Canalopatias

R3 UNN: Marta Rodrigues de Carvalho

Staff: Dr Maciel
  Desordens causadas por disfunções de canais iônicos

 A maioria das canalopatias está associada a doenças neurológicas

 Canalopatias neurológicas apresentam fenótipo paroxístico:

miopatias, neuropatias periféricas, epilepsia, migrânea, desordens de
movimento

 Perturbam a excitabilidade intrínseca da fibra, causando miotonia e

paralisia periódica

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7
Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7
Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7
 CANAIS IÔNICOS
 Poros glicoproteicos transmembrana que subsidiam a excitabilidade
celular

 Essenciais para potencial de repouso e potencial de ação

 Compostos por diferentes subunidades proteicas codificadas por genes

separados

 Complexo proteico macromolecular com estrutura similar básica

 Mutações afetam ativação dependente de voltagem, seletividade iônica,

inativação dependente de tempo/voltagem

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

Kandel. Princípios de Neurociências. 5ª edição.
Kandel. Princípios de Neurociências. 5ª edição.
Bassetto Jr, Carlos Alberto Zanutto. Estudo da atividade bloqueadora de nalquilsulfonamidas em canais iônicos, com ênfase em canais para
potássio / Carlos Alberto Zanutto Bassetto Junior, 2016
Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7
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 Canais de potássio
 Mais onipresentes e diversos

 Monotetrâmeros e
heterotetrâmeros com 4
subunidades alfa

 Associados a paralisia periódica

hipocalêmica e Síndrome
Andersen-Tawil

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Bassetto Jr, Carlos Alberto Zanutto. Estudo da atividade bloqueadora de nalquilsulfonamidas em canais iônicos, com ênfase em canais para
potássio / Carlos Alberto Zanutto Bassetto Junior, 2016
 Canais de cálcio voltagem - dependentes
 Responsáveis pelo acoplamento excitação-contração, liberação de
neurotransmissores, influxo de cálcio para efeito mensageiro
 Tipo L: lentos, sensíveis às diidropiridinas
 5 subunidades alfa1 (Segmento S4)
 Associado à paralisia periódica hipocalêmica

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 Canais de sódio
 Similares aos canais de cálcio
 Essenciais à despolarização rápida
 Segmento S4 → sensibilidade à voltagem
 Associado a paralisia periódica hipercalêmica, paramiotonia congênita,
paralisia periódica hipocalêmica tipo 2

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

Seldin and Giebisch's The Kidney, Chapter 62, 2167-2185
 Canais de cloreto
 Homotetrâmero – cada unidade
possui 1000 aminoácidos

 ClC-1: repolarização da
membrana após cada potencial
de ação

 Miotonia congênita
autossômica dominante ou
recessiva

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

Chloride channels as drug targets. Nat Rev Drug Discov 8, 153–171 (2009).
 Receptores Rianodina (RYR1)
 Controla o fluxo de cálcio do
retículo para o citoplasma

 Importância para contração

muscular

 4 subunidades idênticas

 Associados à miopatia central

core, hipertermia maligna,
síndrome bent spine

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

SILVERTHORN, 2016
 PARALISIAS PERIÓDICAS
 Falha transitória da excitabilidade das fibras musculares

 Falha em manter potencial de repouso normal → fibra

persistentemente refratária → incapaz de gerar um potencial de ação

 Subtipos clínicos de paralisia periódica: níveis de potássio sérico,

gatilhos provocativos associados e a coexistência de miotonia

 Associadas a mutações dos NaV, os canais de cálcio do tipo L ou

canais retificadores de potássio

Muscle: Fundamental Biology and Mechanisms of Disease, Chapter 73, 1013-1022

 MIOTONIAS
 Aumento patológico de excitabilidade: descargas prolongadas após a
cessação do esforço voluntário

 Pós-contrações involuntárias → rigidez muscular dependente da

atividade

 Rigidez miotônica mais severa com os primeiros movimentos →

melhora durante o esforço muscular contínuo (warm up)

 Paramiotonia: miotonia paradoxalmente piora com atividade repetida

 Mutações de CLC controlado por voltagem ou Nav(s)

Muscle: Fundamental Biology and Mechanisms of Disease, Chapter 73, 1013-1022

Muscle: Fundamental Biology and Mechanisms of Disease, Chapter 73, 1013-1022
Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7
DESORDENS GENÉTICAS DE
CANAIS IÔNICOS MUSCULARES
 HIPOCALÊMICA
1/100.000
Carboidratos, sal, repouso após exercício
Fraqueza generalizada, hiporreflexia
Maior incidência: Adolescência

