Fundamentos de Química Medicinal

Prof.Msc. Cristiane Lima

Estereoquímica: Fármacos
Quirais
 Conceitos Importantes

Estereoisômeros

Isômeros ópticos Isômeros geométricos

Enantiômeros Diastereoisômeros Cis ou Z Trans ou E

R S
Mistura racêmica
 Conceitos Importantes
 Estereoquímica: é a parte da química orgânica que se
dedica a estudar as moléculas em 3D.

 Estereoisômeros: moléculas compostas pelos mesmos

átomos, com mesma fórmula estrutural; diferem uma da outra
unicamente na forma como átomos ou grupos estão
orientados no espaço. Podem ser isômeros ópticos
(enantiômeros e diastereoisômeros) ou geométricos.

Configuração: arranjo espacial que distingue um

estereoisômero de outro e pode ser expresso pelas
designações R ou S.
 Conceitos Importantes
 Isômeros geométricos: não relacionados com atividade
óptica e podem ser classificados como cis/trans ou Z/E.

 Isômeros ópticos: enantiômeros e diastereoisômeros.

 Diastereoisômeros: possuem a mesma fórmula molecular,

mas não são imagens especulares.
 Conceitos Importantes
 Enantiômeros: isômeros ópticos que se comportam um em
relação ao outro como objeto e respectiva imagem num
espelho plano que não são sobreponíveis. O isômero que roda
o plano da luz polarizada para a direita é designado dextrógiro
(+) e o que roda para a esquerda é levógiro (­-).
 Conceitos Importantes
 Mistura racêmica: contém quantidade igual dos dois
enantiômeros. Um processo pelo qual os enantiômeros são
separados é designado resolução.
 Conceitos Importantes
 Quiralidade: propriedade geométrica associada à existência
de, pelo menos, um centro estereogênico e
consequentemente a assimetria molecular.
Fármacos e Quiralidade
 Fármacos e Quiralidade

Fármacos quirais possuem em sua estrutura um ou mais

átomos que têm a sua orientação 3D muito bem definida.
 Fármacos e Quiralidade
A modificação dessa orientação pode levar à diminuição do
efeito biológico, à sua total supressão ou ao aparecimento de
um efeito biológico adverso;
Fármacos e Quiralidade

RDC Nº 11, DE 22/03/2011

Dispõe sobre o controle da
substância Talidomida e do
medicamento que a contenha.
 Fármacos e Quiralidade

As legislações brasileira e mundial, na área farmacêutica, têm

estabelecido limites à venda de fármacos cujas estruturas
apresentem quiralidade.

É necessário saber qual orientação 3D do centro quiral é

responsável pela atividade farmacológica.
Fármacos e Quiralidade
Quiralidade e atividade biológica
Quiralidade e atividade biológica
Quiralidade e atividade biológica
 Fármacos e Quiralidade
SÍNTESE ORGÂNICA
Influência do Enantioisomerismo

A ENANTIOSELETIVIDADE é exibida, não só na fase

farmacodinâmica (interação com biomacromoléculas
como receptores, enzimas, etc.), mas também na fase
farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e
excreção).
Influência da isomeria geométrica

Os isómeros
geométricos se
encontram
muito menos
representados
na terapêutica
que os fármacos
quirais, porém
influencia na
potência da
bioatividade.
Influência da isomeria geométrica
Importância da Configuração na
atividade biológica
Configuração e atividade biológica
Configuração e atividade biológica
Configuração e atividade biológica
Quiralidade e atividade biológica
 Quiralidade e atividade biológica

 Existe nas farmácias da sua cidade uma série de

substâncias, utilizadas como fármacos, que apresentam em
sua estrutura um carbono assimétrico.
 Quiralidade e atividade biológica

 A supressão da quiralidade nesses fármacos leva ao

desaparecimento da atividade biológica. Por outro lado, a
inversão da orientação dos grupamentos no centro
assimétrico pode levar a uma modificação da atividade
biológica.
Quiralidade e atividade biológica
 Quiralidade e atividade biológica
Estima-se que existam quatro tipos de comportamentos
biológicos esperados para quirais:

A) a atividade biológica desejada é atribuída a apenas um

dos enantiômeros, enquanto que o outro é inativo;

