanina, só podem ser convertidos em corpos cetônicos e são chamados de
aminoácidos cetogênicos. Os aminoácidos restantes, como alanina e aspartato, podem
ser convertidos em glicose e glicogênio e são chamados de aminoácidos glicogênicos. No
geral, a via de catabolismo de aminoácidos é uma fonte relativamente menor de produção
de energia no corpo humano. Normalmente representa apenas 10 a 15% da energia usada
pelo corpo, enquanto a glicólise e a oxidação de ácidos graxos são muito mais ativas.
Os aminoácidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina, valina) não são

degradados no fígado. Eles sofrem transaminação e descarboxilação oxidativa por
enzimas específicas no tecido periférico.
Diversas doenças humanas graves são causadas por defeitos genéticos nas
enzimas do catabolismo dos aminoácidos. A fenilcetonúria é uma doença genética com
deficiência na enzima fenilalanina hidroxilase, a primeira enzima do metabolismo da
fenilalanina para ser convertida em tirosina. A deficiência desta enzima causa o acúmulo
de fenilalanina no sangue ou nos tecidos, causando toxidade e retardo mental no cérebro.
O teste do pezinho diagnostica a doença, e o tratamento é a restrição da fenilalanina.
3.4 BIOSSÍNTESE DE AMINOÁCIDOS

A biossíntese de aminoácidos é o processo de produção de aminoácidos
necessários para a formação de proteínas a partir de intermediários obtidos da glicólise,
do ciclo de Krebs ou da via das pentoses fosfato (Figura 23). Essas vias estão descritas
no Tema de aprendizagem 3.
194
Os aminoácidos são classificados em três grupos: aminoácidos não essenciais;
aminoácidos essenciais; e, aminoácidos condicionais.
Os aminoácidos não essenciais são sintetizados pelo corpo. Os aminoácidos

não essenciais incluem: alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido
glutâmico, glutamina, glicina, prolina, serina e tirosina.
Os aminoácidos essenciais não podem ser sintetizados pelo corpo. Como

resultado, eles devem ser obtidos dos alimentos. Os 9 aminoácidos essenciais são:
histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano e valina.
Os aminoácidos condicionais geralmente não são essenciais, exceto em

condições de doença e estresse. Os aminoácidos condicionais incluem: arginina,
cisteína, glutamina, tirosina, glicina, ornitina, prolina e serina.
Algumas vias biossintéticas de aminoácidos são simples, enquanto outras

são mais complexas. A biossíntese desses aminoácidos é regulada por mecanismos
alostéricos, com a enzima reguladora tipicamente localizada no início da via. As vias
para diferentes aminoácidos também estão interligadas e coordenam a regulação.
Um exemplo de uma via simples é a formação aminoácidos não essenciais como

o glutamato por aminação redutiva de α-cetoglutarato, que serve como precursor de
glutamina, prolina e arginina. A alanina e o aspartato são formados a partir do piruvato
e oxaloacetato, respectivamente, por transaminação, enquanto a cadeia carbônica
da serina é derivada do 3-fosfoglicerato e serve como precursora da glicina. Nos
microrganismos, a cisteína é produzida a partir de serina e sulfeto, obtidos do meio
ambiente. Nos mamíferos, a cisteína é produzida a partir da metionina e da serina por
uma série de reações.
A biossíntese de aminoácidos essenciais é um processo muito mais complexo

que envolve várias etapas e vias. Aminoácidos aromáticos, como fenilalanina, tirosina e
triptofano, são produzidos por meio de vias que envolvem intermediários importantes,
como corismato e fosforibosil-pirofosfato. A via da histidina está conectada com a
via de síntese de purina. A tirosina também pode ser produzida pela hidroxilação da
fenilalanina, o que a torna um aminoácido condicionalmente essencial.
195
Figura 23 – Visão geral da biossíntese de aminoácidos
Os precursores dos esqueletos de carbono são obtidos a partir de três fontes: a

glicólise (cor salmão), o ciclo do ácido cítrico (azul) e a via das pentoses-fosfato (roxo).
Muitas biomoléculas importantes são derivadas de aminoácidos. Por exemplo,

a glicina é um precursor das porfirinas e a degradação do heme produz bilirrubina,
um precursor dos pigmentos biliares com várias funções fisiológicas. A creatina e a
fosfocreatina, uma molécula de armazenamento de energia, são derivadas da glicina
e da arginina. A glutationa, formada a partir de três aminoácidos, é um importante
antioxidante nas células. Além disso, as bactérias podem sintetizar D-aminoácidos a
partir de L-aminoácidos por meio de reações de racemização que requerem piridoxal-
fosfato, que são comumente encontrados em certas paredes bacterianas e em alguns
antibióticos.
Os aminoácidos aromáticos também são precursores de várias substâncias nas

plantas. Alguns aminoácidos, quando descarboxilados por meio de reações dependentes
de PLP, produzem importantes aminas biológicas, incluindo neurotransmissores. Além
disso, a arginina é um precursor do óxido nítrico, um mensageiro biológico.
196
4 METABOLISMO DE NUCLEOTÍDEOS
Os nucleotídeos purina e pirimidina são os constituintes dos ácidos nucléicos,
servindo como substratos para a biossíntese de DNA e RNA. São também utilizados
como moeda de energia na forma de ATP e GTP, e atuam como derivados de coenzimas
como NAD, NADP e FAD. Além disso, derivados cíclicos de nucleotídeos de purina,
como cAMP e cGMP, desempenham um papel na regulação do metabolismo. Sem os
nucleotídeos, processos importantes como a biossíntese de proteínas, a replicação do
material genético e a divisão celular não seriam possíveis.
Os nucleotídeos são sintetizados por duas vias principais: as vias de novo e as

vias de salvação. A síntese de novo de nucleotídeos de purina e pirimidina inicia partir
de precursores simples: aminoácidos, ribose-5-fosfato, CO2 e NH3 em um processo
comum a quase todos os organismos. As vias de salvação, por outro lado, permitem que
os organismos reciclem compostos de purina e pirimidina obtidos através da dieta ou
liberados a partir da degradação de ácidos nucleicos.
Células que proliferam rapidamente, como células cancerígenas ou bactérias

infecciosas, requerem quantidades maiores de nucleotídeos para sintetizar DNA e RNA.
Essa demanda aumentada torna as vias de biossíntese de nucleotídeos alvos atraentes
para o controle dessas células por meio do uso de antibióticos e drogas anticancerígenas
que inibem a biossíntese de nucleotídeos purina ou pirimidina.
4.1 BIOSSINTESE DE NUCLEOTIDEOS

As vias de novo para a síntese de pirimidina e purina compartilham vários
precursores importantes, sendo o principal o fosforribosil-pirofosfato (PRPP). Outro
precursor importante é o aminoácido glicina para purinas e aspartato para pirimidinas.
A glutamina é a principal fonte de grupos amina em cinco etapas diferentes das vias
de novo. O aspartato também é utilizado como fonte de um grupo amino em duas das
etapas das vias das purinas.
Os nucleotídeos de purina adenosina 5-monofosfato (AMP) e guanosina 5-mo-

nofosfato (GMP) contêm adenina e guanina como suas bases purinas, respectivamen-
te. O anel purínico dos nucleotídeos é formado pela combinação de vários compostos,
incluindo aspartato, formiato, glutamina, glicina e CO2. As purinas não são sintetizadas
como bases independentes, mas são formadas como ribonucleotídeos, que são cons-
truídos sobre uma ribose 5-fosfato pré-existente (Figura 24).
197
Figura 24 – Origem dos átomos no anel das purinas
Essa informação foi obtida a partir de experimentos utilizando isótopos, com

precursores marcados com 14C ou 15N. O formato é obtido na forma de N10-
formiltetra--hidrofolato.
O sistema de anel purina é sintetizado passo a passo pela reação de 11 enzimas,

começando com a formação de 5-fosforribosilamina. O primeiro passo é a formação
do anel imidazólico. Nas etapas seguintes, o segundo anel é formado e o produto final
dessa via é o inosinato (IMP). O inosinato é então transformado em adenilato (AMP) pela
adição de um grupo amino derivado do aspartato, e em guanilato (GMP) pela adição
de um grupo amino derivado da glutamina, através de um mecanismo de oxidação
dependente de NAD+.
Os ribonucleotídeos de pirimidina são citidina 5-monofosfato (CMP; citidilato) e

uridina 5-monofosfato (UMP; uridilato) que contêm citosina e uracil, respectivamente,
como bases de pirimidina. A biossíntese de novo de nucleotídeos de pirimidina
ocorre de forma um pouco diferente da síntese de nucleotídeos de purina. Nesse
processo, é necessário o carbamoil-fosfato, um intermediário no ciclo da ureia. Esse
intermediário reage com o aspartato, produzindo N-carbamoil-aspartato, a primeira
etapa comprometida com a biossíntese de pirimidinas e reações subsequentes forma
o orotato. Em seguida, ribose-5-fosfato é ligado ao anel de pirimidina para produzir
ribonucleotídeos de pirimidina.
Os nucleosídeos monofosfato formados são convertidos em seus derivados

trifosfato por reações de fosforilação enzimática, onde um grupo fosfato é adicionado à
posição 5' do nucleosídeo em cada etapa.
A enzima ribonucleotídeo redutase, catalisa a conversão de ribonucleotídeos

em desoxirribonucleotídeos pela redução do grupo 2'-OH a um grupo 2'-H.
198
Os nucleotídeos de timina estão presentes nas bases do DNA e são derivados de
dCDP e dUMP. O folato, da vitamina B, desempenha um papel importante na biossíntese
de nucleotídeos, especialmente na conversão de dCDP em dTDP. A forma ativa do
folato, tetra-hidrofolato de metileno é necessária como cofator nessa reação e atua
como doadora de grupo metil na formação de nucleotídeos de timina. Uma deficiência
de folato pode levar a uma diminuição na produção de nucleotídeos de timina e na
síntese de DNA, o que pode causar vários problemas de saúde.
A renovação do ácido nucleico (síntese e degradação) é um processo metabólico

contínuo na maioria das células, e esse processo pode levar à liberação de purinas
livres na forma de adenina, guanina e hipoxantina. Essas podem ser usadas em vias
de salvação, na reconstrução de nucleotídeos, reduzindo assim a necessidade de
síntese de novo e conservando energia. A enzima fosforribosil-transferase ressintetiza
os nucleotídeos AMP e GMP das bases adenina e guanina, respectivamente. Essa via é
semelhante para a bases pirimídicas.
A síndrome de Lesch-Nyhan ilustra a importância da via de salvação. Essa

síndrome é uma doença genética rara causada por uma deficiência na enzima
hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT), resultando na incapacidade do
corpo de reciclar as bases purinas, levando a uma superprodução de purinas pela via
de novo e na produção de altos níveis de ácido úrico. Isso causa danos semelhante
ao da gota, incluindo dor nas articulações e inflamação. O cérebro é especialmente
dependente da via de salvação, resultando em sintomas neurológicos em crianças
com síndrome de Lesch-Nyhan, como movimentos involuntários e comprometimento
cognitivo. Essa síndrome é outro alvo potencial para a terapia gênica, que visa corrigir o
defeito genético e restaurar a atividade normal do HGPRT.
4.2 CATABOLISMO DE PURINAS E DE PIRIMIDINAS