Sintomas premonitórios (fraqueza, fadiga, sensação de peso nas pernas ou

dorso)
Nível de consciência preservado
Raramente afeta mm. faciais ou mm. respiratórios
Ocorre comumente em intervalos de semanas ou meses

Duram minutos, horas ou dias

Recuperação completa, com poucos sintomas residuais
Miopatia progressiva permanente pode se desenvolver tardiamente

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 HIPOCALÊMICA
FISIOPATOLOGIA
70%: CACNA1S (subunidade alfa 1 canal de cálcio dependente de
voltagem) - 1
10-20% SCN4A (subunidade alfa canal de sódio dependente de
voltagem)-17

DIAGNÓSTICO
Anamnese e exame físico
ECG, ENMG
Teste genético

TRATAMENTO
Modificações dietéticas; Evitar exercícios extenuantes; Reposição oral de
potássio
Inibidores da anidrase carbônica; Diuréticos poupadores de potássio
IECA/BRA
Durante ataques: K VO 1 mEq/kg; K EV 20-40 mEq/L de KCL em
manitol 5%

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 PARALISIA PERIÓDICA
HIPERCALÊMICA
10-20% Início: infância
Desencadeantes: descanso após exercício vigoroso, alimentos ricos em
potássio, fadiga
Geralmente ocorre com níveis séricos normais de K

Sintomas premonitórios
Menos severa do que PPhipoK
Poupa mm. respiratórios e oculares
Ataques: vários/dias ou vários/anos

Fraqueza generalizada é incomum

Normalmente breves (15-60 min), podem durar dias
Fenômenos miotônicos presentes entre ataques

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 PARALISIA PERIÓDICA
HIPERCALÊMICA
FISIOPATOLOGIA
Doença autossômica dominante, alguns casos esporádicos; SCN4A
Diminuição do limiar de ativação do canal ou abertura de canal anormalmente
prolongada - Aumento de corrente despolarizante – inativação de canais de sódio,
inexcitabilidade celular transitória

DIAGNÓSTICO
Anamnese e exame físico são essenciais
Testagem genética possui limitações
Miotonias
ECG, ENMG

TRATAMENTO
Maioria dos ataques não requer intervenção
Exercícios leves, alimentos com alto teor de açúcar
Tiazídicos, agonistas B-adrenérgicos, gluconato de cálcio EV
Dieta pobre em potássio, rica em carboidratos
Inibidores da anidrase carbônica
Bloqueadores de canais de sódio (mexiletine)

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 PARAMIOTONIA CONGÊNITA
Miotonia paradoxal, miotonia induzida pelo frio e fraqueza após exposição
prolongada ao frio
Exacerbação da miotonia após contrações repetidas
Sintomas presentes ao nascimento - permanecem inalterados ao longo da
vida

A miotonia afeta todos os músculos esqueléticos- mm. Faciais e os mm. do

pescoço e das mãos são locais mais comuns de miotonia no inverno
O início da fraqueza geralmente ocorre durante o dia, dura várias horas e é
agravada pelo frio, estresse e descanso

Muitos pacientes são assintomáticos quando aquecidos

A rigidez induzida pelo frio pode persistir por horas
Miotonia de percussão está presente mesmo quando o paciente é
assintomático

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 PARAMIOTONIA CONGÊNITA
FISIOPATOLOGIA
Mutações de ponto no gene SCN4A (cromossomo 17q)
Defeitos na desativação do canal de sódio e inativação rápida. O potencial
de membrana em repouso aumenta de −80 a −40 mV quando as fibras
musculares intactas esfriam – descargas repetitivas

DIAGNÓSTICO
História familiar de miotonia induzida por exercício e frio
Dificuldade progressiva de relaxamento
Concentração de potássio pode ser alta, baixa ou normal
Teste com resfriamento muscular o diagnóstico
Biópsia é desnecessária

TRATAMENTO
Os sintomas são geralmente leves e raros
Bloqueadores dos canais de sódio(mexiletina)
Tiazídicos, acetazolamida

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 MIOTONIA CONGÊNITA
Autossômica dominante (doença de Thomsen) ou recessiva (miotonia de
Becker).
Miotonia (retardo de relaxamento após a contração)
Fenômeno warm up: a miotonia diminui ou desaparece ao repetir o mesmo
movimento várias vezes

O início de miotonia de Thomsen : 1ªdécada/ miotonia de Becker :10 a 14

anos
Especialmente grave em MMII
Ruído repentino pode causar rigidez

Doença recessiva : surtos transitórios de fraqueza após períodos de desuso;

miopatia progressiva
Hipertrofia muscular e a gravidade da doença são maiores na forma
recessiva
Miotonia de Becker é mais comum do que a doença de Thomsen

