Pós e grânulos

Introdução
Quase todas as formas farmacêuticas de dosagem envolvem o manuseio de pós em uma ou
mais etapas de sua preparação. Por exemplo, o fabrico de comprimidos e cápsulas requer a
compressão ou enchimento de pós numa máquina de enchimento de comprimidos ou
cápsulas, respetivamente. A maioria das drogas estão em estado sólido à temperatura
ambiente. Portanto, mesmo o processamento de formas farmacêuticas líquidas, como
soluções orais, oftálmicas ou parentéricas, requer que o medicamento em pó seja dissolvido
em um solvente durante sua fabricação.
Em muitos casos, pós farmacêuticos são dispensados como uma forma de dosagem. Por
exemplo, os pós liofilizados de proteínas e peptídeos são fornecidos em um frasco para
reconstituição antes da administração parenteral. Do mesmo modo, os pós para solução oral
ou suspensão são fornecidos num frasco para reconstituição com água antes da administração
oral. Estas formas de dosagem de pó oferecem a vantagem de uma melhor estabilidade físico-
química e maior vida útil sobre as formas de dosagem líquida correspondentes.
O uso generalizado de pós na indústria farmacêutica e prática, portanto, requer uma
compreensão completa de suas propriedades e comportamento para garantir sua utilização
adequada e eficiente.
Os pós — excipientes e ingredientes farmacêuticos ativos (IFAs) — podem ser amorfos ou
cristalinos e possuem diferentes densidades, tamanhos, área de superfície e propriedades de
fluxo. As misturas de pós precisam ser uniformes na distribuição de diferentes componentes
em pó.
Um atributo chave de qualidade dos pós é o tamanho e a distribuição de tamanho de suas
partículas constituintes. Muitas vezes, o processamento farmacêutico eficiente ou a
biodisponibilidade da forma farmacêutica requerem aumento ou redução da distribuição
granulométrica (PSD) das partículas em pó. A PSD pode ser aumentada por aglomeração de pó
em agregados maiores e relativamente estáveis, nos quais as partículas originais mantêm a
integridade estrutural e ainda podem ser identificadas.
Estes agregados são chamados grânulos. O processo de preparação de grânulos é comumente
chamado de granulação. A granulação de pós é frequentemente realizada durante a fabricação
farmacêutica para melhorar as propriedades a granel dos materiais de base. A granulação
pode ser realizada com ou sem o uso de água — e é chamada de granulação seca ou úmida. A
redução da DSP dos pós pode ser conseguida por moagem ou cominução.
Produções de Pós e Grânulos
A maioria dos materiais utilizados na indústria farmacêutica e farmacêutica ocorre como
materiais sólidos finamente divididos, conhecidos como pós. Compreender a origem e
natureza destes pós é importante para o seu uso eficaz.
Origem dos excipientes em pó
As matérias-primas em pó para aplicações farmacêuticas podem ser de origem natural,
sintética ou semissintética. Isto é exemplificado pelos excipientes comuns utilizados no fabrico
de produtos farmacêuticos. Por exemplo1:
• Origem natural: produtos de origem animal
• A lactose é produzida a partir do soro de leite de vaca, sendo o soro de leite o líquido
residual do leite após a produção de queijo e caseína. A lactose é um enchimento frágil
e solúvel em água comumente usado.
• Origem natural: produtos vegetais
• A celulose microcristalina é fabricada pela hidrólise controlada, com soluções de ácido
mineral diluído, de α-celulose, que é obtida como polpa a partir de materiais vegetais
fibrosos. Após a hidrólise, a hidrocelulose é purificada por filtração e o chorume
aquoso é seco por pulverização para formar partículas secas e porosas de ampla
distribuição. A celulose microcristalina é comumente usada como enchimento plástico
deformável.
• O amido é extraído de fontes vegetais através de uma sequência de etapas de
processamento que envolvem moagem grosseira, lavagem repetida com água,
peneiramento úmido e separação centrífuga. O amido úmido obtido a partir desses
processos é seco e moído antes do uso em formulações farmacêuticas. O amido é
usado como enchimento, aglutinante e desintegrante em formulações de
comprimidos.
• O amido pré-gelatinizado é um amido processado química e/ou mecanicamente que
possui melhor fluxo, compressibilidade e propriedades de ligação.
• Produto semissintético
• O glicolato de amido sódico é um derivado substituto e reticulado do amido de batata.
O amido é carboximetilado reagindo com cloroacetato de sódio em meio alcalino
seguido de neutralização com cítrico ou algum outro ácido. A ligação cruzada pode ser
obtida por métodos físicos ou químicos utilizando reagentes como o oxitricloreto de
fósforo ou o trimetafosfato de sódio. As cadeias poliméricas hidrofílicas de ligação
cruzada criam um excipiente que incha, mas não se dissolve na presença de água e
pode servir como um desintegrante do comprimido.
 • A hidroxipropilcelulose (HPC) é um éter de celulose solúvel em água produzido pela
reação da celulose com óxido de propileno. Este é um polímero hidrofílico de cadeia
longa que serve como aglutinante na granulação úmida.
• Produto sintético
• A pirrolidona é produzida reagindo a butirolactona com amoníaco. Isto é seguido por
uma reação de vinilação em que pirrolidona e acetileno são reagidos sob pressão. O
monómero, vinilpirrolidona, é então polimerizado na presença de uma combinação de
catalisadores para produzir polivinilpirrolidona, também conhecida como povidona.
Povidona, um polímero hidrofílico de cadeia longa, também é um ligante comumente
usado em granulação úmida.
• Polivinil pirrolidona reticulada insolúvel em água (PVP, crospovidona) é fabricado por
um processo de polimerização, onde o agente de reticulação é gerado in situ. A ligação
cruzada do polímero hidrofílico gera um polímero inchável, mas insolúvel, que serve
como desintegrante.
• O estearato de magnésio é preparado por reação química de solução aquosa de
cloreto de magnésio com estearato de sódio ou pela interação de óxido de magnésio,
hidróxido ou carbonato com ácido esteárico a temperaturas elevadas. O estearato de
magnésio é um pó hidrofóbico fino que serve como lubrificante na fabricação de
formas farmacêuticas sólidas.

Origem dos ingredientes farmacêuticos ativos em pó

A maioria das substâncias medicamentosas são de origem sintética. Um processo de síntese
química é preferido sobre matérias-primas naturais para garantir a pureza, disponibilidade e
consistência adequadas do processo. Poucos compostos de drogas, como o taxol, são de
origem semissintética. A maioria das drogas são purificadas como cristais de pó puro no final
de sua síntese. No caso de drogas amorfas, processos como liofilização e secagem por
pulverização são usados para converter as drogas em formas sólidas para purificação, longa
vida útil e facilidade de manuseio. As APIs cristalinas são preferidas porque são mais estáveis, e
o processo de cristalização remove moléculas não-API, como intermediários usados durante a
síntese, da rede cristalina — garantindo assim a pureza.

pós amorfos e cristalinos

Os pós utilizados na indústria farmacêutica e na prática farmacêutica podem ser de natureza
cristalina ou amorfa.
• Os pós cristalinos têm uma ordem de longo alcance bem definida e repetitiva do
arranjo de moléculas devido a interações intermoleculares no estado sólido. O termo
longo alcance indica que muitas moléculas podem estar envolvidas nas interações
 intermoleculares que definem o arranjo fixo das moléculas em uma estrutura
cristalina. Este menor arranjo fixo de moléculas que se repete por todo o cristal é
conhecido como uma célula unitária. Em um material cristalino, o arranjo das
moléculas em relação umas às outras é bem definido e não aleatório.
• Os pós amorfos não têm uma ordem de longo alcance bem definida e repetitiva do
arranjo das moléculas. As moléculas de um sólido amorfo podem mostrar interações
intermoleculares, mas essas interações podem não se repetir consistentemente ao
longo de várias moléculas.
Portanto, em um material amorfo, a orientação das moléculas em relação umas às outras é em
grande parte aleatória. A maioria das APIs são de natureza cristalina e são produzidas por um
processo conhecido como cristalização.

