Tecnologia analítica de processo (PAT) assistida Cristalização:

Crescimento de cristais de paracetamol a partir de suas soluções puras

&

Tecnologia Analítica de Processo (PAT) - Visão Geral

Nome do aluno: Chisom Nwogbo

Número de aluno: 19180691

Número de palavras: 6000

Data de submissão:
ABSTRAIR:

O experimento de crescimento de cristais foi realizado à temperatura constante de 20oC.

Nosso composto estudado é Paracetamol puro usando isopropanol como solvente. Uma razão
de supersaturação de 1,2 foi escolhida para o crescimento efetivo das sementes cristalinas.
Um estudo do efeito do carregamento de sementes na cinética de crescimento de cristais
também foi monitorado com o auxílio de ferramentas integradas do PAT.

INTRODUÇÃO:

A cristalização é uma técnica de purificação com o único objetivo de purificar alguns

compostos. Também pode ser definida como uma técnica de separação onde uma fase sólida
é separada do licor mãe. Em comparação com outras técnicas de separação, a fase dispersa
composta por numerosas partículas sólidas também produz o produto final, que tem que
atender às especificações exigidas do produto. A cristalização também pode ser vista como
uma técnica para obter produtos sólidos, através de um processo de cristalização
cuidadosamente controlado para atender às demandas cada vez maiores do mercado alvo em
propriedades de partículas, como distribuição de tamanho de partículas, forma de cristal, grau
de aglomeração, comportamento de aglomeração e pureza. (H.J.M. Kramer G. V., 2000). A
cristalização é uma técnica de purificação e separação e é por isso que é amplamente utilizada
na indústria química; notadamente as indústrias Farmacêutica e Alimentícia. Na Indústria
Farmacêutica, a cristalização é uma operação unitária chave para a separação e purificação de
intermediários e ingredientes farmacêuticos ativos, enquanto na Indústria Alimentícia, a
cristalização determina a qualidade e a vida útil dos alimentos. A indústria farmacêutica conta
com a cristalização para a purificação de diversos compostos API como Ibuprofeno, Aspirina,
Diazepam, Lovastatina, etc.

A técnica de cristalização quando comparada a outras técnicas de separação apresenta

grandes vantagens

 Alta purificação (independentemente da concentração de impurezas no composto

inicial)
 Menor temperatura de trabalho e necessidade de energia, em oposição à destilação e
evaporação
  Rentável, uma vez que requer menos energia
 A operação da unidade é fácil de configurar e manter.

A cristalização ocorre através de duas rotas principais: Nucleação e Crescimento de Cristais.

No processo de cristalização, o líquido deve atingir um nível de supersaturação ou
superresfriamento. Uma vez que uma supersaturação crítica foi alcançada ou melhor ainda
excedida, ocorre a nucleação. A nucleação envolve a formação de sólidos cristalinos a partir
do estado líquido supersaturado. Após a formação dos núcleos, o crescimento de cristais do
tamanho de um produto é induzido através de moléculas adicionais na rede cristalina. A
cristalização prossegue até que o equilíbrio seja alcançado entre os estados líquido e
cristalino e um volume de fase de equilíbrio (do cristal) seja produzido (Hartel, 2001).
Nucleação Primária é a formação precoce de cristais induzida unicamente pela
Supersaturação na ausência de quaisquer outros Cristais. As empresas farmacêuticas muitas
vezes vão para a nucleação como um meio de purificação quando o produto contém muitas
impurezas via recristalização , mas a nucleação sofre de partículas finas (<um, 50-100um) e
isso não é desejado porque as partículas finas são difíceis de filtrar, as partículas finas afetam
as propriedades de fluxo e a nucleação também produz uma distribuição de tamanho amplo
indesejável. O crescimento de cristais é preferido, pois suas partículas são maiores e isso
garante fácil filtração, secagem e propriedades de fluxo. Adicionalmente, em um processo de
crescimento de cristais para formação de cristais, polimorfismo, enantiômeros e aglomeração
podem ser controlados. Polimorfismo é um fenômeno comum de materiais cristalinos.
Descreve a capacidade de uma substância existir como duas ou mais fases cristalinas que têm
arranjos diferentes das moléculas no estado sólido, mas são idênticas em termos de conteúdo
químico. Deve-se notar que o "arranjo" aqui inclui não apenas o empacotamento e a
orientação das moléculas que podem diferir, mas também suas conformações — mesmo que
a embalagem seja semelhante, se dois cristais apenas diferem em termos das conformações
moleculares adotadas, então eles são polimórficos. Polimorfos diferentes de um composto
podem ter propriedades físicas diferentes, trazendo consequências vantajosas ou deletérias
(D.D. Le Pevelen, 2017). Um bom exemplo é o Ritonavir utilizado no tratamento do
HIV/AIDS. A forma 1 possui maior biodisponibilidade e solubilidade e a forma dois possui
menor solubilidade e biodisponibilidade. O polimorfo desejado (Forma um) pode ser
cultivado seletivamente via crescimento de cristais. A separação de enantiômeros é de grande
interesse para a indústria farmacêutica, uma vez que mais de 50% dos ingredientes ativos
farmacêuticos são quirais, e 9 dos 10 principais medicamentos têm ingredientes ativos
quirais. Um enantiômero em particular é geralmente preferido sobre a mistura (Yaling Wang,
2008) racêmica. A importância da quiralidade na indústria farmacêutica tem sido amplamente
reconhecida. Está bem estabelecido que um enantiômero geralmente exibe atividades
biológicas diferentes daquelas do outro enantiômero porque os receptores ou enzimas alvo
são quirais. Em alguns casos, o enantiômero inativo pode até provocar efeitos colaterais
indesejáveis, que podem ser evitados pelo desenvolvimento do enantiômero puro em vez do
racemate (Yaling Wang, 2008). O racemate desejável pode ser cristalizado pela semeadura da
solução supersaturada com cristais desse racemate em particular. Um bom exemplo é um
Zopiclone que é mistura racêmica com um Enantiômero ativo e inativo, A forma ativa que é
chamada Eszopliclone é usado no tratamento da insônia.

