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2-Catabolismo de aminoácidos

2-Catabolismo de aminoácidos

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CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O metabolismo de aminoácidos compreende uma grande variedade de reacções degradativas . As transformações químicas dos aminoácidos são diferentes das dos hidratos de carbono e dos lípidos porque envolvem o elemento Azoto. A maior parte dos aminoácidos estão, dentro das células, incorporados em proteínas, estando constantemente a ser degradados e sintetizados.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS Considerando este “armazenamento” na forma de proteínas, não existe nenhum sistema de reserva de aminoácidos, que seja semelhante ao dos glúcidos ou dos ácidos gordos. Os mamíferos sintetizam certos aminoácidos e obtêm outros da dieta que são os considerados aminoácidos essenciais.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Fundamentalmente as vias metabólicas dos aminoácidos são duas: via glicogénica e via cetogénica. Alguns apresentam as duas vias em sumultâneo

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
O excesso de aminoácidos obtidos a partir da dieta não são excretados mas transformados noutros metabolitos precursores de glicose, ácidos gordos e corpos cetónicos que entram no metabolismo de obtenção de energia, isto é, como combustíveis metabólicos.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 DESAMINAÇÃO DOS AMINOÁCIDOS  Os aminoácidos resultam da acção das

enzimas proteolíticas sobre os alimentos ingeridos. A protease gástrica, pepsina, as enzimas pancreáticas tripsina, quimiotripsina e elastase e outras endo e exopeptidases degradam os polipeptidos em oligopeptidos e aminóácidos.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 Estas substâncias são absorvidas na

mucosa intestinal e tansportadas por meio da corrente sanguínea até ao tecidos onde são absorvidas.  A degradação posterior é feita intracelularmente por perda do grupo α amino (desaminação).

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 Posteriormente pode ser usada a ceia para

outros fins como se mostra na figura abaixo.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

A-TRANSAMINAÇÃO Ao aminoácidos, na sua maioria, são desaminados por transaminação, em que se dá a transferência de um grupo amino para um α cetoácido, criando novos aminoácido e α cetoácido.
O O NH3+

NH3+ Aminoácido

R-CH-COO- + -OOC-CH2-CH2-C-COOα-cetoglutarato

R-C-COO- + OOC-CH2-CH2-CH-COO

a-cetoácido

Glutamato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

As enzimas que catalisam a transaminação designam-se por amino-transferases ou transaminases e têm como coenzima o piridoxal5´-fosfato (PLP).
-2

5´ O3P-O-H2C

HC

O OH CH3

54 3 61 2

+N H

PLP

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A coenzima liga-se covalentemente à enzima por meio de uma Base de Schiff (imina) formada entre a função ε -amino da Lys e o grupo aldeído do coenzima.
(CH2)4-enzima +N H HC O4 5 3 61 2

-2

5´ O3P-O-H2C

+N H

CH3

Base de Schiff

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A base de Schiff é depois transformada recebendo o PLP o grupo amina e transformando-se em piridoxamina-5´-fosfato (PMP)
-2

5´ O3P-O-H2C

H2C

NH2 OH CH3

+N H

4 5 3 61 2

PMP

O mecanismo da acção da aminotransferase ocorre por mecanismo de pingue-pongue ou de bissubstracto, com dois estádios que têm três etapas cada um.

P-X + B

E

P + B-X

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
  

Estádio I-Conversão do aminoácido em cetoácido 1ª etapa O grupo amino de um dos aminoácidos ataca por adição nucleofílica o grupo carbonilo de outro formando uma base de Schiff
H R-Cα-COO H (CH2)4-enzima +N H HC
5 3 61 2 4
-

N (CH2)4-enzima +NH H HC
5 3 61 2 4

H R-Cα-COO NH2 α-aminoácido
-

+

-2

5´ O3P-O-H2C

O

-

-2

5´ O3P-O-H2C

OCH3

CH3 +N H Base de Schiff da Enzima-PLP

+N H

Intermediário de diamina geminal

Posteriormente esse intermediário liberta o grupo amina da Lys da enzima.
H H (CH2)4-enzima +NH H HC O+N H
54 3 6 1 2

R-Cα-COOH N

R-Cα-COO N 5´ -2 O3P-O-H2C C
54 3 61 2

-

H
-

5´ -2 O3P-O-H2C

O

+

(CH2)4-enzima NH2 Enzima com Lys

CH3

+N H

CH3

Intermediário de diamina geminal

Base de Schiff do aminoácido-PLP (aldimina)

