ARTIGO REVISO

Acta Md Port 2005; 18: 271-282

RABDOMILISE
NUNO GUIMARES ROSA, GIL SILVA, ALVES TEIXEIRA, FERNANDO RODRIGUES, JOS AUGUSTO ARAJO
Servio de Nefrologia. Hospital Central do Funchal.Funchal.

RESUMO

A rabdomilise uma entidade comum e, no raras vezes, de etiologia multifactorial. Ocorre normalmente em indivduos saudveis, na sequncia de traumatismo, actividade fsica excessiva, crises convulsivas, consumo de lcool e outras drogas ou infeces. A acumulao de clcio intracelular, a activao de proteases e lipases, a produo de radicais livres e a infiltrao por clulas inflamatrias so alguns dos processos responsveis pela necrose muscular. Para o estabelecimento de uma insuficincia renal aguda (IRA) mioglobinrica concorrem dois factores: a libertao de mioglobina pelo tecido muscular esqueltico e a existncia de um estado de hipovolmia/diminuio da perfuso renal. As alteraes electrolticas (hipercalimia, hipocalcmia e acidose metablica), agravadas ou no pela IRA, so das principais complicaes desta entidade. O diagnstico de rabdomilise laboratorial e assenta na determinao da actividade da creatina-fosfoquinase e na presena de mioglobinria. A abordagem teraputica envolve a remoo dos factores precipitantes, o tratamento das complicaes bioqumicas, a preveno e o tratamento da IRA com o recurso a teraputica substitutiva da funo renal quando indicada. O diagnstico e tratamento precoces assumem particular relevncia em formas epidmicas de rabdomilise (e. g. ps-terramotos), complicadas frequentemente por IRA. Neste contexto o rpido acesso aos equipamentos e recursos humanos associados dilise pode estar comprometido e medidas gerais, como uma hidratao precoce e vigorosa associada ou no a uma diurese alcalina forada, podem obviar a morbilidade e mortalidade associadas ao desenvolvimento desta complicao.
Palavras-Chave: Rabdomilise; Mioglobina; Insuficincia renal aguda; Sndrome de esmagamento.

SUMMARY

RHABDOMYOLYSIS Rhabdomyolysis is a common entity that often has a multifactorial etiology. It usually affects healthy individuals, following trauma, excessive physical activity, convulsive crisis, alcohol and other drugs consumption or infections. Accumulation of intracellular calcium, activation of proteases and lipases, production of free radicals and the infiltration by inflammatory cells, are some of the mechanisms responsible for muscular necrosis. Myogloninuric acute renal failure (ARF) is only possible in the presence of myoglobin, liberated by the muscle cells, and of hypovolemia/renal hypoperfusion. One of the most important complications of this entity is electrolyte disturbance (hyperkalemia, hypocalcemia, metabolic acidosis), that can be aggravated by the 271

Recebido para publicao: 1 de Outubro de 2004

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establishment of ARF. The diagnosis of rhabdomyolysis relies on the elevation of creatine kinase and on the presence of myoglobinuria. The main therapeutic goals are removal of precipitatig factors, handling of biochemical complications, prevention and treatment of ARF using renal replacement techniques when necessary. Early diagnosis and treatment are of critical importance in epidemic forms of rhabdomyolysis (e. g. earthquakes) often associated with ARF. In this setting, the quick access to the dialysis equipment and human resources can be compromised and conservative measures, as an early and vigorous hydratation associated with a forced alkaline dyuresis, can improve the prognosis of this complication.
Key-Words: Rhabdomyolysis; Myoglobin; Acute renal failure; Crush syndrome.

INTRODUO A rabdomilise definida como uma sndrome clnico-laboratorial que decorre da lise das clulas musculares esquelticas, com a libertao de substncias intracelulares para a circulao. A maioria dos casos de rabdomilise est relacionada com o consumo de lcool, actividade convulsiva e compresso muscular, por imobilizao prolongada e depresso do estado de conscincia1. O crush syndrome outra causa importante de milise. Neste caso, a destruio muscular decorre da compresso traumtica e sobretudo da leso de reperfuso, no contexto de acidentes de viao ou grandes catstrofes naturais (e.g. terramotos). O diagnstico e a teraputica precoces so fundamentais para evitar a progresso para insuficincia renal aguda (IRA) oligrica e a necessidade de teraputica dialtica que se associa a morbilidade e custos no desprezveis2. Aspectos histricos Esta sndrome reconhecida h milhares de anos. clssica a referncia na Bblia praga sofrida pelos Hebreus, durante o xodo do Egipto, aps o consumo de codornizes (coturnismo)3. As primeiras referncias clnicas rabdomilise surgem na literatura mdica alem, com a referncia doena de Meyer Betz caracterizada pela trade dor, fraqueza muscular e urina castanha2,4. J a primeira associao causal entre rabdomilise, na altura designada por crush syndrome, e IRA foi efectuada por Bywaters e Beall, mdicos do Hammersmith Hospital em Londres, durante os bombardeamentos areos da capital inglesa, na II Guerra Mundial. Foram apresentados quatro doentes, vtimas de traumatismo com esmagamen272

to dos membros, que faleceram por IRA e evidenciavam cilindros pigmentados nos tbulos renais aps a necrpsia5. Aspectos epidemiolgicos Nos EUA so descritos cerca de 26.000 casos anuais de rabdomilise6. A IRA mioglobinrica ocorre em cerca de 30% dos casos de rabdomilise2. Estima-se que 10%-15% das IRA so provocadas por rabdomilise7. A IRA induzida por pigmentos (hemlise, rabdomilise traumtica e no-traumtica) relativamente rara em idosos (65 anos), comparativamente a grupos etrios mais jovens (>17 e <65 anos), representando respectivamente 4% e 12,8% das causas de IRA (n=287)8. A taxa de mortalidade global dos doentes com rabdomilise ronda os 5% existindo uma maior incidncia no sexo masculino, sobretudo no grupo associado ao trauma. Fisiopatologia Milise A leso das clulas musculares conduz a uma alterao na homeostasia do clcio e depleco de Adenosina Trifosfato (ATP). A acumulao de clcio a principal consequncia da leso muscular. Os quatro mecanismos subjacentes ao aumento da concentrao de clcio intracelular so: 1) a leso directa da clula, de natureza fsica ou txica, que permite o influxo de sdio e clcio para o citoplasma; 2) a diminuio do ATP que condiciona uma diminuio do efluxo de clcio ATP-dependente e aumenta, ainda mais, a concentrao de clcio intracelular e 3) o compromisso do fluxo de clcio, para os seus reservatrios intracelulares, podendo mesmo associar-se disrupo destes (e.g. mitocndrias)4,7 o influxo de Na+ estimula a troca Na+/Ca+ contribuindo tambm para a diminuio