Produção de pós cristalinos

A cristalização é a produção de cristais sólidos numa solução do soluto a cristalizar, que é
seguida pela subsequente separação desses cristais da solução. A cristalização é realizada
criando um estado de supersaturação do soluto em uma solução. Uma solução supersaturada
tem uma concentração de soluto superior à solubilidade de equilíbrio termodinâmico do
soluto no solvente.
A supersaturação pode levar à cristalização através da formação espontânea ou adição
estranha (semeadura) de núcleos. Os núcleos são as associações de poucas moléculas (10s a
100s) com os mesmos arranjos espaciais intermoleculares que caracterizam a forma cristalina.
A supersaturação pode ser alcançada de várias maneiras:
• Evaporação do solvente de uma solução.
• Alterar a temperatura da solução. Por exemplo, o arrefecimento da solução pode levar
à supersaturação se o soluto tiver um calor positivo da solução (aumento da
solubilidade com aumento da temperatura).
• Produção de soluto adicional na solução por reação química.
• Alteração da solução por adição de outro(s) soluto(s) solúvel(is).
• Alteração da solução por adição de outro(s) solvente(s). Por exemplo, a adição de um
solvente miscível com menor solubilidade para o soluto pode levar à formação de um
sistema de cosolventes com menor solubilidade global do que a concentração de
soluto.
Cristalização versus dissolução
Os cristais de um soluto em sua solução podem sofrer qualquer um dos dois processos -
crescimento dos cristais envolvendo transferência de soluto da solução para o estado cristalino
(cristalização) ou perda de moléculas de soluto dos cristais para a solução (dissolução). A
cristalização seria esperada no caso de soluções supersaturadas, e a dissolução dos cristais é
esperada quando a concentração da solução é inferior à concentração de saturação.
Embora as forças motrizes desses processos (força relativa das interações soluto-soluto,
soluto-solvente e solvente-solvente) sejam as mesmas, eles podem ter taxas muito diferentes
para o mesmo gradiente de concentração. Geralmente, a taxa de dissolução é maior do que a
taxa de cristalização.
Polimorfismo
Polimorfismo refere-se à capacidade de um sólido existir em mais de uma estrutura ou forma
cristalina. As propriedades intrínsecas de uma molécula juntamente com as condições de
cristalização determinam a possibilidade de existência de diferentes formas cristalinas
(polimórficas) ou amorfas de uma molécula. Por exemplo, certas moléculas só podem existir
numa forma no estado sólido.
Algumas outras moléculas podem ter várias formas cristalinas e também podem existir em um
estado amorfo. Por exemplo, o ácido flufenâmico existe em nove formas polimórficas
diferentes.
O polimorfismo pode ser de diferentes tipos, dependendo das forças motrizes ou da razão
molecular subjacente para o polimorfismo:
• A existência de polimorfismo devido a diferenças apenas no arranjo espacial das
moléculas em um cristal, ou embalagem de cristal, é denominada polimorfismo de
embalagem.
• Quando um soluto pode existir em diferentes tipos de cristal, dependendo do seu
estado de solvação ou hidratação, o polimorfismo é denominado pseudopolimorfismo.
• O polimorfismo atribuível a diferentes conformadores de uma molécula, formado pela
rotação ao longo da(s) ligação(ões) única(s), é conhecido como polimorfismo
conformacional.
A nível molecular, os polimorfos diferem na força e natureza das intermoleculares. Os
polimorfos diferem na exposição superficial de grupos funcionais da molécula em diferentes
faces de um cristal.
Assim, diferentes formas polimórficas de uma molécula geralmente diferem em suas
propriedades superficiais, como molhabilidade e interações interpartículas, levando a
diferenças na taxa de dissolução, biodisponibilidade e/ou estabilidade química.
Alterar as condições de cristalização pode gerar polimorfos espaciais. Por exemplo, o tipo de
solvente, o grau de supersaturação, o pH da solução, a taxa de arrefecimento, a extensão da
mistura ou a presença de impurezas na solução podem levar à formação de diferentes formas
cristalinas de uma molécula. Semeando a solução com uma pequena quantidade da forma de
cristal desejada gera a mesma forma de cristal.
As formas cristalinas têm menor energia livre e são termodinamicamente mais estáveis do que
as formas amorfas de uma molécula. Assim, uma forma amorfa tende a converter-se para uma
forma cristalina no armazenamento.
Diferentes formas cristalinas polimórficas geralmente diferem em sua estabilidade
termodinâmica. Quando uma substância medicamentosa existe em diferentes formas
polimórficas, a maior estabilidade termodinâmica de uma forma cristalina sobre outra é
frequentemente atribuível à maior força de interações intermoleculares e/ou embalagem de
cristais mais próxima ou densa. Estas diferenças refletem-se frequentemente no ponto de
fusão de várias formas cristalinas. Assim, a forma de cristal de fusão mais alta é geralmente
também a forma mais estável.
Uma forma polimórfica metaestável (menos estável) tende a se transformar em uma forma
polimórfica mais estável no armazenamento. Uma alteração no polimorfo de um IFA durante a
fabricação farmacêutica ou em um produto acabado pode levar a consequências não
intencionais em relação à estabilidade ou biodisponibilidade do medicamento. Portanto, a
identificação e caracterização de formas polimórficas de uma substância medicamentosa são
realizadas durante o desenvolvimento de novos produtos. Além disso, a forma polimórfica
termodinamicamente mais estável é geralmente preferida para uso em um medicamento.

Produção de pós amorfos

As formas amorfas de um soluto podem ser produzidas por vários meios. Por exemplo, uma
alta taxa de evaporação de solvente de uma solução do soluto pode resultar na precipitação
do soluto em uma forma amorfa. Uma elevada taxa de evaporação do solvente pode ser
alcançada, por exemplo, através da secagem por pulverização. A secagem por pulverização
envolve a atomização de uma solução seguida de evaporação do solvente numa fase gasosa de
fluxo contínuo a uma temperatura superior ao ponto de ebulição do solvente. Grande área de
superfície de evaporação de pequenas gotículas de solução facilita a rápida taxa de evaporação
do solvente.
Alterações nos parâmetros do processo de secagem por pulverização, por exemplo, tamanho
das gotículas, concentração de soluto e taxa de evaporação do solvente, podem levar a
propriedades do pó significativamente diferentes, como o tamanho, do material precipitado.
A remoção de solvente de uma solução também é utilizada para gerar pós que contêm duas ou
mais substâncias sólidas intimamente misturadas em uma composição fixa. Este processo gera
partículas de pó que têm um sólido disperso ou dissolvido em outro sólido de maior
quantidade. Estes sistemas são denominados dispersões sólidas ou soluções sólidas,
respectivamente.
Estes sistemas podem ser utilizados para gerar e estabilizar formas amorfas de uma substância
medicamentosa. A escolha do outro componente (não-API ou excipiente) nestes sistemas
pode determinar a estabilidade e a taxa de dissolução de um fármaco a partir da sua dispersão
sólida ou solução sólida. Excipientes hidrofílicos comumente usados para preparar dispersões
sólidas amorfas estáveis de APIs incluem povidona e succinato de acetato de
hidroxipropilmetilcelulose (HPMC-AS). Utilização de excipientes hidrofóbicos, tais como:
EudragitsR, pode produzir dispersões sólidas com propriedades de libertação lenta ou
sustentada de fármacos.
Análises de Pós
A caracterização de pós e grânulos normalmente envolve análise e quantificação de
propriedades físico-químicas que são significativas para o uso proposto. Estas propriedades
podem ser identificadas como propriedades de partículas ou a granel.
• As propriedades das partículas referem-se às propriedades ou características de
partículas individuais, tais como o seu tamanho, dureza e porosidade.
• As propriedades em massa referem-se às propriedades ou ao comportamento de uma
coleção de partículas, como fluxo e densidade aparente (BD).
A caracterização de pós farmacêuticos envolve análise e quantificação de propriedades de
partículas e granel.

Forma e tamanho das partículas

Definição da forma e tamanho das partículas
O tamanho de uma esfera pode ser definido em termos de seu raio ou, mais comumente,
diâmetro. O tamanho de um cubo pode ser descrito em termos do comprimento do seu lado
ou diagonal. No entanto, como mostrado na Figura 19.1, as partículas podem ter uma gama
diversificada de formas, desde a forma da agulha até a poligonal irregular.
Medir quantitativamente e definir o tamanho dessas partículas pode ser um desafio. No
entanto, a utilização de pós finamente divididos em operações unitárias farmacêuticas requer
uma descrição numérica do tamanho das partículas, de preferência como um único número,
para permitir a comparação de diferentes tipos de pó e também de diferentes lotes do mesmo
material. Usar uma propriedade unidimensional de uma partícula (como sua área de superfície
ou volume) e descrevê-la em termos de uma esfera equivalente permite a descrição de um
objeto tridimensional por um único número em relação à propriedade de interesse. O critério
de equivalência do tamanho das partículas ao tamanho de uma esfera baseia-se na utilização
ou aplicação prevista do pó. Por exemplo, a utilização de um pó para catálise superficial ou a
comparação da taxa de dissolução de diferentes lotes exigiria equivalência baseada na
superfície da superfície.

Figura 19.1 Exemplos de formas de partículas comumente encontradas para ingredientes