SOLUBILIDADE E LARGURA DA ZONA META-ESTÁVEL

O conceito de cristalização não pode ser entendido sem o conhecimento adequado da

Solubilidade e da Largura da Zona Meta-Estável. A solubilidade fornece informações sobre
por que os cristais crescem. A solubilidade é definida como a quantidade máxima de um
composto cristalino que pode ser dissolvido em um sistema solvente específico nas condições
de processo dadas, das quais a temperatura é frequentemente o parâmetro (Mittal, 2017) mais
influente. Para cultivar cristais, ele tem que existir em uma solução super-saturada e esta
solução não pode ser preparada sem informações sobre o limite de concentração de
solubilidade do composto API alvo. No limite de solubilidade, a fase sólida permanecerá no
líquido. Para maiores explicações, vamos supor que temos algum composto API com 40g/l e
esta solução é aquecida a 40 graus Celsius e a concentração de solubilidade (C*) a essa
temperatura é de 20g/l. Isso significa que não podemos dissolver mais do que essa quantidade
(20g/l) a 40 graus centígrados. Mesmo que a solução seja deixada até t= infinito, ela não se
dissolverá mais do que 20g/l porque está em seu limite de solubilidade.
 Fig 1: Diagrama da curva de solubilidade (Grady, 2018)

Um gráfico de solubilidade vs Temperatura produz a curva de solubilidade. A curva de

solubilidade expressa a relação entre solubilidade, temperatura e tipo de solvente A curva de
solubilidade aumenta em relação à temperatura. Este gráfico revela informações relevantes
sobre o solvente/antissolvente ótimo, temperatura e rendimento teórico para um processo
(Grady, 2018) de cristalização. A solubilidade aumenta com a temperatura e, portanto, a
solução precisa ser resfriada para criar uma supersaturação. Em termos de rendimento
teórico, dado o gráfico acima, se uma solução saturada 70g por 100g de solvente, se a solução
for resfriada de 70 graus Celsius a 40 graus Celsius, 20g de produto por 100g de solvente
permanecerão em solução e 50g por 100g de solvente devem cristalizar. Isso cria espaço para
a comparação efetiva do rendimento teórico com o rendimento real e define a eficiência da
cristalização. (Grady, 2018) O solvente A pode ser visto como o melhor solvente, pois é alto,
o que significa que mais material pode ser cristalizado por unidade de massa de solvente, o
solvente B e C tem baixa solubilidade em todas as temperaturas, portanto, menos material de
cristalização (Grady, 2018). Uma vez tomada a decisão de um solvente, a curva de
solubilidade torna-se uma informação crucial usada para projetar um processo de
cristalização ótimo. Isso será discutido mais adiante na Largura da Zona Metaestável

Fig 2: Largura da zona meta-estável( (Honglai Dai, 2017)

A Largura da Zona Metaestável é comumente referida como um Mapa do Tesouro de

Cristalização ou guia, e isso ocorre porque ele fornece informações sobre como podemos
controlar uma Cristalização. A largura da zona metaestável é a razão pela qual uma solução
supersaturada permanece na fase líquida sem a formação de cristais ou sólidos. é uma função
do processo de soluto/solvente e das condições do processo. A largura da zona metaestável é
definida como a diferença entre a curva de solubilidade (pontos claros) em Tsat e a curva
limite metaestável (pontos de nuvem) que ocorre na temperatura em que os cristais são
detectados sob uma taxa de resfriamento constante. A uma temperatura aquecida além de
Tsat, a solução que contém nosso composto API alvo é clara, pois está completamente
dissolvida, e o medidor de turbidez lerá zero Concentração de sólidos - O medidor de
turbidez fornece informações sobre a densidade óptica da solução. Uma vez que a solução é
resfriada a partir dessa temperatura para Tsat, e então progressivamente resfriada a uma taxa
de resfriamento pré-determinada abaixo de Tsat, observa-se que, a uma determinada
temperatura, a solução fica turva ou turva. Isso solicita uma nova leitura no medidor de
turbidez. Na Zona Metaestável, a solução permanece clara, pois não há formação de uma fase
sólida. A fase sólida passa a ocorrer apenas no ponto da curva limite Metaestável que é o
ponto nuvem ou ponto de Nucleação.

O controle do processo de Cristalização é muito importante na Indústria. É feito para

controlar o tamanho das partículas e acompanhar o número de partículas. No Ponto de
Nucleação, os cristais formados não são desejáveis na Indústria por razões já expostas neste
texto. Portanto, há necessidade de identificar condições de processo para o Crescimento de
Cristais sem a formação de Núcleos. Este processo para o Crescimento de Cristais na
ausência de Nucleação pode ser alcançado resfriando a solução a uma taxa constante de Tsat
a uma temperatura muito próxima da curva de solubilidade, enquanto que se a Nucleação for
a rota preferida para Cristalização, o limite da Zona Meta-estável será escolhido para a
Operação de trabalho. As etapas que envolvem o crescimento de cristais é realizar um lote de
experimento de cristalização de nucleação para obter cristais de frações de tamanho variável
(Crystal Size Distribution), esses cristais são então filtrados, secos e passam por uma análise
de peneira. Uma fração de tamanho particular é tomada após a análise da peneira. Uma vez
que a solução é resfriada de Tsat a uma temperatura próxima à curva de solubilidade, uma
solução supersaturada é criada. As frações de tamanho escolhidas de cristais formados a
partir da nucleação são então adicionadas à solução supersaturada. A Indústria determina a
massa de cristais nucleados a serem adicionados na Supersaturação para crescer Cristais,
obtendo conhecimento da quantidade que pode ser teoricamente cristalizada e adicionando
3% dessa quantidade como cristais nucleados. Uma vez que esses cristais são adicionados à
solução já saturada, os cristais crescerão até C=C*
 SUPERSATURATION

A cristalização é uma poderosa técnica de purificação que é impulsionada pela

supersaturação. A cristalização também é impulsionada pela Transferência de Massa, mas
este fenômeno não é suficiente para induzir a formação de cristais. O solvente escolhido para
cristalização continuará a acomodar um soluto quando a concentração da solução for menor
que a concentração de solubilidade. Assim, a Cristalização só pode ocorrer quando a
concentração da solução ( C ) é maior que a Concentração de Solubilidade ( C* ), tal Solução
é denominada Solução Supersaturada.

