Resumão 2 Prova FARMACOLOGIA PDF

2 PROVA - Farmacologia
Resumo Alberto Galdino

Bloqueadores Neuromusculares
Esses frmacos bloqueiam a transmisso colinrgica entre o terminal nervoso motor e o
receptor nicotnico na placa motora neuromuscular do msculo esqueltico.

So anlogos estruturais da acetilcolina e atuam como antagonistas (tipo no despolarizante)
ou agonistas (tipo despolarizante) nos receptores da placa motora da juno neuromuscular.
Os bloqueadores neuromusculares so clinicamente teis durante a cirurgia para produzir
relaxamento muscular completo, sem o emprego de dosagens mais altas do
anestsico.

Bloqueadores No-Despolarizantes (Competitivos)
[Curare, Tubocurarina, Mivacrio, Pancurnio, Vecurnio, Atracrio, Galamina].

-Mecanismo de ao:
Os frmacos bloqueadores neuromusculares no-despolarizantes se combinam
com o receptor nicotnico e impedem a ligao da acetilcolina. Esses frmacos
impedem a despolarizao da membrana da clula muscular e inibem a
contrao muscular. Como esses frmacos competem com a acetilcolina no
receptor, eles so denominados bloqueadores competitivos.

-Aes
Os msculos pequenos de contrao rpida da face e dos olhos so mais
suscetveis e so paralisados primeiro seguidos pelos dedos. Depois, os
msculos dos membros, do pescoo e do tronco so paralisados, ento os
intercostais e finalmente o diafragma. Os frmacos (por exemplo: tuburarina,
mivacrio e atracrio) que liberam histamina, podem produzir uma reduo
da presso arterial, vermelhido e broncoconstrio.

-Usos Teraputicos
Usados como frmacos adjuvantes da anestesia, durante a cirurgia, para
relaxar os msculos esquelticos.

-Farmacocintica
Todos so injetados IV, pois sua absoro aps administrao oral mnima. Eles penetram
pouco as membranas e no entram nas clulas nem atravessam a barreira hemato-enceflica.
Muitos deles so liberados na urina inalterados.

-Efeitos Adversos
Tubocurarina: da presso arterial, resultante do bloqueio ganglionar, liberao de histamina
dos mastcitos. Os demais no apresentam esses efeitos colaterais e, consequentemente,
causam menos hipotenso.
Galamina: bloqueia os receptores muscarnicos, particularmente do corao, acarretando
taquicardia.

TIPOS DE BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Bloqueadores Competitivos (No Despolarizantes)

D- TUBOCURARINA (Curare)
o representante mais antigo desta categoria;
No tem ao sobre receptores muscarinicos
Aplicada por via endovenosa promove flacidez progressiva (musculos oculares, dos dedos,
do pescoo, membros,intercostais, e diafragma) 3-4min
Seu uso clnico depende de acompanhamento ventilatrio;
Promove liberao da histamina;
Causa hipotenso e broncoespasmo.

PANCURNIO (PAVULON)
Promove aumento da frequencia cardiaca, na presso arterial, e do dbito cardaco, nas
doses terapeuticas.
As alteraes hemodinmicas so resultantes da ao bloqueadora vagal cardiaca e da
atividade do sistema nervoso simptico
No promove liberao de histamina.
cinco vezes mais potente do que a d-Tubocurarina;

ATRACRIO
indicado em pacientes portadores de insuficincia heptica, pois no sofre metabolizao
heptica e renal.
Em paciente idosos tambm tem sua prescrio indicada.
Ocorre liberao da histamina dependente de dose e velocidade de injeo.
Seu efeito revertido rapidamente sem utilizao de anticolinestersico.

VECURNIO
No libera histamina e esta livre de efeitos hemodinmicos vasculares.
Pode ser utilizado em pacientes com insuficincia renal;
Pode causar bradicardia quando associado a opiides.

DOXACRIO
considerado o BNM mais potente da atualidade.
Em doses clnicas, praticamente desprovido de efeitos autonmicos e no libera histamina;
Como desprovido de efeitos cardiovasculares indesejveis pode ser utilizado em pacientes
que necessitam de estabilidade hemodinmica.

MIVACRIO
o primeiro despolarizante de curta durao;
Possui potencial capacidade de liberar histamina;
Promove hipotenso e aumento da FC, independente do esquema anestsico.

Compostos Benzilisoquinolinas:
Atracrio (Tracrium)
Doxacrio
Mivacrio
Cisatracrio
Compostos Aminoesterides:

Pancurnio (Pancuron)
Vecurnio
Pipecurnio
Rocurnio (Esmeron)

D-tubocurarina
Galamina (Flaxedil)

Frmacos Despolarizantes
[Decametnio, Succinilcolina, Suxametnio]

-Mecanismo de Ao
Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a Succinicolina ligam-se ao receptor
nicotnico e atuam como a acetilcolina despolarizando a juno. Ao contrrio da acetilcolina,
que instataneamente destruda
pelas acetilcolinesterases, o frmaco
despolarizante persiste em
concentrao elevada na fenda
sinptica, permanecendo ligada ao
receptor por um tempo
relativamente maior e causando
uma estimulao constante no
receptor.