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do ATP e o aumento do Ca+ intracelular3. A subida dos nveis de clcio livre intracelular vai desencadear uma contraco muscular persistente, com esgotamento das reservas energticas e morte celular. Simultnemamente vai ocorrer uma activao de diferentes sistemas enzimticos, nomeadamente proteases (e.g. calpana) e fosfolipases (fosfolipase A2) resultando na leso das miofibrilhas e dos fosfolpidos da membrana celular9 condicionando a formao e libertao de radicais livres e substncias vasodilatadoras. Subsequentemente, e aps restabelecimento da perfuso sangunea (e na presena de oxignio), h uma amplificao da leso muscular atravs da libertao de citocinas e radicais livres por leuccitos activados10. O principal mecanismo de leso muscular, traumtica e no-traumtica, est associado ao processo de reperfuso11. S aps o restabelecimento da perfuso para o tecido lesado que vai ocorrer a migrao dos leuccitos e a disponibilidade de oxignio necessrios para a produo de radicais livres. Estabelece-se assim uma reaco inflamatria mioltica que se auto-perpetua e que culmina na morte celular, com libertao das toxinas intracelulares para a circulao sistmica. Os msculos estriados esto contidos em compartimentos rgidos. Quando os sistemas de transporte de fludo transcelulares (energia-dependente) falham vai ocorrer edema muscular e aumento progressivo das presses intracompartimentais (sndrome compartimental), condicionando frequentemente leso e necrose muscular adicionais. Com a perda da integridade celular ocorre a libertao do contedo dos micitos para a circulao. A hipercalimia, hiperfosfatmia, hiperuricmia, elevao da creatina-fosfocinase e o aparecimento de mioglobina no plasma e urina so o corolrio laboratorial da destruio muscular. Mioglobina A mioglobina uma protena heme, de baixo peso molecular (18,8 kDa), sem protena de ligao plasmtica especfica e que filtrada livremente pelo glomrulo. Torna-se detectvel na urina com concentraes plasmticas superiores a 300 ng/ml mas s produz alterao da colorao da urina com concentraes urinrias de 100 mg/dl12. A concentrao srica de mioglobina retorna aos valores normais, 1 a 6 horas, aps o fim da leso devido ao rpido (e varivel) metabolismo heptico e excreo renal13. O potencial nefrotxico da mioglobina amplamente reconhecido. No entanto, em estudos efectuados em modelos animais, a administrao endovenosa de mioglobina no condio suficiente para originar IRA. necessria a coexistncia de mioglobinria com depleo da volmia e/ 273

ou hipoperfuso renal para ocorrer IRA. Causas de rabdomilise Vrios autores procuraram categorizar causas e factores de risco de rabdomilise. As causas mais frequentes de rabdomilise so o consumo de lcool, o exerccio fsico intenso, a compresso muscular traumtica e a utilizao de determinados frmacos e drogas. No entanto importante relembrar a natureza, muitas vezes, multifactorial desta entidade em que diferentes variveis etiolgicas convergem para uma consequncia comum: a morte da clula muscular esqueltica com a libertao dos seus constituintes para a circulao sistmica. Podemos agrupar as causas de rabdomilise em 10 grandes grupos: 1) traumticas; 2) relacionadas com a actividade muscular excessiva; 3) alteraes da temperatura corporal; 4) ocluso ou hipoperfuso dos vasos musculares; 5) txicas; 6) farmacolgicas; 7) alteraes electrolticas e endcrinas; 8) infecciosas; 9) doenas musculares inflamatrias e 10) miopatias metablicas (Quadro I). As caractersticas etiopatognicas especficas, das causas mais frequentes de rabdomilise, sero discutidas posteriormente. Trauma mecnico e compresso A rabdomilise traumtica tpicamente um evento isolado (acidente de viao ou ocupacional) podendo no entanto assumir formas epidmicas no contexto, por exemplo, de terramotos como ocorreu na Armnia (1988), Japo (1995) e, mais recentemente, na Turquia (1999 e 2003).O trauma mecnico envolve no s a disrupo fsica das fibras musculares, mas tambm um processo de isqumia decorrente da ocluso da circulao muscular7. A compresso muscular tambm pode resultar da imobilizao prolongada associada: a depresso do estado de conscincia; s intervenes cirrgicas, carecendo de posies especficas por longos perodos de tempo, e a patologia ortopdica. Actividade muscular excessiva O exerccio fsico excessivo pode provocar necrose muscular e rabdomilise. Os indivduos no treinados; hipocalimicos (o potssio vasodilatador da microvasculatura muscular)7; desidratados e que praticam exerccio fsico excntrico (ex. descer escadas) ou sob condies extremas de calor e humidade15 esto em risco acrescido para milise. Alteraes da temperatura corporal Tanto a hipotermia como a hipertermia podem estar

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Quadro I Etiologia da rabdomilise (adaptado de Vanholder et al10 e Craig S. 14)

Causas de rabdomilise
1. 2. 3. 4. 5. Traumticas Actividade muscular excessiva Alteraes da temperatura corporal Hipoperfuso muscular Txicas