As purinas provenientes da dieta e da renovação dos nucleotídeos púricos dos
ácidos nucleicos são degradas e convertidas em ácido úrico, que é então excretado
na urina. As principais enzimas envolvidas no catabolismo das purinas são a xantina
oxidase e a xantina desidrogenase, que convertem a xantina, subproduto da adenosina
e guanosina, em ácido úrico.
O acúmulo de ácido úrico na forma de cristais de urato de sódio causa a doença

chamada de gota com sintomas de inflamação, dor e artrite nas articulações afetadas.
Os rins também são afetados, pois o excesso de ácido úrico pode se depositar nos
túbulos renais, levando a cálculos renais. A gota é mais comum em homens do que
em mulheres e é mais provável de ocorrer à medida que as pessoas envelhecem. A
causa exata da gota não é totalmente compreendida, mas geralmente está associada
à excreção reduzida de urato, que pode ser devido a uma variedade de fatores, como
genética, dieta e certas condições médicas. As vias para a degradação das pirimidinas
geralmente levam à produção de NH4+ e, assim, à síntese de ureia.
199
RESUMO DO TÓPICO 2
• Os lipídios são hidrolisados para produzir ácidos graxos e glicerol.
• As gorduras digeridas e absorvidas são mobilizadas e podem servir como fontes de

energia em momentos de necessidade.
• Os ácidos graxos são oxidados por meio de uma série de reações conhecidas como
β-oxidação para fornecer energia para a célula.
• A síntese de ácidos graxos acontece na mitocôndria e é um processo endergônico.
• O colesterol é precursor dos hormônios esteroides, ácidos biliares e vitamina D.
• As lipoproteínas são moléculas complexas que transportam lipídios e colesterol por

todo o corpo.
• A primeira etapa do catabolismo dos aminoácidos é a remoção do grupo amino, por

meio de reações de transaminação e desaminação.
• A amônia é tóxica em altas concentrações, por isso é convertida a ureia no ciclo da

ureia e é excretada na urina.
• Os esqueletos de carbono dos aminoácidos sofrem outras reações para formar

compostos que podem ser usados para a síntese de glicose ou para a síntese de
corpos cetônicos.
• O metabolismo dos nucleotídeos abrange a síntese de novo a partir de precursores

simples e as vias de salvação que reciclam os nucleotídeos existentes.
• Os nucleotídeos degradados formam o ácido úrico e amônia que pode entrar no

ciclo da ureia.
200
AUTOATIVIDADE
1 Quando fazemos dieta para emagrecer, os triglicerídeos do nosso tecido adiposo são
degradados em ácidos graxos que são liberados no sangue e transportados ligados
a uma proteína e levados para os tecidos alvos. Dentro das células, os ácidos graxos
são transportados para as mitocôndrias por um tipo de transporte específico. Assinale
a alternativa CORRETA que descreva a proteína e transporte envolvido no processo
de mobilização de gorduras no corpo humano.
a) ( ) Albumina e carnitina.
b) ( ) Albumina e colesterol.
c) ( ) Lipoproteínas e carnitina.
d) ( ) Albumina e Lipoproteínas.
2 A insulina é um hormônio produzida pelo pâncreas que regula o nível de glicose

no sangue e sua desregulação pode levar a vários problemas de saúde, incluindo o
diabetes. Assinale a alternativa CORRETA sobre a que a deficiência de insulina está
associada:
a) ( ) Redução da lipólise.
b) ( ) Aumento da cetogênese.
c) ( ) Gliconeogênese reduzida.
d) ( ) Proteólise reduzida.
3 O ciclo da ureia é um processo importante de excreção de nitrogênio no corpo humano.

É uma via metabólica que permite a conversão de amônia tóxica, um subproduto da
degradação de proteínas, em ureia, que é excretada pelos rins. Acerca das reações
do ciclo da ureia, assinale a alternativa CORRETA:
a) ( ) Ocorre apenas na mitocôndria.

b) ( ) Libera ATP como subproduto do ciclo.
c) ( ) Requer o grupo α-amino do aspartato.
d) ( ) É induzida por dietas de baixa proteína.
4 A Acetil-CoA carboxilase (ACC) é uma enzima crucial na regulação da síntese de

ácidos graxos no corpo. A sua atividade é regulada por vários fatores, incluindo
sinais de estado de energia e estímulos hormonais, e tem um impacto significativo
na produção de ácidos graxos e na homeostase energética do corpo. Como a ACC
é regulada? A célula realiza síntese de ácidos graxos quando o estado de energia é
baixo? Explique.
201
5 O metotrexato inibe a diidrofolato redutase, uma enzima responsável pela conversão
do diidrofolato em tetraidrofolato, e tem sido usado na quimioterapia do câncer,
incluindo o tratamento da leucemia. Como ele inibe as células cancerígenas?
202
UNIDADE 3 TÓPICO 3 -
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS E
BIOENERGÉTICA
1 INTRODUÇÃO À RESPIRAÇÃO CELULAR

Todos os seres vivos estão continuamente usando energia. Nos seres humanos,
a energia é necessária para se mover, mas também para respirar, para pensar e até
durante o sono. Nas células, a energia é necessária em muitas funções, como na síntese
e quebra de moléculas, no transporte de moléculas para dentro e para fora das células
e manutenção da célula.
A respiração celular é o processo pelo qual as células geram energia na forma

de ATP, quebrando moléculas orgânicas – glicose, ácidos graxos e alguns aminoácidos
– na presença de O2 e com produção de CO2. Quando o oxigênio é utilizado na respiração
celular, esse processo é chamado de respiração celular aeróbia e acontece em três
estágios principais (Figura 25).
A glicólise no citoplasma é o ponto central do metabolismo de carboidratos

e ocorre no primeiro estágio da respiração celular, onde uma molécula de glicose é
convertida em duas moléculas de piruvato, gerando um ganho líquido de 2ATP e 2NADH.
Em seguida, o ciclo do ácido cítrico, também chamado de ciclo de Krebs ou

ciclo do TCA, acontece na mitocôndria. O ciclo do ácido cítrico começa pela oxidação do
acetil-CoA derivado do piruvato na etapa anterior, produzindo CO2 e a energia liberada é
conservada nos transportadores de elétrons reduzidos como NADH e FADH2.
O último estágio da respiração celular ocorre na membrana interna da mitocôndria

e é chamado de fosforilação oxidativa. A energia dos elétrons transportados por NADH
e FADH2 é usada para bombear prótons através da membrana, criando um gradiente
de prótons que impulsiona a síntese de ATP, a moeda energética da célula, usada pelos
seres vivos para suprir suas necessidades de energia. A estequiometria dessas reações
permite um rendimento total de aproximadamente 32 ATP por molécula de glicose.
No Tema de Aprendizagem 3, abordaremos as reações do metabolismo de

carboidrato e as enzimas que catalisam as reações metabólicas liberando a energia
presente nos carboidratos para alimentar as células e os sistemas que compõem o
corpo.
Sob condições anaeróbias, na ausência de oxigênio ou na hipóxia, a produção

de energia pode ser feita por meio da fermentação.
203
A glicose que não foi utilizada no processo da respiração celular é armazenada
na forma de glicogênio. Por outro lado, quando os estoques de glicogênio se esgotam,
a glicose pode ser sintetizada pelo próprio corpo para manter os níveis de glicose no
sangue e prover energia para o funcionamento das células.
Figura 25 – Catabolismo de proteínas, gorduras e carboidratos durante os três estágios da respiração celular
Estágio 1: a oxidação de ácidos graxos, glicose e alguns aminoácidos gera acetil-CoA.

Estágio 2: a oxidação dos grupos acetil no ciclo do ácido cítrico inclui quatro etapas
nas quais os elétrons são removidos. Estágio 3: os elétrons carreados por NADH e
204
FADH2 convergem para uma cadeia de transportadores de elétrons mitocondrial (ou,
em bactérias, ligados à membrana plasmática) – a cadeia respiratória – reduzindo, no
final, O2 a H2O. Esse fluxo de elétrons impele a produção de ATP.
2 GLICÓLISE
A glicose é o principal combustível da maioria das nossas células. As vias
alimentadoras para o fornecimento da glicose são os estoques de glicogênio, e, a
partir da dieta, provém principalmente de dissacarídeos, como sacarose e lactose, ou
polissacarídeos, como o amido, que são hidrolisados por enzimas digestivas e a glicose
distribuída para o todo o corpo pela corrente sanguínea.
A glicólise (do grego, “quebra do açúcar”) ou via glicolítica, é a via metabólica

da degradação da glicose, um monossacarídeo de 6 carbonos para formar 2 moléculas
de piruvato de 3 carbonos, passando por reações sequenciais em que a energia livre
é conservada na forma de ATP e NADH. Essas reações ocorrem no citoplasma em 10
etapas, divididas em 2 fases (Figura 26). Todas essas reações são catalisadas por enzimas
específicas, sendo a enzima fosfofrutocinase-1 a mais importante para a regulação da
via, uma vez que controla a velocidade da glicólise.
A primeira fase da glicólise é chamada de preparatória ou de investimento, pois

utiliza duas moléculas de ATP, e a segunda fase é chamada de pagamento pois produz
um saldo positivo de ATP.
205
Figura 26 – As duas fases da glicólise

206
Para cada molécula de glicose que passa pela fase preparatória (a), duas moléculas
de gliceraldeído-3-fosfato são formadas; as duas passam pela fase de pagamento
(b). O piruvato é o produto final da segunda fase da glicólise. Para cada molécula de
glicose, dois ATP são consumidos na fase preparatória e quatro ATP são produzidos
na fase de pagamento, dando um rendimento líquido de dois ATP por molécula de
glicose convertida em piruvato. As reações numeradas correspondem aos títulos
numerados discutidos no texto. Lembre-se que cada grupo fosforil, representado
aqui como possui duas cargas negativas (-PO32-).
2.1 FASE PREPARATÓRIA

Primeiro, a fase preparatória, de investimento, a energia do ATP é consumida.
São 5 etapas:
1. A fosforilação da glicose faz com que ela permaneça na célula para ser metabolizada.
A glicose, uma aldose, hexose, é transportada para dentro da célula por

transportadores de glicose e é fosforilada no C6 formando glicose-6-fosfato. O ATP é
o doador do grupo fosforil. Essa é uma reação exergônica irreversível catalisada pela
primeira enzima da via, hexocinase, uma transferase.
Todas as cinases requerem um íon divalente como o Mg2+, que atrai e forma
complexo com o ATP. A hexocinase passa por um ajuste induzido ao ligar-se com o
substrato e muda sua conformação, catalisando a transferência do grupo fosforil do ATP
para a glicose. Essa é uma enzima que sofre regulação.
A glicólise é o centro do metabolismo dos carboidratos, uma vez que outras

D-hexoses, incluindo a frutose, a galactose e a manose, também podem ser fosforiladas
e entrar na glicólise.
2. Isomerização da glicose-6-fosfato, uma aldose em uma cetose, a frutose-6-

fosfato. Reação reversível catalisada pela fosfo-hexose-isomerase (ou fosfoglicose-
isomerase).
3. Fosforilação da frutose-6-fosfato a frutose-1,6-bisfosfato, com a transferência de
um grupo fosforil do ATP.
O prefixo “bi” é usado quando 2 grupos fosfatos estão em diferentes posições;

usa-se “di” quando os grupos fosfato estão ligados um ao outro.
A frutose-1,6-bisfosfato estará comprometida apenas para a glicólise. Essa é

uma reação irreversível catalisada pela enzima PFK-1 (fosfofrutocinase-1) que sofre
complexa regulação alostérica.
207
4. Clivagem da ligação C-C da frutose-1,6-bisfosfato em 2 isômeros trioses-fosfatos
interconversíveis. A enzima aldolase catalisa a condensação aldólica inversa
resultando na formação de uma cetose – di-hidroxi-acetona-fosfato e uma aldose
– gliceraldeído-3-fosfato; e
5. Interconvenção, realizada pela enzima triose-fosfato isomerase, pois apenas
aldoses seguiram na segunda etapa da via glicolítica.
2.2 FASE DE PAGAMENTO

