2.2 Bases Biolgicas do TDAH 2.2.

1 Neuroanatomia do TDAH A teoria proeminente que no TDAH existe uma disfuno da neurotransmisso dopaminrgica, com uma conseqente desregulao dos circuitos dopaminrgicos. Isto inclui a rea frontal (pr-frontal, frontal motora, giro do cngulo); regies subcorticais (estriado, tlamo mediodorsal) e a regio lmbica cerebral (ncleo acumbens (NAc), amgdala e hipocampo) (Castellanos, 1997; Dinn et al., 2001). Alguns estudos mostram evidncias do estriado na modulao da ateno e impulsividade no TDAH (Aylward at al., 1996; Catellanos et al., 1996b). A impulsividade no TDAH pode estar ligada ao prejuzo na transmisso da dopamina via projees estriado-cortical frontal (Castellanos, 1997; Rubia et al., 1999, 2001; Swanson et al., 1998; Vaidya et al., 1998). 18 Estudos recentes demonstraram que no s os neurotransmissores dopaminrgicos, mas tambm os noradrenrgicos esto implicados no TDAH (Solanto 1998; Han e Gu, 2006). O prejuzo nas tarefas executivas est relacionado com o crtex pr-frontal dorso lateral (Castellanos, 1997; Dinn et al., 2001). O envolvimento destas regies no exclui a participao de regies que no esto conectadas com o sistema dopaminrgico (como crtex parietal e cerebelo) (Aman et al., 1998). O crtex prfrontal tem conexes motoras e sensoriais para estruturas subcorticais como o ncleo caudado e o cerebelo. Estes circuitos regulam a ateno e a ao, inibindo pensamentos e comportamentos inapropriados e coordenando suas aes: metas e direes. Estudos neurolgicos identificaram prejuzos em pacientes com TDAH por suas performances em tarefas requerendo a funo do crtex pr-frontal, e estudos por neuroimagem confirmaram insuficincias funcionais e estruturais no circuito do crtex pr-frontal. Pacientes com TDAH mostraram alteraes genticas, incluindo genes relacionados com a neurotransmisso das catecolaminas (Arnsten e Li, 2005). Leso no crtex pr-frontal produz sintomas como esquecimento, distratibilidade, impulsividade e desorganizao. A projeo dopaminrgica mesocortical est relacionada s funes cognitivas como fluncia verbal, aprendizado, vigilncia durante funes executivas, manuteno e concentrao da ateno, priorizao de comportamentos e modulao de comportamento baseado em indcios sociais. J as vias noradrenrgicas pr-frontais esto associadas na manuteno do foco da ateno, bem como na medio da disposio, fadiga, motivao e interesse (Stahl, 2000). 19 Os sintomas de hiperatividade e impulsividade nesse transtorno no parecem ser controlados pelas mesmas vias dopaminrgicas e noradrenrgicas que controlam a desateno. O candidato mais provvel para controlar a hiperatividade e a impulsividade no TDAH a via dopaminrgica nigroestriatal. A atividade motora controlada por esta via (Stahl, 2000). Atualmente, a base neurolgica para o TDAH no est definida, no havendo prejuzo em uma nica regio cerebral; havendo evidencias de hipofuno dopaminrgica no lobo frontal e nos gnglios da base. Estudos recentes com imagem de ressonncia magntica (MRI) sugerem que existe menos atividade neural na regio frontal e nos gnglios da base (Zametkin et al., 1993; Baumgardner et al., 1996; Castellanos et al., 1996a; Filipek et al., 1997; Mataro et al., 1997), e alteraes no crtex cingular anterior em sujeitos que apresentam TDAH (Bush et al., 1999). Estudos funcionais de imagem (tomografia computadorizada por emisso de fton SPECT e tomografia por emisso de psitron - PET) tm demonstrado uma

