Bárbara Fonseca 1
→ Isso ocorre quando se forma um
• Enzimas metabolizadoras de xenobióticos
• Fármacos também são xenobióticos
• A capacidade de metabolizar xenobióticos, embora
seja benéfica na maioria dos casos, torna o
desenvolvimento de fármacos mais demorado e
dispendioso.
• A maioria dos xenobióticos consiste em compostos
químicos lipofílicos.
• Quando não são metabolizados, esses compostos
não podem ser eficientemente eliminados e, desse
modo, podem acumular-se no corpo e causar efeitos
tóxicos.
• Com poucas exceções, todos são submetidos a uma
ou mais vias enzimáticas, que constituem as reações
de oxidação da fase 1 e conjugação da fase 2.
• O metabolismo atua no sentido de converter essas
substâncias químicas hidrofóbicas em derivados +
hidrofílicos, que possam ser eliminados facilmente do
corpo por meio da urina ou da bile.
• Para entrar nas células e chegar aos seus locais de
ação, os fármacos precisam ter propriedades físicas
que lhes permitam seguir um gradiente de
concentração e atravessar as membranas celulares.
→ Alguns são hidrofóbicos - o que dificulta a sua
eliminação quando não são metabolizados
porque se acumulam no tecido gorduroso e
nas bicamadas fosfolipídicas das células.
• As enzimas metabolizadoras de xenobióticos
convertem fármacos e outros xenobióticos em
derivados mais hidrofílicos, sendo, desse modo,
facilmente eliminados por excreção nos
compartimentos aquosos dos tecidos e, finalmente, na
urina.
• Metabolismo pode começar antes da absorção
→ Bactérias do intestino constituem a primeira
interface metabólica entre os fármacos
administrados por via oral e o organismo.
→ Microbioma do TGI pode metabolizar os
xenobióticos.
• O metabolismo farmacológico também tem função
importante diminuindo a atividade biológica do
fármaco.
• Embora as enzimas metabolizadoras de xenobióticos
facilitem a eliminação dos compostos químicos do
corpo, paradoxalmente essas mesmas enzimas
também podem converter alguns compostos em
metabólitos altamente reativos, tóxicos e
carcinogênicos.
intermediário instável, que mostra reatividade
a outros compostos existentes na célula.
• Reações da fase 1
→ Oxidação, redução ou reações hidrolíticas
→ Introdução de grupos funcionais – aumenta
pouco a hidrossolubilidade do fármaco, mas
pode alterar profundamente suas
propriedades biológicas.
→ Geralmente resultam na inativação do
fármaco.
→ Em alguns casos, resulta na bioativação do
fármaco.
→ Profármacos – fármacos inativos que são
metabolizados em compostos ativos.
→ Reações de oxidação são realizadas por:
→ CYP, FMO e EH
• Reações da fase 2
→ Conjugação do produto da fase 1
→ Produzem um metabólito mais hidrossolúvel,
facilitando a eliminação do fármaco dos
tecidos
→ Superfamílias de enzimas conjugadoras
→ GST, UGT, SULT, NAT e MT
→ Dependem de que o substrato tenha átomos
de oxigênio, nitrogênio e enxofre
• Reações da fase 1 geralmente resultam na inativação
biológica do fármaco
• Rações da fase 2 facilitam sua eliminação e a
inativação dos metabólitos eletrofílicos
potencialmente tóxicos gerados pela oxidação.
• Enzimas metabolizadoras dos xenobióticos
→ Presentes em muitos tecidos
→ Níveis mais altos no TGI (fígado e intestinos)
• Fármacos administrados por VO são expostos
primeiramente à flora GI, que pode metabolizar alguns
deles.
• Durante a absorção, os fármacos são expostos às
EMX presentes nas células epiteliais do TGI – local
inicial de metabolismo dos fármacos.
• Depois da absorção, os fármacos entram na
circulação porta → fígado → extensivamente
metabolizados = efeito de primeira passagem.

• Fígado – principal “câmara de compensação
metabólica” dos compostos químicos endógenos e
xenobióticos.
• Parte do fármaco ativo escapa desse metabolismo no
TGI e no fígado, mas as passagens subsequentes
pelo fígado resultam em mais metabolismo do
composto original, até que este tenha sido totalmente
eliminado.