Depois, a segunda fase é a pagamento ou lucro. As reações acontecem em
dobro, a partir das duas trioses formadas na fase anterior, com formação de ATP e
transferência de elétrons para o NAD+ produzindo o NADH.
6. A oxidação e fosforilação do gliceraldeído-3-fosfato formando o 1,3-bifosfoglicerato

com produção de NADH. Essa é uma reação reversível da enzima gliceraldeído-3-
fosfato desidrogenase da classe das oxidorredutase.
7. O 1,3-bifosfoglicerato tem uma ligação fosfórica rica em energia (acil-fosfato). A
enzima fosfoglicerato-cinase transfere o grupo fosforil para o ADP, formando ATP e
3-fosfoglicerato.
8. Transferência do fosforil do C3 para o C2 formando 2-fosfoglicerato, pela ação da
enzima fosfoglicerato-mutase em uma reação reversível.
9. A enzima enolase remove H20 para formar uma dupla ligação entre carbonos,
formando o fosfoenolpiruvato ou PEP, em uma reação reversível.
10. A última etapa da glicólise. A piruvato-cinase transfere o fosforil da PEP para o ADP,
formando ATP e piruvato. Essa é uma reação irreversível e a enzima sofre regulação.
Na equação global (fase de lucro menos a fase de investimento), para cada

molécula de glicose degradada a 2 piruvatos, 2ATP são gerados - provenientes de
2ADP + 2Pi, e 2NADH são produzidos - utilizando 2NAD+. Sendo assim, a equação geral
resumida da glicólise é
Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi à 2 Piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H2O
Essa equação pode ser dividida em dois processos:
1. Exergônico: a conversão de glicose a piruvato.

Glicose + 2NAD+ à 2 Piruvato + 2NADH + 2H+ ∆G1’º = - 146 kJ/mol
2. Endergônico: a formação de ATP a partir de ADP e Pi.

2ADP + 2Pi à 2ATP + 2H2O ∆G2’º = 2(30,5 kJ/mol) é 61,0 kJ/mol
A soma desses dois processos fornece a variação da energia livre padrão total
da glicólise (∆Gs’º) onde, ∆Gs’º = ∆G1’º + ∆G2’º = - 146 kJ/mol + 61 kJ/mol, resultando em
- 85 kJ/mol.
208
Essas equações mostram que sob condições padrão, a glicólise é um processo
essencialmente irreversível, o que significa que a conversão de glicose em piruvato não
é facilmente reversível.
Isso se deve ao fato de que as reações na glicólise envolvem uma grande

diminuição líquida na energia livre, em que os produtos das reações estão em um estado
de energia menor que os reagentes. Logo, a energia liberada durante as reações leva à
conclusão da conversão de glicose em piruvato.
As duas moléculas de piruvato formadas pela glicólise ainda contêm a maior

parte da energia potencial química existente na glicose. A energia será extraída
dependendo do estado da célula e o piruvato poderá ser metabolizado por 3 rotas
principais (Figura 27):
• Nas condições aeróbias, o piruvato é transformado em acetil-CoA e entra no ciclo

de Krebs para ser oxidado a CO2, doando elétrons para a fosforilação oxidativa na
mitocôndria.
• E em condições anaeróbias resultam na permanência do piruvato no citoplasma
para o processo de fermentação. O piruvato é reduzido a lactato por meio da
fermentação láctica nas células como do músculo.
• Em alguns vegetais e microrganismos, em condições anaeróbicas, acontece a
fermentação alcoólica com produção de etanol e CO2.
Figura 27 – Os três destinos catabólicos possíveis do piruvato formado na glicólise
209
O piruvato também serve como precursor em muitas reações anabólicas, não
mostradas aqui.
2.3 FERMENTAÇÃO
A fermentação é o termo geral para a degradação anaeróbica da glicose ou
outros nutrientes orgânicos para obtenção de energia.
O NAD+ necessário para a glicólise é escasso e precisa ser continuamente

regenerado. Em condições aeróbias, as duas moléculas NADH serão reoxidadas a
NAD+ pela transferência de seus elétrons para a cadeia de transporte de elétrons na
mitocôndria durante a etapa da fosforilação oxidativa. E em condições anaeróbicas,
serão regenerados durante o processo de fermentação.
A fermentação láctica é catalisada de forma reversível pela enzima lactato-

desidrogenase. O piruvato recebe elétrons do NADH e é transformado em L-lactato, e
o NADH é regenerado. Ocorre no músculo esquelético muito ativo, nos eritrócitos, nos
tecidos vegetais submersos, nos tumores sólidos ou nas bactérias lácticas.
O lactato formado pelo músculo esquelético em atividade (ou pelos eritrócitos)

pode ser reciclado pelo ciclo de Cori, no músculo durante o exercício intenso, quando o
metabolismo aeróbico não providencia a energia necessária. O lactato é transportado
pelo sangue até o fígado, onde é reconvertido a piruvato pela lactato-desidrogenase, e
transformado em glicose pela gliconeogênese. A glicose retorna ao músculo.
Figura 28 – Cooperação metabólica entre o músculo esquelético e o fígado: o ciclo de Cori
210
Cooperação metabólica entre o músculo esquelético e o fígado: o ciclo de Cori
Músculos extremamente ativos usam o glicogê-nio como fonte de energia, gerando
lactato via glicólise. Durante a recupera-ção, parte deste lactato é transportada
para o fígado e convertida em glicose via gliconeogênese. Esta glicose é liberada
no sangue e retorna ao músculo para repor seus estoques de glicogênio. A via total
(glicose S lactato S gli-cose) constitui o ciclo de Cori.
O processo de fermentação alcoólica ocorre em leveduras e microrganismos que

fermentam glicose em etanol e CO2, em vez de lactato. A glicose é convertida a piruvato
pela glicólise (produz 2ATP), e o piruvato é convertido a CO2 e etanol (regenerando o
NADH) em um processo de duas etapas.
1. Primeiro: reação reversível da piruvato-descarboxilase resulta em CO2 e acetoaldeído.

A piruvato-descarboxilase está presente em leveduras utilizadas para fabricação de
cerveja (Figura 29) e pão (Saccharomyces cerevisiae).
2. Segundo: redução do acetoaldeído a etanol, regenerando o NADH pela enzima
álcool-desidrogenase. Está presente em muitos organismos que metabolizam
etanol, incluindo o homem.
211
Figura 29 – Fermentações etanólicas: fabricando cerveja e produzindo biocombustíveis
3 GLICONEOGÊNESE
A gliconeogênese é a síntese de glicose, um processo com alto custo energético,
porém essencial para manter as concentrações de glicose no sangue, quando
necessário. Essa via compartilha 7 etapas na direção oposta da glicólise, contornando
as 3 reações irreversíveis (Figura 30). Em animais as duas vias ocorrem principalmente
no citosol.
212
Figura 30 – Vias opostas da glicólise e da gliconeogênese em fígado de rato
As reações da glicólise estão do lado esquerdo, em vermelho; a via oposta, a

gliconeogênese, está mostrada do lado direito, em azul. Os principais pontos de
regulação da gliconeogênese representados aqui.
Em mamíferos, a gliconeogênese no fígado, nos rins e no intestino delgado

gera a glicose para uso pelo cérebro, músculos e eritrócitos, pois estes não fazem a
gliconeogênese. Uma nova molécula de glicose pode ser produzida a partir de lactato,
piruvato, glicerol, intermediários do ciclo de Krebs e certos aminoácidos glicogênios.
Quando o piruvato é o precursor, há as seguintes 3 reações de contorno:
213
1. O primeiro contorno envolve uma sequência de reações com enzimas da mitocôndria
e do citosol. Na mitocôndria, o piruvato de 3C é convertido a oxaloacetato de
4C. O carbono é proveniente do bicarbonato e adicionado pela enzima piruvato-
carboxilase mitocondrial com consumo de ATP e requer a coenzima biotina.
No citosol, oxaloacetato perde o carbono, recebendo transferência de fosforil do
GTP para produzir uma ligação fosfoenol formando a PEP de 3C pela ação da PEP-
carboxicinase. Essas etapas sofrem regulação.
Para transportar oxaloacetato da mitocôndria para o citosol, este é reduzido a

malato pela malato-desidrogenase com consumo de NADH mitocondrial. O malato deixa
a mitocôndria por transportador. No citosol é reoxidado a oxaloacetato com produção de
NADH citosólico, que será utilizado na via da gliconeogênese.
Esse transporte não acontece quando o lactato é o precursor, pois a conversão

de lactato em piruvato pela lactato-desidrogenase gera o NADH citosólico. Então,
quando o lactato é precursor, a PEP é transportada para fora da mitocôndria, dando
continuidade à via da gliconeogênese (Figura 31).
2. No segundo contorno, a enzima frutose-1,6-fosfatase-1 faz a hidrólise do fosfato do

C1 da Frutose-1,6-bifosfato, formando a frutose-6-fosfato + Pi.
3. No último contorno, a glicose-6-fosfatase faz a hidrólise da ligação éster de fosfato,
produzindo a glicose + Pi.
A gliconeogênese, assim como a glicólise é um processo essencialmente

irreversível nas células. É uma via dispendiosa, sendo que para cada glicose formada
a partir de 2piruvato gastam-se 4 ATP, 2 GTP, e 2 NADH. A equação global da
gliconeogênese é:
2Piruvato + 4ATP + 2NADH + 2H+ + 4H2O à Glicose + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+
Nos mamíferos, não ocorre a conversão líquida de ácidos graxos em glicose. Os

vegetais, as leveduras e muitas bactérias possuem a via do glioxilato, para converter
acetil-CoA em oxaloacetato e, assim, utilizar ácidos graxos como matéria-prima para a
gliconeogênese. Esse mecanismo é utilizado pelas plantas durante a germinação das
sementes.
214
Figura 31 – Vias alternativas da transformação do piruvato em fosfoenolpiruvato
A importância relativa das duas vias depende da disponibilidade de lactato ou

piruvato e das necessidades citosólicas de NADH para gliconeogênese. A via à direita
predomina quando o lactato é o precursor, já que NADH citosólico é gerado na reação
da lactato-desidrogenase e não pode ser transportado para fora da mitocôndria.
4 VIA DAS PENTOSES FOSFATO

As hemácias maduras não possuem as organelas intracelulares encontradas
nas outras células eucarióticas como o núcleo (são enucleadas), lisossomo, aparelho de
Golgi e mitocôndrias, e por isso são incapazes de reproduzir, de sintetizar proteínas e
não realizam β-oxidação, ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa. Consequentemente,
são completamente dependentes da glicólise para gerar ATP. O ATP é utilizado
principalmente no funcionamento da bomba Na+K+, para manter e reparar a membrana
215
e, em menor quantidade, para que os átomos de ferro da hemoglobina se mantenham
na forma reduzida.
A glicose penetra nas hemácias por difusão facilitada mediada pelo transportador
de glicose (GLUT1), sendo convertida em glicose-6-fosfato pela enzima hexocinase,
e segue principalmente a via glicolítica, para a produção de ATP. O produto da via
glicolítica, o lactato, é reciclado no ciclo de Cori, que devolve a glicose.
A via glicolítica nas hemácias possui também um desvio, para produzir