Exem plos
T r a u m a m e c n i c o ; l e s o p o r c o r r e n t e e l c t ri c a d e a l t a v o l t a g e m ; q u e im a d u r a s e x t e n s a s ; p r - a f o g a m e n t o e i m o b il i z a o p r o l o n g a d a . E x e rc c i o f s i c o i n t e n s o ; s t a t u s e p ile p t ic u s ; s t a t u s a s m a t ic u s ; di s t o n i a g r av e e p s i c o s e a g u d a . H i p e r t e r m i a e h i p o t e rm i a . Trom bose; em bolism o; choque e clam pagem de vasos. E t a n o l , m e t a n o l , e t i l e n o g li c o l e i s o p r o p a n o l H e ro n a e m e ta d o n a C o c a n a , b a r b i t ri c o s , a n f e t a m i n a s , M D M A (E c s t a s y ) , L S D M o nx id o de c arbo no T o lue no C o tu r n i sm o P e ix e b f al o ( d o e n a d e H af f ) M o r d e d u r a d e se r p e n t e s, a r a n h a s (v i v a n e g r a ) e a b e lh a s I n i bi d o r e s d a H M G C o A r e d u t a s e F i b rato s A n t i h i st am ni c o s S a li c il a t o s Cafena N e u ro l p tic o s A g e n t e s a n e s t s i c o s ( H i p e r t e r m i a M a li g n a ) , p r o p of ol A n f ot e r ic i n a B C o rt i c o ste ro i d e s T e o f il i n a A n t i d e p r e s s i v o s t ri c c l i c o s , i n i b i d o r e s d o r e u p t a k e d a se r o to n i n a c i d o A m i n o c a p r oi c o H i p o n a t r m i a e h i p e r n a t r m i a H i p o c a li m i a H i p of o s f a t m i a C e t o a c i d o se d i a b t i c a C o m a h i p e r o s m o l a r d i a b ti c o H i p o t ir o i di s m o o u h i p e rti r oi d i sm o V i r a i s I nf l u e n z a A e B ; H I V ; C ox s a c k i e ; E b s t e i n -B a r r ; E c h ov ru s ; C M V ; A d e n ov r u s ; H e rp e s s i m pl ex ; P a r a i nf l u e n z a e V a r i c ell a - z o s t e r . B a c t e r i a n a s F r a n c i s e ll a t u l a r e n s i s , S t r e p t o c o c c u s p n e u m o n ia e , S t r e p t o c o c c i g r u p o B , S t r e p t o c o c c u s p y o g e n e s , S t a p h y lo c o c c u s e p i d e r m i d i s , V i r i d a n s s t r e p t o c o c c i , E s c h e r ic h i a c o li , B o r r e l i a b u r g d o r f e r , R i c k e t t s i a s p e c i e s , S a l m o n e l l a s p e c i e s , L is t e r ia s p e c i e s , L e g io n e l la s p e , M y c o p l a s m a s p e c i e s , V i b r i o s p e c i e s , B r u c e l l a s p e c i e s B a c il l u s s p e c i e s , L e p t o s p ir a s p e c i e s , C l o s t r i d iu m p e r f r i n g e n s C lo s t r i d i u m t e t a n i P a r a s i t a s - P l a s m o d iu m s p e c i e s Fngicas Candida species; Aspergillus species P o lim i o s i t e e d e rm a t o m i o sit e E n z i m o p a t i a s d o m e t a b o li s m o d o s l p i d o s e h i d r a t o s d e c a rb o n o ( e . g . D o e n a d e M cA rd l e ) Distrofias m usculares

6.

Farmacolgicas

7.

Alteraes electrolticas e endcrinas

8.

Infecciosas

9.

Miopatias inflamatrias 10. Miopatias metablicas

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associadas a rabdomilise. A exposio ao calor, sobretudo se acompanhada por exerccio fsico intenso, pode originar um quadro de rabdomilise grave. O sndrome maligno dos neurolpticos e a hipertermia maligna so causas de hipertermia que podem coexistir com rabdomilise. Miopatias metablicas So causas raras de rabdomilise e decorrem da incapacidade em produzir a quantidade de ATP adequada s necessidades das clulas musculares, por deficincia de enzimas do metabolismo dos glcidos, lpidos ou nuclesidos. Normalmente surgem na infncia, sob a forma de dor, fraqueza muscular e mioglobinria recorrentes aps exposio a estmulos que em condies normais no condicionam necrose muscular (ex. exerccio fsico ligeiro, infeces virais ou jejum). H uma pltora de deficincias enzimticas que podem condicionar milise aps exerccio fsico mnimo. A deficincia de miofosforilase (doena de McArdle), descrita pela primeira vez em 1951, o paradigma destas doenas. Tem subjacente um compromisso da gliclise anaerbica nas fibras musculares tipo II, levando depleo de ATP durante o exerccio fsico e mionecrose16. Farmacolgicas H um grande nmero de substncias susceptveis de causar rabdomilise (Quadro II). Os inibidores da hidroxi-metil-CoA-redutase (estatinas) so das principais causas de rabdomilise provocada por frmacos. A miosite grave e a rabdomilise associadas s estatinas so definidas pela presena de sintomas musculares (fraqueza ou dor muscular) associados a uma elevao da creatininafosfoquinase (> 10 vezes o limite superior normal)17. O FDA MEDWATCH Reporting System refere 3339 casos de rabdomilise associada s estatinas (Jan 1990 e Maro 2002) sendo a cerivastatina o agente implicado com maior frequncia18. As taxas de incidncia de rabdomilise fatal estimadas para as diferentes estatinas, oscilam entre os 0 -3,16 (por 1000000 de prescries)18,19. O risco de miopatia grave maior com doses elevadas de estatinas, se existir compromisso das funes heptica ou renal, no hipotiroidismo, quando associamos a estatina a um fibrato, na administrao concomitante com metabolitos ou inibidores dos diferentes sistemas Citocromo-P450 (e.g. macrlidos, alguns antifngicos azlicos, gemfibrozil, ciclosporina). Os fibratos per se podem condicionar miotoxicidade, nomeadamente na presena de insuficincia renal20,21. 275

Quadro II Frmacos e drogas responsveis por rabdomilise (adaptado de Vanholder et al 10)