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 MIOTONIA CONGÊNITA
FISIOPATOLOGIA
Mutação gene CLCN1 – 7q
Diminuição da condutância de cloreto
Despolarização sarcolemal e hiperexcitabilidade muscular

DIAGNÓSTICO
Anamnese e exame físico
ENMG
Biópsia é pouco específica

TRATAMENTO
Sintomas mais graves
Bloqueadores de canais de sódio (Mexiletina)
Outros bloqueadores do canal de sódio, como tocainida, fenitoína,
procainamida e quinina exibem graus variáveis ​de eficácia

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 MIOTONIA POTÁSSIO-
AGRAVADA
Autossômico dominante raro com características clínicas semelhantes a
MC, exceto que a miotonia flutua e piora com administração de potássio
Responde à acetazolamida
Fraqueza episódica e miopatia progressiva não ocorrem

A gravidade dos sintomas é variável

Miotonia flutuante, miotonia permanens e miotonia sensível à
acetazolamida
Exercício, descanso após o exercício, cargas de potássio e agentes
bloqueadores neuromusculares agravam a miotonia

FISIOPATOLOGIA
Mutações no gene SCN4A – 17q
Aumento de corrente de sódio persistente secundária a um aumento da
taxa de recuperação da inativação e uma frequência de aberturas tardias de
canais
A causa da miotonia é o aumento da corrente de entrada, o que leva à
despolarização prolongada e subsequente hiperexcitabilidade da
membrana

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 MIOTONIA POTÁSSIO-
AGRAVADA
DIAGNÓSTICO
O diagnóstico é clínico porque a triagem para o gene mutado não está
amplamente disponível
Ausência de fraqueza, ausência de resposta ao resfriamento
Teste com acetazolamida

TRATAMENTO
Inibidores da anidrase carbônica

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 TAWIL
Doença autossômica dominante rara caracterizada pela tétrade de paralisia
periódica, arritmias cardíacas, características dismórficas (hipertelorismo,
micrognatia, orelhas de implantação baixa, arco alto ou fenda palato, baixa
estatura e clinodactilia) e déficits neurocognitivos

Paralisia periódica, desencadeada pelo repouso após o exercício, repouso

prolongado e estresse
Pacientes podem manifestar sintomas variáveis
Raros indivíduos são portadores de genes assintomáticos

FISIOPATOLOGIA
Mutações no gene KCNJ2 no cromossomo 17q
50% -AD; Casos esporádicos
Mecanismos de disfunção do canal: prejuízo ao tráfego de proteínas,
função do poro ou ligação de fosfolípides

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

 SÍNDROME DE ANDERSEN-
TAWIL
DIAGNÓSTICO:
Dois dos três critérios: fraqueza paroxística, intervalo QT prolongado com
ou sem disritmias ventriculares ou dismorfias características
História familiar
ECG, Holter

TRATAMENTO
Controlar as arritmias cardíacas e diminuir frequência, gravidade e
duração de ataques de fraqueza
Inibidores de anidrase carbônica
Ingesta oral de potáasio
Betabloqueadores, CDI

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 HIPERTERMIA MALIGNA
Reação hipermetabólica a anestésicos voláteis e agentes bloqueadores
neuromusculares despolarizantes
Herança geralmente é autossômica dominante, mas também ocorre
herança multifatorial

Taquipneia, taquicardia, rigidez, acidose, rabdomiólise e hipertermia

Teste da cafeína
Mutações causadoras de doenças foram identificadas em RYR1 e
CACNA1S

TRATAMENTO
Término imediato da exposição à anestesia, resfriamento e administração
de
dantrolene sódico

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7

Bradley and Daroff's Neurology in Clinical Practice, 109, 1978-2021.e7
 AFINAL, POR QUE ACETAZOLAMIDA?
O inibidor da anidrase carbônica acetazolamida foi usado pela primeira
vez em 1962 para reduzir os níveis elevados de potássio associados a
ataques paralíticos na paralisia periódica hipercalêmica
Alguns anos depois foi relatada como um agente profilático eficaz
Estudo observacional subsequente sugeriu que a acetazolamida também
pode melhorar a força muscular entre ataques em alguns pacientes

Atuação sobre isoformas extracelulares da anidrase carbônica

Biópsias musculares de ratos tratados com acetazolamida demonstraram
vacúolos e efluxo de lactato significativamente reduzidos

J Physioll  2010 Jun 1; 588(Pt 11): 1879–1886.

OBRIGADA 