2,3bifosfoglicerato (2,3-BPG) por isomerização. O 2,3-BPG é a molécula que estabiliza
a hemoglobina no estado T, com a finalidade de facilitar a liberação do oxigênio para os
tecidos.
Além das hemácias, o fígado, tecido adiposo, córtex adrenal, testículos,

glândulas mamárias, células fagocitárias possuem uma outra via de oxidação da glicose
chamada via das pentoses fosfato (PPP). Nessa via, a glicose-6-fosfato é o substrato
chamada via das pentoses fosfato para produzir ribose-5-fosfato (R5P), riboluse-5-
fosfato (Ru5P) e a coenzima reduzida NADPH2.
A ribose-5-fosfato é usada para a síntese de nucleotídeos dos ácidos nucleicos

ou é reciclada na via das penstoses-fosfato para mais produção de NADPH2.
A sequência de reações dessa via pode ser dividida em duas fases (Figura 32):
• A primeira fase consiste na oxidação da glicose-6-fosfato em 6-fosfogliconato,

acompanhada por redução do NADP+.
A glicose-6-fosfato desidrogenase é a enzima que catalisa a primeira reação

da via.
A lactona é hidrolisada e gera uma segunda molécula de NADPH e ribulose-5-

fosfato. Em seguida, uma isomerase gera a ribose-5-fosfato, precursora para a síntese
de nucleotídeos.
• A segunda fase não oxidativa, reversível, compreende etapas não oxidativas com
rearranjo dos esqueletos de carbono, que convertem pentoses-fosfato a glicose-6-
fosfato, e reinicia o ciclo.
A Equação global da via das pentoses-fosfato é:

Glicose-6-fosfato + 2NADP+ + H2O à ribose-5-fosfato +CO2 + 2NADPH + 2H+
A regulação da entrada de glicose-6-fosfato na via glicolítica ou na via das

pentoses-fosfato é determinada pelas concentrações relativas de NADP+ e NADPH. O
NADPH faz a inibição alostérica da enzima glicose-6-fosfato desidrogenase.
216
O NADPH produzido pela via das pentoses-fosfato será utilizado para produzir
a glutationa, que participa do sistema de antioxidantes da célula e assim evitar o dano
oxidativo.
A glutationa reduzida (GSH) é um tripeptídeo de ácido glutâmico, cisteína e

glicina, sintetizada nas hemácias com consumo de ATP. Possui um grupo -SH da cisteína
atuando como aceptor de elétrons, facilmente oxidável, formando a glutationa oxidada
(GSSG). A célula aumenta o metabolismo da via das pentoses para gerar mais NADPH
(através da ação das desidrogenases), necessário para a regeneração da glutationa por
reação catalisada pela enzima flavoproteína glutationa redutase (GR) (Figura 32).
A glutationa também impede que proteínas no citoplasma formem pontes

dissulfeto entre seus grupos -SH e previne a agregação de proteínas, como nos casos
da formação dos corpos de Heinz, agregados insolúveis de hemoglobina cujos grupos
—SH foram oxidados e que se coram de roxo com cresil violeta.
As deficiências enzimáticas, entre outros fatores intrínsecos ou extrínsecos,

resultam em anemias hemolíticas. Em indivíduos deficientes em glicose-6-fosfato
desidrogenase, a produção de NADPH está diminuída e a destoxificação de espécies
reativas como H2O2 está inibida, consequentemente aumentando a presença dessas
espécies reativas que causam o dano oxidativo na e célula. Esse mecanismo resulta
na destruição de glóbulos vermelhos (hemólise) depois de uma doença aguda ou uso
de certos medicamentos. Por outro lado, nesses indivíduos, a presença aumentada de
espécies reativas confere resistência contra o parasita da malária, que infecta as hemácias.
Figura 32 – Esquema geral da via das pentoses-fosfato

217
O NADH formado na fase oxidativa é utilizado para produzir glutationa, GSSG (ver
Quadro 14-4) e dar suporte para a biossíntese redutora. O outro produto da fase
oxidativa é a ribose-5-fosfato, que serve como precursor para nucleotídeos,
coenzimas e ácidos nucleicos. Em células que não estão utilizando a ribose-5-
fosfato para a biossíntese, a fase não oxidativa regenera seis moléculas da pentose
em cinco moléculas da hexose glicose-6-fosfato, permitindo a produção contínua
de NADPH e convertendo glicose-6-fosfato (em seis ciclos) a CO2.
5 METABOLISMO DO GLICOGÊNIO
No organismo, o excesso de glicose é convertido em formas poliméricas de
armazenamento; o glicogênio, em vertebrados; e o amido, nas plantas. Em vertebrados, o
glicogênio é encontrado principalmente no fígado, para manter a glicemia no sangue nas
primeiras horas de jejum, e no músculo esquelético, onde fornece fonte local de energia
rápida. Nesses tecidos, o glicogênio é armazenado no citosol na forma de grânulos,
onde estão presentes também as enzimas responsáveis pela sua metabolização.
A degradação ou quebra dos polímeros para obtenção de glicose é chamada de

glicogenólise.
A síntese de glicogênio é chamada de glicogênese, processo pelo qual o
glicogênio é sintetizado, adicionando unidades monoméricas de glicose ligadas entre
si por ligações α1-4, formando polímeros de cadeias lineares e também ramificadas por
ligações α1-6.
O ponto de partida para a síntese de glicogênio é glicose-6-fosfato. A glicose

livre que entrou no citosol é fosforilada pela enzima hexocinase com transferência do
fosfato do ATP, formando a glicose-6-fosfato. Esta pode ser convertida para glicose-1-
fosfato na reação reversível catalisada pela fosfoglicomutase.
A síntese de glicogênio utiliza como precursor uma forma ativada da glicose, que
são os nucleotídeos de açúcar ou UDP-glicose. Para formar a UDP-glicose, a glicose-
1-fosfato é unida por ligação éster de fosfato a um nucleotídeo uridina trifosfato (UTP)
liberando PPi, pela reação da enzima UDP-glicose pirofosforilase.
A UDP-glicose é o doador de glicose para a síntese de glicogênio na reação

catalisada pela enzima glicogênio-sintase. Essa enzima promove a transferência
de glicose (da UDP-glicose) para o C4 da extremidade não redutora na molécula de
glicogênio, a partir de um molde. Estendendo o glicogênio (n+1) com novas ligações na
configuração α1-4, e o UDP é liberado.
No entanto, a enzima glicogênio sintase só catalisa reações de adição de glicose

a partir de um molde já formado. A formação inicial (“de novo”) de um molde é realizada a
partir da proteína glicogenina. Uma enzima transferase liga um resíduo UDP-glicose ao
218
-OH do aminoácido (Tyr) da proteína glicogenina. Em seguida, a glicogenina forma um
complexo com a enzima glicogênio-sintase, adicionando UDP-glicose para formar um
molde de 8 unidades. Após finalizado o molde, a enzima glicogênio-sintase dissocia-se
da glicogenina e prossegue estendendo a cadeia.
As ramificações encontradas no glicogênio são catalisadas pela enzima de rami-

ficação do glicogênio. Essa enzima remove um ramo (ou fragmento) terminal de 7 glico-
ses de um polímero de glicogênio (com n>11) e catalisa a transferência desse ramo para
a hidroxila do C6 de outro resíduo de glicose que está localizado mais internamente na
mesma cadeia ou outra cadeia, formando uma ramificação com ligação α1-6 (Figura 33).
Figura 33 – Síntese da ramificação do glicogênio
A enzima de ramificação do glicogênio (também chamada de amilo-[1S4]-[1S6]

transglicosilase, ou glicosil-[4S6]-transferase) forma um novo ponto de ramificação
durante a síntese do glicogênio.
O resultado da ação da enzima de ramificação é um polímero altamente

ramificado. As cadeias de glicogênio se distribuem em camadas, sendo as camadas
externas as mais ramificadas. Os polímeros de glicogênio contêm várias unidades não
redutoras e apenas uma unidade redutora no seu interior (o açúcar redutor tem um
aldeído livre que pode ser oxidado) (Figura 34).
219
Figura 34 – Estrutura da partícula de glicogênio
Iniciando com uma molécula de glicogenina central, as cadeias de glicogênio (12 a

14 resíduos) se distribuem em camadas. As cadeias internas têm, cada uma, duas
ramificações (α1à6). As cadeias na camada mais externa não são ramificadas. Existem
12 camadas em uma partícula madura de glicogênio (estão mostradas aqui somente
cinco), consistindo em cerca de 55.000 resíduos de glicose em uma molécula com
cerca de 21 nm de diâmetro e Mr-1 x 107.
A degradação do glicogênio é a via da glicogenólise, liberando uma unidade

de glicose por vez, porém de várias pontas não redutoras do glicogênio. Na primeira
etapa, a enzima glicogênio-fosforilase remove as moléculas de glicose-1-fosfato da
extremidade não redutora do glicogênio.
A reação é uma fosforólise (sem hidrólise de ATP). Um fosfato inorgânico

ativado ataca a ligação glicosídica α1-4, removendo um resíduo de glicose-1-fosfato,
formando um glicogênio menor (n-1). Quando alcança um ponto anterior a 4 resíduos da
ramificação α1-6, a enzima de desramificação catalisa duas reações:
a. de atividade transferase, removendo 3 resíduos e reconectando-os em ligação α1-4

a uma extremidade não redutora;
b. de atividade glicosidase, liberando o resíduo ramificado que ficou por hidrólise.
O polímero linear restante volta a ser substrato para enzima glicogênio-

fosforilase (Figura 35).
220
Figura 35 – Degradação do glicogênio próximo a um ponto de ramificação (α1à6)
Seguindo-se à remoção sequencial dos resíduos terminais de glicose pela glicogênio-

fosforilase, os resíduos próximos a uma ramificação são removidos por um processo
em duas etapas que requer a enzima de desramificação bifuncional. Na primeira, a
atividade de transferase da enzima remove um bloco de três resíduos de glicose da
ramificação para uma extremidade não redutora próxima, à qual é religado por uma
ligação (α1à4). O resíduo remanescente no ponto de ramificação, em ligação (α1à6),
é então liberado como glicose livre pela atividade de glicosidase (α1à6) da enzima
de desramificação. Os resíduos de glicose são mostrados na forma condensada que
omite os grupos ¬H, ¬OH e ¬CH2OH dos anéis piranosídicos.
A glicose-1-fosfato pode ser convertida em glicose-6-fosfato por reação

reversível catalisada pela enzima fosfoglicomutase.
221
No citosol do fígado, a glicose-6-fosfato pode ser transportada para o retículo
endoplasmático, onde sofre a ação glicose-6-fosfatase, transformando-se em glicose
+ Pi. Essa glicose livre será transportada para os capilares para chegar aos tecidos que
a requerem como combustível.
No músculo, a glicose-6-fosfato entra na via glicolítica para fornecer combustível.
6 CICLO DO ÁCIDO CÍTRICO