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

2º etapa A base de Schiff do amino-ácido-PLP tautomeriza a base de Schiff de um α -cetoácido-PLP, por meio da remoção, catalisada pela Lys do centro activo, do α -hidrogénio do aminoácido e da protonação do átomo C4’ do PLP, por meio de um carbanião intermediário estabilizado por ressonância. Essa ressonância facilita a cllivagem Cα -H
H H2N-Lys-Enz
-

H2N-Lys-Enz H _ R-Cα-COO+ N H C ON H CH3
-2

R-Cα-COO + N H
-2

H2N-Lys-Enz H R-Cα-COON 5´ O3P-O-H2C H C O N H
-

5´ O3P-O-H2C

H C O+N H CH3
-2

H 5´ O3P-O-H2C

Base de Schiff do aminoácido-PLP (aldimina)

CH3

Intermediário estabilizado por ressonância

O intermediário em meio alcallino origina cetimida
H2N-Lys-Enz H _ R-Cα-COO+ N H C O N H
-

H2N-Lys-Enz H R-Cα-COONH3 H 5´ -2 O3P-O-H2C H C O N H
-

H2N-Lys-Enz OH R-Cα-COO H 5´ -2 O3P-O-H2C N C H OCH3 H
-

H 5´ -2 O3P-O-H2C

CH3

CH3

+ N H Cetimida

Intermediário estabilizado por ressonância

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

3ª etapa A base de Schiff do α -cetoácido-PMP é hidrolisada a um α -cetoácido

H2N-Lys-Enz

OH

-

H2N-Lys-Enz O-H R-Cα-COO H
-2 -

H2N-Lys-Enz H 5´ -2 O3P-O-H2C NH2 C H O
-

R-Cα-COOH 5´ -2 O3P-O-H2C N C H OCH3 H C

N H O
-

H

O + R-Cα-COOα-cetoácido

+ N H Cetimida

5´ O3P-O-H2C

+ N H

CH3

+ N H

CH3

Piridoxamina-fosfato-enzima

Carbinolamina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
       

Estádio II-Conversão do α -cetoácido em aminoácido 1´ª etapa correspondente à 3ª etapa anterior O PMP reage com um a-cetoácido para formar a base de Schiff 2´ª etapa correspondente à 2ª etapa anterior A base de Schiff do a-cetoácido-PMP tautomeriza para formar a base de Schiff de um aminoácido-PLP 1´ª etapa correspondente à 1ª etapa anterior O grupo e-amino do resíduo Lys do centro activo ataca a base de Schiff do aminoácido-PLP numa reacção de transaminação para regenerar a base de Schiff da enzimaPLP activa e libertar o aminoácido recém-formado.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

B-DESAMINAÇÃO OXIDATIVA A desaminação oxidativa é um processo que fornece α -cetoácido para os processos de transaminação. O principal é a desaminação oxidativa do glutamato para formar α -cetoglutarato por meio da enzima glutamato-desidrogenase, com produção de amónia e α -ceto glutarato. A glutamato-desidrogenase que é uma enzima mitocondrial, é a única que tem como coenzima o NAD+ ou o NADP+.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Pensa-se que a oxidação ocorre com a transferência de um ião H+ a partir de Cα do glutamato para o NAD(P)+, formando aiminoglutarato que posteriormente é hidrolisado a a-cetoglutarato e amónia.
NAD(P)+ NH3+ NAD(P)H + H
+

NH2
-

H2O

NH4+
-

O OOC-CH2-CH2-C-COOα-cetoglutarato

-

OOC-CH2-CH2-C-COOGlutamato H

OOC-CH2-CH2-C-COOα-imino-glutarato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O ∆ G0 desta reacção é de -30kJ.mol-1 mas “in vivo” a glutamato –desidrogenase funciona próximo do equilíbrio para ∆ G=0. O fluxo é então controlado pelas concentrações dos substractos e dos produtos de reacção. A posição de equilíbrio é fisiologicamente importante porque altas concentrações de amónia são tóxicas. A amónia produzida é convertida em ureia que é eliminada na urina.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
DEGRADAÇÃO Os aminoácidos são degradados em compostos que podem ser metabolizados até à forma final de H2O e CO2. A degradação de aminoácidos é geralmente responsável por 10% a 15% da energia metabólica gerada pelos animais. Os aminoácidos são catabolizados até intermediários que podem ser: piruvato, a-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato, acetil-CoA ou acetoacetato.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Como os animais não possuem vias metabólicas para conversão do acetil-CoA e acetoacetato em precursores gliconeogénicos, não há síntese de açúcares a partir de aminoácidos puramente cetogénicos. Os aminoácidos glicogénicos podem ser degradados a piruvato, α -cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato ou oxaloacetato, sendo precursores da glucose. Os aminoácidos cetogénicos são degradados a Acetil-CoA ou acetoacetato, podendo ser convertidos em ácidos gordos ou corpos cetónicos.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
  