Mecanismos Agente lcool Anfetaminas Anfotericina B Antimalricos Cocana Colchicina Corticosteroides Depressores do SNC Diurticos Ecstasy Estatinas Fibratos Herona Isoniazida Laxantes Monxido Carbono Outros opiceos Zidovudina Compresso + Miotoxicidade + Hipocalimia + + + Hipertermia Agitao + + + + Agitao + + + + + + Hipxia Deficincia energia Outros Hipofosfatmia Agitao

+ +

Txicas A necrose muscular aps o consumo de codornizes (coturnismo), durante a sua migrao na Primavera, no mais que o resultado da intoxicao com cicuta venenosa (Conium maculatum) ou cicuta aqutica (Cicuta maculata). A ingesto de bagas destas duas plantas pelas codornizes, condiciona quadros fisiopatolgicos e clnicos distintos, sendo a rabdomilise uma das complicaes possveis1. O consumo de lcool um dos principais factores de risco de rabdomilise1. A milise, induzida pelo lcool, pode ser atribuda combinao de: predisposio para traumatismos, convulses, compresso prolongada, por depresso do nvel de conscincia, efeito miotxico directo e alteraes electrolticas (e.g. hipofosfatmia e hipocalimia). A hipofosfatmia crnica pode originar miopatia22 mas raramente produz rabdomilise isoladamente. A rabdomilise, como complicao do consumo de drogas, relativamente frequente e tem subjacentes mltiplos factores precipitantes23. A ingesto de determinadas espcies de peixes, nomeadamente o peixe-bfalo (Ictioobus cyprinellus), prevalente na bacia do rio Missouri24 e a exposio ao veneno de insectos (e.g abelhas, vespas) e serpentes25 so outras causas de rabdomilise txica. Alteraes electrolticas A hipofosfatmia e a hipocalimia so factores de risco para a miotoxicidade alcolica. A hipofosfatmia crnica raramente condiciona um quadro de rabdomilise, na ausncia de consumo de lco-

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ol. provvel que a depleo de fosfato contribua para a mionecrose na presena de leso muscular prvia26. A hipocalimia pode causar rabdomilise atravs do compromisso da sntese de glicognio26. Por outro lado, o io potssio essencial para a vasodilatao muscular reactiva ao aumento das necessidades em oxignio, como ocorre durante o exerccio2,28. A combinao da diminuio das reservas de glcidos e o compromisso da perfuso (e hipxia associada) podem culminar na morte das fibras musculares. A hiponatrmia, a hipocalcmia e sobretudo os distrbios metablicos que podem cursar com um aumento da osmolaridade plasmtica (e.g. hipernatrmia, coma hiperosmolar diabtico, cetoacidose diabtica) podem estar associados a rabdomilise. Infeces A rabdomilise pode estar associada a infeces virais, bacterianas, parasitrias ou fngicas. A infeco pelos vrus Influenza A e B provavelmente a causa mais frequente de rabdomilise neste contexto. O vrus Influenza pode condicionar destruio muscular aps infeco do tecido muscular29,30 ou atravs da formao de miotoxinas. A infeco pelo VIH aparentemente provoca rabdomilise atravs de um processo de leso imunolgica, uma vez que no foi possvel demonstrar infeco das fibras musculares pelo vrus31. As bactrias mais frequentemente associadas a rabdomilise so as pertencentes aos gneros Legionellae, Streptococus, Salmonella e a Francisella tularensis7. A infeco directa (e.g. Salmonella); a produo de toxinas (e.g. Legionella) e a resposta imunolgica infeco (e.g. produo de citocinas) podero contribuir para a necrose muscular observada neste tipo de infeces. A instabilidade hemodinmica, com diminuio da perfuso, ser outro factor contribuinte para a leso muscular, no contexto de spsis bacteriana. Outros agentes infecciosos, frequentemente associados a rabdomilise, so os pertencentes aos gneros Rickettsia e Plasmodium32,33. Fisiopatologia das complicaes da rabdomilise Hipovolmia A necrose muscular e a inflamao associada vo permitir a acumulao de volumes significativos de fludo nos compartimentos musculares afectados. A expanso do volume do compartimento extracelular necessria para prevenir o choque, a deteriorao da funo renal e a hipernatrmia. Alterae electrolticas A hipercalimia, decorren276

te da libertao do potssio intracelular e do compromisso da excreo renal, uma complicao precoce, potencialmente fatal e que requere um abordagem teraputica agressiva que poder incluir dilise. A hipocalcmia est associada acumulao de clcio pelos msculos necrosados por vezes sob a forma de calcificao ectpica34. Os baixos nveis sricos de clcio, particularmente quando associados hipercalimia, podem condicionar actividade pr-arritmca e convulsiva comprometendo ainda mais a viabilidade funcional e estrutural do tecido muscular. A hipercalcmia tardia tem sido descrita em alguns casos de IRA mioglobinrica. O clcio acumulado libertado pelos msculos lesados, estando descritos nveis elevados de PTH e Vitamina D35 durante este perodo de recuperao, embora estas alteraes hormonais no sejam observadas em todos os casos36. A hiperfosfatmia decorre da libertao de fosfato pelo msculo e da sua acumulao aps o estabelecimento da insuficincia renal. O fsforo vai formar complexos teciduais com o clcio, favorecendo a sua deposio tecidual, e suprimir a produo de vitamina D agravando a hipocalcmia. A hiperuricmia decorre da metabolizao heptica dos nuclesidos libertados pelos ncleos dos micitos e pode contribuir para a acidose metablica e para a formao de cilindros tubulares. Acidose metablica Caracteristicamente apresenta-se com gap aninico elevado1. Decorre, numa primeira fase, da libertao pelas fibras musculares destrudas de cidos orgnicos como o lactato e sulfato. Sndrome compartimental - uma causa e complicao possvel da rabdomilise, sobretudo da variante traumtica. A acumulao de fludo e a falncia dos mecanismos de drenagem dos compartimentos musculares (energia-dependentes), no contexto de leso muscular traumtica, vo condicionar um aumento significativo das presses intracompartimentais com leso muscular adicional. Estabelece-se um ciclo vicioso de isqumia, leso e necrose muscular com aumentos adicionais das presses nos compartimentos musculares, que s pode ser quebrado com a descompresso cirrgica. A fasciotomia, no sendo consensual pelo aumento do risco de infeco37, pode ser orientada pela medio das presses intramusculares. A fasciotomia descompressiva dever ser considerada se a presso intracompartimental for> 30 mm Hg38. Coagulao intravascular disseminada (CID) A libertao de tromboplastina pelas fibras musculares lesadas pode precipitar esta complicao. A obteno do tem-