O ciclo de Krebs, também conhecido como ciclo do ácido cítrico ou ciclo dos
ácidos tricarboxílicos (TCA), é uma série de reações químicas que ocorrem na matriz
mitocondrial das células eucarióticas. A principal função do ciclo de Krebs é gerar
energia na forma de ATP por meio da oxidação do acetil-CoA, derivado da quebra de
carboidratos, gorduras e proteínas.
As mitocôndrias são formadas por duas membranas, a externa, que é mais lisa e
mais permeável, e a membrana interna, com invaginações (cristas), essa é impermeável
à maioria das moléculas e íons que precisam de transportadores específicos para
atravessar a membrana.
O piruvato proveniente da glicólise é transportado do citosol para a mitocôndria

por transportador específico, pois a membrana interna da mitocôndria é impermeável
ao piruvato. O piruvato na mitocôndria é convertido em acetil-CoA através das reações
catalisadas por um complexo de enzimas chamado de complexo piruvato desidrogenase
(PDH). Esse complexo sofre regulação.
O complexo consiste em três enzimas diferentes (E1, E2 e E3). A enzima

E1, também conhecida como piruvato desidrogenase, contém tiamina pirofosfato
(TPP), que é um derivado da vitamina B1. A enzima E2, também conhecida como di-
hidrolipoil-transacetilase, contém coenzima A (CoA) e lipoato. A enzima E3, também
conhecida como di-hidrolipoil-desidrogenase, contém flavina adenina dinucleotídeo
(FAD) e nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), derivados das vitaminas B2 e B3,
respectivamente.
Cada uma dessas enzimas e cofatores desempenha um papel específico na

reação geral catalisada pelo complexo. Os diferentes cofatores são necessários para
o bom funcionamento do complexo e muitas vezes são obtidos através da dieta. A
deficiência de qualquer uma dessas vitaminas pode levar a uma disfunção no complexo
piruvato desidrogenase e pode resultar em problemas de saúde.
Uma vez dentro da matriz mitocondrial, o piruvato é descarboxilado por uma

reação irreversível que produz CO2, ácido acético e reduz o NAD+ a NADH. Em seguida,
o ácido acético é ligado a CoA por ligação tioéster para formar o acetil-CoA (Figura 36).
222
Figura 36 – Reação geral catalisada pelo complexo da piruvato-desidrogenase
As cinco coenzimas participantes desta reação e as três enzimas que formam o

complexo são discutidas no texto
O acetil-CoA produzido da glicólise ou derivado de outros compostos, entra

no ciclo de Krebs, onde se combina ao oxaloacetato de 4 carbonos para formar um
composto de 6 carbonos chamado citrato. O citrato é então decomposto em uma série
de reações que liberam CO2, H+ e energia na forma de ATP e NADH. O ciclo termina com
a regeneração do oxaloacetato que então pode reagir com outra molécula de acetil-
CoA. Esse processo pode ser divido em 8 etapas:
1. A primeira etapa do ciclo é a condensação do grupo acetil do acetil-CoA ao

oxaloacetato para a formação do citrato, com adição de H2O e liberando CoA que
será reciclado posteriormente. Essa é uma reação irreversível catalisada pela enzima
citrato-sintase. Essa enzima sofre regulação.
2. O citrato é então isomerizado a isocitrato. A enzima aconitase catalisa a uma
transformação reversível. Essa enzima contém um centro ferro-enxofre (Fe-S) que
atua na ligação do substrato ao H2O na catalise.
A terceira e quarta etapa são duas reações sucessivas de descarboxilação

oxidativa (perda de 1 carbono), cada uma delas com redução do NAD+ a NADH e
liberando CO2.
3. A enzima isocitrato-desidrogenase, com presença do íon divalente Mn2+ catalisa

uma reação irreversível para formar o α-cetoglutarato que contém uma dupla
ligação.
4. O complexo α-cetoglutarato desidrogenase faz a ligação de CoA ao grupo succinil,
formando succinil-CoA em uma reação irreversível. Esse complexo é similar ao PDH
e também sofre regulação.
5. O succinil-CoA é convertido a succinato pela enzima succinil-CoA-sintetase, em
uma reação reversível. A quebra da ligação tioéster libera energia que é utilizada
para a fosforilação do GDP a GTP. Esse GTP pode ser doador de grupo fosfato para
posteriormente formar ATP em uma outra reação.
223
6. O succinato é oxidado formando o fumarato com uma dupla ligação. Essa reação
é reversível catalisada pela enzima succinato-desidrogenase e o FAD é reduzido
a FADH2. Essa enzima forma o complexo II da membrana interna mitocondrial,
diferentemente das demais enzimas do ciclo de Krebs que estão livres na matriz
mitocondrial.
7. A hidratação do fumarato forma o malato. Essa é uma reação reversível catalisada
pela enzima fumarase, com rompimento da dupla ligação por uma molécula de H2O
e introdução do grupo –OH.
8. A última etapa é a oxidação do –OH do malato formando o oxaloacetato com redução
de NAD+ a NADH pela ação da enzima malato-desidrogenase.
Ao final, para cada acetil-CoA que entra no ciclo, 2CO2 saem do ciclo, redução
de 3NAD+ e FAD para 3NADH e FADH, produção de GTP que pode ser convertido a ATP,
e o oxaloacetado é reciclado (Figura 37). A reação global para o ciclo de Krebs pode ser
resumida como:
Acetil-CoA + 3NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O → CoA-SH + 3NADH + FADH2 + 3H+ +

GTP + 2CO2
Figura 37 – Produtos de uma rodada do ciclo do ácido cítrico
A cada rodada do ciclo do ácido cítrico, três moléculas de NADH, uma de FADH2,
uma de GTP (ATP) e duas de CO2 são liberadas em reações de des-carboxilação
oxidativa. Aqui, e em algumas das figuras seguintes, todas as reações do ciclo
estão representadas como se elas ocorressem em apenas uma direção, lembre-se,
entretanto, que a maioria das reações são reversíveis.
224
O NADH e FADH vão abastecer a fosforilação oxidativa, levando a formação de
um grande número de ATP.
O ciclo de Krebs também produz várias moléculas intermediárias que são usadas
em outras vias metabólicas. Esses compostos podem atuar como precursores para
a biossíntese de outras moléculas, como ácidos graxos, esteróis, aminoácidos, bases
nitrogenadas, porfirina, heme e glicose. Este processo é conhecido como via anfibólica,
porque participa de processos catabólicos e anabólicos.
Por exemplo, o citrato pode ser convertido em acetil-CoA, o ponto de partida

para a biossíntese de ácidos graxos, e também o precursor da síntese de colesterol.
O α-cetoglutarato é um precursor de aminoácidos como glutamina e glutamato, e
também um precursor de bases nitrogenadas em ácidos nucléicos. O succinil-CoA é um
precursor da porfirina e heme e também um precursor da hemoglobina. O oxaloacetato,
que é o primeiro intermediário do ciclo de Krebs, é um precursor do aminoácido aspartato
e também um precursor da glicose através da gliconeogênese.
As reações anapleróticas são um grupo de reações metabólicas que adicionam

intermediários ao ciclo de Krebs para repor os intermediários que foram removidos
do ciclo para fins de biossíntese. Essas reações ajudam a manter o equilíbrio dos
intermediários dentro do ciclo e garantem que o ciclo continue a produzir energia para a
célula. Exemplos de reações anapleróticas incluem a conversão de piruvato em acetil-
CoA, que repõe o suprimento de acetil-CoA no ciclo, e a conversão de oxaloacetato em
malato, que repõe o suprimento de oxaloacetato.
7 REGULAÇÃO
As vias metabólicas do metabolismo de carboidratos são reguladas para
funcionar junto de forma econômica. As reações irreversíveis são geralmente os alvos de
regulação hormonal e alostérica. Na modulação alostérica, a interação com o modulador
ocorre em sítio diferente de onde ocorre a catálise.
Os hormônios agem pelo seu receptor e via de segundos mensageiros para

atingir enzimas envolvidas nas vias energéticas.
7.1 REGULAÇÃO DA GLICOLISIS

A via da glicólise e gliconeogênese são altamente reguladas. A insulina secretada
após a alimentação ou em situações de hiperglicemia, estimula as enzimas reguladoras
da glicólise. O glucagon secretado no jejum ou em situações de hipoglicemia afeta
principalmente as células do fígado, agindo como inibidor das enzimas reguladoras da
glicólise e ativando a gliconeogênese (Figura 38).
225
Figura 38 – Regulação das vias que produzem ATP
Este diagrama mostra a regulação interconectada da glicólise, da oxidação do

piruvato, do ciclo do ácido cítrico e da fosforilação oxidativa pelas concentrações
relativas de ATP, ADP, AMP e por NADH. Alta [ATP] (ou baixa [ADP] e [AMP]) produz
baixas velocidades de glicólise, oxidação do piruvato, oxidação do acetato via ciclo
do ácido cítrico e fosforilação oxidativa. Todas as quatro vias são aceleradas quando
226
o uso de ATP e a formação de ADP, AMP e Pi aumentam. A interligação da glicólise
e do ciclo do ácido cítrico pelo citrato, o qual inibe a glicólise, suplementa a ação do
sistema de nucleotídeos da adenina. Além disto, níveis aumentados de NADH e de
acetil-CoA também inibem a oxidação de piruvato a acetil-CoA, e uma alta razão
[NADH]/[NAD1] inibe as reações das desidrogenases do ciclo do ácido cítrico.
Os principais pontos da regulação da catálise na via glicolítica, são:
1. A enzima hexocinase é inibida logo que uma quantidade significativa de produto, a

glicose-6-fosfato é produzida;
2. A PFK-1 é um importante sítio de regulação alostérica. Sua atividade é estimulada
por substrato, a frutose-6-fosfato e por AMP.
O excesso de ATP inibe a atividade da PFK-1, sendo esse o principal mecanismo

regulador da glicólise.
Além do ATP, o citrato, intermediário do ciclo de Krebs e precursor da biossíntese

dos ácidos graxos, também age como modulador inibitório.
Outro importante modulador positivo da PFK1 é o efetor frutose-2,6-bisfosfato

formado a partir da frutose-6-fosfato na reação catalisada pela fosfofrutoquinase-2
(PFK2), na presença de insulina. Esse efetor é uma molécula com função apenas
regulatória que ativa a via glicolítica, mas inibe a gliconeogênese.
3. A piruvato cinase é um ponto de controle secundário. É estimulada pela presença

de substrato, a PEP e a insulina. E é parcialmente inibida pelas concentrações de
ATP, acetil-CoA e pelo glucagon.
7.2 REGULAÇÃO DA GLICONEOGENESE

Na regulação da gliconeogênese, a piruvato-carboxilase é ativada por acetil-
CoA, quando acumulado (este também inibe a piruvato desidrogenase do ciclo de Krebs,
deixando o piruvato para a gliconeogênese).
A enzima PEP-carboxicinase sofre regulação principalmente hormonal do

glucagon.
A frutose 1,6-bisfosfatase é inibida pelo AMP, sinalizando diminuição energética.