A purificação de compostos API também é facilitada pela supersaturação. Em uma solução

saturada constituída por moléculas de soluto ou API que está associada a algumas impurezas
e dissolvida em um solvente, a concentração de soluto nessa solução será igual à
concentração de solubilidade (C=C*), Após o resfriamento, uma supersaturação é induzida
em relação ao composto API alvo (que permanece no estado supersaturado) enquanto as
impurezas permanecem em solução. Os cristais que contêm o composto API alvo são então
separados das impurezas via filtração.

A supersaturação também desempenha um papel importante na taxa de cristalização. Quanto

maior a Supersaturação Inicial, mais rápida é a taxa de cristalização, e isso devido a uma
diminuição no tempo de Indução, que é o momento em que todas as moléculas presentes na
solução Supersaturada se juntam na tentativa de se encaixar e formar aglomerados. O grau de
supersaturação pode ser expresso através da razão de supersaturação S = C/C*, que é a
concentração da solução dividida pela concentração de solubilidade à temperatura em que
ocorre turbidez. Em uma razão de Supersaturação maior que 1,5, a tendência de formação de
cristais via Nucleação é alta. Também pode ser expresso como S = ΔC = C-C|*

EXPERIMENTO DE CRESCIMENTO DE CRISTAIS

O experimento de cristalização foi monitorado com ferramentas PAT (FTIR-Metler

Toledo, FBRM-Metler Toledo, PVM-Metler Toledo

Reator = Optimax 1001 Metler-Toledo

Solubilidade do Paracetamol a 20C = 63,33G/750ml de Isopropanol

Temperatura de trabalho = 20oC

Ração de supersaturação = 1,2

Velocidade de agitação = 3500rpm

A solubilidade do paracetamol a 20oC é de 63,33g/750ml de isopropanol.

Para criar uma relação de supersaturação de 1,2 74,06g de paracetamol em 750 ml de

isopropanol é adicionado ao cristalizador e a cristalização é realizada a uma
temperatura de trabalho de 20oC.

Durante o curso da cristalização foram feitas anotações para acompanhar as ações realizadas
durante o experimento. O PAT pode monitorar todo o processo, mas não pode monitorar as
ações feitas durante o experimento.

O reator foi limpo e seco. As ferramentas Pat também foram limpas e configuradas.

 76,04g de paracetamol (pureza 99,9) foram pesados com precisão e adicionados ao

cristalizador.
 750ml de isopropanol (grau HPLC) foram adicionados ao cristalizador
 O reator foi fechado e as ferramentas PAT foram conectadas. As ferramentas PAT
utilizadas: FTIR-Metler Toledo, FBRM-Metler Toledo e PVM-Metler Toledo.
 O iControl 5.5 é usado para enviar e receber informações para o reator, iC IR é usado
para se comunicar com a sonda IR, iC FBRM é usado para se comunicar com a
ferramenta PAT FBRM, iC PVM 7.0 é usado para se comunicar com o microscópio.
 Na GUI (Graphical User Interface) do IC FBRM, a contagem de partículas lê zero
porque todas as partículas são depositadas no fundo do reator, pois o experimento de
crescimento de cristais ainda não começou.
 Na GUI do IC IR a altura do pico em 1516 cm-1 corresponde à concentração de
paracetamol (Beer Lambert), esta altura de pico é monitorada para ver como ele muda
em relação ao tempo
 A GUI iControl5.5 é lançada para configurar o Procedimento Operacional Padrão
dentro do reitor.
 A velocidade de agitação é ajustada para 350rpm TP proporcionar agitação.
  A temperatura do reator é ajustada para 50oC e esta temperatura foi mantida por 45
minutos.
 Após 45 minutos, a solução foi resfriada a 20 graus (Tw)
 Após o resfriamento para 20Oc, um tempo de espera de 48 horas foi estabelecido.
 Após 48 horas, o carregamento de sementes de 80% (rendimento teórico * 0,8) foi
introduzido no cristalizador.
 O segundo experimento foi repetido utilizando-se o mesmo procedimento de trabalho
padrão, com carga de 50% de sementes

GRÁFICO DO EXPERIMENTO 1

78

76

74
50 % seed loading
72 80 % seed loading
C, g/750 mL of IPA

70

68

66

64

62

60
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig. 3

A figura 3 mostra um desvio em relação aos resultados esperados. Nos resultados esperados,
a concentração de depleção do paracetamol dissolvido em solvente é alta com alta carga de
sementes e mais lenta com baixa carga de sementes. Mas, na figura acima, a depleção da
concentração de paracetamol com 50% de carregamento de sementes é quase semelhante,
com 80% de carregamento de sementes com 80% de carregamento de sementes sendo
ligeiramente mais lento. A razão para esse desvio pode estar ligada à nucleação secundária
ocorrida no primeiro experimento onde o cristalizador foi carregado com 50%| carregamento
de sementes. A nucleação secundária é o nascimento de novos cristais na presença de cristais
precursores da mesma substância (Briuglia, 2018). A presença desses cristais nucleados
secundários significa que o número de cristalizadores aumentará. Consequentemente, a
transferência de massa de paracetamol na solução de supersatuirate para os cristais
aumentará. A nucleação secundária pode ter ocorrido devido a alguns distúrbios externos ou à
presença de algumas impurezas indesejadas na solução.