-Aes
A sequncia de paralisia pode ser
ligeiramente diferente, mas como
ocorre com os bloqueadores competitivos, os msculos respiratrios so paralisados por
ltimo. A Succinilcolina inicialmente produz fasciculaes musculares, seguidas de paralisia.

-Usos Teraputicos
Devido ao rpido incio e curta durao de ao, a Succinilcolina til quando a rpida
intubao endotraqueal necessria durante a induo da anestesia. Ela tambm
empregada durante tratamento com choque eletroconvulsivo.

-Farmacocintica
A Succinilcolina injetada IV. Sua breve durao de ao (alguns minutos) resulta da
redestribuio e da rpida hidrlise pela colinesterase plasmtica. Por isso, e administrada por
infuso contnua.

-Efeitos Adversos
Apnia: a administrao de Succinilcolina a um paciente que deficiente gentico de
colinesterase plasmtica ou tem uma forma atpica da enzima pode levar apnia prolongada
devido paralisia do diafragma.

SUCCINILCOLINA
Administrada por via endovenosa pois tem carga eltrica e no atravessa facilmente a
membrana;
Sofre ao da butirilcolinesterase;
No age no msculo liso, no atravessa a barrreira placentria, no tem ao no SNC.
Ao farmacolgica ultra-curta 1min-10min: utilizada em procedimentos de curta durao:
intubao endotraqueal, estabilizao de fraturas, e preveno de leso durante terapia
eletroconvulsiva;
Efeitos adversos: Arritmias e parada cardaca (hipotassemia)
Contra-indicao: Hipertemia Maligna

Resumindo, os Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes ligam-se ao receptor
nicotnico e atuam como um agonista, despolarizando-o:

BLOQUEIO DE FASE I
Abertura do receptor
Despolarizao da placa terminal
Propagao e despolarizao de membrana adjacente
Contrao muscular generalizada e desorganizada.

BLOQUEIO DE FASE II
Exposio continuada ao BNM
Repolarizao iniciada, porm membrana incapaz de repolarizar-se novamente;
Bloqueio de canal
Dessensibilizao.

UTILIZAO CLNICA
Cirurgias relaxamento muscular durante cirurgia: ao duradoura e reversvel
Afeces espsticas trisma, ttano
Controle das convulses epilepsias, intoxicao anestsicos locais,
eletroconvulsoterapia
Manobras ortopdicas
Laringoscopia, broncoscopia,
Controle da ventilao

Histamina e Anti-Histaminicos
A histamina uma amina biognica encontrada em vrios tecidos. um AUTACIDE: molcula
secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das clulas adjacentes. um
importante mediador dos processos inflamatrios: desempenha tambm funes significativas
na regulao da secreo de cido gstrico e na neurotransmisso.

Sntese e Armazenamento
A Histamina sintetizada a partir do aminocido L-histidina. A enzima histidina descarboxilase
catalisa a descarboxilao da histidina a 2-(4-imidazolil)etilamina, conhecida como Histamina.
A sntese de Histamina ocorre nos:
mastcitos e basfilos do sistema imune;
clulas enterocromafins-smiles (ECL) da mucosa gstrica;
neurnios que utilizam a histamina como neurotransmissor

Distribuio
Tecidos
Plasma e Lquidos Corporais
Lquido Cefalorraquidiano

Mecanismo de Liberao
Exocitose: (sem ocorrer morte celular) e (depende do influxo de clcio).
Por lise da membrana celular

Sntese, Armazenamento e Liberao de Histamina
Pode ser dividido em dois reservatrios:

Reservatrio de Renovao Lenta
-Localiza-se nos mastcitos e basfilos, liberando histamina ao se ligar ao alrgeno
-Fisiopatologia da reao de hipersensibilidade mediada por IgE
-Surgimento de edema, vasodilatao perifrica.

Reservatrio de Renovao Rpida
-Localiza-se nas clulas enterocromafins gstricas e nos neurnios histaminrgicos
-Sintetizam e liberam histamina quando esta se torna necessria para a secreo de
cido gstrico e a neurotransmisso, respectivamente.
-Os neurnios histaminrgicos no sintetizam histamina.

Mecanismo de estmulo e secreo de HCl (ligado Histamina):
Frmacos anti-histamnicos: (bloqueiam os receptores H2 no
estmago) e (reduz de 8% a 10% o pH gstrico).

Ach Receptores Cls. G para liberao de Gastrina Sangue
Clulas Enterocromafins
Receptores Liberao de
grnulos de histamina
Receptores H2 Liberao de
HCl (no s por histamina, mas
tambm por Ach e Gastrina
nos receptores CCK-B.

Estmulo do vago: viso,
cheiro, alimento na boca.
Receptores da Histamina
As aes da histamina so mediadas pela sua ligao a quatro subtipos de receptores:
H1, H2, H3 e H4. Todos os quatro subtipos consistem em receptores acoplados protena G,
que atravessam sete vezes a membrana. As isoformas do receptor diferem nas vias de
segundos mensageiros e na sua distribuio tecidual.