É também inibida pela ação do metabólito regulador a frutose-2,6- bisfosfatase (que
reverte a ação da PFK2, e parando a produção o efetor frutose-2,6-bisfosfato). O glucagon
diminui as concentrações desse metabólico regulador, estimulando a gliconeogênese.
227
Além disso, os hormônios podem ativar a expressão de fatores de transcrição.
Esses fatores, agem no núcleo regulando a expressão de genes que codificam para as
enzimas da via glicolítica e da gliconeogênese.
7.3 REGULAÇÂO DO GLICOGENIO

O glicogênio é a reserva de energia mais rapidamente disponível e sofre
regulação, evitando gasto inútil de energia.
A enzima glicogênio-fosforilase, que degrada o glicogênio, é o principal centro

de regulação (Figura 39). Essa enzima existe em duas formas: “a” e “b”. A forma b, menos
ativa, pode ser convertida por modificação covalente para formar “a”, fosforilada e ativa,
para fornecer glicose como combustível.
Figura 39 – Regulação da glicogênio-fosforilase muscular por modificação covalente
Na forma mais ativa da enzima, fosforilase a, os resíduos de Ser14, um de cada

subunidade, estão fosforilados. A fosforilase aé convertida em sua forma menos ativa,
fosforilase b, por perda enzimática destes grupos fosforil, catalisada pela fosforilase-
228
a-fosfatase (também conhecida como fosfoproteína-fosfatase 1, PP1). A fosforilase b
pode ser reconvertida (reativada) em fosforilase a pela ação da fosforilase-b-cinase.
(Ver também a Figura 6-42 sobre a regulação da glicogênio-fosforilase.).
A enzima fosforilase-b-cinase, que fosforila a glicogênio-fosforilase para a

forma “a”, recebe regulação alostérica por estímulo do hormônio glucagon no fígado, e
no músculo, pela adrenalina, Ca2+ e AMP.
A forma ativa “a” é desfosforilada pela fosfatases (PP1) para a forma “b”. Essa
fosfatase é estimulada pela insulina e inibida pelo glucagon ou adrenalina.
A enzima glicogênio-fosforilase no fígado pode receber regulação alostérica da

glicose. A presença de glicose ativa a fosfatase para retornar à forma “b” da glicogênio-
fosforilase. Dessa maneira, a glicogênio-fosforilase age como sensor do fígado,
diminuindo a quebra do glicogênio sempre que o nível de glicose no sangue está alto
(Figura 40).
Figura 40 – A glicogênio-fosforilase do fígado como sensor de glicose
A ligação da glicose a um sítio alostérico da isoenzima da fosforilase do fígado induz

uma mudança conformacional que expõe seus resíduos de Ser fosforilados à ação
da fosforilase-fosfatase (PP1). Esta fosfatase converte a fosforilase a em fosforilase
b, reduzindo claramente a atividade de fosforilase e diminuindo a degradação do
glicogênio em resposta à alta glicose sanguínea. A insulina também age indiretamente
na estimulação da PP1 e na diminuição da degradação do glicogênio.
A enzima glicogênio-sintase da síntese de glicogênio também é um alvo de

regulação e existe em duas formas: “a” e “b”. Porém a forma “a” ativa não é fosforilada,
e a fosforilação inativa a enzima na forma “b”, pela ação do glucagon, via AMPc e PKA.
A glicose é também o modulador alostérico da glicogênio-sintase, e a ausência

de glicose inativa esta enzima.
229
7.4 REGULAÇÃO DO CICLO DE KREBS
O ciclo de Krebs recebe regulação de efetores alostéricos e modificações
covalentes garantindo um estado de equilíbrio para a célula. As enzimas alvos de
regulação são as que catalisam as reações irreversíveis fortemente exergônicas, como
as do complexo da piruvato desidrogenase, a enzima citrato-sintase, a enzima isocitrato
desidrogenase e o complexo a-cetoglutarato-desidrogenase (Figura 41).
O ATP e NADH, e os produtos das reações servem como inibidores, quando há

acúmulo de combustível nas células e uma grande quantidade de produto já foi formada.
Por outro lado, essas enzimas podem ser estimuladas por ADP, NAD+ e no músculo por
Ca2+ que estimula a contração muscular e produção de ATP para repor a energia.
8 TRANSPORTE DE ELÉTRONS, CADEIA RESPIRATÓRIA E

FOSFORILAÇÃO OXIDATIVA
A cadeia respiratória e fosforilação oxidativa na mitocôndria é a culminação do
metabolismo em organismos aeróbicos, para regenerar as coenzimas NADH e FADH2,
gerando energia na forma de ATP.
As mitocôndrias são organelas com duas membranas, interna e externa,

encontradas nas células da maioria dos organismos eucarióticos, incluindo plantas
e animais (Figura 41). A membrana interna mitocondrial é impermeável a NADH. Os
elétrons carregados pelo NADH que são originados no citoplasma (tais como na glicólise)
são indiretamente utilizados na fosforilação oxidativa por um sistema de lançadeiras via
malato-aspartato e pela desidrogenase do glicerol-3-fosfato.
230
Figura 41 – Anatomia bioquímica de uma mitocôndria
(a) A membrana externa tem poros que a tornam permeável a pequenas moléculas e
íons, mas não a proteínas. As convoluções (cristas) da membrana interna fornecem
uma grande área de superfície. A membrana interna de uma única mitocôndria do
fígado pode ter mais de 10.000 conjuntos de sistemas de transferência de elétrons
(cadeias respiratórias) e de moléculas de ATP-sintase distribuídos na superfície da
membrana. (b) As mitocôndrias do músculo cardíaco, que têm cristas mais profusas
e, assim, uma área muito maior de membrana interna, contêm mais de três vezes o
número de conjuntos de sistemas de transferência de elétrons que as (c) mitocôndrias
do fígado. As mitocôndrias dos músculos e do fígado têm tamanho aproximado ao
de uma bactéria 2 1 a 2 mm de comprimento. As mitocôndrias de invertebrados, de
plantas e de microrganismos eucariotos são semelhantes àquelas aqui mostradas,
mas com variações muito maiores no tamanho, na forma e no grau de convoluções
da membrana interna.
231
Na membrana interna da mitocôndria estão alojados os complexos (I, II, III, IV)
da cadeia respiratória, a coenzima Q (ou ubiquinona) e a ATP sintase, que realizam a
fosforilação oxidativa. Cada complexo é constituído por diversas subunidades proteicas
associadas a grupos prostéticos diferentes como a heme, o cobre, e centros Fe-S
(Figura 42). A presença desses metais é importante para permitir as reações de óxido-
redução. A coenzima Q é um componente móvel com propriedades hidrofóbicas, que se
difunde facilmente na bicamada lipídica da membrana mitocondrial.
Figura 42 – Os componentes proteicos da cadeia mitocondrial de transferência de elétrons
Massa Número de Grupo(s)

Proteína/complexo enzimático
(kDa) subunidades* prostético(s)
I NADH-desidrogenase 850 43 (14) FMN, Fe-S
II Succinato-desidrogenase 140 4 FAD, Fe-S
III Ubiquinona: citocromo
250 11 Hemes, Fe-S
c-oxidorredutase
Citocromo c1 13 1 Heme
IV Citocromo-oxidase 160 13 (3-4) Hemes; CuA, CuB
*Número de subunidades em equivalentes bacterianos entre parenteses.
'O citocromo c não é parte do complexo enzimático, ele se move entre os complexos III e IV como proteína
livremente solúvel.
Esses complexos I, II, III e IV, na cadeia respiratória, são ordenados por ordem crescente
de potencial redox. O potencial de óxido-redução (Eo), ou potencial redox, é a afinidade de uma
molécula por elétrons (em Volts), é uma medida da capacidade de uma molécula de aceitar
ou doar elétrons. A mudança no potencial redox, ou ∆Eo, está inversamente relacionada à
mudança na energia livre, o ∆Go. A transferência de elétrons do NADH para o O2 na cadeia
respiratória é exergônica, ou seja, libera energia, possui ∆Eo>1, resultando em ∆Go (- 220 kJ/
mol) negativo. Isso devido ao alto potencial redox do O2, que permite que ele aceite elétrons
facilmente. A energia livre liberada dessas reações é capturada para bombear prótons,
resultando em um gradiente eletroquímico utilizado para produzir ATP pela ATP sintase.
Os complexos respiratórios se associam firmemente uns com os outros na

membrana interna para formar respirassomos. Esses complexos trabalham em conjunto
para realizar o processo de fosforilação oxidativa. O NADH e o FADH2 cedem elétrons,
respectivamente, aos complexos I e II. Os elétrons são transferidos do complexo I ou II
para o complexo III pela coenzima Q (abreviado Q), e do complexo III para o complexo IV
pelo citocromo C para chegar ao O2. O fluxo de elétrons é acompanhado por efluxo de
prótons da matriz para o espaço intermembrana (Figura 43).
O complexo I, é a primeira enzima e o maior complexo da cadeia chamado de

NADH:ubiquinona-oxidoredutase ou NADH-desidrogenase. Esse complexo catalisa 2
processos simultâneos:
232
• Transferência exergônica de elétrons, em que oxida o NADH mitocondrial e transfere
elétrons através de complexos Fe-S e FMN para Q, que assume a forma reduzida,
QH2; e
• Transferência endergônica de 4 prótons (H+) para o espaço intermembrana, que dá
início à primeira etapa na formação do gradiente de prótons.
O Complexo II é a enzima succinato desidrogenase, que também participa no

ciclo de Krebs:
• Catalisa a oxidação de succinato a fumarato e redução de FAD a FADH2. Os elétrons

são doados a Q.
• Não contribui para o gradiente de prótons.
A coenzima Q recebe elétrons dos complexos I e II, bem como do FADH2 do

metabolismo de glicerol e da primeira reação da β-oxidação de ácidos graxos, e
converte-se na forma reduzida, QH2.
O Complexo III é chamado de Ubiquinona: citocromo c-oxido redutase. O

citocromo C é uma proteína periférica, associada à superfície externa da membrana
mitocondrial através de interações eletrostáticas. Possui um grupo prostético heme,
que aceita e transfere elétrons. No complexo III, o QH2 reduzido é reoxidado. São duas
reações desse complexo:
• Transferência de elétrons do QH2 para o citocromo c, passando por 2 ciclos de

redução do Citocromo c, com a formação da semiquinona (QH.).
• Transferência de 4 prótons (H+), sendo dois de QH2 e dois da matriz – para o espaço
intermembrana, contribuindo para o gradiente de prótons.
O Complexo IV é a última enzima da cadeia de transporte de elétrons, conhecido

como citocromo oxidase. Esse complexo carrega elétrons do citocromo C para o oxigênio
molecular, reduzindo-o a H2O. São duas reações desse complexo:
• Passagem de elétrons do citocromo C até o lado da matriz mitocondrial. A redução

do O2 por quatro elétrons ocorre em 4 ciclos pois os centros redox carregam apenas
um elétron por vez.
• Transferência de 2 prótons para o espaço intermembrana.
Ao final da cadeia respiratória, o bombeamento de prótons produz um gradiente

de prótons. A concentração maior de H+ do lado de fora e menor do lado de dentro
altera o pH e cria uma diferença de cargas elétricas, o que resulta na formação de um
gradiente eletroquímico.
Na teoria quimiosmótica formulada por Paul Mitchel, a energia conservada nesse

gradiente eletroquímico é chamada de força próton-motriz (Figura 43). O retorno dos
prótons do espaço intermembrana para a matriz mitocondrial é um processo espontâneo
233
a favor do gradiente eletroquímico e com liberação de energia. Esse retorno de prótons
ocorre pelo canal do complexo da ATP-sintase, e a energia proveniente da força próton-
motriz permite o processo endergônico para gerar e liberar o ATP.