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po de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial activado e do nmero de plaquetas fundamental no contexto de rabdomilise. A CID foi identificada como um factor preditivo de mortalidade num estudo envolvendo 639 doentes com patologia nefrolgica, vtimas do terramoto de Marmara-Turquia39. IRA mioglobinrica (frequncia, fisiopatologia e factores preditivos) A rabdomilise uma causa importante de IRA, representando at 10-15% dos casos em algumas sries40. Na IRA mioglobinrica a elevao da creatinina plasmtica descrita tradicionalmente como sendo mais rpida e de maior magnitude, quando comparada com outros tipos de IRA. A explicao mais provvel para esta diferena reside na existncia de uma maior proporo de indivduos do sexo masculino e com maior massa muscular, nos doentes com IRA por rabdomilise. A libertao da creatinina muscular no justifica este achado41. Num trabalho publicado em 1988, Ward42 determinou um conjunto de factores preditivos de IRA no contexto de rabdomilise: o grau de elevao da creatinina, potssio e fosfato sricos; o grau de diminuio do nvel de albumina; a presena de desidratao, na apresentao, e spsis como causa subjacente. O papel da mioglobina na gnese da IRA foi estabelecido por Bywaters e Stead. As investigaes conduzidas por estes autores revelaram que as protenas heme per si tm efeitos nefrotxicos mnimos, sendo necessria a coexistncia com hipovolmia/desidratao e acidria43. Os mecanismos fisiopatolgicos bsicos subjacentes IRA mioglobinrica envolvem vasoconstrio renal, formao de cilindros intraluminais e citotoxicidade directa da mioglobina (Figura 1). O baixo peso molecular da mioglobina permite a sua filtrao atravs da membrana basal glomerular. Posteriormente e na presena de desidratao, vasoconstrio renal e pH urinrio acdico vai ocorrer precipitao e formao de cilindros tubulares obstrutivos40. A mioglobina vai contribuir para a leso isqumica renal atravs de diferentes vias. Intensificando a vasoconstrio renal no contexto de depleco de volume; diminuindo as reservas celulares de ATP atravs de um mecanismo siderodependente e sensibilizando as clulas tubulares proximais aco de sistemas enzimticos activados pela isqumia (PLA2). A acumulao intrarenal de ferro-heme induz um estado de stress oxidativo44 com a formao de radicais livres e responsvel por citotoxicidade renal. 277

O centro heme da mioglobina, na ausncia de ferro livre, pode por si s iniciar peroxidao lpidica e leso renal45.

Desidratao

Hipoperfuso Intestinal

Endotoxinas/Inflamao

Vasconstrio Renal <Presso filtrao glomerular

Mioglobina

> Reabsoro tubular gua cido rico Cilindros tubulares Acidria

Libertao Ferro Isqumia tubular

Radicais livres

Fig.1 Fisopatologia da IRA mioglobinrica (adaptado de Vanholder et al10)

Diagnstico Factores predisponentes para rabdomilise Num estudo envolvendo 87 doentes, publicado em 19821, cerca de 59% dos indivduos apresentavam mltiplos factores de risco para rabdomilise. O consumo de lcool, a compresso recente de tecidos moles, a existncia de actividade convulsiva e histria de trauma estavam entre os factores de risco identificados. Numa anlise retrospectiva42 de 157 casos de rabdomilise (Ward, 1988) foram identificados os seguintes factores predisponentes: trauma (38%); isqumia (14%); polimiosite (8%); overdose (7%); exerccio (6%); convulses (5%); queimaduras (5%); sepsis (3%); doenas hereditrias (3%) e viroses (1%). Manifestaes clnicas A apresentao clnica da rabdomilise frequentemente subtil sendo necessrio um elevado ndice de suspeita diagnstica. So descritos sintomas e sinais musculares como mialgias, hipersensibilidade, fraqueza, rigidez e contracturas musculares em apenas 50% dos casos (Gabow, 1982). A presena de sintomas constitucionais como a sensao de mal-estar geral, nuseas, vmitos, febre e palpitaes, a diminuio do dbito urinrio e a alterao da colorao da urina (mais escura, castanho-avermelhada), so outros achados da histria clnica a ter em considerao. Exames complementares de diagnstico O diagnstico definitivo de rabdomilise efectuado atravs de estudos laboratoriais.

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Creatina-fosfoquinase srica (CK) um marcador sensvel mas inespecfico de radomilise. libertada para a circulao sistmica aps a morte das clulas musculares esquelticas (sobretudo a isoenzima muscular) podendo atingir concentraes sricas da ordem das 100.000 IU/ml. Tem um metabolismo mais lento e previsvel que a mioglobina, o que a torna um marcador de presena de leso muscular mais fivel. As elevaes persistentes da CK apontam para leso muscular continuada, sendo particularmente relevante excluir a presena de um sndrome compartimental. Aldolase e Anidrase carbnica III (46) No contexto de elevao da CK total confirmam, quando elevadas, a origem muscular esqueltica da creatinina fosfocinase. Mioglobina srica e urinria Tem um metabolismo heptico e excreo renal rpidos e no previsveis, o que a torna um marcador de necrose muscular pouco sensvel10. A mioglobinria pode ser espordica e resolver-se nas fases iniciais da rabdomilise. Outras alteraes laboratoriais Elevao inespecfica da AST, ALT e LDH; Hipercalimia; Hiperuricmia; Hipocalcmia.e Hiperfosfatmia; Acidose metablica; Prolongamento dos tempos de protrombina, tromboplastina parcial activado e diminuio do n. de plaquetas; Elevao da creatinina e ureia sricas; Cilindros pigmentados no sedimento urinrio. importante lembrar que os testes urinrios rpidos no distinguem a mioglobina, hemoglobina ou eritrcitos. Outros exames complementares de diagnstico tm interesse na avaliao da repercusso das complicaes (ECG na hipercalimia) ou apresentam indicaes diagnsticas muito especficas (bipsia muscular nas doenas musculares metablicas e inflamatrias, electromiograma e RMN na polimiosite). Teraputica Os principais objectivos da teraputica so o tratamento de causas especficas de leso muscular (e.g. alteraes da temperatura corporal, infeces, toxicofilias, sndrome compartimenta) e a preveno e tratamento das complicaes da rabdomilise. 278