H
1

-So expressos primariamente nas clulas endoteliais vasculares e nas clulas musculares lisas.
-Esses receptores medeiam reaes inflamatrias e alrgicas.
-As respostas teciduais especficas estimulao dos receptores H1 incluem:
(1) edema, (2) broncoconstrio e (3) sensibilizao das terminaes nervosas aferentes
primrias.
-Os receptores H1 tambm so expressos em neurnios histaminrgicos pr-sinpticos no
ncleo tbero-mamilar do hipotlamo, onde atuam como auto receptores para inibir a
liberao adicional de histamina. Esses neurnios podem estar envolvidos no controle dos
ritmos circadianos e no estado de viglia.

H
2

-A principal funo do receptor H2 consiste em mediar a secreo de cido gstrico no
estmago. Esse subtipo de receptor expresso nas clulas parietais da mucosa gstrica, onde
a histamina atua de modo sinrgico com a gastrina e a acetilcolina, regulando a secreo cida.
-Os receptores H2 encontrados nas clulas parietais ativam uma cascata de AMP cclico
dependente da protena G, resultando em liberao aumentada de prtons, mediada pela
bomba de prtons, no lquido gstrico.

H
3

-Os receptores H3 parecem exercer uma inibio por retroalimentao em certos efeitos da
histamina.
-Nas terminaes nervosas pr-sinpticas, os receptores H3 ativados suprimem a descarga
neuronal e a liberao de histamina.
-Os receptores H3 tambm parecem limitar as aes histaminrgicas na mucosa gstrica e no
msculo liso brnquico.

H
4

-So encontrados principalmente em mastcitos, eosinfilos e basfilos.
-Os receptores H4 compartilham com os receptores H3 uma homologia de 40% e ligam-se a
numerosos agonistas dos receptores H3, embora com menor afinidade.
-Os receptores H4 possuem interesse particular, visto que se acredita que eles desempenham
um importante papel na inflamao; foi constatado que a ativao dos receptores H4 medeia a
quimiotaxia dos mastcitos induzida pela histamina, bem como a produo de leucotrieno B
4
.
Aes da Histamina

Aes da Histamina nas terminaes nervosas
Tem ao despolarizante direta da histamina sobre as terminaes nervosas aferentes

Aes da Histamina nas vias areas
-Aumenta a permeabilidade vascular (edema e obstruo)
-Estimula secrees glandulares (coriza)
-Estimula as terminaes nervosas sensoriais (prurido e espirros)

Aes da Histamina no corao
-Aumento na fora da contrao
-Aumenta o influxo de Ca
++

Aes da Histamina no estmago
Aumento de Ca
++
intracelular nas clulas parietais = HCl

Aes da Histamina no SNC
-Participa da manuteno do estado de viglia e atua como supressor de apetite
-Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina esto expressos
no hipotlamo.

Histamina e Anafilaxia
A desgranulao de mastcitos sistmicos pode causar uma condio potencialmente fatal,
conhecida como anafilaxia. Tipicamente, o choque anafiltico desencadeado em um
indivduo previamente sensibilizado por uma reao de hipersensibilidade a uma picada de
inseto, a um antibitico, como a penicilina, ou a ingesto de certos alimentos altamente
alergnicos (por exemplo, nozes). Um alrgeno de distribuio sistmica, como, por exemplo,
atravs de injeo intravenosa ou absoro da circulao, pode estimular os mastcitos e
basfilos a liberar histamina em todo o corpo. A consequente vasodilatao sistmica provoca
uma reduo macia da presso arterial; a hipotenso tambm resulta do acmulo sistmico
de lquido, devido ao extravasamento de plasma no interstcio. A liberao macia de
histamina tambm provoca broncoconstrio grave e edema da epiglote. Esse estado de
choque anafiltico pode ser letal em questo de minutos se no for rapidamente tratado pela
administrao de adrenalina.

Fisiopatologia da reao de Hipersensibilidade mediada por IgE
A histamina um mediador essencial das respostas imunes e inflamatrias. A histamina
desempenha papel proeminente na reao de hipersensibilidade mediada por IgE, tambm
conhecida como reao alrgica.

Resposta Trplice de Lewis
Resposta Tripla:
um ponto vermelho localizado (1)
rubor vermelho mais intenso (2)
uma ppula (3).

Mancha vermelha: vasodilatao pela histamina.
Rubor: estimulao de reflexos axnicos que promovem dilatao.
Ppula: aumento da permeabilidade vascular.

ANTI-HISTAMINICOS

So agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1, H2, H3 ou
H4. Os anti-histamnicos H1: seu mecanismo de ao envolve a estabilizao da conformao
inativa do receptor H1, diminuindo os eventos de sinalizao que levariam resposta
inflamatria.
A segunda estratgia consiste em impedir a desgranulao dos mastcitos induzida pela
ligao de um antgeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastcitos. O cromolin e o
nedocromil utilizam essa estratgia para evitar as crises de asma. Esses compostos
interrompem a corrente de cloreto atravs das membranas dos mastcitos, que constitui uma
etapa essencial no processo de desgranulao.
A terceira estratgia consiste em administrar um frmaco capaz de neutralizar funcionalmente
os efeitos da histamina. O uso da epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo
dessa abordagem. A epinefrina, que um agonista adrenrgico, induz broncodilatao e
vasoconstrio; essas aes anulam a broncoconstrio, a vasodilatao e a hipotenso
causadas pela histamina no choque anafiltico.