→ Fármacos que não são amplamente
metabolizados permanecem no organismo
por mais tempo e seus perfis
farmacocinéticos mostram meias-vidas de
eliminação muito mais longas que os
compostos que são rapidamente
metabolizados.
• Outros órgãos que contêm quantidades significativas
de enzimas metabolizadoras de xenobióticos são os
tecidos da mucosa nasal e dos pulmões, que
desempenham funções importantes no metabolismo
dos fármacos administrados por aerossóis.
→ Também funcionam como primeira linha de
contato com compostos químicos perigosos
transportados pelo ar.
• Dentro da célula, as EMX são encontradas nas
membranas intracelulares e no citosol.
• As enzimas da fase 1 (CYP, FMO, EH) e algumas
enzimas de conjugação da fase 2 (UGT) estão no
retículo endoplasmático da célula que mantém
conexões com a MP e com o envelope nuclear.
• Essa localização na membrana é ideal para a função
metabólica dessas enzimas:
→ As moléculas hidrofóbicas entram na célula e
ficam embebidas na bicamada lipídica, onde
entram em contato direto com as enzimas da
fase 1.
→ Depois da oxidação, os fármacos podem ser
conjugados diretamente pelos UGT (no
lúmen do retículo endoplasmático) ou pelas
transferases citosólicas como as GST e as
SULT.
→ Os conjugados glicuronídeos precisam ser
transportados para fora do retículo
endoplasmático.
→ Os metabólitos são trans portados através da
membrana plasmática, entram na corrente
sanguínea e depois são levados ao fígado e
à bile através dos canalículos biliares, que os
depositam no intestino.
• Superfamília de enzimas
Bárbara Fonseca 2
• Usam O2 + H+ derivado do cofator NADPH reduzido
para realizar a oxidação dos substratos.
• Com a maioria das CYP, dependendo do tipo de
substrato, a reação é "desproporcional", consumindo
mais O2 que o substrato metabolizado e formando o
que se conhece como oxigênio ativado ou O2-
(espécie reativa de oxigênio)
• Efetuam reações de N-desalquilação, O-
desalquilação, hidroxilação aromática, N-oxidação, S-
oxidação, desaminação e desalogenação
• Estão envolvidas no metabolismo dos compostos
químicos dietéticos e xenobióticos, assim como na
síntese de compostos endógenos como esteroides e
moléculas sinalizadoras dos ácidos graxos, inclusive
ácidos epoxieicosatrienoicos.
• Também participam da produção dos ácidos biliares a
partir do colesterol.
• As CYP que participam do metabolismo dos
xenobióticos têm capacidade enorme de metabolizar
grande número de compostos químicos
estruturalmente diferentes.
• Também há superposição significativa entre as
especificidades por substratos das CYP; um único
composto pode ser metabolizado, ainda que a taxas
diferentes, por diversas CYP.
• Além disso, essas enzimas podem metabolizar um
único composto em diversas posições da molécula.
• CYP são consideradas promíscuas quanto à sua
capacidade de ligar-se e metabolizar vários substratos
• Quando dois fármacos administrados
simultaneamente são metabolizados pela mesma
enzima do CYP, competem pela ligação ao local ativo
da enzima. Isso pode levar à inibição do metabolismo
de um ou dos dois fármacos, resultando em níveis
plasmáticos altos. Quando os fármacos têm índices
terapêuticos restritos, os níveis séricos altos podem
causar efeitos tóxicos indesejáveis
• O fígado contém as maiores quantidades de CYP
metabolizadoras de xenobióticos, assegurando a
eficácia do metabolismo de primeira passagem dos
fármacos.
• As enzimas do CYP também estão expressas em todo
o TGI e em quantidades menores nos pulmões, nos
rins e até mesmo no SNC.
• CYP3A4 é a enzima expressa mais abundantemente
e está envolvida no metabolismo de mais de 50% dos
fármacos usados na prática clínica
• Na maioria dos casos ocorre quando dois fármacos
são administrados simultaneamente e metabolizados
pela mesma enzima.

• Alguns fármacos também podem inibir as enzimas do
CYP, independentemente de serem substratos para
determinada enzima.
• Alguns fármacos são indutores de CYP, que não
apenas aumentam suas próprias taxas metabólicas,
como também podem induzir o metabolismo de outros
fármacos administrados simultaneamente
Se induz a enzima = diminui o efeito do fármaco
enzima efeito do fármaco
enzima efeito do fármaco
Então a inibição enzimática gera um maior efeito
farmacológico.