farmacêuticos ativos.
As partículas de forma irregular podem ser definidas em termos de dois parâmetros:
1. Diâmetro de uma esfera equivalente. As tecnologias de processamento de pó, como
moagem e granulação, tendem a alterar a forma das partículas em direção ou mais
perto de uma forma esférica.
2. Proporção, que é a relação entre o eixo mais longo e o menor de uma partícula. Seria
um para uma esfera e o maior para uma partícula em forma de agulha. A proporção
ajuda a definir o desvio de uma forma de uma esfera perfeita.
Muitos métodos de medição do tamanho de partículas comumente usados definem o
tamanho de uma partícula em termos do diâmetro de uma esfera equivalente. Existem vários
pressupostos e/ou limitações associados a esta descrição. Por exemplo, definir a dimensão das
partículas em termos do diâmetro de uma esfera equivalente requer a consideração do critério
utilizado para definir a equivalência. Por exemplo, duas partículas podem ser descritas como
equivalentes em termos de volume ou área de superfície. Assim, o tamanho de uma partícula
pode ser expresso como o diâmetro de
uma esfera de volume ou área de superfície equivalente da partícula a analisar.
Definição da distribuição granulométrica
Os pós são uma coleção de partículas de diferentes tamanhos. Portanto, os pós têm um PSD
em vez de um tamanho de partícula única. Um único descritor numérico do PSD de um pó
pode ser o tamanho médio das partículas. O diâmetro médio de um conjunto de partículas
numa amostra de pó pode ser descrito utilizando a média aritmética ou a média geométrica.
Ao usar o diâmetro médio aritmético, a presença de partículas menores e de maior diâmetro
pode distorcer o resultado médio calculado em direção ao tamanho das partículas grandes,
que podem não ser verdadeiramente representativas do lote. A distribuição de partículas de
um pó geralmente segue uma distribuição lognormal unimodal (um pico) (ou seja, quando log
de tamanho de partícula é plotado contra a frequência de ocorrência das partículas de cada
tamanho - uma distribuição gaussiana ou normal é obtida). Portanto, o diâmetro médio
geométrico (GMD) é geralmente preferido para definir o tamanho das partículas de um pó.
O método para definir PSD precisa ter as seguintes propriedades:
• Ser independente do tipo estatístico de distribuição na amostra, por exemplo, normal
ou lognormal.
• Ser descritivo das características de partículas de interesse para a aplicação
pretendida, ou seja, expressar o tamanho das partículas como esferas de área de
superfície ou volume equivalentes, dependendo da aplicação. As medidas estatísticas
listadas na Tabela 19.1 são frequentemente utilizadas para caracterizar a PSD de uma
amostra em pó.
Forma e tamanho desejados das partículas
O tamanho de partícula desejado e a forma de um pó são determinados pelo seu uso nas
operações da unidade a jusante. Por exemplo
• A mistura uniforme de pós é muito facilitada se forem de tamanho equivalente em
volume. Portanto, a mistura de dois ou mais pós com tamanho e forma de partículas
semelhantes é a mais provável de produzir uma distribuição uniforme de cada material
na mistura.
• A utilização de partículas em dispositivos de inalação exige que as partículas tenham
uma velocidade de sedimentação semelhante no ar. O tamanho das partículas,
expresso como diâmetro de esferas com taxa de sedimentação equivalente no ar, é
chamado de diâmetro aerodinâmico.
• A área de superfície por unidade de peso ou volume (área de superfície específica) do
pó determina a extensão das propriedades físico-químicas de um material que são de
origem superficial. Por exemplo, para estruturas de embalagem de cristais que levam à
exposição de grupos funcionais na superfície, uma forma polimórfica com maior área
de superfície específica é mais provável de mostrar maior intensidade desse fenômeno
de superfície do que outra forma polimórfica com menor área de superfície específica.
Exemplos dessas propriedades físicas dependentes da superfície do cristal incluem a
reatividade química ou a adsorção superficial no estado sólido e a tendência de
aderência de um material ao equipamento de processamento de aço inoxidável
durante a fabricação farmacêutica.
Notavelmente, a forma esférica oferece a menor área de superfície por unidade de volume ou
peso do material.
Fatores que determinam a forma das partículas
A forma das partículas é determinada principalmente pelas propriedades intrínsecas do
material e pelo seu processo de fabrico. Por exemplo, os hábitos de cristal de um composto
determinam as faces de cristal expostas à superfície do sólido. As interações soluto-solvente
durante a cristalização determinam quais faces de um cristal crescem mais rápido do que
outras. Em geral, as faces do cristal que interagem mais com o solvente crescem a um ritmo
mais lento do que as faces que têm menos interação com o solvente. Assim, a forma cristalina
é uma função do solvente utilizado durante a cristalização, e pode-se produzir cristais de
forma diferente com a mesma forma cristalina ou polimórfica.
A forma das partículas pode ser alterada após a cristalização. Por exemplo, a moagem de uma
substância medicamentosa resulta em cristais menores de forma irregular que estão mais
próximos da geometria esférica. Além disso, processos farmacêuticos como granulação,
esferonização e secagem por pulverização podem produzir partículas maiores que estão mais
próximas da forma esférica.
Técnicas para quantificar a forma e o tamanho das partículas
A dimensão das partículas é normalmente medida utilizando uma ou mais das seguintes
técnicas:
• Análise de peneiramento: Esta é uma técnica convencional que envolve o
fracionamento em massa de uma amostra de pó em um conjunto de peneiras, ou
malhas de arame, de aberturas de tamanho definido usando vibração mecânica. Várias
peneiras de aberturas de tamanho crescente são colocadas umas sobre as outras. Uma
amostra de pó é carregada na peneira superior. A vibração mecânica é aplicada para
permitir que o pó peneire através de tantas peneiras quanto chegaria a um estado em
que as partículas de pó não se movem mais através das aberturas da peneira. A
quantidade de pó em cada peneira é pesada e expressa como a fração de tamanho é
inferior ao diâmetro de abertura da peneira acima e superior à inferior (na qual o pó
foi retido). Assim, a análise de peneira produz uma distribuição de peso de partículas
em diferentes frações de peneiramento. Os dados da análise da peneira podem ser
usados para comparar graficamente a DSP de duas ou mais amostras, ou usando o
diâmetro médio de partículas calculado e/ou a proporção de finos.
• Análise de difração a laser: A análise de difração a laser é baseada na dependência do
tamanho da dispersão da luz laser incidente por partículas na amostra. Uma amostra
de pó é dispersa num líquido ou ar insolúvel e é passada através de um feixe de luz
laser. A intensidade da luz laser dispersa é registada através de um detetor. O ângulo
de dispersão da luz diminui e a intensidade da luz dispersa aumenta com o aumento
do tamanho das partículas. A medição da intensidade da luz dispersa num
determinado ângulo permite estimar o tamanho da partícula que dispersa a luz. A
plotagem cumulativa do tamanho de todas as partículas em uma amostra de pó
produz um PSD da amostra.
• Medição de refletância de feixe focado: A medição in situ do tamanho e distribuição de
tamanho de partículas ou gotículas em sistemas dispersos é frequentemente realizada
usando medição de refletância de feixe focalizado (FBRM). Esta é uma técnica em linha
usada para gerar dados em tempo real durante a síntese química, como a cristalização,
e o processamento farmacêutico, como a granulação. Um feixe de laser de rotação
rápida é focado na amostra através de uma lente de quartzo em um padrão cônico. A
luz laser que encontra uma partícula é refletida de volta para a lente, onde uma fibra
ótica coleta a luz e passa para um detetor que quantifica a intensidade. O período de
tempo entre o incidente e a luz refletida, a velocidade da lente rotativa e a velocidade
da luz laser são usados para calcular o comprimento de uma partícula que passa pelo
foco da luz laser. Isso é chamado de comprimento de acordes. A trama coletiva do
comprimento dos acordes de várias partículas produz uma distribuição do
comprimento dos acordes. Alterações na distribuição do comprimento do acorde
durante o processamento são usadas como uma impressão digital da dinâmica do
processo.
• Microscopia: A microscopia permite o exame visual direto de partículas em pó. No
entanto, fornece apenas uma imagem bidimensional de uma partícula tridimensional.
Embora esta técnica permita versatilidade em relação aos tipos de amostra que
podem ser examinados, o processo de preparação da amostra pode introduzir viés na
amostra. É uma ferramenta qualitativa para a maioria das aplicações. O software
automatizado de análise de imagens é frequentemente usado quando a quantificação
é desejada. Estão disponíveis vários instrumentos comerciais que automatizam o
processo de recolha e análise de imagens, permitindo o exame de várias centenas ou
milhares de partículas numa amostra.
• Sedimentação: A sedimentação envolve a separação assistida por gravidade ou força
centrífuga da fase dispersa do meio de dispersão ao longo do tempo. A diferença de
densidade entre a fase dispersa e o meio de dispersão leva à separação de partículas.
A sedimentação não é um método preferido para a avaliação do tamanho das
partículas e da distribuição do tamanho. É mais comumente usado para a avaliação da
qualidade de sistemas coloidais, como suspensões e emulsões, avaliação da
funcionalidade de superdesintegrantes, como croscarmelose sódica, e separação de
partículas de tamanho extremamente pequeno do meio de dispersão.
• Deteção delectrozona: Utilizam-se alterações na condutância elétrica através de uma
pequena abertura com o fluxo de um fluido contendo partículas em suspensão para
estimar o tamanho e o número de partículas no meio de dispersão. A condutância
 elétrica muda quando uma partícula flui através da abertura, com a mudança na
condutância sendo proporcional ao tamanho da partícula. É comumente usado para
contar células biológicas e bactérias, usando um contador de coulter.

Alteração da forma e tamanho das partículas

A redução do tamanho das partículas do IFA é frequentemente desejada para melhorar as
propriedades biofarmacêuticas da forma farmacêutica, tais como a sua dissolução e absorção.
O aumento no tamanho das partículas do pó a granel é geralmente desejado para melhorar
sua processabilidade, como as propriedades de fluxo. O tamanho das partículas dos pós pode
ser diminuído pela cristalização controlada ou moagem (também chamada de cominução) de
partículas pré-formadas. O tamanho das partículas pode ser aumentado por aglomeração
controlada através da granulação.
As etapas de processamento para alterar o tamanho das partículas invariavelmente também
resultam em mudanças na forma das partículas. A moagem de partículas de formato ímpar,
como agulhas, tende a reduzir sua proporção e a mudar a forma para dimensões esféricas. A
granulação é frequentemente acompanhada por força de cisalhamento e consolidação de
partículas em partículas maiores, que tendem a ter uma forma irregular com baixas
proporções de aspeto. Tanto a moagem como a granulação tendem a aumentar a esfericidade
das partículas.

Área de superfície
Importância da área de superfície
Os fenómenos físico-químicos dependentes da superfície são de importância farmacêutica. Por
exemplo
• A absorção de uma droga a partir de uma forma de dosagem envolve a dissolução da
substância medicamentosa no meio de absorção. A taxa de dissolução é proporcional à
área de superfície da substância medicamentosa.
• Os lubrificantes, como o estearato de magnésio, utilizados durante o processamento
farmacêutico destinam-se a cobrir a superfície dos grânulos para fornecer lubricidade
adequada durante as operações unitárias, tais como comprimidos. Alterações na área
de superfície dos grânulos ou do lubrificante podem afetar diretamente a cobertura
superficial e a eficácia do lubrificante.
• A granulação úmida é um fenômeno superficial, envolvendo umectação e aglomeração
de partículas. Alterações na área superficial das matérias-primas podem influenciar
significativamente a reprodutibilidade da granulação.
Definição da área de superfície
A área de superfície total disponível numa amostra em pó é função tanto do tamanho das
partículas como da porosidade. O tamanho das partículas é relativamente mais fácil de medir e
comparar entre diferentes pós. A porosidade das partículas refere-se aos canais acessíveis ao
solvente cheios de ar no interior das partículas. Assim, a porosidade contribui para a área de
superfície das partículas sem afetar o tamanho ou a forma das partículas.
Uma partícula de maior porosidade do mesmo tamanho e forma que uma partícula de menor
porosidade terá maior área de superfície. A taxa de desintegração e dissolução do fármaco dos
grânulos depende da penetração do meio de dissolução no interior dos grânulos, que é
determinada pela porosidade dos grânulos.
Na determinação da área superficial total de uma amostra de pó, é difícil distinguir a área
contribuída pela superfície dos grânulos da contribuição da área atribuível à porosidade. Para
todos os efeitos práticos, esta distinção é ignorada. Parte-se do princípio de que a área de
superfície acessível ao meio penetrante é representativa da área de superfície relevante para
as aplicações farmacêuticas do pó.
Quantificação da superfície por adsorção de gás
A área de superfície é normalmente medida pela adsorção de um gás inerte numa superfície
sólida. É geralmente expressa como área de superfície específica, que é a área de superfície
por unidade de peso do pó.
A adsorção de um gás inerte (o adsorbato) numa superfície sólida (o adsorvente) é
impulsionada pelas fracas forças de atração de van der Waals. A taxa e a extensão da adsorção
do gás são principalmente impulsionadas pela pressão parcial do gás (P). Em condições
isotérmicas (temperatura constante), Freundlich propôs que a massa de gás adsorvido (x) por
unidade de massa de adsorvente (m) fosse dada por
x/m = k*P1/n

onde k e n são constantes.