A-Degradação a Piruvato São cinco os aminoácidos que se degradam até piruvato: Alanina, Glicina, Cisteína,Serina, Treonina. A Alanina é directamente transaminada a piruvato em presença da alanina-aminotransferase.
α -Cetoglutarato H CH3-C-COO + NH3
-

Glutamato

CH3-C-COOO

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A Serina é convertida a piruvato por perda de água, em presença da enzima serinadesidratase, dependente do PLP. O aminoacrilato que é o produto da desidratação, tautomeriza-se espontaneamente a imina que também espontaneamente se hidrolisa a piruvato e amónia.
H+
-

CH2=C-COO NH2 Acrilato

H CH3-C-COONH2+ Imina

H2O

NH3 CH3-C-COOO Piruvato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A Cisteína é transformada em piruvato por meio de várias vias metabólicas onde o grupo tiol pode ser transformado em H2S (sulfureto de hidrogénio), SO32-( sulfito) ou SCN- (tiocianato).
H2O SH H CH2-C-COONH3+ Cisteína (H2S, SO32-, SCN-) CH3-C-COOO Piruvato + NH3

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A Glicina é convertida em piruvato, sendo intermediariamente transformada em serina pela enzima serina-hidroximetil-transferase que depende do PLP.
N5,N10-Metileno-THF THF

H H-C-COONH3+ Glicina NAD+ NADH + H+

OH H CH2-C-COONH3+ Serina + NH4 + + CO2

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A serina-hidroximetil-transferase usa N5-N10-metilenotetrahidrofolato (N5,N10,metileno-THF) como dador de carbono
H2N N
2 1 HN 3 4

N
8

N

7 5 6

H CH2 HN
10 9

O 2-amino-4-oxo6-metilpterina

O C-N-CH-CH2-CH2-C-OH O n Glutamatos (n=1-6)

H COO-

Ácido p-amino benzóico

Ácido pteroilglutâmico (tetrahidrofolato; THF)

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O grupo metileno do co-factor THF é obtido a partir da clivagem de uma segunda molécula de glicina catalisada pelo sistema enzimático de clivagem da glicina que é um sistema multiproteico semelhante ao da piruvato-desidrogenase. Uma deficiência hereditária deste sistema conduz ao aparecimento da doença hiperglicinémia não cetónica, caracterizada por atraso mental e aumento de glicina nos fluidos corporais.
N ,N -Metileno-THF
5 10

THF

H

H
-

OH H CH2-C-COO NAD+ NADH + H+ NH3 Serina
+ -

H-C-COO + H-C-COO + NH3

+ NH4

+

+ CO2

Glicina

NH3+ Glicina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

A Treonina é tanto glicémica como cetogénica porque produz piruvato e Acetil-CoA. A sua via metabólica mais importante é a degradação a α -amino-β -cetobutirato, por meio da enzima treonina desidrogenase, que tem como cofactor o NAD+.
OH H NAD+
-

NADH+H+

O H CH3-C-C-COONH3+ α-amino-β-cetobutirato

CH3-CH-C-COO
+ NH3

Treonina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O α -amino-β -cetobutirato é transformado em glicina e Acetil-CoA, por meio da enzima α amino-β -cetobutirato-liase.
CoA-SH O H CH3-C-C-COONH3+ H O H-C-COO- + CH3-C-SCoA NH3+ Glicina Acetil-CoA

α-amino-β-cetobutirato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A segunda via metabólica daTreonina leva-a à conversão directa em glicina e acetaldeído por meio da serina-hidroximetil-transferase dependente do PLP. Esta reacção resulta da ruptura da ligação Cα -Cβ da treonina que é coordenada pela disposição do sistema das orbitais π do PLP em relação às orbitais π da treonina.
OH H H
-

O + CH3-CH Acetaldeído

CH3-CH-C-COO NH3+ Treonina

H-C-COONH3+ Glicina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O acetaldeído formado é transformado em Acetil-CoA.
CoA-SH O CH3-CH Acetaldeído O CH3-C-SCoA Acetil-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
  