Estratgia Farmacolgica dos Anti-Histaminicos

Anti-Histaminicos H1
A histamina atua como agonista para a conformao ativa do receptor H1 e desvia o equilbrio
para o estado ativo do receptor. Em comparao, os anti-histamnicos so agonistas inversos.
Os agonistas inversos ligam-se preferencialmente conformao inativa do receptor H1 e
desviam o equilbrio para o estado inativo. Por conseguinte, mesmo na ausncia de histamina
endgena, os agonistas inversos reduzem a atividade constitutiva do receptor.
Antagonista H1: - inibe o efeito vasoconstritor da histamina
- diminui a permeabilidade capilar e formao de edemas e ppulas.
Efeito Anti-Emtico: Inibe a ao da Histamina sobre o centro do vmito na medula oblonga.
Ou ao antimuscarnica (diminuio do tnus e de secrees). [Difenidramina, Prometazina,
Meclizina, Dimenidrinato].

Anti-histamnicos H1 de primeira gerao: A estrutura geral dos anti-histamnicos H1 de
primeira gerao consiste em um arcabouo de etilamina substitudo, com dois anis
aromticos terminais. Cada uma das seis subclasses uma variao dessa estrutura geral.
Os anti-histamnicos H1 de primeira gerao so compostos neutros em pH fisiolgico, que
atravessam rapidamente a barreira hematoenceflica e so capazes de promover sedao.

Anti-histamnicos H1 de segunda gerao:
So amplamente utilizados incluem a loratadina, a cetirizina e a fexofenadina. Os anti-
histamnicos H1 de segunda gerao so ionizados em pH fisiolgico e no atravessam
apreciavelmente a barreira hematoenceflica. As diferenas na lipofilicidade entre os anti-
histamnicos H1 de primeira e de segunda geraes respondem pelos seus perfis de efeitos
adversos diferenciais, notavelmente a tendncia a causar depresso do SNC (sonolncia).

Farmacocintica
Por via oral so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal (TGI) e alcanam concentraes
plasmticas mximas em 2 a 3 horas. Enquanto os anti-histamnicos H1 de primeira gerao
distribuem-se amplamente por todos os tecidos perifricos, bem como no SNC, os anti-
histamnicos H1 de segunda gerao exigem menos penetrao no SNC.
Ex: Difenidramina sangue 2 horas plasma (meia-vida 4h) distribuda para todo corpo
Loratidina: Antagonista H1.

Efeitos Adversos
Anti-Histaminicos de 1 Gerao:
Toxicidade cardaca e do SNC
Sedao
Associao com lcool aumenta o efeito e diminui a atividade motora
TGI: nuseas, vmito, constipao ou diarreia
Efeitos Anticolinrgicos: dilatao da pupila, ressecamento dos olhos, boca seca e
reteno urinria.

Anti-Histamnicos de 2 Gerao:
Cardiotoxicidade (letal= arritmias, prolongamento do intervalo QTc)
Fenasil (Terfenadina). Arzimitol (Retirado do comrcio).

Uso Teraputico
-Doenas alrgicas: crises alrgicas agudas, como a rinite, urticria, conjuntivite.
-Resfriados: diminui a rinorria, mas pode promover ressecamento da mucosa e sonolncia
-Profilaxia da Cinetose: como a nusea e vmitos associados quimioterapia e insnia. Ao
inibir os sinais histaminrgicos do ncleo vestibular para o centro do vmito na medula
oblonga, os antihistamnicos H1 como o dimenidrinato (Dramin), a difenidramina, a meclizina e
a prometazina mostram-se teis como agentes antiemticos.

Anti-Histamnicos H2
Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversveis da ligao da histamina aos
receptores H2 nas clulas parietais gstricas e, portanto, reduzem a secreo de cido gstrico.
As indicaes clnicas incluem a doena de refluxo cido (pirose) e a doena ulcerosa pptica.
Muitos desses agentes tambm esto disponveis como medicamentos de venda livre para
tratamento sintomtico da pirose. A cimetidina e a ranitidina so dois dos antagonistas dos
receptores H2 mais comumente utilizados.

Anti-Histaminicos H3 e H4
-No Existe nenhum frmaco de ao seletiva contra H3 e H4
-Os antagonistas dos receptores H3 induzem um estado de viglia e melhoram a ateno, e
acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulao de receptores H1
corticais.
-Existe considervel interesse em elucidar o papel dos receptores H4 no processo inflamatrio
(Para o tratamento de condies inflamatrias que envolvem os mastcitos e eosinfilos).
De 1 Gerao:

-Difenidramina (Difenidrin)
-Pirilamina (Mepiramina)
-Prometazina (Fenergan)
-Clorfeniramina
-Clociclizina
-Metoclopramida (Plasil)
De 2 Gerao:
-Loratidina (Claritin)
-Cetirizina (Cetrizin)
-Fexofenadina (Allegra)
Derivados do cido Aracdnico, Bradicinina e Cininas
Correlatadas

Fisiopatologia da Resposta Inflamatria e Dolorosa

Sistema de Termorregulao

Estmulo lesivo celular
(fsico, qumico, biolgico)
Liberao e ativao de
mediadores endgenos.
CININAS: Histamina,
Prostaglandinas, 5-HT.
PEPTDEOS: angiot, subst. P e BK.
Acidose Tecidual e Produo de
ons K
+
e H
+
.
Sensibilizao seletiva por
substncias algsicas durante a
inflamao: BK, 5-HT e PGs*
Reao Inflamatria Aguda
Alteraes morfofisiolgicas
vesiculares, infiltrado celular