Tratamento das complicaes electrolticas da rabdomilise Hipercalimia frequentemente refractria s teraputicas conservadoras. Se ocorrerem alteraes electrocardiogrficas ou disritmias, e na ausncia de resposta satisfatria teraputica convencional, devemos considerar o recurso a tcnicas de suporte dialtico. A hipercalimia foi identificada como o factor preditivo mais importante para o incio de dilise, em doentes vtimas de crush syndrome47. Hiperfosfatmia podem ser administrados quelantes do fsforo nos doentes conscientes. Hipocalcmia a administrao de suplementos de clcio dever ser restringida hipocalcmia sintomtica (crise convulsiva) ou na hipercalimia grave. A administrao de suplementos de clcio, durante a fase hipocalcmica, parece ser um factor contribuinte para a elevao do clcio srico na fase de recuperao10. Hiperuricmia o alopurinol pode ser utilizado para reduzir a produo de cido rico e como captador de radicais livres. Preveno e tratamento da IRA mioglobinrica As pedras basilares do tratamento da IRA mioglobinrica so: 1. Correco da hipovolmia e isqumia renal associada Tendo em considerao o profundo impacto da hipovolmia, no desenvolvimento da IRA mioglobinrica, a hidratao endovenosa agressiva e precoce (pr-nefrotoxicidade) uma das medidas teraputicas mais importantes na abordagem da rabdomilise. No obstante a inexistncia de estudos prospectivos, existe evidncia clnica e experimental suficiente para sustentar o recurso a esta medida na rabdomilise traumtica 37,48 e no-traumtica49. Better preconiza, nos casos de rabdomilise traumtica, administrao de soro fisiolgico (1,5 L/h) o mais precocemente possvel. No ambiente hospitalar, em que possvel monitorizar o status hemodinmico, recomendada a administrao de volumes de fludo at 12 L/dia, na ausncia de oligria, associados a uma diurese alcalina forada (manitol)37. 2. Promover a depurao e diminuir os efeitos nefrotxicos da mioglobina.

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Expanso do volume plasmtico aumenta a perfuso renal, melhora o filtrado glomerular, aumenta a diurese e contribui para a diluio da mioglobina diminuindo a formao de cilindros tubulares. Administrao de bicarbonato de sdio (NaHCO3) A teraputica sistmica com NaHCO3 recomendada com o objectivo de se atingir um pH urinrio de 6,537. A alcalinizao da urina sustentada pela evidncia experimental de nefroproteco permitindo ainda a transferncia para o meio intracelular do potssio srico. A teraputica com bicarbonato de sdio pode agravar a hipocalcmia pr-existente, precipitando actividade convulsiva, particularmente deletria no contexto de leso muscular prvia39. Est contra-indicada no contexto de oligria com sobrecarga hdrica associada. Manitol A sua utilizao clnica neste contexto controversa. Existe uma consistente evidncia experimental do efeito protector do manitol contra a IRA mioglobinrica. Esto descritos seguintes mecanismos nefroprotectores: a) um diurtico de aco proximal, facilitando a excreo de protenas heme e diminuindo a formao de cilindros tubulares; b) Tem propriedades vasodilatadoras renais; c) um captador de radicais livres, diminuindo o stress oxidativo, embora a contribuio desta capacidade antioxidante seja mnima. Tem ainda um papel importante enquanto agente osmtico na transferncia de fludo para o compartimento intravascular diminuindo o edema intersticial e o risco de sndrome compartimental. Embora seja um potente vasodilatador, o manitol pode aumentar o consumo de ATP, ao nvel do cortx renal, imediatamente aps isqumia renal ou numa fase precoce da IRA induzida pelo glicerol50. Por outro lado, ainda no existe uma demonstrao clara da contribuio acrescida do manitol expanso de volume51. Num estudo recente, envolvendo 16 vtimas de rabdomilise traumtica, concluiu-se que uma hidratao vigorosa e precoce, seguida de uma diurese alcalina forada (manitol), preveniu o desenvolvimento de IRA52. Utilizao de outros diurticos (diurticos de ansa e inibidores da anidrase carbnica) Os diurticos de ansa tm propriedades vasodilatadoras, aumentando o filtrado glomerular e o fluxo tubular e diminuindo a formao de 279

cilindros de miogobina, no entanto, esto associados acidificao urinria e apresentam um efeito hipercalcirico. A furosemida utilizada em alguns esquemas teraputicos associado ao manitol53. A acetazolamida poder estar indicada se ocorrer alcalose metablica, aps teraputica com o bicarbonato ou se a acidria persistir com alcalose. Este inibidor da anidrase carbnica III corrige a alcalose metablica e aumenta o pH urinrio. Pentoxifilina Tem sido utilizada na abordagem teraputica da rabdomilise. Promove o fluxo sanguneo capilar, diminui a adeso dos neutrfilos e a libertao de citocinas10. Plasmaferese A mioglobina apresenta um metabolismo rpido. Esta propriedade torna a utilizao de tcnicas de remoo extracorporal de mioglobina, por exemplo atravs de plasmaferese, controversa. No esto demonstrados benefcios na utilizao desta tcnica2,10. Tcnica de dilise Em doentes com rabdomilise grave ocorre uma descida rpida e significativa dos nveis de mioglobina srica. Esta alterao na cintica da remoo da mioglobina, independente da funo renal e de quaisquer intervenes teraputicas, incluindo hemofiltrao, dilise peritoneal e hemodilise54. As indicaes para dilise so a IRA estabelecida e a hipercalimia e acidose metablicas, refractrias ao tratamento conservador. A hemodilise e a dilise peritoneal no esto indicadas como teraputicas de remoo de mioglobina2. O recurso hemodilise apresenta vantagens bvias na rabdomilise traumtica ao permitir a remoo eficiente de potssio, protes e fosfato, sem o recurso anticoagulao. A utilizao de tcnicas contnuas ou hemofiltrao tem utilidade nos doentes com instabilidade hemodinmica, apresentando no entanto a desvantagem da necessidade de anticoagulao. A dilise peritoneal uma alternativa a ter em considerao na ausncia de outras tcnicas que permitam uma remoo mais eficiente dos solutos acumulados. Na sequncia do terramoto de Marmara, em Agosto de 1999, foram submetidos a teraputica substitutiva da funo renal 477 doentes, num total de 639 doentes com patologia nefrolgica. Dos 462 doentes que efectuaram uma s modalidade de TSFR, 437 efectuaram hemodilise intermitente, 11 tcnicas contnuas e 4 dilise peritoneal. Os restantes 25 precisaram de diferentes tipos de dilise. A dilise peritoneal s foi utilizada em 8 (1,67%) doentes,