O isoterma de Freundlich considera múltiplas camadas do adsorbato no adsorvente. Langmuir
propôs uma equação alternativa para descrever a adsorção de gás na superfície sólida que se
baseia na suposição de adsorção de monocamada. O número de sítios ocupados na superfície
de um sólido (θ) é dado por:
θ = (k*P) /(1+k*P)

em que, k = k a /k d, k a e kd representando as constantes de taxa dos processos de adsorção

e dessorção, respectivamente.
Tanto as isotermas de adsorção de Langmuir como de Freundlich explicam a adsorção de gás a
baixas pressões, mas não a altas pressões. A formação multicamadas durante a adsorção de
gases foi explicada pela equação de Brunauer–Emmett–Teller (BET):
Wtotal = (Wm*C*(P/P0))/((1-P/P0)*(1+C*P/P0 – P/P0))

em que:
P e P0 são o equilíbrio e a pressão de vapor saturado do adsorbato W total é a quantidade
total de gás adsorvido Wm é a quantidade de gás adsorvido para formar uma monocamada
C é a constante BET que depende do calor de adsorção para a primeira camada (E 1), do calor
de adsorção para a segunda e camadas subsequentes ou do calor de liquefação do adsorbato
(EL), constante de gás (R) e temperatura absoluta (T) como
C= e(E1-EL)/RT

O isoterma de adsorção BET descreve adequadamente a adsorção física de gases para θ = 0,8 a
2,0. Esta gama abrange a formação da monocamada. A equação BET também pode ser
expressa como uma equação linear:
1/(Wtotal(P0/P – 1) = ((C-1)/Wm*C)*(P/P0)+ (1/(Wm*C))

A determinação da área superficial dos pós farmacêuticos é mais frequentemente realizada

usando esta equação. A avaliação das interações de ligação de uma droga dissolvida com
partículas sólidas em solução é realizada usando isoterma de adsorção de Langmuir. O
isoterma de Freundlich é usado para caracterizar os tipos de perfis de adsorção de diferentes
sólidos.
Para a determinação da área superficial do pó utilizando o método BET, a adsorção de um gás
inerte, como o azoto, é efetuada em condições isotérmicas. Regista-se o número de moles do
gás adsorvido (W total) em função da pressão de equilíbrio (P). A utilização da equação BET
permite calcular a quantidade de gás que formaria uma monocamada (Wm), o que permite
calcular a área de superfície total utilizando a área molecular do gás (azoto, 15,8 A2) e o
número de moléculas do Avogadro por mol de substância.
Alteração da área de superfície do pó
A área de superfície específica dos excipientes e substâncias medicamentosas é determinada
principalmente pelo seu processo de fabrico, o que afeta a sua PSD e porosidade.
Portanto, fazer alterações em seu processo de fabricação pode alterar a área de superfície das
matérias-primas. Por exemplo, o uso de secagem por pulverização em vez de técnicas de
evaporação lenta por solvente, como a secagem a tambor, resulta na produção de partículas
de maior porosidade. Alterações na forma polimórfica cristalina produzidas como resultado do
processo de cristalização, como o solvente usado para cristalização, também podem resultar
em alterações na área de superfície específica do material.
Área de superfície altamente específica de APIs é frequentemente desejada para aumentar sua
taxa de dissolução das formas de dosagem. Isto é geralmente conseguido através da
comunicação ou redução do tamanho das partículas. Além disso, certos excipientes, como o
estearato de magnésio, têm uma organização estrutural única do tipo placa das moléculas, de
tal forma que a aplicação de cisalhamento e mistura resulta na separação de placas, levando
ao aumento da área de superfície.
A redução da área de superfície das partículas é desejada para aplicações onde, por exemplo, é
necessária a redução de fenómenos indesejáveis induzidos pela superfície. Por exemplo, a
aderência do material em pó ao equipamento de processamento de aço inoxidável durante o
fabrico farmacêutico é função das características superficiais dos IFA. Portanto, a redução na
superfície das APIs por unidade de peso em pó pode minimizar ou mitigar esse risco de
processamento. Isto é comumente alcançado pela diminuição da carga de fármacos na
formulação e granulação dos IFA com baixa proporção de partículas finas.

Densidade e porosidade
Significância da determinação da densidade
A densidade de pós e grânulos desempenha um papel importante no processamento
farmacêutico. Por exemplo, o manuseio e processamento de pós farmacêuticos muitas vezes
exigem a mistura da droga com excipientes. A droga deve ser uniformemente misturada para a
forma de dosagem para ter uma quantidade uniforme de droga entre diferentes unidades de
dosagem. O fluxo adequado de um pó e a uniformidade da mistura de dois ou mais pós são
significativamente afetados pela densidade do pó. A mistura uniforme geralmente requer que
os pós tenham densidade semelhante. A mistura de pós cujas partículas têm densidade
significativamente diferente pode não conseguir uma mistura uniforme.
Definição da densidade do pó
A densidade de pós e grânulos é definida pela sua técnica de medição e aplicação ao
processamento da seguinte forma:
• Densidade aparente: BD representa a massa combinada de muitas partículas
frouxamente embaladas de uma amostra de pó dividida pelo volume total que
ocupam. Este volume total reflete o volume interparticulado (volume vazio) e
intraparticulado (porosidade da partícula) ocupado pelo ar, além do volume ocupado
pelo(s) componente(s) sólido(s) da partícula. A BD é importante para considerações de
manuseio de materiais porque mede diretamente o volume que uma determinada
massa de pó ocuparia sob condições não perturbadas.
 • Densidade batida: A densidade batida (TD) representa o volume sedimentado ou
embalado de uma dada massa de partículas sob taxa e extensão de agitação bem
definidas. Por exemplo, um cilindro de medição contendo uma determinada massa de
pó pode ser tocado manual ou instrumentalmente numa superfície sólida a uma taxa
fixa e a uma distância da superfície, para um número fixo de torneiras, para causar a
consolidação da amostra. A TD é então determinada dividindo a massa combinada da
amostra consolidada pelo volume total que ocupa.
A TD permite determinar a extensão da consolidação do pó que pode ser esperada em
condições de manipulação de rotina e vibração do equipamento durante a fabricação
farmacêutica. Isto é referido como o índice de compressibilidade ou índice de Carr (IC) do pó. É
definido em termos de um pó BD e TD como
IC = (TD-BD)/BD

Assim, o IC representa a proporção do volume a granel que se consolida sob estresse

vibracional e de manuseio rotineiro. Além disso, um parâmetro que define a relação entre
volume consolidado e volume a granel, a razão de Hausner (HR), é definido como:
HR=TD/BD

Essas proporções ajudam a comparar o grau relativo de consolidação e as características de

fluxo estimadas de diferentes pós.
• Densidade verdadeira: A densidade verdadeira refere-se à densidade da fase sólida
das partículas. Exclui a contribuição de volume de ambos os espaços inter e
intraparticulados. Portanto, a densidade real de um pó é independente da porosidade
do pó, compactação e pré-tratamento da amostra. A densidade real é importante para
entender, por exemplo, a fração sólida de um comprimido — que representa a
proporção do volume total que é ocupada pela massa sólida.
Métodos para quantificar a densidade e porosidade do pó
As densidades de pó a granel e exploradas são estimadas usando um cilindro volumétrico
simples. Os compêndios, como a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), padronizaram o
equipamento e o processo para a medição das densidades a granel e batidas, e também para o
pré-tratamento da amostra antes do carregamento no cilindro de medição. Esta harmonização
do procedimento de ensaio ajuda a reduzir a variabilidade devido ao manuseamento de
materiais e a outros parâmetros subjetivos que podem diferir entre o pessoal e os
laboratórios.
A verdadeira densidade de um pó pode ser determinada pelo seguinte:
 • Medição volumétrica usando o princípio de Arquimedes e a lei de Boyle usando um
instrumento chamado picnometria de hélio. Este método baseia-se na penetração de
um gás inerte no interior de uma câmara de volume conhecido que contém a amostra
de pó a temperatura e pressão constantes. A estimativa da quantidade real de gás
penetrado em relação ao esperado com base na lei do gás ideal, conforme
mencionado na equação a seguir, permite o cálculo do volume ocupado pela massa
sólida e, assim, a determinação da porosidade total da amostra.
PV = nRT