Figura 43 – Modelo quimiosmótico
Nessa simples representação da teoria quimiosmótica aplicada às mitocôndrias, os

elétrons do NADH e de outros substratos oxidáveis passam por meio de uma cadeia de
carregadores assimetricamente arranjados na membrana interna. O fluxo de elétrons
é acompanhado pela transferência de prótons através da membrana, produzindo
tanto um gradiente químico (∆pH) quanto um gradiente elétrico (∆¥) (combinados,
a força próton-motriz). A membrana mitocondrial interna é impermeável a prótons;
234
os prótons só podem retornar à matriz através de canais específicos de prótons (Fo).
A força próton-motriz que direciona os prótons de volta para a matriz proporciona a
energia para a síntese de ATP, catalisada pelo complexo F1, associado ao Fo.
A transferência de elétrons na cadeia e a síntese de ATP são obrigatoriamente

acopladas, o que significa que são dependentes uma da outra. Sem o retorno de
elétrons pelo canal da ATP-sintase, o gradiente de prótons se dissiparia e a transferência
de elétrons pelos complexos cessaria. Dessa forma, seria impossível continuar o
bombeamento de elétrons (pelos complexos) contra o gradiente eletroquímico.
Algumas moléculas, no entanto, fornecem uma via alternativa para os prótons

retornarem à matriz mitocondrial e são chamados de desacopladores. A proteína
desacopladora termogenina utiliza a energia do gradiente eletroquímico para ser
dissipada em calor. Essa proteína está presente no tecido marrom de mamíferos e no
recém-nascido.
O gradiente de prótons também está presente nos flagelos das bactérias,

proporcionando o movimento bacteriano.
A ATP sintase é a principal fonte de ATP das células. Possui dois complexos F0 e
F1 divididos em subunidades. F0 é a porção incluída na membrana com o rotor e o canal
de passagem de prótons. F1 é a porção que se estende para a matriz da mitocôndria e que
sintetiza ATP (Figura 44). O mecanismo de síntese de ATP pode ser divido em 3 etapas:
• A subunidade beta de F1 liga-se ao substrato (ADP+Pi) e muda sua conformação;

• A passagem de prótons por F0 libera energia e ativa o rotor, que movimenta as
subunidades de F1.
• Ao final da rotação, a subunidade gama força a subunidade beta para liberar o ATP
e retornar à sua conformação original.
A rotação da ATP-sintase pode ser visualizada por microscópio pela marcação

do complexo F0 com filamento de actina fluorescente.
235
Figura 44 – Demonstração experimental da rotação de Fo e de Ƴ
O F1 foi geneticamente modificado para conter uma sequência de resíduos de His,

adere-se firmemente a uma lâmina de microscópio coberta com um complexo de Ni;
a biotina é covalentemente ligada a uma subunidade c de Fo. A proteína avidina, que
liga firmemente a biotina, está covalentemente ligada a longos filamentos de actina
marcada com uma sonda fluorescente. A ligação biotina-avidina agora liga filamentos
de actina à subunidade c. Quando o ATP é fornecido como substrato para a atividade
ATPásica de F1, observa-se o filamento marcado rodar continuamente em uma
direção, provando que o cilindro Fo de subunidades c gira. Em outro experimento,
um filamento de actina fluorescente foi ligado diretamente à subunidade g. A série
de micrografias fluorescentes (ler da esquerda para a direita) mostra a posição
do filamento de actina em intervalos de 133 ms. Observe que, à medida que o
filamento gira, ele faz um salto discreto a cada cerca de 11 quadros de imagens.
Presumivelmente, o cilindro e o eixo se movem como uma unidade.
A força próton-motriz também propicia o transporte de 4 ATP para fora da matriz

em troca de 3 ADP para dentro da matriz (Figura 45).
O fosfato é transportado para dentro da matriz através de translocase específica

do tipo simporte juntamente com a entrada de prótons.
236
Figura 45 – Adenina-nucleotídeo e fosfato-translocases
Sistemas de transporte da membrana mitocondrial interna carregam ADP e Pi para

a matriz e ATP recentemente sintetizado para o citosol. A adenina-nucleotídeo-
translocase é um antiportador; a mesma proteína move ADP para a matriz e ATP
para fora. O efeito de substituir ATP4- por ADP3- na matriz é o efluxo líquido de uma
carga negativa, favorecido pela diferença de cargas através da membrana interna
(positiva fora). Em pH 7, o Pi está presente tanto como HPO4- quanto como H2PO4-.
A fosfato-translocase é específica para H2PO4-. Não existe nenhum fluxo líquido
de carga durante o simporte de H2PO4- e H+, mas a concentração relativamente
baixa de prótons na matriz favorece o movimento de H+ para dentro. Assim, a força
próton-motriz é responsável por proporcionar energia para a síntese de ATP e por
transportar substratos (ADP e Pi) para dentro e produto (ATP) para fora da matriz
mitocondrial. Todos esses três sistemas de transporte podem ser isolados como um
único complexo ligado à membrana (ATP sintassomo).
O número de ATP sintetizado por O2 consumido, é a razão P/O. O valor experimental

mais amplamente aceito para o número de prótons requeridos para possibilitar a síntese
de uma molécula de ATP é 4, porém 1 ATP é usado no transporte de Pi, ATP e ADP
através da membrana mitocondrial. Assim na fosforilação oxidativa, para cada NADH,
formam-se 3 ATPs e, para cada FADH2, são 2 ATPs.
No entanto, o transporte de fosfato também requer o movimento de prótons

para dentro da matriz, o que reduz a contagem de ATPs para 2.5 para o NADH e 1.5 para
FADH2. Essa razão P/O pode variar um pouco em diferentes organismos, dependendo
237
das propriedades da ATP sintase de gerar ATP. Alguns organismos podem ter uma
ATP sintase um pouco mais eficiente, o que resultaria em uma proporção maior de ATP
produzida por NADH e FADH2.
No total, a oxidação de uma molécula de glicose via glicólise, a reação do

complexo piruvato desidrogenase, o ciclo de Krebs e a fosforilação oxidativa produzem
entre 30-32 ATP (Figura 46).
Figura 46 – Estequiometria da redução de coenzimas e formação de ATP na oxidação aeróbia da glicose via
glicólise, reação do complexo da piruvato-desidrogenase, ciclo do ácido cítrico e fosforilação oxidativa
Número de ATP ou
Número de ATP formados
Reação coenzimas reduzidas
no final do processo*
diretamente formados
Glicose à glicose-6-fosfato -1 ATP -1
Frutose-6-fosfato à frutose-
-1 ATP -1
1,6-bifosfato
2 Gliceraldeído-3-fosfato à
2 NADH 3 ou 5'
2 1,3-bifosfoglicerato
2 1,3-Bifosfoglicerato à
2 ATP 2
23-fosfoglicerato
2 Fosfoenolpiruvato à
2 ATP 2
2 piruvato
2 Piruvato à 2 acetil-CoA 2 NADH 5
2 Isocitrato à
2 NADH 5
2 a-cetoglutarato
2 a-Cetoglutarato à
2 NADH 5
2 succinil-CoA
2 Suecinil-CoA à 2 succinato A ATP (ou 2 GTP) 2
2 Succinato à 2 fumarato 2 FADH2 3
2 Malato à 2 oxaloacetato 2 NADH 5
Total 30-32
*Calculado como 2,5 ATP por NADH e 1,5 ATP por FADH. Um valor negativo Indica consumo.
* O número formado é 3 ou 5, dependendo do mecanismo utilizado para a transferência de equivalentes de
NADH do citosol para a matriz mitocondrial; ver Figuras 19-30 e 19-31.
A passagem de elétron pelos complexos pode resultar ocasionalmente em

transferências de elétrons para o O2, formando um radical livre, superóxido altamente
reativo (O2+e-à•O2-). e outras espécies reativas de oxigênio (ERO) e o peróxido de
hidrogênio. Essas espécies reativas de oxigênio podem provocar sérios danos oxidativos,
reagindo com enzimas, lipídeos de membranas e ácidos nucleicos. As células reagem,
238
acionando os sistemas de enzimas antioxidantes como a superóxido-dismutase (SOD) e
a glutationa-peroxidase (GPx). A GPx atua oxidando a glutationa, que é então regenerada
pela glutationa redutase, utilizando o NADPH.
A fosforilação oxidativa é regulada pelas demandas energéticas da célula, do

ADP e a razão ATP/ADP+Pi, e também depende do suprimento de NADH e FADH2. O
ATP e ADP podem alterar a velocidade da fosforilação oxidativa, pois também estão
envolvidos na regulação dos outros estágios da respiração celular.
Algumas drogas são capazes de atuar especificamente sobre cada complexo da

cadeia, bloqueando sua ação e com consequências na síntese de ATP. São exemplos: no
Complexo I, os barbituratos e rotenona (inseticida); no Complexo II, o malonato (similar
ao succinato) é um inibidor competitivo; no Complexo III, o antibiótico antimicina; no
Complexo IV, cianeto e CO; e a ATP sintase, o antibiótico oligomicina.
NOTA
239
O metabolismo como malha tridimensional. Uma típica célula eucariótica tem a capacidade
de produzir cerca de 30.000 proteínas diferentes, que catalisam milhares de reações
diferentes envolvendo muitas centenas de metabólitos, muitos deles compartilhados por
mais de uma “via”. Nesta imagem resumida e muito simplificada das vias metabólicas, cada
ponto representa um composto intermediário e cada linha de conexão representa uma
reação enzimática.
DICA
Consulte no banco de dados KEGG PATHWAY com mapa interativo do
metabolismo: https://bit.ly/42AJTxt
VIDEO A Mitocôndria em 3 Atos: https://bit.ly/3JIFhwx; https://bit.

ly/3K5huZ6; https://bit.ly/40C0pLT
240
LEITURA
COMPLEMENTAR
De onde menos se espera
Atletas de elite que têm um gênero específico de bactérias no intestino
apresentam recuperação muscular mais acelerada e, consequentemente,
melhor desempenho.
Franklin Rumjanek
Instituto de Bioquímica Médica
Universidade Federal do Rio de Janeiro
Revista Ciência Hoje
O sucesso de atletas de elite depende de muitos fatores. Estamos acostumados a

acompanhar relatos diversos que descrevem protocolos rígidos, geralmente, envolvendo
treinamento árduo, alimentação controlada, descanso e, em alguns casos, a dopagem –
prática proibida que consiste na injeção de compostos, como a testosterona (hormônio
anabolizante), para aumentar a massa muscular dos atletas. Jamais imaginaríamos
que um dos segredos do sucesso poderia ter origem no intestino dos atletas, mais
especificamente, num gênero de bactérias com o curioso nome de Veillonela atypica.
Pesquisadores norte-americanos descobriram que, durante – e logo após – o

exercício vigoroso, ocorre o crescimento agudo de populações de bactérias V. atypica
nos intestinos de alguns maratonistas. A pergunta seguinte foi: qual a relação desses
microrganismos com o desempenho dos atletas de elite? Essa pergunta foi respondida
recentemente e se encontra no artigo do biólogo molecular Jonathan Scheiman e
colaboradores publicado na revista Nature Medicine em junho último.
241
Para explicar esse fenômeno, é preciso antes descrever rapidamente um pouco
o que acontece no metabolismo. Um exercício como a maratona implica a contração
muscular repetitiva durante um período relativamente longo. Para que a contração
ocorra, o músculo usa a glicose como combustível. O metabolismo rápido da glicose se
faz por intermédio de um processo chamado de glicólise anaeróbica, que compreende
uma série de reações químicas que acontecem na ausência de oxigênio. Essas reações
geram adenosina trifosfato (ATP), composto importante para a contração muscular.
Acontece que, juntamente com o ATP, a glicólise também produz o lactato ou