14
DC,g crystallised/750 mL of IPA

12

10
50 percent seed
8 loading
80 % seed load-
6 ing

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig 4 Massa cristalizada vs Tempo

Na Figura 4, em t=0, não ocorre cristalização. Então, dentro de 200 minutos há um rápido
aumento na massa cristalizada. Cerca de 10g de paracetamol são cristalizados dentro desse
prazo. Várias horas se passaram antes que ocorresse uma cristalização de massa de 10-12g. E
chegou ao ponto de saturação.

1.2
1.18 50% seed loading
1.16 80% seed loading
1.14
1.12
S = C/C*

1.1
1.08
1.06
1.04
1.02
1
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min
 Fig. 5

A Figura 5 também expressa desvios semelhantes em relação aos resultados esperados. Nos
resultados esperados, a razão de supersaturação deve ser consumida lentamente com uma
carga de sementes de 50%, mas com uma carga de sementes de 80%, a supersaturação deve
ser consumida muito mais rapidamente. Mas na figura 5, a razão de supersaturação é
consumida quase em uma taxa semelhante para ambos os casos de carregamento de sementes,
com 80% sendo ligeiramente menor. A razão para esse desvio também pode estar ligada à
Nucleação secundária, conforme discutido na figura 3.

1200

1000
qe, g crystallised/g of seed mass

800
50% seed loading
80% seed loading
600

400

200

0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800
Time, min

Fig. 6 Quantidade de cristais transferidos por unidade de massa de semente

Nucleação secundária
 132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

Particle counts
300
102
250
92
200

82 150
50 % seed loading < 10 microns 100
72 10-100 microns 100-1000 microns 50

62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

Time, min

Fig 7 Contagem de partículas vs Tempo (50% de carregamento de

sementes)

Na figura 7, devido à ocorrência de nucleação secundária no primeiro experimento realizado

com 50% de carga de sementes, a contagem de partículas para partículas menores que 10
mícrons aumentou progressivamente. Um ligeiro aumento na contagem de partículas dentro
de 10-100 mícrons também foi observado. Na ausência de nucleação secundária, a contagem
de partículas deve permanecer constante.
 132 500

450
122
400
112 350
C, g/750 mL of IPA

300

Particle counts
102
80 % seed loading < 10 microns 250
92
10-100 microns 100-1000 microns 200

82 150

100
72
50
62 0
0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600
Time, min

Fig 8 contagem de partículas vs Tempo (80% de carregamento de sementes)

A Figura 8 representa a contagem de partículas vs o tempo no segundo experimento de 80|%

de carregamento de sementes. Não há nucleação secundária neste experimento e, como
resultado, a contagem de partículas para toda a faixa de mícrons de partículas permaneceu
constante durante todo o processo de cristalização. Além disso, um ligeiro aumento é
observado na contagem de partículas para toda a faixa de mícrons de partículas antes que ela
permaneça constante. Isso ocorre porque, após a semeadura do cristalizador, as sementes se
aglomeram levemente e, ao serem agitadas pelo impulsor, se quebram em partículas únicas.
Após alguns minutos, a contagem real será detectada pelo FBRM e a contagem se tornará
constante.
 Figura 7 um gráfico de tempo/qe vs tempo

CÁLCULOS

EXPERIÊNCIA 1:

C= 76,04g de paracetamol

Volume do Reator = 750ml de Isopropanol

Concentração de solubilidade (C*) = 108g /kg de isopropanol @ 20oC

Carregamento de sementes 50%

Tamanho da semente: 180-200um

A concentração de solubidade em g/kg será convertida em g/ml

C* @ 20oC = 108,78g de paracetamol

Kg de solvente 1
 g de paracetamol 2

g solvente

g paracetamol 3

L solvente

g paracetamol 4

750ml de solvente

Para o passo 1, 1kg = 1000gramas

108,78/1000 = 0,10878 g de paracetamol

g solvente

Para a etapa 2

Densidade = Massa

Volume

Densidade do isopropanol = 786g/l

786g = 1L

1g = x

x = 1/786 = 0,001272L
C* = = 0,10878 g / 0,001272L = 85,5158 g de paracetamol

L solvente

Para a etapa 3

1L = 1000ml

Se 1000ml = 85,5158ml

750ml = x

x(C*) = 64,125 g de paracetamol

750ml Solvente

S= C/C* = 76,04/64,125= 1,2

Massa a cristalizar = C-C* = 76,04-64,125= 11,923 g de paracetamol

750ml de solvente

ΔC -> massa cristalizada a qualquer momento, t, g/750 mL de IPA.

C=C 0−( ∆ C ) theoretical

A razão de supersaturação pode ser obtida usando a fórmula

S = C/C*

A massa cristalizada sobre a massa unitária de cristais de sementes é dada por

qe=(Co-C)*(V/M)

C= C0-ΔC

Em t=200 seg para carregamento de 50% de sementes

C@t=0 = C 0= 76,048g/750ml

C*= 64.125g/750ml

ΔCteórico = C0-C* = 76.048g/750ml - 64.125g/750ml =11.923g/750ml

( I 0−FTIR)∗( ∆ C ) t h eoretical 11.923

∆ C= = 0.3624- 0.3576 * = 1.306719
I 0−I f 0.3624−0.3185

Massa cristalizada em unidade de massa fora do cristal da semente

V= 750ml

Sementes = 0,5 *( ΔCteórico )= 0,5*11,923 = 5,9615g

750
qe = 76.048- 75.40723* =¿80.614g/g
5.9615
Da figura 7

t 1 t
= +
qe k ϑ qm qm
2

y = mx + c

y = 0,0007x + 0,0212

inclinação (m) = 0,0007

intercept(c) = 0,0212

1
qm =
slope
1 g of paracetamol
qm = =1428.6
0.0007 g of seeds
1
interceptação = 2
k ϑ qm
1
Portanto k ϑ= 2
qm ∗intercept
 1 ml of solvent
k ϑ= =0.00002311
2
(1428.6) ∗0.0212 g of paracetamol∗min