em que:
P é a pressão
V é o volume
n é a toupeira do gás
R é a constante de gás
T é a temperatura
A amostra de pó é colocada dentro de uma câmara de volume definido, que é então enchida e
esvaziada com um volume definido de um gás inerte, como o hélio. As pressões observadas
durante o enchimento e esvaziamento da câmara de amostra com o gás inerte permitem
calcular o volume de fase sólida da amostra.
Estes cálculos baseiam-se no princípio de Arquimedes de que o deslocamento do fluido pela
fase sólida das partículas é proporcional ao volume da fase sólida. A lei de Boyle que descreve
a proporcionalidade inversa da pressão e do volume de um gás a uma temperatura constante
permite a determinação do volume ocupado pelo gás na câmara de amostragem em função da
sua pressão. Este método é comumente usado para a determinação da densidade real de pós
e grânulos.
Medição de massa utilizando a equação de Washburn (porosimetria de intrusão de mercúrio).
O volume total dos poros numa massa definida de pó pode ser estimado pela penetração de
mercúrio, um líquido não humedecido (ângulo de contacto elevado), no interior da amostra
sob pressão aplicada externamente. Nesta técnica, a amostra é colocada numa câmara selada
de volume conhecido. O mercúrio é preenchido na câmara sob vácuo para ocupar todos os
espaços interparticulados (facilmente acessíveis, em torno da amostra). Segue-se a entrada
forçada de mercúrio no interior dos poros das partículas por aplicação de pressão externa. A
quantidade total de mercúrio penetrado no interior dos poros é determinada em função da
pressão. A equação de washburn, que descreve a penetração capilar de um líquido em função
da sua viscosidade e tensão superficial, é utilizada para estimar o diâmetro dos poros às
pressões utilizadas. Um gráfico de pressão aplicado contra o volume de mercúrio penetrado na
amostra permite o cálculo do volume ou tamanho dos poros em função do volume penetrado
– o que permite calcular não apenas a porosidade penetrável total, mas também a porosidade
em função do diâmetro dos poros.
A porosimetria por intrusão de mercúrio é comumente usada para a comparação da
porosidade do grânulo entre diferentes amostras, pois representa a porção penetrável no
fluido da porosidade total.
Alteração da densidade e porosidade do pó
O controlo da densidade de partículas é importante para garantir a uniformidade da mistura
de dois ou mais pós. Pós com diferenças significativas na densidade de partículas tendem a
segregar durante o processamento. Além disso, a densidade de partículas influencia o fluxo de
pó. A mudança do volume do pó ou TD é frequentemente necessária para alcançar as
propriedades de fluxo desejadas. Por exemplo, um pó de muito baixa densidade pode não fluir
bem. A densidade de partículas pode ser alterada durante várias operações de unidades
farmacêuticas.
A verdadeira densidade e porosidade das partículas são determinadas pelas características
intrínsecas ou inerentes a um material, que podem ser influenciadas pelo processo de fabrico
do material. Por exemplo, a forma polimórfica cristalina do API determina a proximidade do
empacotamento molecular e o tamanho da célula na rede cristalina, o que afeta a densidade
das partículas. No caso dos excipientes, estão por vezes disponíveis comercialmente diferentes
graus de densidade.
Por exemplo, Avicel PH 101 (FMC Corp.) e Avicel PH 301 têm a mesma PSD, mas densidade de
partículas significativamente diferente. A densidade de partículas pode ser alterada por
mudanças no processo de fabricação, como secagem por pulverização versus secagem por
tambor para a preparação de matérias-primas, a quantidade de água e cisalhamento usada
durante a granulação úmida ou a pressão aplicada nos rolos durante a compactação do rolo.
Técnicas de granulação como compactação de rolos ou granulação úmida levam à
consolidação de partículas induzida por cisalhamento, além da ligação e aglomeração de
partículas finas.
O alto índice de compressibilidade (IC) ou FC de um pó também pode levar a problemas de
fluxo, atribuíveis à consolidação e densificação do leito de pó em uma região localizada do
equipamento de processamento, como o bico de saída de um funil. Este problema pode ser
resolvido reduzindo a TD do pó. As características de consolidação e, portanto, o TD, de um
leito de pó dependem principalmente da PSD do pó. Portanto, reduzir a propagação do PSD
por granulação e redução de finos pode reduzir o IC ou HR de um pó.
Fluxo
A fluidez de um pó refere-se à sua taxa de passagem, massa por unidade de tempo, através de
uma abertura de determinadas dimensões. A fluidez pode ser avaliada e expressa quer como a
abertura de poros mais baixa de um funil, através da qual um pó pode fluir bem, quer como a
taxa de fluxo de um pó através de uma abertura de poros definida de um funil.
Importância da fluidez dos pós
A fluidez de um pó é fundamental para a maioria das operações da unidade farmacêutica. Por
exemplo, um fluxo adequado é importante para garantir
• Homogeneidade da mistura e mistura durante a mistura de dois ou mais pós.
• Controle adequado da variação de peso da forma farmacêutica durante as operações
da unidade de enchimento de comprimidos e cápsulas.
• Uniformidade da compactação do rolo do pó.
• Transferência de pós entre diferentes operações unitárias através de caixotes.
Fatores que influenciam o fluxo de pós
O fluxo de pó é influenciado principalmente pela forma, tamanho, densidade e distribuição de
tamanho das partículas. Por exemplo
• A alta proporção e a irregularidade da forma das partículas podem impedir o fluxo
suave de partículas. Os cristais em forma de agulha têm um fluxo mais fraco em
comparação com as partículas em forma de esfera.
• A mistura de pó com uma grande proporção de finos pode levar a problemas de fluxo
decorrentes da maior tendência para a consolidação da mistura de pó. Alta proporção
de finos pode levar à consolidação localizada do leito de pó, levando à estagnação, em
um sistema que requer fluxo de massa do pó, como um funil.
• Para uma dada densidade de partículas, o tamanho das partículas é o principal
determinante da força gravitacional e inercial sobre as partículas. Portanto, um leito
de pó composto por partículas muito finas, mesmo que elas possam possuir uma
distribuição de tamanho estreita, tende a ter problemas de fluxo em comparação com
um leito de pó semelhante de partículas grosseiras.
Além disso, as características superficiais dos pós, como carga eletrostática e rugosidade
superficial, podem aumentar a coesão entre partículas, resultando em problemas de fluxo.
Quantificação do fluxo de pó
Os métodos para a quantificação do fluxo de pó são projetados para simular as condições de
fabricação em grande escala. Um ensaio de caudal típico consiste em passar uma massa
predeterminada de pó através de uma pequena tremonha, ou funil, com uma abertura de
diâmetro conhecido e quantificar o tempo que o pó demora a atravessar a abertura com ou
sem
qualquer agitação do leito de pó no funil. O fluxo de pó é normalmente expresso em unidades
de peso/tempo, por exemplo, g/s. Vários equipamentos disponíveis comercialmente, por
exemplo, o Erweka powder flow tester (Erweka GmbH, Alemanha), utilizam este princípio.
Uma limitação dessas técnicas é a necessidade de adesão rigorosa ao protocolo experimental
para todas as amostras de pó cujo fluxo precisa ser comparado.
Uma técnica mais confiável, embora indireta, que permite a comparação do fluxo de pó,
independentemente do tamanho da amostra ou do equipamento de teste, é a medição do
ângulo de repouso. O ângulo de repouso é o ângulo da inclinação de um cone de pó, a partir
da base horizontal, quando o pó é feito para cair sobre uma superfície horizontal em um fluxo
uniforme e deixado assentar sem ser perturbado.
A facilidade de partículas deslizando umas sobre as outras é uma função cumulativa complexa
de tamanho de partícula, densidade, forma de partícula e PSD. O menor ângulo de repouso é
indicativo da facilidade de deslizamento de partículas entre si e interpretado para indicar
melhores características de fluxo do pó.
Manipulação das propriedades de fluxo de pós
Alterar o tamanho e a forma das partículas pode alterar as propriedades de fluxo de um pó ou
mistura de pó. Um pó grosseiro com baixa PSD e proporção tende a fluir melhor. Problemas de
fluxo atribuíveis às características de consolidação do pó, por exemplo, TD elevado, podem ser
alterados pela alteração da densidade do pó.
Além disso, os problemas de fluxo que surgem da carga eletrostática ou da natureza coesa das
partículas muitas vezes requerem modificação superficial das partículas. Por exemplo, o uso de
lubrificante, como estearato de magnésio, pode alterar as características superficiais do pó,
formando uma camada hidrofóbica na superfície das partículas.

Compactabilidade
Na fabricação das formas farmacêuticas mais comuns, comprimidos e cápsulas, pós e grânulos
são compactados em massas sólidas de uma determinada unidade de dosagem. Este processo
de compactação envolve a aplicação de pressão sobre uma quantidade fixa do pó dentro de
uma matriz usando perfurações de aço inoxidável. A capacidade de um pó para formar um
compacto na aplicação de pressão é importante para a capacidade de fabricar comprimidos.
Compressibilidade, compactabilidade e tabletabilidade
Como ilustrado na Figura 19.2, a capacidade de um pó formar um compacto na aplicação de
pressão pode ser definida em termos de três parâmetros:
• A compressibilidade é definida como a capacidade do material de reduzir o volume
sob pressão aplicada e pode ser medida plotando a porosidade do comprimido em
 função da pressão de compressão. A porosidade do comprimido é medida pela fração
sólida do compacto.
• A compactabilidade representa a capacidade do material de produzir comprimidos
com resistência suficiente sob o efeito da densificação. A compactabilidade pode ser
medida traçando a resistência mecânica do compacto (resistência à tração) em função
da sua porosidade.
• A pastelabilidade é a capacidade do material em pó de ser transformado em
comprimidos de uma dosagem especificada sob pressão de compactação. A
tabletabilidade é medida traçando a resistência mecânica do compacto (resistência à
tração) em função da pressão de compactação utilizada.

Figura 19.2 Uma ilustração da inter-relação entre os conceitos de compactibilidade,

compressibilidade e tabletabilidade.
Importância da compactabilidade
A capacidade de uma mistura de pó para formar um compacto forte e fisicamente estável
depende de suas características de adesão interpartículas, e do equilíbrio da deformação
plástica e recuperação elástica sob estresse mecânico. A deformação plástica refere-se à
capacidade de uma mistura de pó de deformar permanentemente sob pressão. A recuperação
elástica, por outro lado, representa a expansão percentual do compacto de seu estado mais
consolidado sob pressão.
Sob estresse compressivo, as partículas de pó podem manter seu tamanho, mas apenas
deformar em forma (deformação plástica, por exemplo, celulose microcristalina) ou podem se
quebrar em várias partículas menores (fratura frágil, por exemplo, fosfato de cálcio dibásico).
Tal comportamento do material pode afetar a ligação entre diferentes componentes do pó e
afetar a adesão da mistura de pó.
Por exemplo, partículas de pó lubrificadas – onde a superfície foi revestida com estearato de
magnésio hidrofóbico – mostram melhor ligação interpartículas para materiais que exibem
fratura frágil devido à quebra de partículas e exposição de novas superfícies não revestidas
após compressão em comparação com os materiais que sofrem deformação plástica.
Misturas de pó que mostram alta recuperação elástica ou falta de ligação adesiva com outros
componentes do pó tendem a formar compactos fisicamente instáveis.
Tais compactos tendem a mostrar problemas como tampamento e laminação dos
comprimidos. Capping refere-se à quebra e separação de uma camada de comprimido perto
da borda, enquanto laminação refere-se à quebra no meio.
Determinação das características de compactação
Durante o desenvolvimento farmacêutico, a compactabilidade de uma mistura de pó é
estimada usando equipamentos simulados de comprimidos, como simulador de prensa de
comprimidos PressterR ou um simulador de compactação. Estes equipamentos aplicam uma
pressão de compressão bem definida e controlada dentro de um período de tempo definido
sobre as misturas de pó. Eles permitem o estudo das características de compactação de uma
mistura de pó sob uma gama de pressões de compressão, tempos de permanência (duração
do tempo durante o qual a mistura é submetida à pressão de compressão) e velocidades de
compactação (velocidade de compactação do pó determinada pela velocidade do movimento
de perfuração durante a compressão).
Fatores que afetam a compactabilidade
A compactabilidade de um pó é uma função do seu comportamento mecânico intrínseco,
como deformação plástica ou fratura frágil, e interações superficiais com outras partículas de
pó. A compactabilidade de um pó também pode ser afetada pelo tamanho das partículas e
pelo teor de umidade, que atuam impactando a embalagem de partículas e as interações
interpartículas, respectivamente. Em operações farmacêuticas, geralmente misturas de pó são
usadas para comprimidos.
As operações da unidade farmacêutica, como a granulação e o uso de excipientes na forma de
dosagem podem ajustar as características de compactação de uma mistura de pó. A
compactabilidade de uma mistura é resultado do comportamento de compactação de seus
componentes individuais, que pode ser influenciado pela alteração da composição da mistura.