B-Degradação a oxaloacetato A Asparagina e o Aspartato são degradados a oxaloacetato. O aspartato é transaminado directamente por meio de uma aminotransferase.
α-cetoglutarato O O
-

Glutamato O

H C-C-CH2-C=O NH3+ O
-

O

-

C-CH2C-C=O O OOxaloacetato

Aspartato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

A asparagina é convertida a oxaloacetato por intermédio da enzima L-asparaginase. A L-asparaginase é um agente quimioterapêutico efectivo na leucemia linfoblástica aguda que necessita de obter asparina a partir do sangue.
H2O O O
-

NH4+ O

H C-C-CH2-C=O NH3+ NH3+

O

-

C-CH2C-C=O OO Oxaloacetato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 C-Os aminoácidos Arginina, Ácido

Glutâmico (glutamato), Glutamina, Histidina, Prolina são degradados a oxaloacetato.  A arginina, glutamina, histidina e prolina são convertidos em Ácido glutâmico (glutamato) que posteriormente sofre desaminação oxidativa a α -cetoglutarato, por intermédio da enzima glutaminase.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A transformação da histidina em glutamato é mais complexa. A histidina sofre uma desaminação não oxidativa, seguida de hidratação e clivagem do anel imidazólico para formar Nformiminoglutama to.

H HC=C-CH2-C-COO N NH NH3+
-

NH4+

HC=C-CH=CH-COON NH

C H Histidina

C H Urocanato H2O O
-

O C-C-CH2CH2-COO ONH C HN H N-formiminoglutamato

C-C-CH2CH2-COON NH

C H 4-Imidazolona-5propionato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O grupo formimino é transferido ao tetrahidrofolato (THF) libertando glutamato que sofre desaminação oxidativa e se transforma em α -cetoglutarato.
O H
-

C-C-CH2CH2-COO ONH HN C H N-formiminoglutamato

THF

N -Formimino-THF

5

O O-

H C-C-CH2CH2-COONH3
+

Glutamato

O O-

NADP+ C-C-CH2CH2-COO
+ NH3

H

NADPH + NH3 O OC-C-CH2CH2-COOO Glutarato

Glutamato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A arginina é convertida em glutamato pela formação intermediária de glutamato-5semialdeído
O OH C-C-CH2CH2-CH2-NH-C-NH2 NH3+ Arginina NH2 OUreia O H C-C-CH2CH2-CH2-NH3+ NH3+ Ornitina

O O-

H
+ C-C-CH2CH2-CH2-NH3

O O-

H C-C-CH2CH2-CH2-C

O

NH3

+

Ornitina

α−cetoglutararo Glutamato

H + NH3 Glutamato-5-semi-aldeído

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A prolina a mesma transformação a glutamato-5semialdeído
1/2O2
-

H2O
-

OOC

+ N H3 Prolina

OOC

+ N H Pirrolino-5 -carboxilato

O
-

H C-C-CH2CH2-CH2-C

O

OOC

+ N H

H2O

O-

Pirrolino-5 -carboxilato

H + NH3 Glutamato-5-semi-aldeído

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O glutamato-5-semialdeído é transformado em glutamato por uma reacção de oxidação-redução em presença da enzima glutamato-5-semialdeído desidrogenase.
NAD(P)+ O H C-C-CH2CH2-CH2-C NH3+ H O NAD(P)H H

O
-

O-

C-C-CH2CH2-C=O O O+ NH3 Glutamato

Glutamato-5-semi-aldeído

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A conversão da glutamina em glutamato envolve apenas a reacção de hidrólise por meio da enzima glutaminase.
H H2O NH3 O
-

O
-

H

C-C-CH2CH2-C=O O NH3+ + NH3 Glutamina

C-C-CH2CH2-C=O O O+ NH3 Glutamato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 D-A isoleucina, a leucina, a metionina e a

valina são degradados a propionil-CoA. Este último é produzido no catabolismo de ácidos gordos com um número ímpar de átomos de carbono. O propionil-CoA é transformado em succinil-CoA por meio de uma série de reacções que apresentam como coenzimas a Biotina e a Vitamina B12 .