EXPERIÊNCIA 2:

Todas as condições de processo permanecem as mesmas do experimento 1, com exceção do

carregamento de sementes que é de 80%

Em t = 200 segundos para 80% de carregamento de sementes

Massa cristalizada em unidade de massa fora do cristal da semente

ΔCteórico = C0-C* = 76.048g/750ml - 64.125g/750ml =11.923g/750ml

V= 750ml

Sementes = 0,8 *( ΔCteórico )= 0,5*11,923 = 9,5384g

75.44777∗750
qe = 76.048− =47.192 g /g
9.5384

Da figura 7
t 1 t
= +
qe k ϑ qm qm
2

y = mx + c

y = 0,001x + 0,0588

inclinação (m) = 0,001

intercepto = 0,0588

1
qm =
slope
1 g of paracetamol
qm = =1000
0.001 g of seeds
 1
interceptação = 2
k ϑ qm
1
Portanto k ϑ= 2
qm ∗intercept
1 ml of solvent
k ϑ= =0.00001701
2
(1000) ∗0.0588 g of paracetamol∗min

EXERCÍCIO DE CRISTALIZAÇÃO

Precisamos cristalizar um API a 40 graus C. A solubilidade deste composto a 40 graus C é de 100 g/L.
Projete um experimento de crescimento de cristais (explique qual será a massa do API que
precisamos adicionar, massa da semente, como você criará a supersaturação) para as seguintes
condições experimentais

: Temperatura de trabalho: 40 oC

Razão de supersaturação inicial, S = 1,2

Carregamento de sementes, 50%

Volume do reator: 500 mL (vamos adicionar 500 ml de solvente)

Densidade do solvente: 786 kg/m3 ou g/

SOLUÇÃO

CONCLUSÃO

TECNOLOGIA ANALÍTICA DE PROCESSOS

"A Indústria 4.0 é considerada uma nova etapa industrial em que diversas tecnologias

emergentes estão convergindo para prover soluções digitais". (Reinhardt, 2020) A Indústria

4.0 engloba a Otimização da Tecnologia da Informação e Comunicação (TIC), a utilização da

internet, a incorporação de Sistemas Físicos e Cibernéticos (CPS) na Arquitetura Empresarial

(EA) e a melhoria da Infraestrutura (Djunaedi, 2019) já existente. Nos últimos anos, as

técnicas da Indústria 4.0 começaram a exercer influência sobre os princípios de

funcionamento da indústria farmacêutica e os órgãos reguladores foram implementados para

garantir a segurança ambiental e o bem-estar da sociedade (Reinhardt, 2020).

"Pharma 4.0 é o termo usado para descrever a Indústria 4.0 em um ambiente de fabricação

farmacêutica" (Trevor, 2017). Por muitos anos, a grande maioria das indústrias farmacêuticas

executa suas operações inclinando-se para o processamento em lote em vez do processamento

(Lee, 2015) contínuo. As operações baseadas em lotes em empresas farmacêuticas são

bastante ineptas e seu conceito menos compreendido em comparação com vários outros

processos químicos. "Estima-se que a indústria farmacêutica desperdice até US$ 50 bilhões

por ano em processos ineficientes. Várias matérias-primas – incluindo o ingrediente

farmacêutico ativo (IFA) – são produzidas em instalações separadas em todo o mundo,

aumentando a ineficiência geral da fabricação (Massey, 2016) em lote". Além disso, a FAD

afirma que um número registrado de 300 medicamentos está em falta e isso se deve à

contaminação que ocorre durante as operações (Padmanabhan, 2017) baseadas em lotes. A

fabricação contínua é considerada como tendo melhores perspectivas do que a fabricação em

lote na indústria farmacêutica, pois oferece menores taxas de ineficiência, aumenta a

flexibilidade de fabricação e melhora a qualidade geral, incorporando tecnologia analítica de

processo moderna no processo de fabricação para garantir um processo (Victoria Pauli. Yves

Roggo. Laurent Pellagatti. Nguyen Trung, 2019) controlado. A incorporação da Tecnologia

Analítica de Processo pode ser prontamente alcançada, pois "o equipamento de processamento

contínuo opera principalmente em estado estacionário, tornando-o um ajuste ideal para automação e

monitoramento de processos via tecnologia analítica de processo (PAT).". (Birbeck, 2020) Além

disso, há uma demanda da indústria farmacêutica por parte do Governo Federal para melhorar a

qualidade dos medicamentos, eliminar a escassez de medicamentos e aumentar a acessibilidade dos

medicamentos para os pacientes médicos, o que facilitou a aprovação do processo contínuo pelo FDA

(Food and Drug Administration), pois envolve "Qualidade por design" e Tecnologias (Birbeck, 2020)
Analíticas de Processo. QbD (Quality by Design) é uma nova abordagem científica para o design de

produtos que o formaliza, automatiza testes manuais e simplifica a solução de problemas. Ele

emprega uma abordagem sistemática para garantir a consistência, obtendo uma compreensão

abrangente da compatibilidade de um produto acabado com todos os componentes e processos

envolvidos em sua fabricação. Em vez de depender apenas de testes de produtos acabados, o QbD

oferece informações no início do processo de produção. Como consequência, um problema de

qualidade pode ser investigado minuciosamente e a origem do problema facilmente encontrada (Dey