Uniformidade de conteúdo
O pó ou granulação usado em farmácia ou indústria farmacêutica é comumente uma mistura
de dois ou mais componentes distintos. O desempenho adequado da mistura de pó em
diferentes fases de fabrico ou utilização depende da uniformidade da distribuição dos
diferentes materiais componentes ao longo do pó.
Importância da mistura uniforme
Pretende-se uma distribuição uniforme de cada componente numa mistura de pó, a fim de
assegurar uma subdivisão uniforme dos componentes individuais quando a mistura em pó é
subdividida. Por exemplo, a compressão de grânulos de um medicamento combinado,
contendo duas drogas diferentes, requer uma boa uniformidade de conteúdo de ambas as
drogas na granulação para que cada comprimido tenha ambas as drogas no nível de dose
desejado.
A distribuição uniforme dos componentes também é crítica para os excipientes usados na
fabricação do medicamento. Por exemplo, o estearato de magnésio como lubrificante pode
funcionar eficazmente apenas quando está uniformemente distribuído por toda a granulação.
Qualquer falta de distribuição de uniformidade do estearato de magnésio pode levar à
superlubrificação e sublubrificação de porções da granulação, o que pode levar a potenciais
problemas de dissolução e processabilidade da droga, respectivamente.
Fatores que afetam a uniformidade da mistura
A uniformidade da mistura de dois ou mais componentes é afetada pela semelhança das
características das partículas dos componentes. Componentes com tamanho, forma,
densidade e distribuição de tamanho de partículas semelhantes tendem a produzir misturas de
pó uniformes. A uniformidade do conteúdo de uma droga em uma forma de dosagem é
geralmente boa se a carga da droga na forma de dosagem é alta (por exemplo, 50% w / w ou
mais do peso da forma de dosagem é atribuível ao peso da droga) e as partículas da droga
exibem bom fluxo, têm uma forma que é próxima da esférica, e possuem densidade que é
comparável a outros ingredientes usados na forma de dosagem.
Além disso, a escolha do equipamento de mistura e do protocolo de mistura pode afetar a
uniformidade do conteúdo. Por exemplo
• Um liquidificador em forma de V tende a produzir melhor mistura do que um
liquidificador de lixo.
• Em termos do protocolo de mistura, os componentes menores (menor quantidade) da
mistura em pó são frequentemente ensanduichados entre os componentes principais,
controlando a sequência de adição dos componentes ao liquidificador. Isto é
particularmente importante para excipientes críticos que têm tendência para segregar,
como o estearato de magnésio.
• Os componentes que têm características atípicas de partículas, como o BD muito baixo
do dióxido de silício coloidal, são frequentemente pré-misturados com uma pequena
quantidade de outro componente antes da adição ao liquidificador.
 • O tempo de mistura desempenha um papel fundamental. Embora seja necessário um
período mínimo de tempo para alcançar a uniformidade de conteúdo desejada, a
mistura prolongada não resulta necessariamente numa melhor uniformidade do
conteúdo. Na verdade
a mistura prolongada pode comprometer a uniformidade. Portanto, o tempo ideal de mistura
é cuidadosamente determinado e controlado. A uniformidade de uma mistura de pó pode ficar
comprometida após a mistura, como durante o armazenamento e manuseio de pós. Por
exemplo, a vibração nos compartimentos de armazenamento devido ao funcionamento de
equipamentos de grande escala pode levar à segregação de uma mistura uniforme de
componentes, especialmente se eles diferirem em
tamanho e/ou densidade das partículas. A segregação também pode acontecer durante a
transferência de material. Por exemplo, o fluxo de uma mistura de pó através do funil de uma
câmara fechada pode resultar em um fluxo de ar em contracorrente, que pode fluidificar
parcialmente o pó levando à segregação com base em diferenças no potencial de fluidização
de partículas de diferentes componentes.
Avaliação da uniformidade de conteúdo
A uniformidade do conteúdo dos IFA no produto acabado é um critério importante para
garantir a consistência da dose administrada ao paciente. A USP e outros compêndios definem
o critério de aceitação para determinar a uniformidade do conteúdo. Este critério baseia-se em
considerações de probabilidade estatística e baseia-se no requisito de que a potência de cada
unidade de dosagem individual deve estar dentro de um determinado intervalo, não podendo
mais do que um determinado número de unidades de dosagem exceder um intervalo mais
restrito.
Para garantir a uniformidade do conteúdo do IFA no produto farmacêutico acabado, a
fabricação farmacêutica também normalmente testa a uniformidade de conteúdo da mistura
de pó no final de certas operações unitárias, como mistura e granulação. Estes podem também
fornecer orientações prospetivas para ajustar os parâmetros operacionais dessas operações
unitárias. O teste de uniformidade de conteúdo em pós e grânulos normalmente envolve a
amostragem de uma quantidade fixa do pó de vários locais diferentes e predefinidos no
recipiente de armazenamento ou equipamento de processo e testá-los para o conteúdo dos
APIs. Os critérios de aceitação para a uniformidade do conteúdo nestas amostras em pó são
normalmente os mesmos que os critérios de compêndio para produtos acabados de
medicamentos.
Abordar questões de não uniformidade de conteúdo
A seleção do processo de fabricação apropriado e seus parâmetros desempenha um papel
fundamental na garantia de boa uniformidade de conteúdo da droga na forma de dosagem
final. Por exemplo, processos de granulação úmida ou granulação seca à base de compactação
de rolos podem melhorar a uniformidade da distribuição de drogas propensas à segregação,
como devido à baixa carga de drogas ou à forma ou densidade atípica de partículas. A
granulação adiciona uma etapa de mistura adicional e leva à agregação de partículas de drogas
com as de excipientes, alterando assim o tamanho e a forma das partículas. A seleção de carga
de drogas na forma de dosagem também desempenha um papel fundamental. Quanto maior a
carga de drogas, menores as chances de segregação da droga.
Problemas de uniformidade de conteúdo decorrentes da segregação em misturas de pó
também podem ser abordados por considerações de engenharia no projeto e operação de
equipamentos de grande escala. Estas incluem as operações de manuseamento que
minimizam a vibração no equipamento e as transferências de materiais. Por exemplo, os
processos convencionais de fabricação de comprimidos envolviam a preparação das misturas
de pó para compressão e seu armazenamento em tambores, que eram então transferidos para
caixas para carregamento na prensa de comprimidos para compressão. No processo
redesenhado, a mistura de pó é preparada em um recipiente modificado que pode ser usado
na prensa de comprimidos, minimizando assim duas operações de transferência. Outro
exemplo de redesenho do equipamento é projetar uma ventilação para entrada de ar em
processos fechados de transferência de pó para minimizar a fluidização do pó.