• FMO
• Estão expressas em níveis altos no fígado e estão
ligadas ao retículo endoplasmático.
• FMO3 é a mais abundante no fígado
→ Também pode metabolizar nicotina, além de
antagonistas do receptor H2 (cimetidina e
ranitidina), antipsicóticos (clozapina) e
antieméticos (itoprida).
• Parecem contribuir pouco para o metabolismo dos
fármacos e quase sempre produzem metabólitos
benignos.
• Não são facilmente inibidas e não são induzidas por
qualquer um dos receptores de xenobióticos
• Não se espera que as FMO estejam envolvidas em
interações medicamentosas
• Duas formas de EH efetuam a hidrólise dos epóxidos,
dos quais a maioria é produzida pelas CYP.
• sEH é expressa no citosol
• mEH está localizada na membrana do retículo
endoplasmático.
• Os epóxidos são compostos eletrofílicos altamente
reativos, que podem ligar-se aos nucleófilos celulares
encontrados nas proteínas, RNA e DNA, acarretando
toxicidade e transformação celulares.
• As EH participam da desativação dos metabólitos
potencialmente tóxicos produzidos pelas CYP.
• Existem muitas enzimas de conjugação da fase 2, das
quais todas são consideradas de natureza sintética,
pois resultam na formação de um metabólito com peso
molecular maior.
Bárbara Fonseca 3
• Normalmente, as reações da fase 2 interrompem a
atividade biológica do fármaco, embora existam
exceções:
→ No caso da morfina e do minoxidil, os
conjugados de glicuronídeo e sulfato,
respectivamente, são biologicamente mais
ativos que o fármaco original.
• Duas reações da fase 2 – glicuronidação e sulfatação
– resultam na formação de metabólitos com
coeficientes de partição água-lipídeo
significativamente mais altos.
• A sulfatação e a acetilação geralmente interrompem a
atividade biológica dos fármacos, e a alteração pouco
expressiva da carga total aumenta a
hidrossolubilidade do metabólito.
• A hidrofilicidade aumentada facilita o transporte do
metabólito para dentro dos compartimentos aquosos
da célula e do corpo
• Um aspecto típico das reações da fase 2 é a
dependência das reações catalíticas por cofatores:
UDP-GA para UGT e PAPS para SULT
• Todas as reações da fase 2 ocorrem no citosol da
célula, com exceção da glicuronidação, que acontece
na superfície intraluminar do retículo endoplasmático
• As taxas catalíticas das reações da fase 2 são
significativamente maiores do que as taxas das
enzimas do CYP.
• Como a taxa de conjugação é mais rápida e o
processo resulta no aumento da hidrofilicidade do
fármaco, as reações da fase 2 geralmente são
necessárias para assegurar a eliminação e a
destoxificação eficientes da maioria dos fármacos.
• Catalisadas pela UGT
• Formação de glicuronídeos
• Mais concentrados no TGI e no fígado
• Com base no peso do tecido, há quantidades e
concentrações maiores de UGT no intestino delgado
em comparação com o fígado, de forma que o
metabolismo eficiente de primeira passagem
desempenha um papel importante na previsão da
biodisponibilidade de alguns fármacos administrados
por via oral.
• A formação dos glicuronídeos e sua polaridade
aumentada podem resultar em sua entrada na
circulação, de onde são excretadas na urina.
• À medida que os xenobióticos entram no fígado e são
absorvidos pelos hepatócitos, a formação de
glicuronídeos fornece substratos para o transporte
ativo ao interior dos canalículos biliares e a excreção
final do componente na bile

• Dependendo de sua solubilidade, o glicuronídeo ou o
substrato original pode ser reabsorvido por difusão
passiva ou pelos transportadores apicais existentes no
cólon e voltar à circulação sistêmica.
→ Recirculação êntero-hepática
→ Pode ampliar a meia vida de um xenobiótico
conjugado no fígado, porque a excreção final
do composto é retardada.
• As SULT localizadas no citosol conjugam o sulfato
derivado do PAPS em grupos hidroxila e, menos
comumente, grupos aminas dos compostos
aromáticos e alifáticos
• SUL T metabolizam grande variedade de substratos
endógenos e exógenos.
• Os membros da família SULT1 são as isoformas
principais envolvidas no metabolismo dos
xenobióticos, enquanto a SULT1A1 é quantitativa e
qualitativamente mais importante no fígado.