reduo no metabolismo em ambas as regies; frontal e gnglios da base (Sieg et al., 1995; Ernest et al., 1998; Lou et al., 1998; Ernest et al., 1999). 2.2.2 Neuroqumica do TDAH Muitos estudos indicam que a patognese do TDAH est em uma disfuno no sistema dopaminrgico. No apenas o metilfenidato, mas a anfetamina e outros frmacos estimulantes inibem a atividade do transportador de dopamina (DAT) e aumentam o nvel de dopamina nas sinapses. O metilfenidato atua 20 controlando os sintomas de TDAH (DiMaio et al., 2003). Estudos de ressonncia magntica e PET (Ernst et al., 1999) demonstraram anormalidades em reas neuroanatmicas ricas em dopamina em crianas que apresentam TDAH. Estudos com animais sugerem que anormalidades do neurotransmissor dopamina pode ser o centro do controle motor (Girus et al., 1996; Accioli et al., 1996) e de outras funes neuropsicolgicas que so afetadas no TDAH (Goldman-Rakic et al., 2000). Estudos sobre a neurobiologia do TDAH (Faraone and Biederman, 1998; Solanto 1984), concluram que enquanto no h uma nica fisiopatologia para este transtorno, muitos dados indicam uma disfuno nas vias fronto-corticais que controlam o comportamento e a ateno (Levy e Swanson, 2001). Estudos de neuroimagem (Casey et al., 1997; Giedd, 1994; Castellanos, 1996b) direcionam a ateno para diferenas morfolgicas e fisiolgicas nos sistemas pr-frontal estriado, que so ricos em dopamina. Estudos genticos tm sugerido associao do TDAH com o DAT (Cook et al., 1995; Gill et al., 1997) e com o receptor de dopamina D4 na 7-repetio do alelo (LaHoste et al., 1996; Smalley et al., 1998). O DAT uma fosfoprotena neural que remove o neurotransmissor dopamina do espao sinptico e regula sua disponibilidade para os receptores pr e ps sinpticos (Zahniser e Doolen, 2001; Vaughan, 2004). A desregulao do nvel de dopamina causado pela funo inapropriada do DAT est associada com muitas doenas neurolgicas, incluindo a depresso, o TDAH e abuso de psicoestimulante (Miller et al., 1999). 2.8 Regies Cerebrais e TDAH A ao reguladora do comportamento humano feita pelo lobo frontal, que exerce uma srie de funes de carter inibitrio como impulsos e velocidade de aes e pensamentos. No entanto o crebro formado por uma rede de coneces, 32 resultando em interligaes entre suas regies cerebrais formando uma rede de informao. Estas informaes so passadas atravs dos neurnios que no caso do TDAH seriam a dopamina e a noradrenalina. Neste estudo as estruturas onde sero avaliados os parmetros de estresse oxidativo sero: cerebelo, crtex pr-frontal, hipocampo, estriado e crtex. O cerebelo est ligado funo do equilbrio e coordenao dos movimentos, alm da aprendizagem motora. Ele auxilia tanto na seqncia de atividades motoras como na monitorizao, e faz ajustes corretivos nas atividades motoras produzidas por outra parte do encfalo (Machado, 2004; Guyton, 1993). O cerebelo auxilia o crtex cerebral no planejamento do prximo movimento seqencial com antecedncia de frao de segundos, enquanto o movimento presente ainda est sendo executado, ajudando assim, a evoluir suavemente de um movimento para o outro (Guyton, 1993). O hipocampo, que faz parte do sistema lmbico, atua na regulao do comportamento emocional, memria e aprendizagem. Do ponto de vista neuroqumico, as reas enceflicas relacionadas ao comportamento emocional so importantes porque apresentam enorme diversidade

de substncias ativas, como as monoaminas. A riqueza dessas reas em monoaminas, em especial a noradrenalina, serotonina e dopamina, muito significativa tendo em vista que muitos medicamentos usados para o tratamento de distrbios do comportamento agem modificando o teor das monoaminas cerebrais (Machado; 2004). As conexes do corpo estriado so muito complexas. Sabe-se hoje que suas funes so exercidas atravs de um circuito bsico que liga o crtex cerebral, o qual por sua vez, modulado ou modificado por circuitos subsidirios ou satlites 33 que a ele se ligam. O estriado (ncleo caudado e o putmen), assim como o cerebelo, tem a funo do planejamento motor. Alguns autores acreditam que o estriado tambm pode influenciar a rea pr-frontal, ligada a funes psquicas (Machado, 2004). O crtex pr-frontal faz associaes com o crtex e liga-se ainda com o sistema lmbico. Ele tem a funo de escolher opes e estratgias comportamentais mais adequadas situao fsica e social; manuteno da ateno e controle do comportamento emocional exercida juntamente com o hipotlamo e o sistema lmbico (Machado, 2004). No crtex cerebral chegam os impulsos provenientes de todas as vias da sensibilidade que a se tornam conscientes e so interpretadas. Do crtex saem os impulsos nervosos que iniciam e comandam os movimentos voluntrios e com ele esto relacionados aos fenmenos psquicos (Machado, 2004). 3 HIPTESES OU PERGUNTAS CIENTFICAS 1.A resposta aos parmetros de estresse oxidativo no tratamento com