Processamento de pó
Aumento do tamanho das partículas: Granulação
O tamanho das partículas individuais em um pó determina as propriedades a granel do pó,
como seu fluxo, densidade e compactabilidade. Além disso, as características superficiais
dessas partículas, como carga eletrostática e coesividade, determinam interações
interpartículas que influenciam ainda mais as propriedades a granel do pó. Muitas vezes, as
propriedades a granel de um pó precisam ser alteradas para facilitar o processamento e uso de
pós. Por exemplo, um IFA coeso e finamente em pó pode não se misturar bem com os
ingredientes inativos de uma formulação (excipientes) e pode não fluir rápida e
uniformemente através do equipamento utilizado no fabrico farmacêutico. Estes problemas
podem comprometer a uniformidade da dose de um medicamento entre diferentes unidades
de dosagem. Portanto, o tamanho e as características de superfície dos pós são
frequentemente modificados no processamento farmacêutico pela granulação de pós.
A granulação é o processo de preparação de grânulos, ou agregados físicos de pós, nos quais
as partículas originais ainda podem ser identificadas. A granulação geralmente envolve a
adesão de múltiplas partículas de mais de um tipo de pós. Isto pode ser conseguido com ou
sem a utilização de água ou polímeros hidrofílicos naturalmente adesivos, conhecidos como
ligantes. Assim, a granulação é classificada com base nos meios de alcançar a adesão de seus
componentes em pó em granulação seca ou granulação úmida.
• A granulação seca envolve a compactação de um pó sob força de compressão de rolos
de aço inoxidável, seguida pela quebra dos compactos em grânulos de uma faixa de
tamanho desejada. Não envolve qualquer adição de água. As características das
partículas de pó, como aderência, coesão, fragilidade e plasticidade, determinam a
compactabilidade de um pó.
• A granulação úmida envolve a adição de água e um aglutinante a um pó, seguida de
mistura e remoção de água. O aglutinante que se mistura bem e forma ligações
interpartículas durante a granulação mantém os grânulos como massas de pó
frouxamente aderidas, mesmo após a secagem e remoção de água.
Granulação seca
A granulação seca envolve a compactação de uma mistura de pó. A compactação é geralmente
realizada por compactação de rolos. Como mostrado na Figura 19.3, a compactação do rolo
envolve um fluxo contínuo de pó através de dois rolos simultaneamente em contra-rotação na
direção do fluxo de pó. Os rolos são pressurizados hidraulicamente para pressionar o pó à
medida que passa pelos rolos. Isto faz com que as partículas de pó sejam deformadas e/ou
fragmentadas, resultando na formação de uma fita compacta de material. Esta fita de material
compactado é então passada à força através de uma tela de tamanho apropriado, usando
equipamentos como um comil. Isto resulta na produção de grânulos.
Os atributos de qualidade importantes dos grânulos produzidos pela compactação do rolo
incluem a porcentagem de finos, ou a proporção de pó que não foi compactado quando os
compactos foram passados através do comil, e a densidade dos grânulos. Estes podem ser
modificados usando parâmetros de processo, como a distância entre os rolos, a pressão
aplicada aos rolos e a taxa de alimentação do pó.
Figura 19.3 Processo de compactação do rolo.
Granulação húmida
A granulação úmida envolve o uso de um aglutinante e água para ajudar na aglomeração de
partículas. Um aglutinante é uma substância com propriedades coesivas e adesivas intrínsecas
que podem ajudar a formar aglomerados de partículas. Normalmente, os aglutinantes usados
no processamento farmacêutico são polímeros hidrofílicos, como PVP (também conhecido
como povidona), HPC e amido. O aglutinante pode ser adicionado ao pó na forma seca ou em
solução.
• Um processo de adição de aglutinante seco de granulação úmida envolve a adição e
mistura do aglutinante como um pó seco à mistura de pó a ser granulada. A
granulação é realizada pela adição de água, enquanto a mistura é realizada em um
misturador granulador. Após a adição de água e a mistura estarem completas, a
granulação é forçada passada através de uma tela apropriada, usando equipamentos
como uma comil, seguida de secagem para obter grânulos do tamanho desejado. Os
grânulos secos são passados novamente através da tela usando o comil para obter os
grânulos finais.
• Um processo de adição de ligante úmido de granulação úmida envolve a dissolução do
aglutinante em água antes da granulação. A mistura de pó a ser granulada é carregada
em um misturador granulador. A granulação é realizada pela adição da solução
aglutinante seguida de força passada através de uma tela apropriada usando um
comil, secagem, e passando os grânulos secos novamente através do comil para obter
os grânulos finais.
O processo de granulação úmida é ainda classificado como um processo de alto cisalhamento
ou baixo cisalhamento, dependendo do equipamento usado para a granulação.
• Um processo de granulação de alto cisalhamento é realizado em um granulador que
confere alta força de cisalhamento e compactação na mistura de pó. Como mostrado
na Figura 19.4, um granulador típico de alto cisalhamento envolve o movimento de
impulsores colocados horizontalmente na parte inferior do leito de pó. O peso do leito
de pó aumenta o cisalhamento neste design de granulador.
• Um processo de granulação de baixo cisalhamento é realizado em um granulador que
confere relativamente menos força de cisalhamento e compactação na mistura de pó.
Como mostrado na Figura 19.5, um granulador típico de baixo cisalhamento envolve o
movimento de impulsores colocados verticalmente ao redor do leito de pó. O processo
de secagem envolve a exposição dos grânulos húmidos a um ar seco e quente, o que
leva à secagem dos grânulos. Normalmente é realizado em um secador de bandeja ou
um secador de leito fluidizado.
• Um secador de bandeja representa um processo de secagem estática pelo qual os
grânulos são espalhados em bandejas metálicas planas e expostos ao ar seco e quente
em um forno de convecção. Este processo é menos eficiente, demorado e pode levar à
secagem desigual das superfícies dos grânulos.
• Um processo de secagem em leito fluidizado envolve a suspensão dos grânulos em
uma corrente de ar seco e quente que flui verticalmente para cima através do leito de
pó. Este processo é geralmente mais eficiente, mas pode levar a um maior atrito dos
grânulos durante a secagem devido a colisões entre partículas.
Figura 19.4 Granulador de alto cisalhamento.

Figura 19.5 Granulador de baixo cisalhamento.

Figura 19.6 Processo de leito fluidizado, mostrando a câmara de granulação com a dinâmica de
fluxo de grânulos, pulverização de fluido granulado e ar de fluidização.
Um processo alternativo para a granulação de baixo cisalhamento envolve a granulação em
leito fluidizado (Figura 19.6). Este processo envolve pulverização de água ou solução
aglutinante sobre o pó suspenso em uma corrente vertical de ar seco e quente, levando a
processos de equilíbrio simultâneos de umectação, granulação e secagem das partículas.
O fluido aglutinante usado na granulação úmida pode ser diferente de água, ou pode ser uma
mistura de água com outro fluido. Por exemplo, soluções de etanol ou hidroetanólicas têm
sido usadas como fluidos aglutinantes. O uso de fluidos não aquosos impõe requisitos
rigorosos à planta de processamento para controlar o potencial explosivo potencial e a saída
ambiental dos solventes. Portanto, a maioria, se não todos, os processos modernos de
granulação úmida usam a água como um fluido de granulação.
Figura 19.7 Ilustração dos mecanismos envolvidos na granulação úmida.

O mecanismo de granulação úmida envolve quatro processos (Figura 19.7):

1. Aglomeração de partículas primárias de pó em agregados ou grânulos grosseiros
2. Quebra de agregados grandes em dois ou pequenos agregados devido ao
cisalhamento ou impacto da colisão
3. Consolidação, envolvendo a densificação de grânulos por força de cisalhamento e
compressão levando à redução da porosidade dos grânulos
4. Atrito devido a forças de cisalhamento e colisões entre partículas que levam à quebra
de partículas da superfície de grânulos
Os importantes atributos de qualidade dos grânulos produzidos pela granulação úmida
incluem a PSD e a densidade dos grânulos. Estes podem ser modificados usando parâmetros
de processo, como a quantidade de água e aglutinante, duração e velocidade de mistura
durante a granulação, uso de um granulador de alto ou baixo cisalhamento e o tamanho da
tela usada para dimensionar a granulação.

Diminuição do tamanho das partículas: Fragmentação ou moagem

A cominução, ou moagem, é o processo mecânico de redução do tamanho de partículas de pó
ou agregados. A redução do tamanho das partículas também é frequentemente chamada de
micronização, o que indica a redução do tamanho das partículas de pó para o nível de
micrômetro de diâmetro. Uma natureza particulada finamente dividida dos pós é
frequentemente necessária para o seu uso eficiente. Além da redução do tamanho, a moagem
também altera a forma das partículas em direção a uma forma esférica. Isto pode melhorar a
coerência e o fluxo de pós com partículas de forma irregular oude agulha. Pós de tamanho de
partícula semelhante fluem melhor e são mais propensos a mostrar boa uniformidade de
conteúdo quando misturados.
Além disso, a dispensação de pós pode ser mais precisa se os pós forem finamente divididos e
de natureza uniforme.
Técnicas para redução do tamanho de partículas
Com base no tipo de equipamento utilizado, a fragmentação pode ser denominada do
seguinte modo:
• Corte: Por exemplo, a esferonização por extrusão e a granulação de fusão a quente
envolvem o corte de um fluxo uniforme de mistura de granulação em partículas
menores que são então arredondadas em grânulos uniformes. Tal pode também ser
necessário para a produção de materiais fibrosos, tais como excipientes celulósicos,
utilizados no fabrico de produtos farmacêuticos.
• Moagem: Por exemplo, o moinho coloide opera com o princípio de moer uma
suspensão grosseira entre pedras estáticas e rotativas, levando à redução do tamanho
das partículas em suspensão.
• Trituração: Por exemplo, o processo manual de usar um pilão e uma argamassa para
esmagar e/ou misturar pós finos leva a alguma redução do tamanho das partículas.
• Moagem: Vários moinhos são utilizados na indústria farmacêutica. Dependendo do
seu principal de funcionamento, podem ser subclassificados da seguinte forma:
• Moinho de bolas, que utilizava esferas de aço para impactar pós em um recipiente
próximo. O tamanho das bolas e a duração e intensidade do impacto são os
parâmetros do processo que determinam a extensão da redução do tamanho das
partículas.
• Moinho de jato de ar, que utiliza um fluxo de ar de alta velocidade impactando o pó
que flui através de um circuito fechado. A pressão de ar e a vazão de material são os
principais parâmetros do processo neste caso.
• Fitzmill, que impacta o pó com uma configuração de lâmina rotativa ou martelo de alta
velocidade de hastes de aço. Os parâmetros de processo que determinam a extensão
da redução do tamanho das partículas, neste caso, são a taxa de fluxo de material e a
velocidade do moinho.
• Comil: Este moinho opera com base no princípio de forçar esfregando os grânulos
através de uma tela de tamanho e forma de poros definidos. É comumente usado para
o dimensionamento de grânulos.
Seleção da técnica de redução de tamanho
A seleção de técnicas apropriadas para a redução do tamanho das partículas depende das
características dos pós como matérias-primas, do tamanho de partícula desejado do pó moído
e do seu uso. Exemplos de características do material que influenciam a seleção do método de
redução do tamanho das partículas incluem o seguinte:
• Resistência e plasticidade: A redução do tamanho dos sólidos cristalinos de alto ponto
de fusão (o que indica alta resistência de sua rede cristalina) pode ser realizada usando
equipamentos de processamento de alto impacto. No entanto, sólidos de baixo ponto
de fusão, como polietilenoglicóis, podem não ser processados de forma eficiente
usando equipamentos de alto impacto. O calor gerado durante o processamento pode
levar à deformação ou fusão plástica desses sólidos e comprometer o funcionamento
da unidade. Isto também é verdade para materiais que são inerentemente macios ou
maleáveis. Além disso, a presença de humidade pode frequentemente aumentar a
plasticidade dos materiais, levando a dificuldades no processamento.
• Brittleness: Pós que contêm partículas altamente frágeis podem ser facilmente
processados usando, por exemplo, um moinho de fitzmill ou moinho de jato de ar. No
entanto, partículas fortes que não são frágeis podem exigir eficiência relativamente
baixa e equipamentos de processamento de alto impacto, como um moinho de bolas.
• Estabilidade química: A redução do tamanho das partículas é um processo
inerentemente de alta energia que frequentemente também envolve a geração de
calor. Portanto, pós quimicamente instáveis podem não ser adequados para uma ou
mais técnicas de redução de tamanho. Por exemplo, a moagem coloide pode ser
preferida ao moinho de bolas para pós que apresentam degradação térmica porque a
presença do meio aquoso suspensor no moinho coloide ajuda a dissipar o calor gerado
durante o processo.