B) os enantiômeros possuem propriedades farmacológicas

idênticas (ou próximas), tanto do ponto de vista quali como
quantitativo;

C) a atividade é qualitativamente idêntica, mas

quantitativamente diferentes entre os estereoisômeros;

D) as atividades dos dois enantiômeros são qualitativamente

diferentes.
 Quiralidade e atividade biológica

1. Um dos enantiômeros apresenta atividade farmacológica e o

outro é inativo

metildopa

 Este é um dos poucos fármacos comercializados na forma

enantiomericamente pura.
 Quiralidade e atividade biológica

2. Ambos os enantiômeros apresentam potência e atividades

similares

 Os isômeros da prometazina apresentam esta

característica, quando comparados separadamente.
 Quiralidade e atividade biológica
3. Enantiômeros com atividades similares mas potências diferentes
Esta é uma situação bastante comum
 A nimodipina, um potente antagonista do cálcio,
estereoseletividade de ação para seus enantiômeros.

 O isômero puro S (-) foi 2x mais potente que a forma racêmica e

que esta foi igualmente mais potente que o antípoda R (+).

 Para Warfarina , a potência do isômero S (-) in vivo é cerca de 2 a

5 vezes maior que seu antípoda R (+). Essa diferença é devido aos
perfis farmacocinéticos/farmacodinâmicos diferentes de seus dois
pares enantioméricos.
 Quiralidade e atividade biológica
4. A atividade existe para os dois isômeros, enquanto que o efeito
indesejado é atribuído a apenas um deles

 A prilocaína , cuja ação anestésica local é atribuída a ambos

os isômeros, exibe toxicidade devida a apenas um dos
enantiômeros.
 Mistura Racêmica

Fármacos administrados sob a forma racêmica possuem

características biológicas muito inferiores aos seus enantiômeros
puros.

O uso de uma mistura racêmica só é permitido se todos os

ensaios clínicos e toxicológicos forem realizados com cada
enantiômero isolado e comparados com aqueles envolvendo a
mistura racêmica.
 Individualização

Os fármacos quirais representam mais da metade dos

aprovados em todo o mundo, incluindo muitos daqueles
mais vendidos no planeta.

Entre as 10 prescrições de produtos farmacêuticos mais

vendidos nos EUA, mais de 50% são enantiômeros puros.
 Individualização

O valor do fármaco enantiomérico é superior ao da mistura

racêmica no qual está presente.

O enantiômero (S)-verapamil, apresenta o valor em cerca de

520 vezes o valor da mistura racêmica (indicada para as mesmas
patologias, contudo menos efetiva).
Individualização
 E. Puro x Mistura racêmica

Vantagens da comercialização de enantiômeros puros sobre

a comercialização da mistura racêmica:

 Redução da dose e da carga no metabolismo;

 Melhor controle da cinética da dosagem;
 Redução da variabilidade da resposta dos pacientes;
 Redução nas interações com outros fármacos de uso
comum;
 Aumento da atividade e redução na dosagem;
 Aumento de especificidade e redução de efeitos colaterais.
Preparação de Enantiômero Puro
 Exercício
1- Sobre o sildenafil, princípio ativo do medicamento Viagra, é
correto afirmar que apresenta:
a) átomos de nitrogênio incorporados a todos os anéis.
b) átomo de carbono quirais.
c) somente anéis aromáticos.
d) isomeria cis-trans.
e) função éter.
 Exercício
2-Explique resumidamente a problematica dos fármacos
racêmicos e quais as perspectivas para obtenção de fármacos
quirais (enantiomericamente puros).

3- Sabe-se que, segundo a sua disposição espacial, como a

existência de 2 enantiômeros, um fármaco pode interagir no
organismo com as seguintes possibilidades: (1) os enantiômeros
terão ação agonista idênticas, porém com atividade intrínseca
diferente; (2) Um enantiômero é agonista e o outro antagonista;
(3) somente um dos enantiômeros mostra afinidade pelo receptor
considerado. Diante dessas informações exemplifique fármacos 1,
2 e 3.
 Exercício

4- O FDA exige critérios para a liberação de uma nova droga, em

especial se a sua estrutura for quiral. Explique quais são esses
critérios para o uso, no mercado farmacêutico, de um
medicamento com mistura racêmica.
Obrigada!