Ativao do Sistema Complemento
Leso celular e liberao de
Enzimas Intracelulares
Resoluo
Cronificao
*PGI
2
, PGE
1
, PGE
2

Temperatura corporal
Efetuadores
Receptores cutneos para
frio e calor
Centros Termorreguladores
Hipotalmicos (mediao e
modulao: PGs, Catecolaminas,
Cininas, Acetilcolina).
Fluxo Sanguneo
Glndulas Sudorparas
Ventilao Pulmonar
Pirognios Endgenos
Leuccitos e outras clulas
Pirognios Exgenos
Microorganismos
cido Aracdnico
O cido araquidnico (AA) um cido graxo presente de forma esterificada nas
membranas das clulas. Os eicosanides so produzidos pelas vias da cicloxigenase e
lipoxigenase que, so sistemas enzimticos. Estas vias so capazes de degradar o cido
araquidnico formando diferentes agentes que so importantes mediadores qumicos. Os
produtos da via lipoxigenase so os leucotrienos enquanto que os da via ciclooxigenase so
prostaglandinas e tromboxano A2. As prostaglandinas provocam vasodilatao, inibio de
agregao plaquetria e dor. O tromboxano A2 tem como funes vasoconstrico e
promoo da agragao plaquetria.
Os fosfolipdios de membrana so quebrados pela fosfolipase A2 formando
lisofosfolipdios e cido araquidnico. O cido araquidnico produz PROSTAGLANDINAS,
TROMBOXANOS E PROSTACICLINAS pela via da Cicloxigenase e LEUCOTRIENOS pela via da
Lipoxigenase. Os corticides agem bloqueando a fosfolipase A2 impedindo a formao de
cido araquidnico. O cido acetilsalicilico (AAS) age bloqueando a via da cicloxigenase.

TXA: age nas plaquetas e vasos.
indutor da agregao plaquetria.
tambm um vasoconstritor.
PGI: tem ao antagnica ao
tromboxano. Causa inibio da
agregao plaquetria. tambm um
vasodilatador.
PGE: age nos vasos renais, fazendo
vasodilatao dos vasos renais,
manuteno do fluxo sanguneo renal
e aumenta a excreo de sdio.
PGE e PGI: tem ao de
vasodilatao e hipotenso nos vasos
sanguneos em geral. Mas em alguns locais especficos fazem vasoconstrio.
PGD e PGE: so responsveis pela vasodilatao dos corpos cavernosos e pela ereo
peniana.

NO ESTMAGO
PGE: inibe a secreo gstrica.
PGI: estimula a secreo de muco. Dessa
forma elas fazem a citoproteo gstrica
atravs da diminuio de HCl e aumento na
produo de muco (HCO).

NO PULMO
LEUCOTRIENOS (LTB): um agente
quimiottico para neutrfilos, liberao de
enzimas granulares, macrfagos.
LTC, LTD e LTE: fazem constrio
bronquiolar, diminuem a presso arterial,
vasodilao (anafilaxia aguda).

TERO
As prostaglandinas (PGE, PGF) so responsveis pela contrao uterina.
TERO GRAVDICO
As prostaglandinas so responsveis pela contrao uterina, manuteno do ducto arterioso,
reproduo e parturio.
Exemplificado
As Cicloxigenases

COX-1
Enzima essencial construtiva
Encontrada na maioria das clulas e tecidos
Produo de PGs para manuteno de funes fisiolgicas
A COX-1 a cicloxigenase do tipo constitutiva, ou seja, o organismo expressa a COX-1
independente da instalao ou no do processo inflamatrio. Ela responsvel, entre outros
processos, por uma funo homeosttica: para que um indivduo mantenha a presso arterial
normal, por exemplo, o tnus do vaso deve estar normal. Caso este tnus aumente, e o vaso
fique muito contrado, a presso arterial tende a aumentar devido a uma maior resistncia
perifrica. Como as prostaglandinas promovem vasodilatao (como o que ocorre na fase
aguda do processo inflamatrio), ela, neste caso, passa a ser produzida pela COX-1 para
manter um equilbrio no calibre dos vasos (se contrapondo ao efeito simptico sobre o vaso),
contribuindo na manuteno do tnus vascular. A COX-1 esta presente nas clulas endoteliais,
plaquetas, mucosa gstrica.

COX-2 e COX-3
Formao induzida do processo inflamatrio e interleucinas IL1, IL2 e TNF
Prostaglandinas que medeiam inflamao dor e febre
As COX-2 e COX-3 so isoformas da cicloxigenase, sendo consideradas do tipo indutivas (que
necessitam de um estmulo inflamatrio para serem sintetizadas). E importante ressaltar que
todos os tipos de COX agem sobre o cido araquidnico para formar prostanides: a COX-1,
entretanto, est mais relacionada com o processo de homeostase, enquanto que a COX-2
induzida durante a inflamao, estando mais relacionada com o processo inflamatrio; e a
COX-3 age em locais especficos como o corao e o hipotlamo. Alm das funes e da
localizao especfica, as COX-2 e 3 diferem da COX-1 devido ao fato de esta ser
constantemente produzida pelo organismo, enquanto que aquelas so produzidas apenas sob
estmulo de clulas do sistema imune presentes no foco inflamatrio.