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

A degradação da metionina envolve a síntese de Sadenosilmetionina (SAM) e de cisteína. A degradação é iniciada por uma reacção com ATP para formar S-adenosilmetionina em presença da enzima metionina-adenosil-transferase.
+ CH3-S-CH2-CH2-C-COOATP+H2O ADP+ PPI H CH3-S-CH2-CH2-C-COO NH3+
-

H

CH2

NH3

+

O Adenina H OHOH S-Adenosilmetionina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O SAM possui um grupo metilo ligado a um ião sulfónio altamente reactivo que o torna um agente metilante biológico. Esta doação do grupo metilo transforma o SAM em Sadenosilhomocisteína em presença da enzima metilase.
H CH3 + S CH2 CH2 CH2 C-COONH3 + Receptor de metilo Receptor metilado H S CH2 H2 C CH2 C-COONH3 +

O

Adenina

O

Adenina

H OH OH SAM

H OH OH S-adenosil-homocisteína

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A S-Adenosil-homocisteína é hidrolisada libertado a adenosina e homocisteína em presença da enzima adenosil-homocisteínase dependente do PLP.

H S CH2 H2 C CH2 C-COONH3 +

O

Adenina H 2O H

CH2 OH O

Adenina + H HS CH2 CH2

H C-COONH3 + Homocisteína

OH OH

OH OH

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A homocisteína pode ser de novo metilada por meio do THF e criar metionina por meio da enzima metionina-sintase. A homocisteína por outro lado pode combinar-se com a serina para formar cistationina, por meio da enzima cistationina-β -sintase .
Serina H H2O
-

H

H

HS-CH2-CH2-C-COONH3+ Homocisteína

OOC-C-CH2-S-CH2-CH2-C-COONH3+ Cistationina NH3+

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A cistationina em presença da água e por perda de amoníaco transforma-se em α -cetobutirato e cisteína por meio da enzima cistationina-γ -liase.
H H H2O NH3 CH3-CH2-C-COOO α -cetobutirato H + -OOC-C-CH2-SH NH3+ Cisteína

-

OOC-C-CH2-S-CH2-CH2-C-COONH3+ Cistationina NH3
+

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O α -cetobutirato continua o seu metabolismo degradativo até se transformar em propionil-CoA por meio da enzima α -cetoácido desidrogenase e posteriormente a succinil-CoA, pela acção sucessiva das enzimas propionil-carboxilase, metil-malonil-CoAracemase e metil-malonil-CoA-mutase, como se viu na β -oxidação de ácidos gordos.
CoASH + NAD+ CH3-CH2-C-COOO α -cetobutirato NADH + CO2 CH3-CH2-C-SCoA O propionil-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
  

A degradação dos aminoácidos leucina, isoleucina e valina envolve a oxidação a acil-CoA. Esta degrqadação envolve três reacções que têm enzimas comuns: 1º Transaminação a α -cetoácido correspondente, por meio de aminotransferases de aminoácidos ramificados.
α-cetoglutarato H R1-CH-C-COO R2 NH3+
-

Glutamato

R1-CH-C-COO R2 O

-

(A) Isoleucina R1=CH3-; R2=CH3-CH2(b) Valina R1=CH3- ; R2=CH3(C) Leucina R1= H- R2= (CH3)2-CH-

(A) α-ceto-β-metilvalerato (b) α-cetoisovalerato (C) α-cetoicaproiato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

2º Descarboxilação oxidativa ao correspondente Acil-CoA, por meio da desidrogenase de α cetoácido (DCCR)
NAD+ + CoASH R1-CH-C-COOR2 O NADH + CO2 R1-CH-C-SCoA R2 O (A) α -metilbutiril-CoA (b) Isobutiril-CoA (C) Isovaleril-CoA

(A) α -ceto-β -metilvalerato (b) α -cetoisovalerato (C) α -cetoicaproiato

A desidrogenase de α -cetoácido (DCCR) é um complexo enzimático semelhante ao da piruvato desidrogenase e da a-ceto-glutarato desidrogenase que têm em comum uma subunidade E3 a dihidrolipoamidadesidrogenase, e têm como coenzimas o TTP, a lipoamida e o FAD e NAD+ como agente oxidante terminal. A deficiência genética recessiva autossômica da DCCR que causa a doença da urina do xarope de bordo (porque tem um cheiro a melaço) ou acetoacidúria de cadeia ramificada.

Na sua forma mais grave, a doença da urina em xarope de bordo causa acidose grave durante a primeira semana de vida, com deficiência alimentar progressiva, vômitos, convulsões, letargia e finalmente coma. Os recém-nascidos não tratados morrem nas primeiras semanas de vida. A doença da urina em xarope de bordo também ocorre numa forma intermitente e leve. Mesmo nesta forma, a doença causa atraso mental e episódios de acidose, precipitados por “stresse”.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

3º Desidrogenação por FAD para formar ligação dupla, por intermédio da acil-CoA-desidrogenase.