Rummel, 2018). Embora o QbD e o PAT sejam tipicamente associados ao processamento contínuo,

eles podem encontrar aplicações na fabricação em lote e fornecer benefícios significativos. Como

resultado, o uso dessas ferramentas de controle de qualidade não empurra ou apressa os fabricantes de

lotes para territórios não fretados, mas os incentiva a aceitar uma planta de produção contínua depois

de experimentar os benefícios do PAT em uma fase (ADARE PHARMA SOLUTIONS, 2019) de

fabricação em lote. Além disso, o PAT é capaz de transformar um processo em lote em um processo

contínuo, fornecendo informações contínuas e de qualidade em tempo real. Isso permite verificações

regulares de qualidade ao longo do caminho, eliminando a necessidade de uma verificação de

qualidade final antes de liberar um lote. Os fabricantes podem "entrar" e "transmitir" matérias-primas

e produtos acabados suficientes para satisfazer a demanda em vez de fabricar quantidades finitas. Os

benefícios de um processo contínuo incluem o uso mais produtivo de equipamentos, o aumento da

produtividade e a melhoria da eficiência (CHEMananger, 2015).

A Tecnologia Analítica de Processo (PAT) é uma técnica para projetar, analisar e controlar

processos de fabricação farmacêutica através de medições de atributos críticos de qualidade e

desempenho de matérias-primas e processadas com o objetivo de garantir a qualidade do

produto final, o objetivo é desenvolver um processo global eficiente, reduzindo ou

eliminando o excesso de processamento, melhorando a eficiência e minimizando o

desperdício (Kirschner, 2010). A Tecnologia Analítica de Processos é de grande importância

na indústria farmacêutica, pois a maioria dos IFA e medicamentos são estruturalmente

complexos e se desenvolvem através de processos complexos/rigorosos. Portanto, apenas o

teste do produto final por si só não é adequado para garantir a qualidade máxima do produto.

Além disso, as operações farmacêuticas envolvem processos down-streaming, que são séries

de operações unitárias usadas na separação e purificação de bioprodutos/IFA em grande

escala, o que normalmente é caro (Misra, 2015). Assim, a aplicação do PAT nesse campo é

fundamental, pois incorpora estratégias de teste analítico e de processo bem desenhadas e

rigorosas (que envolvem o exame de materiais recebidos, materiais em processo,

intermediários de processo isolados, substâncias medicamentosas e produto final de

medicamento), o que permite confiança na qualidade (John D. Orr, 2017) do produto e reduz

o custo. Em resumo: Maior conscientização do processo/produto, maior controle do

processo de produção e integração da qualidade no produto desde a fase de projeto são os

três principais benefícios da introdução do PAT na indústria (Scott Bradley, 2006)

farmacêutica. O PAT oferece uma gestão aprofundada dos processos e, assim, melhora sua

robustez por meio do monitoramento on-line de alguns parâmetros críticos necessários no

processo. A espectroscopia (infravermelho próximo, infravermelho, Raman) é um

instrumento popular, mas outros sensores ópticos como sondas de turbidez ou FBRM são

frequentemente usados (Focused Beam Reflectance Measurements). A análise de grandes

dados espectrais multidimensionais produzidos pelos métodos PAT também requer

ferramentas multivariadas de aquisição e análise de dados. Quimiometria é uma disciplina

química que usa métodos estatísticos e matemáticos para extrair e interpretar dados de

instrumentos (Jacques, 2015) espectrais PAT. Uma importância importante do

monitoramento on-line dos processos pode ser vista nas operações da unidade de secagem.

Nas indústrias química e farmacêutica, a secagem é parte integrante do processo de

fabricação. As condições de secagem e a produtividade têm um grande impacto na qualidade

do produto. Além disso, essa operação unitária costuma ser o gargalo de todo o processo.

Como resultado, o monitoramento on-line do processo de secagem resultará em uma

redução substancial no tempo de ciclo, bem como no trabalho analítico e nos custos

relacionados. O monitoramento da corrente de vapor na linha de vácuo (headspace) e a

medição direta do solvente residual no pó são as duas principais escolhas. A espectrometria

de massa ou espectroscopia pode ser usada para rastrear o solvente na linha (Jacques, 2015)

de vácuo.

Ferramentas e técnicas de tecnologia analítica de processo (PAT) para rastreamento e

controle de processos downstream nas indústrias (N.N. Mistra, 2015) biotecnológica e
farmacêutica.

(Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013) discute a aplicação de ferramentas PAT, como
espectroscopia NIR e Raman , para controle de processos em aplicações de revestimento de
filmes farmacêuticos. O método de adicionar uma tinta comestível à superfície de um tipo de
dosagem farmacêutica para obter benefícios específicos é conhecido como revestimento de
comprimidos (Aalok Basu, 2013). Revestimento não funcional, revestimento funcional e
revestimento ativo são três formas de revestimento para a produção de formas farmacêuticas
sólidas. O papel do revestimento funcional é mascarar o gosto ou cheiro ofensivo de um
produto e proteger o ingrediente farmacêutico ativo que pode ser propenso a se degradar no
ambiente ácido do estômago e também proteger a mucosa gástrica contra IFA agressivo. O
revestimento não funcional melhora a estética das drogas e a distinguibilidade para facilitar a
ingestão e a deglutição e também oferece uma camada protetora para combater as influências
ambientais externas negativas. Um API está presente em revestimentos ativos. Revestimento
de filme, revestimento de açúcar e revestimento de prensa são os três estilos de técnicas de
revestimento de comprimidos. A técnica mais comum é o revestimento por película, que é
usado em quase todos os novos itens revestidos que entram no mercado. A deposição de um
filme fino de polímero cobrindo o núcleo do comprimido, normalmente por pulverização, é
conhecida como revestimento de filme. Um polímero é suspenso em um meio líquido
adequado com outros ingredientes, incluindo pigmentos e plastificantes no líquido de
revestimento (solução ou suspensão). Uma cama giratória dentro de uma panela perfurada é
pulverizada com a solução. Ao soprar ar quente através da cama de comprimidos, os
comprimidos são secos. As condições de secagem facilitam a evaporação do solvente da
película fina que envolve o núcleo (Badawy Sherif I. F, 2019) do comprimido. A espessura
da camada é relevante em operações de revestimento. Para garantir a resistência gastro, um
tipo de dosagem deve ter uma espessura mínima e sem rachaduras no filme. Na ausência
dessas condições, o IFA seria liberado (parcialmente) no líquido gástrico ácido, resultando
em degradação do IFA, bem como irritação ou dano à mucosa do estômago. O final do
processo de revestimento é estimado a partir da espessura. O valor recuperado do
monitoramento próximo da quantidade de líquido de revestimento (suspensão ou solução) é
usado como base para calcular a quantidade de massa de revestimento seco. A área
superficial e a densidade do material a ser revestido são parâmetros que definem ou
determinam a espessura do filme. Quando a quantidade especificada de líquido de
revestimento foi absorvida, o processo é interrompido. Inevitavelmente, há perda de líquido
de revestimento devido à secagem por spray e aderência da parede, a medição é imprecisa.
Assim, o cálculo ou medição direta da espessura do filme durante o processo de revestimento
melhoraria o monitoramento do processo de revestimento. Isso pode ser alcançado integrando
o NIR no processo de revestimento, pois oferece medições em linha, que é um método
alternativo melhor do que os métodos em linha ou off-line, porque produzem resultados oportunos
que possuem intervenção significativa no processo(Knop Klaus, Kleinebudde peter, 2013).

Contudo (C. Cahyadi, 2010)relataram que a espectroscopia Raman foi encontrada

para ser mais eficiente do que NIRS em distinguir a espessura do revestimento sob
várias condições de processo. A tecnologia de espectroscopia Raman para
monitoramento do processo/espessura do revestimento tem sido relatada
severamente na literatura. (Wirges M, 2013) utilizou espectroscopia Raman para
medir a espessura do revestimento em comprimidos revestidos com supercélulas
sob várias condições de processo. O A figura abaixo resultante do experimento compara
os resultados de uma execução típica de revestimento controlado em linha com os valores de
referência produzidos off-line. O modelo foi transferido com sucesso da balança de
laboratório (3 kg) para a escala de produção (260 kg). Com um desvio relativo de menos de
2% para o conteúdo da API no revestimento, o ponto final do processo pode ser determinado
com precisão.
 Fig Volume API em linha vs. tempo de revestimento conforme previsto pelos dados
Raman em linha (quadrados pretos) e calculado off-line com HPLC (círculos vermelhos, DP
médio, n = 10)

(Barrios Sosa Ana C, 2011) utilizaram ferramentas PAT para a produção de Diidro-1H-imidazol.

Uma nova abordagem para a terapia do câncer envolve a inibição de MDM2 (Oncoproteína),

cuja superprodução em muitos tumores foi encontrada para prejudicar a atividade de p53, que

é um supressor de tumor que tem um papel importante na regulação do ciclo celular. Diidro-

1H-imidazol 8 é um membro típico desta classe de compostos. As ferramentas PAT são

incorporadas neste processo para alcançar uma saída eficaz em escala de vários quilogramas

de Diidro-1H-imidazol 8, monitorando de perto a síntese do intermediário chave 4S, 5R-7. Os

parâmetros monitorados são os níveis de fosgênio (devido à natureza perigosa deste reagente)

durante a síntese do intermediário. A ferramenta PAT particularmente adequada para isso é a

espectroscopia no infravermelho devido às fortes bandas de absorção deste composto em 849

e 1827 cm-1 e técnica de monitoramento em tempo real.

 Fig Tendências na reação do triphosgene (2a) ao fosgênio (3) ao longo do tempo (h)
durante uma corrida de produção, seguida pela reação do fosgênio (3) com o intermediário 4
(Barrios Sosa Ana C, 2011).

A ferramenta IR PAT foi integrada para monitorar os níveis de fosgênio na síntese do

intermediário. A partir da figura acima, as tendências decrescentes de 2a e 3 mostram a
completa degradação do precursor fosgênio do fosgênio e verificam a ausência desses
materiais perigosos antes de serem transferidos para o reator para a conversão final do
intermediário em diidro-1H-imidazol 8. A ausência de fosgênio reduz a possibilidade de
produção descontrolada de gás fosgênio em lotes subsequentes, o que poderia ser causado
pela exposição incompatível do difosgênio aos solventes e reagentes envolvidos no processo.

(Barrios Sosa Ana C, 2011) também fez aplicação do FBRM Lasetec para identificar condições
que poderiam minimizar o risco de cristalização do indesejado isômero intermediário 4R,5S-
7 como 4S,5R-7 é o produto desejado para ser isolado.

Perfil FIG das mudanças de partículas rastreadas (contagens/seg, No Wt 10-50) na

cristalização do produto 4S,5R-7 a partir de uma solução de metanol ao longo do tempo

A taxa de crescimento dos cristais foi mais rápida nas primeiras 2 horas do processo de
resfriamento, como mostra a Figura 7. Um segundo estágio de nucleação foi observado
quando a temperatura atingiu 23 C e a cristalização pareceu ter atingido o equilíbrio. Após a
segunda etapa de nucleação, uma amostra da lama foi coletada, e os sólidos foram filtrados e
analisados usando HPLC quiral. Os resultados revelaram que a rápida cristalização do
indesejável isômero 4R,5S-7 foi a causa do crescimento súbito. Os valores em % indicam a
pureza por HPLC quiral.
ESPECTROSCOPIA RAMAN