Funes Fisiolgicas dos derivados do cido Aracdnico

Estimulao da agregao plaquetria (TXA
2
)
Relaxamento vascular (PGE
2
, PGI)
Contrao (PGF, TXA)
Contrao Brnquica (PGF
2
, LCT, LTD, TXA)
Relaxamento (PGE)
Proteo da mucosa gstrica (PGE
1
, PGI)
Broncodilatadores (PGE
1
, PGE
2
, PGI
2
)
Manuteno do fluxo renal (PGE
1
, PGI
2
)
Induo da contrao uterina (PGE, PGF
2
)
Produo de febre (PGE
2
)
Hiperalgesia por potencializao dos mediadores da dor
Sensibilizao das terminaes nociceptivas perifricas.

Deficincia de PG: Arteriosclerose, Isquemia cardaca e das extremidades.
Produo excessiva de PG: Artrite.

Aplicaes Teraputicas

Aborto teraputico (PGF
2
, PGE
2
)
Ductus Arteriosus: recm-nascidos (PGE
1
, PGI
2
)
Trato Gastrintestinal (PGE
2
)
Agregao Plaquetria (PGI
2
)
Impotncia Masculina (PGE
1
)
Inibidores dos Leucotrienos (LK): asma

Bradicinina e Cininas Correlatadas
A Bradicinina e a lisil bradicinina (calidina) so peptdeos ativos formados pela clivagem
proteoltica de protenas circulantes denominadas cininognios, atravs de uma via de cascata
de proteases.

Fonte e formao da Bradicinina
O CININOGNIO uma -globulina plasmtica que existe em duas formas: de ALTO e
BAIXO peso molecular. A CALICRENA derivada de um precursor inativo, a pr-calicrena,
pela ao do FATOR DE HAGEMAN (fator XII). O fator de Hageman ativado por contato com
superfcies que apresentam cargas negativas, como o colgeno, a membrana basal, os
lipopolissacardeos bacterianos, os cristais de urato, etc. O Fator de Hageman, a pr-calicrena
e os cininognios extravasam dos vasos sanguneos durante a inflamao devido ao aumento
da permeabilidade vascular, e o contato com as superfcies de cargas negativas promove a
interao do fator de Hageman com a pr-calicrena. A enzima ativada ento extrai a
bradicinina do precursor cininognio. A calicrepina tambm pode ativar o sistema do
complemento e pode converter o plasminognio em plasmina.
Alm da calicrena plasmtica, existem outras isoenzimas produtoras de cininas,
encontradas n pncreas, nas glndulas salivares, no colo e na pele. Estas calicrenas teciduais
atuam tanto sobre o cininognio de alto ou baixo peso molecular e produzem principalmente
CALIDINA, um peptdeo com aes semelhantes s da Bradicinina.
Leso Tecidual,
Reaes Alrgicas,
Infeco Viral,
Outros eventos
Inflamatrios.
Reaes Proteolticas
Bradicinina e Calidina
(autacides)
Dor, Vasodilatao (PGI
2
e
NO), Permeabilidade Vascular,
Sntese de Prostaglandinas
-Sistema Calicrena Cininognio Cinina Endgena

Ativadores Ativadores

Metabolismo das Cininas
Cininase I (Sangue) -----> 90% BK
Cininase II (Pulmo, Clulas Endoteliais, Rim...)

[Enzima Conversora de Angiotensina ECA]

Receptores de Bradicinina
Existem dois tipos: B
1
e B
2
.
Ambos so acoplados Protena G e medeiam vrios efeitos semelhantes.
Os receptores B
1
so normalmente expressos em nveis muito baixos, mas so
fortemente induzidos em tecidos inflamados ou lesados pela ao de Citocinas, como
a IL-1. Desempenha um importante papel na inflamao e hiperalgesia. Respondem
des-Arg
9
-bradicinina, mas no prpria bradicinina.
Os receptores B
2
esto constitutivamente presentes em muitas clulas normais e so
ativados pela bradicinina e pela calidina, mas no pela des-Arg
9
-bradicinina.

Funes e Farmacologia das Cininas

(slide)
Dor Aguda (B
2
)
Dor Crnica (B
1
)
Inflamao (Receptor B
1
[Macrfago] IL-1, TNF-
Sistema Cardiovascular (Vasodilatao)
Inibidores da ECA/BK/Efeitos Colaterais
Reproduo
Doena Respiratria (Vasoconstrico)

Pr-Calicrena Plasmtica
Calicrena Plasmtica
Cininognio PM
Bradicinina (BK)
Cinases
METABLITOS
Calidina
Cininognio PM
Calicrena Tecidual
Pr-Calicrena Tecidual
Aes Farmacolgicas (livro)
Vasodilatao (que amplamente dependente do xido ntrico e d aprostaglandina I
2
produzidos pela clula endotelial)
Aumento da permeabilidade vascular
Estimulao de terminaes nervosas de dor
Estimulao do transporte epitelial de ons e da secreo de lquidos nas vias areas e
no trato gastrintestinal
Contrao dos msculos lisos intestinal e uterino.