ácido láctico. Quem já fez exercícios repetitivos sabe que, ao final de certo tempo, o
músculo sofre fadiga, o que produz uma sensação bem conhecida de queimação ou dor
e, nesse momento, a pessoa deve parar o exercício. Quando isso acontece, o desconforto
cessa e, após algum tempo, os músculos estão prontos para continuar a contrair.
Quem provoca essa sensação é o lactato, que nada mais é do que um ácido.
Ao se acumular, esse ácido acaba produzindo uma acidez local, responsável por essa
sensação de fadiga. Durante o descanso, o lactato sai do músculo e entra na corrente
sanguínea e, também, nos intestinos, de onde acaba sendo excretado ou, então,
utilizado em outras vias metabólicas.
Para que haja recuperação da contração muscular, é importante que o lactato

acumulado no músculo tenha sua concentração diminuída. Mas, qual a relação do
lactato com a V. atypica? Bem, os cientistas descobriram que essas bactérias consomem
o lactato, isto é, usam o lactato como nutriente. Assim, as bactérias contribuem para
reduzir mais rapidamente a concentração do lactato nos músculos e, dessa forma,
apressar a recuperação muscular. Isso é, decididamente, uma vantagem para os atletas
que têm a V. atypica em seu intestino.
Os pesquisadores realizaram experimentos com camundongos para demonstrar

esse efeito. Transplantaram as bactérias para os roedores e os testaram em uma esteira
adaptada para eles. Os animais que receberam as bactérias corriam durante bem mais
tempo que aqueles controles, que não as receberam.
Descobriu-se também que a V. Atypica, além de consumir o lactato, produz

propionato – composto que é produto do metabolismo do lactato. Já se mostrou
em camundongos que o propionato aumenta os batimentos cardíacos e, também, o
consumo máximo de oxigênio (que é importante para gerar energia na fase aeróbica
do exercício). Assim, estar contaminado com V. atypica é tudo de bom – se você for um
atleta, é claro.
Fonte: Coluna AlternativaMENTE. De onde menos se espera. 2019. Disponível em: https://cienciahoje.
org.br/artigo/de-onde-menos-se-espera/. Acesso em: 16 mar. 2023.
242
RESUMO DO TÓPICO 3
• Os estágios da respiração celular, a glicólise, o ciclo de Krebs e a fosforilação

oxidativa.
• As etapas da glicólise e seus reagentes e produtos, dividida em duas fases, uma de

investimento e a outra de pagamento, com a produção de duas moléculas de ATP.
• A fermentação é um processo de obtenção de energia que ocorre sem a presença

de O2 formando o ácido láctico nos músculos e o etanol em micro-organismos.
• A glicose livre em excesso é convertida em uma cadeia de glicose denominada

glicogênio.
• Na falta de glicose, o processo de gliconeogênese ocorre a partir de precursores

como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos.
• A conversão do piruvato em acetil-CoA para entrar no ciclo de Krebs, gera NADH e

uma molécula de CO2.
• No ciclo de Krebs, as reações sequenciais produzem uma molécula de GTP (ATP),

três moléculas de NADH e uma molécula de FADH2.
• O NADH e FADH2 são oxidados pela cadeia de transporte de elétrons, acoplados a

síntese de ATP.
• A formação de radicais livres pela mitocôndria pode causar danos oxidativos para a
célula, e sua neutralização é realizada pelos sistemas antioxidantes.
243
AUTOATIVIDADE
1 A glicólise está presente no primeiro estágio da respiração celular e é um processo
crucial que transforma a glicose em piruvato com a produção de energia. Sobre a
glicólise, assinale a alternativa INCORRETA:
a) ( ) A glicólise produz um ganho líquido de 2 moléculas de ATP.

b) ( ) Uma única molécula de glicose produz duas moléculas de piruvato.
c) ( ) A glicólise não requer nenhuma energia para ocorrer.
d) ( ) A glicólise ocorre em duas fases.
2 O ciclo de Krebs é um importante via metabólica que gera energia na respiração

celular. Ele fornece os intermediários necessários para a síntese de ATP no último
estágio da respiração celular. Entre as moléculas liberadas no ciclo de Krebs, duas
são de extrema importância para a respiração celular. Classifique V para as sentenças
verdadeiras e F para as falsas nas opções que descreve as moléculas liberadas pelo
ciclo de Krebs que serão utilizadas no último estágio da respiração celular.
( ) NADH e FADH2.
( ) Acetil CoA e NADH.
( ) ATP e NADH.
( ) ATP E GTP.
Assinale a alternativa que apresenta a sequência CORRETA:
a) ( ) V – F – F – F.
b) ( ) V – F – V – F.
c) ( ) V – V – F – F.
3 O complexo IV da cadeia de transporte de elétrons da mitocôndria é uma das partes

críticas da respiração celular. Vários compostos têm sido estudados quanto ao seu
papel nesse complexo, incluindo o cianeto. Assinale a alternativa CORRETA que
descreve o papel do cianeto no complexo IV da mitocôndria:
a) ( ) Ativa o complexo.
b) ( ) Inibe o complexo.
c) ( ) Não tem efeito sobre o complexo.
d) ( ) Ajuda a transferir elétrons para o complexo.
244
4 A glicólise é um processo metabólico que ocorre nas células e que degrada a glicose
em duas moléculas de ácido pirúvico. Esse processo pode ser classificado em duas
formas de degradação: a glicólise aeróbica ou glicólise anaeróbica chamada de
fermentação. Explique o que é fermentação e qual é o seu papel na produção de
álcool e pão?
5 A conversão do piruvato a acetil-CoA é uma etapa importante na respiração celular, na

qual o piruvato é transformado em um intermediário utilizável no ciclo de Krebs. Essa
conversão requer a participação de vários nutrientes, incluindo vitaminas importantes.
Qual dessas vitaminas está envolvida na conversão do piruvato a acetil-CoA?
245
REFERÊNCIAS
BERG, J. M.; STRYER, LU. Bioquímica. 7 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2014.
FERRIER, D. Bioquímica ilustrada. 7. ed. Porto Alegre: Artmed, 2019.
NELSON, D. L.; COX, M. M. Princípios de bioquímica de Lehninger. 7. ed. Porto Ale-

gre: Artmed, 2019.
NELSON, D. L. & COX, M. M. Princípios de bioquímica. 6. ed. Porto Alegre: Artmed,

2014
RODWELL, V. W. et al. Bioquímica ilustrada de Harper. 31. ed. Porto Alegre: AMGH,
2021.
WILSON, K.; WALKER, J. Principles and Techniques of Biochemistry and Molecular

Biology. 7 ed. Cambridge Univ. Press, 2010.
246

Unidade - 3 - Livro - Bioquimica Basica e Metabolismo

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UNIDADE 3 —

• compreender como ocorre a transformação, o armazenamento e consumo de

• descrever os princípios da bioenergética e as leis da termodinâmica;

• descrever as principais vias metabólicas;

• identificar os reagentes e produtos da respiração celular e onde essas reações

TEMA DE APRENDIZAGEM 1 – INTRODUÇÃO À BIOENERGÉTICA E AO METABOLISMO

TEMA DE APRENDIZAGEM 2 – METABOLISMO DE LIPÍDIOS, AMINOÁCIDOS E

TEMA DE APRENDIZAGEM 3 – METABOLISMO DE CARBOIDRATOS E BIOENERGÉTICA

O metabolismo é necessário para que as células mantenham seu equilíbrio

Figura 1 – A relação energética entre as vias catabólicas e anabólicas

Fonte: Nelson & Cox (2014, p. 503)

As vias catabólicas são vias que degradam moléculas e liberam energia e

O corpo humano possui uma rede complexa de vias metabólicas responsáveis​​

A respiração celular é a culminação final das vias catabólicas, como a glicólise, o

Acadêmico, no Tema de aprendizagem 1, abordaremos o estudo da bioenergética

Nos sistemas vivos, as células desempenham as funções da vida por meio de

2 PRINCÍPIOS DA BIOENERGÉTICA E TERMODINÂMICA

A bioenergética também examina o metabolismo energético das células, que

Figura 2 – Algumas Inter conversões de energia em organismos vivos

Fonte: Nelson & Cox (2014, p. 21)

As leis da termodinâmica descrevem como a energia é transferida e

A segunda lei da termodinâmica afirma que toda transferência ou transformação

A bioenergética utiliza três parâmetros termodinâmicos para descrever as trocas

As reações químicas são influenciadas por duas forças principais: a tendência de

A ∆G depende de ∆G'° e das concentrações dos reagentes e produtos, e pode

Embora algumas reações tenham um ∆G negativo, o que significa que são

A ∆G de uma reação não é afetada pelas etapas específicas ou intermediários

Em um sistema fechado, as reações químicas ocorrerão espontaneamente até

2.1 PRINCIPAIS REAÇÕES BIOQUIMICAS

Dentre essas, as reações de transferência de grupos fosforil e reações de

As células vivas desenvolveram mecanismos altamente eficientes para controlar

A conversão de ATP em ADP e fosfato inorgânico (Pi), ou em AMP e PPi, é

-O P OH + P P Adenosina (Difosfato de adenosina, ADP)

-O P O P OH + P Adenosina (Monofosfato de adenosina, AMP)

Fonte: Nelson & Cox (2014, p. 24)

Aqui cada P representa um grupo fosforila. A remoção do grupo fosforila terminal

A transferência de um grupo fosforil, pirofosforil ou adenilil do ATP a um substrato

Esse acoplamento energético pode ser mais facilmente visualizado em um

(b) Exemplo químico

Fonte: Nelson & Cox (2014, p.24)

O movimento de queda de um objeto libera energia potencial que pode realizar

Se a concentração de ATP for muito baixa, não será possível a transferência

As reações de oxidação e redução, são também conhecidas como reações

As coenzimas NAD+ e FAD são moléculas constituídas por adenosina difosfato

Em sistemas biológicos, as reações de oxidação e redução estão intimamente

3 VISÃO GERAL DO METABOLISMO

Fonte: Nelson & Cox (2014, p. 532)

Metabolismo é o processo pelo qual os organismos vivos convertem nutrientes

Ao final dessa unidade, você encontrará a figura de um mapa metabólico, que

O termo metaboloma se refere ao conjunto completo de moléculas presentes

O metabolismo pode ser dividido em duas categorias principais: catabolismo e

O catabolismo é o conjunto de vias metabólicas que quebram moléculas

O anabolismo, por outro lado, é um processo divergente no qual alguns precursores

Algumas vias metabólicas são cíclicas, e envolvem uma série de reações

Fonte: Nelson & Cox (2014, p.504)

• A conexão entre as leis da termodinâmica, ∆G e reações metabólicas.

• Os seres vivos são sistemas termodinâmicos abertos e são capazes de realizar

• As reações podem ser endergônicas e exergônicas.

• As diferenças entre os dois grupos principais de organismos, os autótrofos e os

• O que é o metabolismo, as vias metabólicas e a relação entre anabolismo, catabolismo

• A importância das reações de transferência de grupo fosforil e oxidação-redução

• O ATP, FAD e NAD+ são importantes moléculas do metabolismo celular.

a) ( ) Primeira lei da termodinâmica.

O corpo humano possui uma rede complexa de vias metabólicas responsáveis