• GST catalisam a transferência da glutationa aos
eletrófilos reativos, função que serve para proteger as
macromoléculas celulares da interação com eletrófilos
que contenham heteroátomos eletrofílicos (-O, -N e -
S) e, por sua vez, proteger o ambiente celular contra
danos
• O cossubstrato da reação é a glutationa
• A glutationa existe nas células em suas formas
oxidada (GSSG) e reduzida (GSH) e a razão entre as
duas (GSH:GSSG) é fundamental à manutenção de
um ambiente celular no estado reduzido.
• As principais diferenças de função entre as GST
microssômicas e citosólicas residem na seleção dos
substratos para conjugação; as formas citosólicas são
mais importantes para o metabolismo dos fármacos e
xenobióticos, enquanto as GST microssômicas são
importantes para o metabolismo endógeno dos
leucotrienos e das prostaglandinas.
• As NAT citosólicas são responsáveis pelo
metabolismo dos fármacos e agentes ambientais que
contêm uma amina aromática ou um grupo hidrazina
• Classificação dos acetiladores em "rápidos" e "lentos";
o fenótipo lento predispõe aos efeitos tóxicos
• No acetilador lento, a resposta adversa ao fármaco
assemelha-se a uma superdosagem; desse modo,
recomenda-se a redução da dose ou o aumento do
intervalo entre as doses.
Bárbara Fonseca 4
• Nos seres humanos, os fármacos e xenobióticos
podem passar por O, N e S-metilação.
• Entre as N-metiltransferases, a NNMT metila a
serotonina e o triptofano, bem como compostos
contendo piridina, como nicotinamida e nicotina.
• A PNMT é responsável pela metilação do
neurotransmissor norepinefrina para formar
epinefrina;
• A HNMT metaboliza os fármacos que contêm um anel
imidazólico.
• A COMT, que existe em duas isoformas proteicas
geradas pelo uso de éxons alternativos, metila os
neurotransmissores que contêm uma molécula catecol
(inclusive dopamina e norepinefrina), assim como
metildopa e ecstasy
• Todos os xenobióticos que entram no corpo precisam
ser eliminados por metabolismo e excreção pela urina
ou bile/fezes.
• Os mecanismos de metabolismo e excreção impedem
que compostos estranhos acumulem-se no organismo
e possam causar efeitos tóxicos.
• No caso dos fármacos, o metabolismo
normalmente leva à inativação da sua eficácia
terapêutica e facilita sua eliminação.
• A extensão do metabolismo pode determinar a
eficácia e a toxicidade de um fármaco, controlando
sua meia-vida biológica.
• Entre as considerações mais graves acerca do uso
clínico dos fármacos estão as RAF.
• Quando um fármaco é metabolizado muito
rapidamente, a perda da sua eficácia terapêutica
também é rápida.
• Quando um fármaco é metabolizado muito
lentamente, pode acumular-se na corrente sanguínea;
consequentemente, a depuração plasmática do
fármaco diminui, a AUC (área sob a curva de tempo-
concentração plasmática) aumenta e a exposição ao
fármaco pode ultrapassar os limites clinicamente
apropriados.
→ Em geral, o aumento da AUC ocorre quando
as EMX estão inibidas, o que pode ocorrer
quando um indivíduo está usando uma
combinação de agentes terapêuticos
diferentes e um desses fármacos tem como
alvo a enzima envolvida no metabolismo de
fármacos.
 Bárbara Fonseca 5

• Os xenobióticos podem afetar o metabolismo dos

fármacos por ativação da transcrição e indução da
expressão dos genes que codificam enzimas
metabolizadoras de fármacos.
• Um composto estranho pode induzir seu próprio
metabolismo.
→ Uma consequência potencial disso é a
redução da concentração plasmática do
fármaco ao longo do tratamento, levando à
perda da eficácia, à medida que o
metabolismo autoinduzido do fármaco
ultrapassa a taxa com a qual o novo
composto entra no organismo.
• Um receptor específico, quando ativado por um
ligante, pode induzir a transcrição de um conjunto de
genes-alvo.
→ Entre esses genes, estão algumas enzimas
do CYP e transportadores de fármacos.
→ Dessa forma, qualquer fármaco que seja um
ligante para determinado receptor que induz
as enzimas do CYP e os transportadores
pode causar interações medicamentosas.