Medicina, Ribeiro Preto, 2007; 40 (4): 551-8, out./dez.

REVISO

GAMETOGNESE: ESTGIO FUNDAMENTAL DO DESENVOLVIMENTO PARA REPRODUO HUMANA

GAMETOGENESIS: FUNDAMENTAL STAGE THE DEVELOPMENT FOR HUMAN REPRODUCTION

Carlos Henrique Medeiros de Arajo1, Maria Cristina Picinato Medeiros de Arajo2, Wellington de Paula Martins3, Rui Alberto Ferriani4, Rosana Maria dos Reis4
1 Doutor em Biologia da Reproduo; 2Biloga do Setor de Reproduo Humana; 3Ps-Graduando; 4Docentes. Setor de Reproduo Humana do Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina Ribeiro Preto - USP. CORRESPONDNCIA: Carlos Henrique Medeiros de Araujo. Departamento de Ginecologia e Obstetrcia. Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto - USP: 14048-900 - Ribeiro Preto / SP. telefone 3602222, email: cm.araujo@uol.com.br

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RESUMO: A reproduo o mecanismo essencial para perpetuao e diversidade das espcies, assim como para a continuidade da vida. Os gametas so os veculos de transferncia dos genes para as prximas geraes. A gametognese pode ser caracterizada por trs etapas distintas denominadas multiplicao (mitose), crescimento e maturao (meiose), que se diferenciam em vrios aspectos na espermatognese e na oognese. A oognese diferencia-se da espermatognese na ocorrncia do processo ao longo da vida do indivduo, no nmero de gametas formados, nas etapas de multiplicao, crescimento e maturao, assim como nas diferenciaes e maturaes citoplasmticas e nucleares dos gametas masculinos e femininos. O processo da oognese em relao maturao oocitria ainda merece mais estudos, pois os aspectos bioqumicos e genticos deste processo precisam ser mais bem esclarecidos. Por meio da gametognese masculina e feminina a natureza proporcionou a fertilidade e a capacidade de gerar filhos a casais de diferentes espcies que se reproduzem sexuadamente incluindo a espcie humana. Quando existem falhas neste mecanismo por diferentes motivos como oligospermia, teratozoospermia, astenoospermia, azoospermia, ou distrbios da ovulao, endometriose, fatores tubrios, esterilidade sem causa aparente, casais podem recorrer s tecnologias de Reproduo Assistida como inseminao intra-uterina, fertilizao in vitro, injeo intra-citoplasmtica de espermatozides, e de maturao oocitria in vitro para chegarem plenitude da reproduo. Descritores: Gametognese. Meiose. Tcnicas Reprodutivas Assistidas.

1- INTRODUO A reproduo o mecanismo essencial para perpetuao e diversidade das espcies, assim como para a continuidade da vida. As diferentes espcies possuem grande variedade de mecanismos de propagao nos diferentes ambientes que se encontram como os mecanismos de reproduo sexuada, reproduo assexuada, partenognese, entre outros.

Os gametas so os veculos de transferncia dos genes para as prximas geraes. Apesar das dificuldades de estudos das clulas germinativas em seus micro-ambientes como as estruturas foliculares dos ovrios e da maturao de ocitos in vitro muitos avanos cientficos e tecnolgicos j foram conseguidos na obteno de bebes saudveis na espcie humana por tcnicas de reproduo assistida1.

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A gametognese humana o fenmeno biolgico de formao dos ocitos secundrios e espermatozides. A gametognese pode ser caracterizada por trs etapas distintas denominadas multiplicao (mitose), crescimento e maturao (meiose), que se diferenciam em vrios aspectos na espermatognese e na oognese. 2- OOGNESE A gametognese feminina denominada oognese ou ovognese e inicia-se no interior dos folculos ovarianos, que so as unidades funcionais e fundamentais dos ovrios. Tem incio ainda na vida intrauterina, quando as clulas germinativas, derivadas do embrio feminino, passam pela fase de multiplicao at aproximadamente a 15 semana da vida fetal2, sofrendo divises mitticas dando origem as oognias. As oognias a seguir passam por uma fase de crescimento dando origem aos ocitos primrios. Os ocitos primrios passaro pelas fases de maturao que correspondem s divises meiticas. Nas recm-nascidas, parte deste processo de maturao j ocorreu, isto , a primeira diviso da meiose