O A CH3-CH=C-C-SCoA CH3 Tiglil-CoA O R1-CH-C-SCoA R2 O (A) α-metilbutiril-CoA (b) Isobutiril-CoA (C) Isovaleril-CoA C B CH2=C-C-SCoA CH3 Metilacrilil-CoA O CH3-C=CH-C-SCoA CH3 β-metilcrotonil-CoA

FAD

FADH2

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

  

As reacções restantes entram no metabolismo dos ácidos gordos produzindo-se acetil-CoA e propionil-CoA. E-A Lisina é degradada a acetoacetato ou/e a acetil-CoA. A Leucina é degradada a acetoacetato e como vimos anteriormente também a acetil-CoA. A via metabólica de degradação da Lisina no fígado dos mamíferos faz-se:

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

1º Transformação em sacaropina por acção do α -cetoglutarato, em presença da sacaropinadesidrogenase e NADPH.
NADPH + α -Cetoglutarato H

NADP

+

H HN-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COO-

H3N -CH2-CH2-CH2-CH2-C-COONH3+
-

+

H2O

OOC-CH2CH2-C-COOH Sacaropina

NH3+

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A sacaropina em presença de NAD+ e água e da enzima sacaropina-desidrogenase forma glutamato
H HN-CH2-CH2-CH2-CH2-C-COOH2O + NAD+ NADH H

-

OOC-CH2CH2-C-COOH Sacaropina

NH3+

O=C-CH2-CH2-CH2-C-COOH NH3+ Glutamato α -amino-adipato-6-semialdeído

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Por intermédio da amino-adipato-semialdeídodesidrogenase dá-se uma transformação do α aminoadipato-6-semialdeído em α aminoadipato tendo como cofactor o NAD(P)+.
H NAD(P)+ NAD(P)H H O=C-CH2-CH2-CH2-C-COOONH3+ α -amino-adipato

O=C-CH2-CH2-CH2-C-COOH NH3+ α -amino-adipato-6-semialdeído

H2O

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Por intermédio da aminoadipatoaminotransferase dependente do PLP o α aminoadipato transforma-se em α -cetoadipato.
α -cetoglutarato H glutamato

O=C-CH2-CH2-CH2-C-COOO+ NH3 α -amino-adipato

O=C-CH2-CH2-CH2-C-COOOO α -cetoadipato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O α -cetoadipato em presença da α -cetoácido desidrogenase, tendo como cofactor o NAD+ e na presença de acetil-CoA, transforma-se em Glutaril-CoA
NAD+ + HSCoA NADH + CO2

O=C-CH2-CH2-CH2-C-COOOO α -cetoadipato

O=C-CH2-CH2-CH2-C-SCoA OO Glutaril-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O Glutaril-CoA em presença da glutaril-CoAdesidrogenase e do cofactor FAD origina glutaconil-CoA.
FAD FADH2 O=C-CH2-CH=CH-C-SCoA OO Glutaconil-CoA

O=C-CH2-CH2-CH2-C-SCoA OO Glutaril-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O Glutaconil sofre uma descarboxilação oxidativa a crotonil-Coa por intermédio de uma descarboxilase.
CO2

O=C-CH2-CH=CH-C-SCoA OO Glutaconil-CoA

CH3-CH=CH-C-SCoA O Crotonil-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O crotonil-CoA é hidratado a β -hidroxibutiratoCoA por meio da enzima enoil-CoA-hidratase.
H2O OH

CH3-CH=CH-C-SCoA O Crotonil-CoA

CH3-C-CH2-C-SCoA H O b-hidroxibutiril-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O β -hidrobutiril-CoA é oxidado a acetoacetilCoA em presença da enzima da β -hidroxiacilCoA-desidrogenase.
NAD
+

OH CH3-C-CH2-C-SCoA H O b-hidroxibutiril-CoA

NADH

O CH3-C-CH2-C-SCoA O Acetoacetil-CoA

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O acetoacetil-CoA em presença de Acetil-CoA e da HMG-CoA-sintase forma HMG-CoA.
Acetil-CoA O

CoA OH
-

CH3-C-CH2-C-SCoA O Acetoacetil-CoA

OOC-CH2-C-CH2-C-SCoA CH3 O hidroximetil-glutamil-CoA (HMG-CoA)