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sendo que 4 tambm necessitaram de realizar hemodilise ou tcnicas contnuas55. PROGNSTICO Na ausncia de complicaes, a leso muscular autolimitada com resoluo do quadro em dias/semanas. Ocorre recuperao da funo renal na maioria dos doentes que desenvolveram IRA mioglobinrica, mesmo quando foi necessrio o recurso a tcnicas dialticas2,52. No entanto, a IRA mioglobinrica dilise-dependente, no contexto de crush syndrome associado a terramotos de grande magnitude, poder estar associada a taxas de mortalidade superiores, nomeadamente, quando comparada com a patologia nefrolgica dilise-independente55. AGRADECIMENTOS O autor deseja expressar o seu agradecimento aos colegas do Servio de Nefrologia do Hospital de Santa Maria (Lisboa) Martins Prata, Antnio Gomes da Costa e Patrcia Branco, pelo incentivo e colaborao na reviso deste artigo. BIBLIOGRAFIA
1. GABOW PA, KAEHNY WD, KELLEHER SP: The sepctrum of rhabdomyolysis. Medicine (Baltimore) 1982; 61:141-152. 2. GLYNE P, ALLEN A, PUSEY C: Acute renal failure in pratice. Imperial College Press 2002; Chapter 12: 296-306 3. RIZZI D, BASILE C, DI MAGGIO A et al: Clinical spectrum of accidental hemlock poisoning: Neurotoxic manifestations, rhabdomyolysis and acute tubular necrosis. Nephrol Dial Transplant 1991.6: 939-943 4. BETTER OS: History of the crush syndrome: from the earthquake of Messina, Sicily 1909 to Spitak, Armenia 1988. Nephrol 1997; 17(3-4): 3923-4. 5. BYWATTERS EGL, BEALL D: Cruh injuries with impairment of renal function. BMJ 1941; 1: 427-432, 6. GRAVES EJ, GILLUM BS: Deatailed diagnoses and procedures, National Hospital Discharge Survey, 1995. Vital health Stat 1997; 13: 1-146. 7. VISWERSWARAN P, GUNTUPALLI J: Rhabdomyolysis. Crit Care Clin 1999;15:415-428, 8. LAMEIRE N, MATTHYS E, VANHOLDER R et al: Causes and prognosis of acute renal failure in elderly patients. Nephrol Dial Transplant 1987;2:316-22. 9. MCCORD JM, FRIDOVICH I: The biology and pathology of oxygen radicles. Ann Intern Med 1978; 68: 122-127. 10. VANHOLDER R, SEVER MS, EREK E, LAMEIRE N: Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol 2000; 11: 1553-1561. 11. ODEH M: The role of reperfusion-induced injury in the pathogenesis of the crush syndrome. N Engl J Med 1991; 324: 1417-1422. 12. MARKS AD: Myoglobinuria. Am J Med Sci 1971; 261:351-353. 13. LOPEZ JR, ROJAS B, GONZALEZ MA, TERZIC A: Myoplasmic Ca2+ concentration during exertional rhabdomyoly-