j se iniciou e o ocito primrio encontra-se estacionado em prfase I na subfase de diplteno3. Alguns estudos sugerem que o processo meitico fica inibido pela ao de um fator inibidor da maturao do ocito (OMI). Alm deste fator importante tambm ao do fator promotor da maturao (MPF), que um dmero, complexo protico formado por duas subunidades denominadas Cdc (protena quinase) e a ciclina, que uma protena reguladora, que controla a capacidade da Cdc fosforilar protenas alvo adequadas4. A atividade do MPF controlada pelo padro cclico de acmulo e degradao da ciclina, que um de seus componentes. A montagem do dmero Cdc-ciclina, sua ativao e posterior degradao so processos centrais que controlam o ciclo celular. A Figura 1 mostra a variao do complexo MPF desde o estgio de diplteno at a metfase II, que so dois estgios em que a meiose fica estacionada ao longo do processo de maturao. No diplteno da prfase I os cromossomos esto duplicados e apresentam duas cromtides. Nessa fase podem ser observados os quiasmas (pontos de cruzamentos entre cromtides no irms), devido ocorrncia do crossing - over.

DIPLTENO

METFASE I

METFASE II

MPF

Estimulao hormonal

Citocinese

Metfase II (estacionada)

Figura 1: Variao do complexo MPF ao longo do processo de maturao oocitria.

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O ocito neste estgio identificado morfologicamente pela visualizao da vescula germinativa, que caracteriza o ocito com ncleo bem desenvolvido, imaturo e em final de prfase I. A quebra da vescula germinativa marcar a continuidade da meiose e do processo de maturao oocitria5. Os ocitos ficam neste estgio de prfase I (diplteno) at a mulher atingir a puberdade e o processo se completar apenas na adolescncia por influncia das gonadotrofinas hipofisrias. Os ovrios apresentam nas mulheres recmnascidas uma mdia de um a dois milhes de folculos primordiais6. Os folculos primordiais so unidades formadas por uma camada de clulas achatadas que envolvem o ocito primrio. A partir do folculo primordial forma-se o folculo secundrio e em seguida o folculo pr-antral, caracterizado pela proliferao de clulas da granulosa, que ficam evolvidas pelas clulas da teca. Entre as clulas da granulosa secretado o fludo folicular que se acumula no espao intersticial promovendo a formao da cavidade antral, caracterizando o folculo antral. Com a formao do antro, o ocito primrio passa a ocupar uma posio deslocada para um dos lados do folculo ficando rodeado por vrias camadas de clulas denominadas de cumulus oophorus. O fludo folicular acumulado na cavidade antral importante na nutrio das clulas da granulosa e do ocito. Em ciclos naturais, o desenvolvimento folicular desde a fase de folculo secundrio, quando o folculo atinge 2 a 5 mm, at a fase antral sofre influncia do Hormnio Folculo Estimulante (FSH) secretado pela hipfise anterior. Nesta fase os folculos tornam-se gonadotrofina dependentes para seu desenvolvimento. Sob a ao do FSH, ocorre o crescimento e o desenvolvimento folicular e o folculo antral chega fase de folculo pr ovulatrio7. Prxima ovulao, o pico do Hormnio Luteinizante (LH) induz a quebra da vescula germinativa e o processo de meiose reiniciado. O ocito primrio que estava estacionado em diplteno, que a fase mais longa da prfase I, podendo durar ao redor de 40 anos, entra em diacinese, finalizando a prfase I. A seguir o ocito I atinge a metfase I em que os pares de cromossomos homlogos duplicados, pareados e num grau de condensao maior distribuem-se na placa equatorial da clula.