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O HMG-CoA por acção da HMG-CoA-liase liberta acetil-CoA e cria acetoacetato.
Acetil-CoA OH O
-

-

OOC-CH2-C-CH2-C-SCoA CH3 O hidroximetil-glutamil-CoA (HMG-CoA)

OOC-CH2-C-CH3

Acetoacetato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 A via metabólica da sacaropina é

predominante nos mamíferos porque um defeito genético na enzima sacaropinadesidrogenase, leva ao aparecimento de hiperlisinémia e hiperlisinúria, respectivamente aumento da lisina no sangue e na urina, conjugada com atraso mental e físico.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

F-O Triptofano é degradado a alanina e a acetoacetato, isto é simultaneamente glicogénico e acetogénico. A sua via metabólica é complexa a partir da transformação da 3hidroxiquinurrenina em 3-hidroxiantranilato. Num primeiro passo o triptofano em presença de oxigénio e da enzima triptofano-2,3-dioxigenase transforma-se em N-formilquinurrinina.
O HN H2 C CH C O OH Triptofano NH3+ O2 NH3
+

C-CH2-CH-C=O OH N-C=O H N-formilquinurrenina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A N-formilquinurreina perde o grupo formil por hidrólise em presença da enzima formamidase e cria a molécula quinurreina.
O NH3+ C-CH2-CH-C=O H N-C=O H O
-

H2O

HCOO

-

O

NH3+

C- CH2-CH-C=O ONH2 Quinurrenina

N-formilquinurrenina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A quinurrenina por acção da quinurrenina-3monoxigenase, em presença de NADPH e Oxigénio, forma 3-hiddroxiquinurrenina.
O NH3+ NADPH + O2 NADP + H2O
+

O

C- CH2-CH-C=O ONH2 Quinurrenina

NH3+ C- CH2-CH-C=O O NH2

OH 3-hidroxiquinurrenina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A 3-hidroxiquinurrenina em presença da quinurrenase, uma enzima dependente do PLP liberta 3-hidroxiantranilato e alanina.
O NH3+ C-CH2-CH-C=O OH2O O C-ONH3 + CH3-CH-C=O OAlanina
+

OH 3-hidroxiquinurrenina

NH2

OH

NH2

Antranilato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A reacção é semelhante a uma transaminação onde o grupo nucleofílico enzimático ataca o Cγ do intermediário estabilizado por ressonância, levando à clivagem da ligação Cβ -Cγ . O restante esqueleto do triptofano é convertido por meio de cinco reacções sucessivas em α -adipato que é um intermediário da via metabólica da lisina. Este composto tal como na via metabólica da lisina converte-se após sete reacções em acetoacetato e acetil-CoA.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

G-A Fenilalanina e a Tirosina são degradadas a fumarato e acetoacetato, sendo semelhantemente ao Triptogano simultaneamente glicogénicos e acetogénicos. O primeiro passo da via metabólica da fenilalanina é a sua hidroxilação a tirosina o que coloca estes dois aminoácidos numa única via catabólica. A enzima responsável é a fenilalanina-hidroxilase.
Tetrahidrobiopterina + O2 NH3
+ -

Dihidobiopterina + H2O NH3+ HO Tirosina CH2-CH-COO
-

CH2-CH-COO Fenilalanina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A Tirosina sofre uma transaminação por intermédio do α -Cetoglutarato e forma pHidroxifenilpiruvato, em presença de uma aminotransferase.
α -Cetoglutarato NH3
+ -

Glutamato O HO CH2-C-COOp-Hidroxifenilpiruvato

HO Tirosina

CH2-CH-COO

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O p-Hidroxifenilpiruvato é oxidado em presença de ascorbato como cofactor da enzima phidroxifenilpiruvato-dioxigenase transformandose em Homogentisato.
Ascorbato + O2 O dihidroascorbato + H2O + CO2 OH
-

O

HO

CH2-C-COO p-Hidroxifenilpiruvato

CH2-C-OHO Homogentisato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O homogentisato por meio da homogentisatodioxigenase forma cis-4-maleil-acetoacetato.
OH O2 O
-

CH2-C-OHO Homogentisato

OOC-CH=CH-C-CH2-C-CH2-COOO O cis-4-maleil-acetoacetato

Por meio da maleil-acetoacetato-isomerase o cis-4-maleil-acetoacetato é transformado em trans-4-fumaril-acetoacetato.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