Usos Teraputicos
Cininas
Infertilidade Masculina
Penetrao de Quimioterpicos

Inibidores da Calicrena
Pancreatite aguda
Edema cerebral
Septcemia

Antagonista das Cininas
Hipotenso associada a pancreatite
Choque sptico
Broncoconstrico
Dor
Inflamao

Antiinflamatrios No-Esterides (AINES)

A classe dos medicamentos antiinflamatrios podem ser divididos em no-esteroidais e
esteroidais. Os medicamentos antiinflamatrios no-esteroidais (MAINEs ou AINES) so cidos
orgnicos fracos (ou seja, que no se ionizam completamente ou com facilidade) usados para
tratar sinais e sintomas da inflamao. Esses medicamentos so utilizados para tratar
processos inflamatrios instalados. Apresentam como aes farmacolgicas:
efeito antiinflamatrio, analgsico, antipirtico. Os salicilatos e outros frmacos semelhantes
utilizados no tratamento da doena reumtica compartilham a capacidade de suprimir os
sinais e sintomas da inflamao. Essas drogas tambm exercem efeitos antipirticos e
analgsicos, porm as suas propriedades antiinflamatrias que as tornam de grande
utilidade no tratamento de distrbios em que a dor est relacionada intensidade do processo
inflamatrio.

O objetivo final da maioria das terapias com AINES consistem em inibir a gerao de
eicosanoides proinflamatrios mediada pela COX e em limitar a extenso da inflamao,
febre e dor. A atividade antipirtica desses frmacos provavelmente est relacionada com a
reduo dos nveis de PGE
2
, particularmente na regio do crebro que circunda o
hipotlamo.
Apesar dos benefcios oferecidos pelos AINES atuais, esses frmacos suprimem apenas os
sinais da resposta inflamatria subjacente.

Com exceo da aspirina, todos os AINES atuam como inibidores competitivos e reversveis da
ciclooxigenase. Esses frmacos bloqueiam o canal hidrofbico da ciclooxigenase ao qual se liga
o substrato CIDO ARACDNICO, impedindo assim o acesso do cido aracdnico ao stio ativo
da enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 e diferentes graus.
Devido inibio da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINES apresenta muitos efeitos
deletrios. As funes citoprotetoras dos produtos eicosanoides da COX- so eliminadas,
levando a um espectro de gastropatia induzida por AINES, incluindo dispepsia, gastrotoxidade,
leso e hemorragia subepteliais, eroso da mucosa gstrica, ulcerao franca e necrose da
mucosa gstrica.

Principais Classes de AINES

Salicilatos (Aspirina, Diflunisal, Salicilato de Metila, cido Saliclico*)
A Aspirina amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, cefaleia,
mialgia e artralgia. Atua de modo irreversvel, acetilando o resduo serina do stio ativo
da COX-1 e da COX-2. A acetilao da COX-1 destri a atividade de ciclooxigenase da
enzima, impedindo a formao de prostaglandinas, tromboxanos e protaciclinas
derivados da COX-1. Os Salicilatos (juntamente com a Indometacina, o Piroxicam e o
Ibuprofeno) tambm podem inibir o surto oxidativo dos neutrfilos ao reduzir a
atividade da ADPH oxidase.

Derivados da Pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Antipirina, Aminopirina,
Dipirona -Novalgina- , Apazone)

Derivados do Para-aminofenol (Fenacetina, Acetaminofeno)
O Acetoaminofeno embora exera efeitos analgsicos e antipirticos semelhantes aos
da aspirina, o seu efeito anti-inflamatrio insignificante, devido inibio fraca das
ciclooxigenases. (No tecnicamente um AINE).

Fenamatos (Meclofenamatos, cido Mefenmico)
Amos inibem as ciclooxigenases, mas tambm antagonizam em vrios graus os
receptores de prostanides.

Derivados do cido Propinico (Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno)
O Ibuprofeno um analgsico relativamente potente, utilizado no tratamento da
artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, GOTA e disminorria
primria. O Narpoxeno 20 vezes mais potente que a Aspirina.

Derivados Indlicos cido Actico(Indometacina, Sulindaco, Etodolaco)
Incluem os cidos Indolacticos e Fenilacticos. Alm de inibir a ciclooxigenase, muitos
desses AINES promovem a incorporao do cido araquidnico no esterificado em
triglicerdeos, reduzindo assim, a disponibilidade do substrato para a ao da
ciclooxigenase e lipoxigenase.

Derivados do Oxicam (Piroxicam, Tenoxicam)
O Piroxicam exerce efeitos adicionais na modulao da funo dos neutrfilos,
inibindo a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo.

Inibidores preferenciais COX-2 (Nimesulida, Nabumetona, Meloxicam)
Tem a vantagem terica de inibir os mediadores qumicos responsveis pela
inflamao, enquanto mantm os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade da
COX-1.

Inibidores seletivos COX-2 (Celecoxib, Rofecoxib -Vioxx-, Valdecoxib)
So derivados do cido sulfnico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2. Os
inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades anti-inflamatrias, antipirticas e
analgsicas semelhantes aos AINES tradicionais, porm no compartilham as aes
antiplaquetrias dos inibidores da COX-1.