A continuidade da maturao oocitria caracterizada pela chegada do ocito I a anfase I. Nesta fase os pares de cromossomos homlogos que esto pareados migram para os plos opostos da clula. A orientao da disjuno dos cromossomos homlogos para os plos da clula realizada pelo encurtamento das fibras do fuso meitico. Esta separao dos cromossomos homlogos na anfase I caracteriza a meiose como um processo reducional em que a ploidia da clula reduzida metade, isto , o nmero de cromossomos 2N = 46 cromossomos passa para N = 23 cromossomos. A reduo do nmero de cromossomos metade da ploidia nos gametas fundamental para a estabilidade do nmero de cromossomos da espcie. A ploidia reconstituda no momento da fecundao. Quando o ocito I atinge a telfase I, estar terminada a primeira diviso da meiose sendo formado o ocito secundrio (N) e um corpsculo polar (N). O ocito secundrio o verdadeiro gameta feminino que liberado com o rompimento do folculo ovulatrio. A ao do LH importante para a formao do corpo lteo a partir do folculo ovulatrio8, que sofre degenerao se no ocorrer fecundao. A Figura 2 mostra os vrios estgios do processo de maturao folicular desde o estgio de folculo primordial at a liberao do ocito secundrio no fenmeno da ovulao. No ciclo ovulatrio muitos folculos podem passar pelos processos de crescimento e diferenciao, mas comum que apenas um deles chegue ovulao ocorrendo o processo de atresia para os folculos menores. Ao longo da vida da mulher o processo de atresia responsvel pela reduo de milhes de folculos. Uma mulher durante a vida reprodutiva produz a partir da puberdade um ocito secundrio a cada ciclo de ovulao, que em mdia ocorre a cada 28 dias, assim aproximadamente 400 folculos que efetivamente vo liberar o ocito secundrio a partir da menarca at a menopausa6. O ocito secundrio, agora com um conjunto haplide (N) de cromossomos inicia a segunda diviso da meiose passando pela prfase II, atingindo a metfase II. A segunda diviso da meiose novamente bloqueada em metfase II e ser concluda se ocorrer a fertilizao. Ao longo da maturao oocitria a formao do primeiro corpsculo polar um sinal da finalizao da meiose I, e a formao do segundo corpsculo polar um indicativo da fertilizao do ocito. 553

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Figura 2: A figura mostra o processo de maturao folicular desde o folculo primordial at o folculo pr - ovulatrio, que em seguida passa pelo fenmeno da ovulao com a liberao do ocito secundrio. Adaptado de Biology a Human Emphasis.9

3- ESPERMATOGNESE A gametognese masculina denominada espermatognese e ocorre nos tbulos seminferos dos testculos. um processo contnuo na vida do homem aps ser atingida a puberdade. A maturao das clulas germinativas para formao dos espermatozides ocorre at o final da vida do indivduo, em que cada espermatognia dar origem a quatro espermatozides. As espermatognias que foram formadas durante a vida fetal e estavam dormentes nos tbulos 554

seminferos, entram em fase de multiplicao na puberdade dando origem a muitas espermatognias por mitoses sucessivas10. Aps a fase de multiplicao, cada espermatognia formada entra na fase de crescimento e d origem a dois espermatcitos primrios. Em seguida os espermatcitos primrios passam pela fase de maturao, que corresponde s divises de meiose. Cada espermatcito primrio ao sofrer a primeira diviso da meiose d origem a dois espermatcitos secundrios. Esta primeira diviso da meiose reducional, assim os espermatcitos secundrios pas-

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sam a ter metade do nmero de cromossomos, isto , cada espermatcito secundrio uma clula haplide (N), ao contrrio dos estgios anteriores de espermatognias e espermatcitos primrios que so diplides (2N). A continuidade do processo de maturao ocorre com a segunda diviso da meiose nos espermatcitos secundrios que daro origem as espermtides, que tambm so clulas haplides. Cada espermtide passa pelo fenmeno da espermiognese, que corresponde ao processo de diferenciao celular para formao dos verdadeiros gametas masculinos. Durante a espermiognese as espermtides ganham o acrossomo e a cauda (flagelo). O acrossomo est localizado na regio anterior da cabea do espermatozide e corresponde a uma aglomerao de vesculas secretadas a partir do complexo de Golgi. No acrossomo esto presentes vrias enzimas, entre elas a hialuronidase que tm papel fundamental no momento da fecundao, pois as atividades destas enzimas favorecem a entrada do espermatozide atravs da corona radiata e da zona pelcida durante o processo de fertilizao.