O trans-4-fumaril-acetoacetato sofre hidrólise por acção da enzima fumaril-acetoacetase e liberta fumarato que entra no ciclo dos ácidos tricarboxílicos e acetoacetato.
H2O

-

OOC-CH=CH-C-CH2-C-CH2-COOO O trans-4-fumaril-acetoacetato

-

OOC-CH=CH-COO-

+

CH3-C-CH2-COOO

trans-fumarato

Acetoacetato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

As doenças genéticas mais importantes relacionadas com o metabolismo da fenilalanina e da tirosina são a fenilcetonúria e a alcaptonúria. A alcaptonúria é uma doença hereditária resultante da acumulação de ácido homogentísico como consequência da ausência da enzima homogentisato-dioxigenase. Esta situação origina artrite em idade avançada e urina que escurece muito rapidamente devido à oxidação do homogentisato.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

 

Na via metabólica da transformação da Fenilalanina em Tirosina aparece como cofactor da fenilalanina-hidroxilase que contém ferro (III), a tetrahidrobiopterina. Estes cofactores semelhantemente às flavinas participam em reacções biológicas redox. A forma activa da tetrahidrobiopterina é a sua forma reduzida e obtém-se por reacção da 7,8dihidrobiopterina com NADH em presença da dihidrofolato-redutase.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

A fenilacetonúria (FCU) resultante da incapacidade de hidroxilação da fenilalanina para dar tirosina, devido à ausência da enzima fenilalanina-hidroxilase. Esta doença origina atraso mental grave dentro de poucos meses após o parto, caso não seja detectada e tratada. O aparecimento de excesso de fenilalanina no sangue (hiperfenilalaninémia) leva à sua transaminação a fenilpiruvato que é uma fenilcetona que é excretada na urina e que foi o primeiro sintoma detectável da doença.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Como todas as restantes enzimas da via metabólica se encontram em condições normais o tratamento consiste numa dieta pobre em fenilalanina, monitorizando-se o seu conteúdo no sangue até ao 10 anos de idade quando os efeitos desaparecem. O asparmato que é um adoçante dos refrigerantes e outros produtos alimentares contém fenilalanina e por isso deve ser indicado nos rótulos.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 A fenilcetonúria produz pessoas com pele

e cabelos mais claros, dentro da sua família porque há dificuldade em sintetizar a melanina que depende da formação da tirosina.  A perda do co-factor tetrahidrobiopterina é também uma das causas da fenilcetonúria.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
BIOPTERINAS As biopterinas são cofactores redox. São substâncias que contêm o anel da pterina, um heretociclo conjugado contendo pirimidina e piracina. N N

N

N Piracina

Pirimidina
Pteridina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Existe uma analogia entre a estrutura das pterinas e a das isoaloxazinas que constituem as flavinas. A Pterina (2-amino-4-oxopteridina)

N N

H N N

O HN

N

R1 N N

CH3 CH3

H2N HN

N

N N R

Isoaloxazina

O

O

Flavina

Pterina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

O grupo R varia produzindo biopterina ou folato. A forma activa da biopterina é a 5,6,7,8tetrahidrobiopterina que é a forma totalmente reduzida.
H OH R=-C-C-CH3 HO H O R= -CH2-NH COO
-

Biopterina

C-N-CH-CH2-CH2-COO

Folato

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS

Esta forma activa obtém-se a partir da 7,8dihidrobiopterina por redução em presença da dihidrofolato-redutase que tem como cofactor o NADPH+H+.
1 8

NADPH+H+
7 6

NADPH H2N
2

1

H2N

N
2 4

N N
5

HN 3

H

OH

N
4

C-C-CH3

HN 3

8 H H N 7 H OH H

O

HO H

O

C-C-CH3 N H H HO H

5

6

7,8-dihidrobiopterina

5,6,7,8-Tetrahidrobiopterina

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 Esta forma reduzida em presença de

fenilalanina produz tirosina e água, regenerando a forma oxidada da biopterina por acção da fenilalaninahidroxilase e Oxigénio molecular.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
 

Bibliografia Donald Voet, Judith G. Voet and Charlotte W. Pratt, Fundamentos de Bioquímica, ArTmed Editores, 2002 http://adam.sertaoggi.com.br/encyclopedia/ency/artic acetoacidúria de cadeia ramificada http://www.lookfortherapy.com/mesh_info.php?term= 3-hidroxifenilpiruvato-dioxigenase

 http://pt.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_male

ácido maleico

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