sis. Lancet 1995; 345: 424-425. 14. CRAIG S. Rhabdomyolysis (citado a 20 Junho 2004). Disponvel no endereo: http://emedicine.com/emerg/topic508.htm 15. KNOCHEL JP: Catastrophic medical events with exhaustive exercise: White collar rhadomyolysis. Kidney Inter 1990; 38: 709-719. 16. MCARDLE B, VERDI D: Myopathy due to defect in muscle glycogen breakdown. Clin Sci 1951; 10:13-35. 17. THOMPSON PD, CLARKSON P, KARAS R: Statin-Associated Myopathy. JAMA 2003; 289:1681-1690. 18. STAFFA JA, CHANG J, GREEN L: Cerivastatin and reports of fatal rhabdomyolysis. N Engl J Med 2002; 346: 539-540. 19. PASTERNAK RC, SMITH SC Jr, BAIREY-MERZ CN, GRUNDY SM, CLEEMAN JI, LENFANT C: ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. Am Coll Cardiol 2002;40: 567-72. 20. LAYNE RD, SEHBAY AS, STARK LJ: Rhabdomyolysis and renal failure associated with gemfibrozil monotherapy. Ann Pharmacother 2004;38: 232-4. 21. KAMALIAH MD, SANJAY LD: Rhabdomyolysis and acute renal failure following a switchover of therapy between two fibric acid derivatives. Singapore Med J 2001 ;42:368-72. 22. SINGHAL PC, KUMAR A, DESROCHES L, GIBBONS N, MATTANA J: Prevalence and predictors of rhabdomyolysis in patients with hypophosphatemia. Am J Med 1992 ;92: 458-64. 23. WELTE T, BOHNERT M, POLLAK S: Prevalence of rhabdomyolysis in drug deaths. Forensic Sci Int 2004;139:21-5. 24. BUCHOLZ U, MOUZIN E, DICKEY R,MOOLENAAR R, SASS N, MASCOLA L: Haff disease: from the Baltic Sea to the U.S. shore. Emerg Infect Dis 2000;6:192-5. 25. GROB D : Rhabdomyolysis and drug related myopathies. Curr Opin Rheumatology 1990; 2: 908-915, 26. KNOCHEL JP: Mechanisms of rhabdomyolysis. Curr Opinions Reumatology 1993; 5: 725-731. 27. KNOCHELl JP: Clinical effects of potassium deficiencyon skeletal muscle, in Potassium in cardiovascular and renal medicine, edited by Whelton P, Whelton A, Walker W, New York, Marcel Dekker 1986; 97-109. 28. KNOCHEL J, SCHLEIN E: On the mechanisms of rhabdomyolysis in potassium depletion. J Clin Invest 1972; 51: 1750-1758. 29. PARTIN JC, PARTIN JS, SCHUBERT WK et al: Isolation of Influenza virus from the liver and muscle of a surviving case of Reyes syndrome. Lancet 1976; 2: 599-602. 30. WAKABAYASHI Y, NAKANO T, KIKUNO T, OHWADA T, KIKAWADA R: Massive rhabdomyolysis associated with influenza A infection. Intern Med 1994;33: 450-3. 31. ILLA L, NATH A, DALAKAS M: Immunocytochemical and virologic characteristics of HIV-associated inflammatory myopathies: Similarities with seronegative polymyositis. Ann Neurol 1991; 29: 474-481, 32. SINNIAH R, LYE W. Acute renal failure from myoglobinuria secondary to myositis from severe falciparum malaria. Am J Nephrol. 2000; 20:339-43. 33. DUVIC C, RABAR D, DIDELOT F, NEDELEC G: Acute renal failure during severe malaria: physiopathology and therapeutic management. A propos of 2 cases. Med Trop 2000;60: 267-70. 34. MENEGHINI LF, OSTER JR, CAMACHO JR, GNOKOS PJ, ROOS BA: Hypercalcemia in association with acute renal failure

280

RABDOMILISE

and rhabdomyolysis. Case report and literature review. Miner Electrolyte Metab 1993; 19: 1-16. 35. LANE JT, BOUDREAU RJ, KINLAW WB: Disapperance of muscular calcium deposits during resolution of prolonged rhabdomylysis-induced hypercalcemia. Am J Med 1990; 89: 523-525. 36. SHIEH SD, LIN YF, LIN SH, LU KC: A prospective study of calcium metabolism in exertional heat stroke with rhabdomyolysis and acute renal failure. Nephron 1995; 71 428-432. 37. BETTER OS, STEIN JH: Early management of shock and prophylaxis of acute renal failure in traumatic rhabdomyolysis. N Engl J Med 1990; 322: 825-829. 38. SCHWARTZ JT, BRUMBACK RJ, LAKATOS R, POKA A, BATHON GH, BURGESS AR: Acute compartment syndrome of the thigh. A spectrum of injury. J Bone Joint Surg [Am] 1989;71:392-400 39. SEVER MS, EREK E, VANHOLDER R et al: Clinical findings in the renal victims of a catastrophic disaster: the Marmara earthquake. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1942-9. 40. ZAGER RA: Rhabdomyolysis and myohemoglobinuric acute renal failure. Kidney International 1996; 49: 314-326 41. OH MS: Does serum creatinine rise faster in rhadomyolysis? Nephron 1993; 63: 255-57. 42. WARD MM: Factors preditive of acute renal failure in rhadomyolysis. Arch Intern Med 1988; 148: 1553-7. 43. BYWATERS EGL, STEAD JK: The production of renal failure following injection of solution containing myohaemoglobin. Q J Exp Physiol 1944; 33: 53-70. 44. SHAH SV, WALKER PD: Evidence suggesting a role for hidroxyl radical in glycerol-induced acute renal failure. Am J Physiol 1988; 255: F539-F544. 45. HOLT S, MOORE K: Pathogenesis of renal failure in rhabdo-

myolysis: the role of myoglobin. Exp Nephrol 2000; 8: 72-76, 46. SYRIALA H, ZYUORI J, HUTTUNEN K, VAANANEN HK: Carbonic anhydrase 111 as a marker for diagnosis of rhabdomyolysis. Clin Chem 1990;36: 696 47. SEVER MS, EREK E, VANHOLDER R et al: Marmara Earthquake Study Group. Serum potassium in the crush syndrome victims of the Marmara disaster. Clin Nephrol 2003; 59:326-33 48. BETTER OS: The crush syndrome revisited (1940-1990). Nephron 1990; 55: 97-103. 49. ENEAS F, SCHOENFELD, HUMPHRIES MH: The effect of infusion of mannitol-sodiun bicarbonate infusion on the clinical course of myoglobinuria. Arch Int Med 1979; 139: 801-805, 50. ZAGER RA, FOERDER C, BREDL C: The influence of manitol on myohemoglobinuric acute renal failure: functional, biochemical, and morphological assessments. J Am Soc Nephrology 1991; 2: 848-855. 51. HOMSI E, BARREIRO MF, ORLANDO JM, HIGA EM: Prophylaxis of acute renal failure in patientes with rhabdomyolysis. Renal Failure; 19: 283-8,1997. 52. GUNAL AI, CELIKER H, DOGUKAN A et al: Early and vigorous fluid resuscitation prevents acute renal failure in the crush victims of catastrophic earthquakes. J Am Soc Nephro 2004 Jul;15: 1862-7 53. KNOCHEL JP, DOTIN LN, HUMBURGER RJ: Heat stress, exercise, and muscle injury: Effects on urate metabolism and renal function. Ann Intern Med 1974; 81:321. 54. WAKABAYASHI Y, KIKUNO T, OHWADA T, KIKAWADA R: Rapid fall in blood myoglobin in massive rhabdomyolysis and acute renal failure. Intensive Care Med 1994; 20: 109-112. 55. SEVER MS, EREK E, VANHOLDER R et al: Renal replacement therapies in the aftermath of the catastrophic Marmara earthquake. Kidney Int 2002; 62: 2264-71.

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282