A cauda do espermatozide fundamental para a mobilidade do gameta masculino at o local da fertilizao. Para ocorrer o movimento de chicoteamento da cauda do espermatozide, as mitocndrias da cauda fornecem ATP (adenosina trifosfato), que fonte de energia para a locomoo11. A espermatognese desde a origem das espermatognias at a formao dos espermatozides, passando pela espermiognese, ocorre em aproximadamente dois meses10. A Figura 3 mostra o momento da penetrao do espermatozide atravs das clulas foliculares para atingir o ocito secundrio. O ocito fertilizado sofrer clivagens originando o embrio, que se desenvolver no interior do tero materno. A gametognese feminina diferencia-se da masculina em vrios aspectos como na ocorrncia do processo ao longo da vida do indivduo, no nmero de gametas formados, nas etapas de multiplicao, crescimento e maturao, assim como nas diferenciaes e maturaes citoplasmticas e nucleares dos gametas masculinos e femininos. A Tabela I mostra as principais diferenas na gametognese humana.

Figura 3: O esquema mostra o momento da penetrao do espermatozide no ocito secundrio. Adaptado de Biology a Human Emphasis9.

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Tabela I: Parmetros que diferenciam a oognese da espermatognese Gametognese feminina Durao Inicia-se na vida embrionria e retomada no perodo menacne - menopausa. 1 ocito para cada oognia Gametognese masculina Inicia-se na puberdade e pode ocorrer durante toda vida. 4 espermatozides por espermatognia Ocorre ao longo da vida a partir da puberdade. Meiose I - 2 espermatcitos II Meiose II - 4 espermatozides

Gametas formados

Etapa de multiplicao

Ocorre na vida intra-uterina (at o 3 ms do desenvolvimento embrionrio). Meiose I - ocito II e 1 corpsculo polar Meiose II - pr - embrio e 2 corpsculos polares Diviso desigual com formao de corpsculos polares

Etapa de maturao

Diferenciao citoplasmtica

Formao de acrossomo e flagelo

4- AO DAS GONADOTROFINAS E FATORES DE INIBIO OU DE PROMOO DA MEIOSE Para ocorrncia da maturao oocitria, alm da ao das gonadotrofinas deve ocorrer reduo dos fatores de inibio da maturao oocitria, alm da presena de nutrientes estruturais e energticos especficos necessrios ao metabolismo da maturao. As gonadotrofinas induzem a quebra da vescula germinativa de ocitos crescidos do folculo antral ou de ocitos isolados e envolvidos por clulas do cumulus in vivo ou em modelos experimentais in vitro. As gonadotrofinas no apresentam o mesmo efeito em ocitos pobres em clulas somticas do cumulus. Neste mecanismo podem estar envolvidos estmulos positivos gerados pelas clulas foliculares e/ou falta de fatores que determinam inibio da meiose12. As gonadotrofinas estimulam aumento de adenosina monofosfato cclico (cAMP) e ativam os nveis de protena quinase ativadora da meiose nas clulas da granulosa. Ocorre passagem de sinais indutores da meiose pelas clulas da granulosa que esto em comunicao com o ocitos pelas Gap Junctions. Esta ativao ocorre por meio da ativao das protenas 556

quinases e fatores promotores da meiose (MPF). Quando as Gap Junctions entre clulas da granulosa e ocitos so desfeitas, termina a transmisso de fatores que estacionam a meiose do ocito13 . O nmero de molculas de protenas quinases reguladas pelas ciclinas (Cdc - cilina B), que formam o MPF, aumenta muito quando o ocito adquire competncia para sofrer a quebra da vescula germinativa e reinicializar a meiose14. No incio do perodo G1 da interfase ocorre a formao dos complexos de pr-replicao de DNA, a desativao do complexo promotor da anfase (APC) e ativao dos componentes proticos do perodo S da interfase, que atuaro na duplicao do DNA. Entre os perodos G2 da interfase e prfase os complexos proticos MPF ativam a condensao dos cromossomos, o rompimento da carioteca e a formao das fibras do fuso de diviso. Durante a metfase este complexo MPF ativa o complexo promotor da anfase (APC), a partir da fosforilao do APC inativo. O APC degrada o inibidor da anfase sendo possvel ento migrao dos cromossomos ou das cromtides para os plos da clula caracterizando respectivamente a anfase I e anfase II da meiose. A atividade do MPF dependente da protena ciclina B, que sintetizada entre o final do perodo G2 da interfase e incio da prfase15.