Pós como formas de dosagem

Embora o uso de pós como forma de dosagem tenha sido substituído em grande parte pelo
uso de comprimidos e cápsulas na medicina moderna, eles representam uma das formas de
dosagem mais antigas e apresentam certas vantagens que levaram ao seu uso continuado
como formas farmacêuticas de dosagem.

Tipos de formas de dosagem em pó

Os pós como formas farmacêuticas podem ser classificados com base no seu uso e/ou
características físicas.
Pós orais em saquetas de dose unitária
Pós contendo medicamentos destinados a crianças, como antibióticos, são comumente
disponibilizados em saquetas de dose unitária cheias de pó. Estes pós destinam-se à
administração após a pré-mistura com um produto alimentar, como iogurte ou suco. Por
exemplo, o antibiótico Augmentin ( amoxicilina em combinação com ácido clavulânico) e
probióticos estão disponíveis como saqueta. A mistura de pó é necessária para ter um sabor
doce, sabor agradável, cor atraente e uma sensação bucal aceitável. O enchimento uniforme
da mistura de pó em saquetas é a única grande preocupação na dispensação desta forma de
dosagem.
Pós para solução oral ou suspensão
Os pós para reconstituição numa solução oral ou suspensão são habitualmente dispensados ao
doente em frascos multidose. O farmacêutico reconstitui o pó com água e o doente é instruído
a consumir uma dose definida, em volume, da suspensão resultante. Este modo de
dispensação de drogas destina-se a minimizar os efeitos da instabilidade física da suspensão
e/ou a instabilidade química do composto da droga no armazenamento. Esta forma de
dosagem é exemplificada por amoxicilina pó para suspensão oral.
A mistura de pó é necessária para ter um sabor doce, sabor agradável, cor atraente e uma
sensação bucal aceitável após a reconstituição. A estabilidade do pó seco e da suspensão
reconstituída são considerações importantes. Além disso, além do enchimento uniforme da
mistura de pó em frascos, a uniformidade dose-a-dose da solução dispensada ou suspensão
após a reconstituição de um frasco de pó precisa ser estabelecida.
Pós a granel para administração oral
Os medicamentos à base de plantas, tais como laxantes, são geralmente dispensados em
recipientes de pó a granel para distribuição de dose e administração pelo doente. A casca da
planta ispaghula como laxante exemplifica estes. Estes pós devem ser relativamente não
tóxicos com uma ampla gama de doses bem toleradas. Estes são geralmente produtos de
venda livre que se destinam à automedicação pelo paciente.
19.5.1.4 Grânulos efervescentes
Os grânulos efervescentes são vendidos como pós a granel destinados à dispensa de uma dose
unitária e à reconstituição com água para formar uma solução pelo doente imediatamente
antes da administração. Em contacto com a água, a efervescência é produzida pela reação
entre um componente ácido, como o ácido succínico ou o ácido tartárico, e um componente
básico libertador de dióxido de carbono, como o carbonato de sódio ou o bicarbonato. Os
grânulos efervescentes devem ser mantidos no estado seco para prevenir esta reação antes da
reconstituição pelo doente.
Pós para pulverização
Os pós pulverizadores destinam-se a aplicação externa e local. Os antibióticos em forma de pó
para aplicação em feridas cutâneas abertas exemplificam estes. As características das misturas
de pó para seu uso como pós de pulverização incluem dose baixa e flexível, tamanho de
partícula baixo e relativamente uniforme, alta densidade e baixa aerossolização, e falta de
brilho.
Inaladores de pó seco
Os inaladores de pó seco (DPIs) são dispositivos que fornecem medicamentos aos pulmões
usando um dispositivo de inalação na forma de um pó seco. Esses dispositivos são comumente
usados para a entrega de drogas para ação local, por exemplo, para asma, bronquite e
enfisema.
As características do pó necessárias para seu uso em DPIs incluem bom fluxo, falta de adesão
ao material da embalagem, tamanho de partícula baixo e uniforme para deposição na região
apropriada do pulmão e uma baixa dose adequada do medicamento.

Umavantagem da composição extemporânea de pós

A composição de pós para dispensação em farmácia apresenta as vantagens da flexibilidade na
dosagem e uma estabilidade química relativamente boa. Há, no entanto, desvantagens na
composição extemporânea de pós como forma de dosagem. Os métodos de preparação são
demorados e geralmente não são adequados para drogas que são altamente potentes, de
sabor desagradável ou higroscópicas.
Os pós compostos podem ser dispensados em doses unitárias ou como pós a granel num
recipiente multidose. A dispensação de pós a granel tem uma desvantagem adicional da
imprecisão da dosagem resultante de vários fatores, como o BD do pó, a consolidação durante
o manuseio e o método de medição da dose pelo paciente. Por estas razões, a dispensação de
pós a granel é restrita a drogas com alguma flexibilidade de dosagem. Estes incluem, por
exemplo, ervas aromáticas e outros produtos naturais, tais como laxantes e nutracêuticos e
pós para pulverização destinados a aplicação externa local.

Técnicas de composição extemporânea

A composição extemporânea de pós como formas de dosagem na farmácia utiliza os mesmos
processos farmacêuticos básicos, como pesagem, mistura e peneiramento – com diferenças no
equipamento usado e na escala de composição. Por exemplo:
• A mistura eficiente por diluição geométrica do componente na menor quantidade,
como a droga potente, é realizada misturando-o com uma quantidade igual do
componente maior, como um diluente, seguido de mistura repetida com o dobro da
quantidade do componente maior. Um pilão e argamassa é normalmente usado para
 misturar pós em um movimento circular com a aplicação de força de cisalhamento
(trituração). Além da mistura, a trituração ajuda a reduzir o volume e tende a reduzir e
normalizar o tamanho das partículas dos componentes do pó.
• Os sólidos em pó podem ser incorporados em pomadas e suspensões formando uma
pasta usando água como meio líquido insolúvel. A pasta é triturada usando um pilão e
argamassa ou uma espátula em uma laje de pomada para mistura uniforme e redução
do tamanho das partículas (levigação).

Miniteste
19.1 Quais das seguintes características representam uma característica intrínseca (inerente)
das partículas de pó ou uma propriedade a granel dos pós?
A. cristalinidade, porosidade,
B. densidade, fluxo,
C. uniformidade de conteúdo, compactibilidade,
D. tamanho e forma.
19.2 Qual das seguintes operações unitárias é suscetível de afetar o tamanho e a forma das
partículas: mistura, compactação, granulação e fresagem?
19.3 Densidade.
A. Classifique os três tipos de densidade de um pó na ordem crescente esperada de
magnitude: densidade verdadeira, BD e TD.
B. Qual destas densidades está relacionada com a porosidade das partículas em pó?
C. Que classificação de densidade deverá ter os espaços interparticulados mais elevados?
D. Qual a densidade mais relevante para a determinação da capacidade do equipamento
durante o fabrico de produtos farmacêuticos?
E. Quais densidades estão mais envolvidas na determinação das características de fluxo do pó?
19.4 Identificar quais das seguintes representam propriedades do pó potencialmente
mediadas pela superfície: aderência às ferramentas do comprimido, densidade verdadeira,
carga eletrostática, deformação plástica durante a compactação, fluxo e/ou cristalinidade.
19.5 Tamanho das partículas.
A. Identificar qual dos seguintes diâmetros de partículas representa a esfera de superfície
equivalente: d[1,0], d[2,0], d[3,0], d[4,3], d[3,2 ], d(90), d(50), d(10).
B. Identificar qual dos seguintes diâmetros de partículas representa a esfera de volume
equivalente: d[1,0], d[2,0], d[3,0], d[4,3], d[3,2 ], d(90), d(50), d(10).
C. Identificar qual dos seguintes diâmetros de partículas representa um percentil de partículas:
d[1,0], d[2,0], d[3,0], d[4,3], d[3,2 ], d(90), d(50), d(10).
D. Identificar qual das seguintes técnicas de determinação do tamanho das partículas envolve
o uso de um feixe de luz laser: análise de peneiramento, difração a laser, microscopia, medição
de refletância de feixe focado, deteção de eletrozona e sedimentação.
E. Identificar qual das seguintes técnicas de determinação do tamanho das partículas também
pode fornecer informações sobre a cristalinidade das partículas: análise de peneiramento,
difração a laser, microscopia, medição de refletância de feixe focado, deteção de eletrozona e
sedimentação.
19.6 Quais dos seguintes processos NÃO são utilizados para aumentar o tamanho médio dos
pós?
A. Cristalização
B. Granulação húmida
C. Granulação seca
D. Compressão direta
19.7 Quais das seguintes técnicas NÃO são usadas para a geração de uma forma amorfa de
API?
A. Dispersão sólida
B. Secagem por pulverização
C. Evaporação lenta do solvente
D. Esferonização por extrusão
19.8 Polimorfismo refere-se a
A. Duas formas de um sólido cristalino que diferem na estrutura celular da unidade
B. Duas formas de um sólido cristalino que diferem no número de células unitárias reunidas
em cada dimensão
C. Duas formas de um sólido tal que uma é cristalina e a outra é amorfa
D. Duas formas de um sólido cristalino que diferem na molécula de solvente aprisionada na
rede cristalina
19.9 Qual dos seguintes métodos pode ser utilizado para caracterizar a forma das partículas?
A. Microscopia
B. Difração laser
C. Análise de peneiramento
D. Sedimentação
E. Deteção de electrozona
19.10 Qual das seguintes características do pó afeta o fluxo?
A. Proporção
B. BD
C. Carga eletrostática
D. Coesão superficial
E. Todos os itens acima
F. Nenhuma das opções acima