"A espectroscopia Raman, em sua classificação mais geral, é uma forma de espectroscopia
vibracional, que envolve emissão e absorção de luz infravermelha (IR) e visível (como a forma de
interação baseada em luz com a molécula)". (Chang, 2004) A espectroscopia Raman tem um
desempenho melhor do que a espectroscopia IR, RMN de prótons, massa e UV, com exceção do
estudo de gases. No entanto, é caro em comparação com esses outros métodos (Chang, 2004). A
grande maioria dos fótons se dispersa ou se espalha na mesma energia que os fótons incidentes
quando a luz interage com moléculas em um gás, líquido ou sólido. é conhecido como espalhamento
de Rayleigh ou espalhamento elástico. Uma pequena porcentagem desses fótons, em torno de 1 em
10.000, pode se espalhar em uma frequência diferente do fóton incidente. O efeito Raman, ou
espalhamento inelástico, é nomeado em homenagem a Sir C.V. Raman, que o descobriu e recebeu o
Prêmio Nobel de Física em 1930 por seu trabalho. O Raman tem sido usado para uma ampla gama de
aplicações desde então, desde diagnósticos médicos até ciência de materiais e análise de reações. O
Raman permite que o consumidor colete a assinatura vibracional de uma molécula, que fornece
informações sobre como ela está alinhada e como interage com outras moléculas no ambiente. A
espectroscopia FTIR está mais preocupada com mudanças no momento dipolar, enquanto Raman
analisa mudanças na polarizabilidade de ligações moleculares. A interação da luz com moléculas
induz a deformação de nuvens de elétrons. Uma mudança na polarizabilidade é o nome para essa
deformação. Os modos ativos Raman são criados quando ligações moleculares sofrem transformações
energéticas complexas que causam alterações na polarizabilidade. Quando os fótons interagem com
moléculas que contêm ligações atômicas homonucleares, como ligações carbono-carbono, enxofre-
enxofre e nitrogênio-nitrogênio, a polarizabilidade das moléculas muda. Estes são exemplos de
ligações que produzem bandas espectrais ativas Raman, mas não são visíveis ou difíceis de detectar
no espectro FTIR. Os processos de cristalização são monitorados por espectroscopia Raman em linha,
que revela mecanismos e cinética de reação. Esses dados, quando combinados com ferramentas de
análise, permitem melhor compreensão e otimização das reações. (Metler-Toledo, n.d.)
Sondas Raman comerciais para várias aplicações, incluindo (a) uma sonda de imersão de quinze pés;
(b) uma sonda de imersão convencional, com cerca de um metro de comprimento; e (c) um corpo de
sonda para uma sonda sem contato com adaptação para aceitar ópticas de distância focal diferentes.
(Jestel, 2005)

TECNOLOGIA DE RESEONÂNCIA DE MICRO-ONDAS (MRT)

A técnica MRT é baseada na interação de moléculas de água e campos eletromagnéticos em evolução.

O sinal MRT resultante é uma banda cujo pico de frequência e largura de banda diminuem à medida
que a carga de água e material aumenta, permitindo medições simultâneas de umidade e densidade de
materiais (Lourenço Vera, 2011) sólidos. Esta técnica utiliza a propriedade constante dielétrica da
água, que é maior do que a maioria dos materiais. A técnica de espectroscopia NIR desempenha uma
função semelhante à MRT, mas tem certas desvantagens, como apenas analisar ou estimar a umidade
da superfície e não penetrar em toda a carga de material (Nel, 2016).

(Jochen Scholz, 2010) Unidades principais de figo de sistemas de ressonância de micro-ondas

ESPECTROSCOPIA NO INFRAVERMELHO PRÓXIMO

Ingredientes, intermediários e produtos acabados são submetidos à espectroscopia NIR para análise
composicional, funcional e sensorial. É usado nas indústrias de alimentos e rações, agrícola,
laticínios, farmacêutica e química, que estão constantemente sob pressão para produzir bens que
atendam às especificações do consumidor, aumentando a produtividade e a lucratividade da
indústria. O NIR pode ser usado para gerenciamento quantitativo (determinação da concentração),
qualitativo (identificação de matérias-primas, intermediários e produtos acabados) e de processo.
Ele lhe dirá quanta umidade, proteína, gordura e amido estão em seus alimentos. Na faixa do
infravermelho, um espectrômetro NIR mede tons e tons combinados de vibrações moleculares,
especialmente vibrações assimétricas que são intensas na faixa do infravermelho próximo, como
vibrações de estiramento envolvendo ligações de hidrogênio (por exemplo, C-H, O-H e N-H). O feixe
de luz atinge a grade de difração, que age como um prisma para dividir a luz em seus comprimentos
de onda constituintes. É possível detectar todo o espectro de comprimento de onda
simultaneamente usando matrizes de diodos InGaAs. A absorção de radiação eletromagnética (EM)
em comprimentos de onda que variam de 780 a 2.500 nm é a base para a espectroscopia no
infravermelho próximo (NIR). O detector testa a transmitância e a absorbância da amostra depois
que a luz interage com ela. A quantidade de luz que passa totalmente pela amostra e atinge o
detector é chamada de transmitância. A absorbância é um cálculo da quantidade de luz que uma
amostra absorve. O detector detecta a luz que passa pela amostra e transforma os dados em um
display digital. A frequência (f, geralmente em Hz), o comprimento de onda () e a energia de fótons ()
da radiação eletromagnética são usados para descrevê-la (E). A frequência é inversamente
proporcional ao comprimento de onda. A energia dos fótons é proporcional à sua frequência. O
comportamento da radiação EM quando interage com átomos e moléculas é determinado pela
quantidade de energia que carrega. A radiação NIR, por exemplo, tem a capacidade de induzir
sobretons em vibrações moleculares. Diferentes ligações de moléculas absorvem sobretons em
frequências específicas que são específicas de sua estrutura (Zeiss International, n.d.).

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