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Por meio da ao do APC degradado o inibidor da anfase e logo em seguida ocorre tambm degradao da unidade ciclina B do complexo MPF. Na telfase os nveis de ciclina B diminuem e a atividade do MPF baixa. A partir da a clula entra novamente em interfase (G1). A Figura 4 mostra o mecanismo de regulao do ciclo celular por meio da ao do MPF e do APC. Muitos aspectos da oognese em relao maturao oocitria ainda merecem mais estudos, pois os aspectos bioqumicos e genticos deste processo precisam ser mais estudados. Tambm existem muitas dvidas sobre os mecanismos de pareamento e recombinao de cromossomos homlogos durante a prfase I da meiose. Embora muitas molculas fundamentais para o controle do incio e da parada da meiose j sejam conhecidas, muitas questes a respeito de suas origens e funes ainda devem ser esclarecidas. Outra dvida ainda sobre a natureza dos substratos de muitas enzimas. Alm disso, a identidade de ligantes das clulas da granulosa envolvidos

na gerao de cAMP nos ocitos ou sinalizadores da reinicializao da meiose (maturao nuclear) ainda no so conhecidos. No aspecto gentico, genes de efeito materno ainda devem ser descobertos no processo de maturao oocitria. 5- CONSIDERAES FINAIS Por meio da gametognese masculina e feminina a natureza proporcionou a fertilidade e a capacidade de gerar filhos a casais de diferentes espcies que se reproduzem sexuadamente incluindo a espcie humana. Quando existem falhas neste mecanismo por diferentes motivos como oligospermia, teratozoospermia, astenoospermia, azoospermia ou mesmo anovulao crnica, endometriose, fatores tubrios ou esterilidade sem causa aparente, casais podem recorrer s tecnologias de Reproduo Assistida como inseminao intra-uterina, fertilizao in vitro, injeo intra-citoplasmtica de espermatozides, e de maturao oocitria in vitro para chegarem plenitude da reproduo.

Figura 4: Mecanismo de regulao do ciclo celular por meio da ao do fator promotor da meiose (MPF) e do complexo promotor da anfase (APC). G1 e G2 (interfase), P (prfase), M (metfase), A (anfase), T (telfase).

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Arajo CHM, Arajo MCP, Martins WP, Ferriani RA, Reis RM. Gametogenesis: fundamental stage the development for human reproduction. Medicina (Ribeiro Preto) 2007; 40 (4): 551-8, oct./dec.

ABSTRACT:The reproduction is the essential mechanism for perpetuation and diversity of the species, as well as for the continuity of the life. The gametes are the vehicles of transfer of the genes for the next generations. The gametogenesis can be characterized by three stages denominated different multiplication (mitosis), growth and maturation (meiosis), which differ in several aspects in the spermatogenesis and in the oogenesis. The oogenesis differs of the spermatogenesis in several aspects as in the occurrence of the process along the individuals life such as in the number of formed gametes, in the multiplication stages, growth and maturation, as well as in the differentiations and cytoplasmtic and nuclear maturations of the masculine and feminine gametes. The process of the oogenesis in relation to the oocyte maturation still deserve many studies, because the biochemical and genetic aspects of this process need to be better explained. Through the masculine and feminine gametogenesis the nature provided the fertility and the capacity of generating children to you marry of different species that sexually reproduce including the human species. When flaws exist in this mechanism for different reasons as oligospermy, teratozoospermy, astenoospermy, azoospermy or ovulation disturbs, endometriosis, tubal factors, or unexplained infertility couples can fall back upon the technologies of Assisted Reproduction as in vitro fertilization, intracytoplasmic sperm injections, artificial insemination, in vitro maturation of oocytes to reach the fullness of the reproduction. Keywords: Gametogenesis. Meiosis. Reproductive Techniques, Assisted.

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