Mecanismo de Ao
Inibio perifrica e central da atividade da enzima ciclooxidase e subsequente diminuio da
biossntese e liberao dos mediadores da inflamao, dor e febre (prostaglandinas).
Assim como qualquer frmaco, os AINES, para realizar qualquer efeito molecular em nvel
celular, deve-se ligar a um receptor farmacolgico especfico e desencadear sua atividade
intrnseca. Ao ser ativado, o receptor inicia uma cascata de eventos que culmina em uma
transduo de sinal.

-Analgsicos
Cefalia
Mialgias
Dor odontolgica
Artralgias
Dor ps-operatria
Dismenorreias

Inibio COX Bloqueio da formao de PGs
Fenamatos Antagonista receptores PGs

As citocinas do processo inflamatrio (principalmente a IL-1 e IL-8) induzem a
produo de COX (principalmente a COX-2) por meio
do aumento da transcrio gnica desta enzima. O
aumento da COX promove o aumento da sntese de
PGE
2
, que tem a funo de sensibilizar os receptores
de dor (nociceptores). Quando o nociceptor ativado
e sensibilizado, o limiar de dor diminui, o que pode
desencadear esta modalidade sensitiva com maior
facilidade. Como os AINES inibem a COX, h uma
diminuio das concentraes de PGE
2
, fazendo com
que o limiar de dor dos nociceptores seja restabelecido.

-Anti-pirticos

O processo inflamatrio estimula a produo de
citocinas (principalmente, a IL-6). A IL-6 induz a uma maior
produo de COX no sistema nervoso central (especialmente
a COX-3 no centro termorregulador do hipotlamo).
O AINE atua inibindo esta COX-3. Esta enzima produz
PROSTANIDES, como o PGE
2
no hipotlamo. A PGE
2
ativa
seu receptor que, por transduo do sinal, faz com que o
hipotlamo induza uma maior produo de calor pelo corpo.
Desse modo, instala-se a febre. Inibindo a COX-3, este
mecanismo impedido.

- Anti-inflamatrios
Artrite Reumatide, Espondilite Anquilosante, Osteoartrite
Bloqueio da formao de PGs por inibio da COX
Diminuio da migrao (PMN e Moncitos)

Efeitos Colaterais
Distrbios Gastrointestinais (lcera):
Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a sntese de prostaglandinas gstricas,
especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa
gstrica. Estes eicosanides agem inibindo a secreo cida pelo estmago,
aumentando o fluxo sangneo na mucosa gstrica e promovendo a secreo de
mucocitoprotetor. A inibio da sua sntese, portanto, acarreta ao estmago uma
maior suscetibilidade s leses; cujo aspecto caracterstico, com infiltrado
inflamatrio, levou ao uso da denominao de gastropatia por AINE.

Renal:
Os AINEs podem induzir insuficincia renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras:
hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (freqentemente
acompanhada de sndrome nefrtica). Esses efeitos esto diretamente relacionados
reduo da sntese de PGs induzida pelos AINEs.

Inibio de agregao plaquetria:
A neutropenia uma complicao infreqente com o uso de AINEs, ocorrendo em
menos de 1% dos pacientes. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com defeitos
plaquetrios prvios (secundrios a uremia ou doena de von Willebrand) e naqueles
com trombocitopenia (contagem < 50.000/L). AINEs no acetilados ou inibidores
seletivos da COX-2 so uma alternativa segura para esses pacientes.

Reaes Anafilactides

Inibio da motilidade uterina

Farmacocintica
Absoro oral (estmago e intestino delgado)
Absoro rpida e quase completa
Pico srico: 1-2 horas
Grau de ligao s protenas plasmticas: 96 a 98%
Fixao PP (albumina)
Sofre metabolismo de 1 passagem: escasso ou nulo
Eliminao via urina e fezes
T : maioria 2 a 5 horas, para alguns, de 17 a 25 horas
Salicilatos
Os salicilatos incluem a ASPIRINA (cido acetilsaliclico) e seus derivados. Usado no tratamento
da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. Ao contrrio de outros AINES, a Aspirina
atua de modo IRREVERSVEL, acetilando o resduo serina do stio ativo da COX-1 e da COX-2. A
acetilao da COX-1 destri a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo a formao de
protaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1. Os salicilatos (juntamente
com a INDOMETACINA, o PIROXICAM e o IBUPROFENO)
tambm podem inibir o surto oxidativo dos neutrfilos ao
reduzir a atividade da NADPH oxidase.

- Metabolizao e Excreo:
Esterases mucosas GI (hidrlise)
Modulao com glicina e cido glicurnico

- Indicaes Clnicas:
Analgesia dores leves e moderadas
Antitrmico
Antiinflamatrio
Antiagregante plaquetrio
Queratoltico

-Toxicidade:
Intolerncia gstrica (dor, desconforto epigstrico, nuseas, vmitos, anorexia)
Ulcerao da mucosa com sangramento
Distrbios do equilbrio Hidro-eltrico

Derivados Pirazolnicos
Fenilbutazona (Butazolidina)
Oxifenilbutazona (Tandrex)
Dipirona (Novalgina)
Feprazona (Zepelan)

Caracteriza-se pela Anemia Aplstica e AGRANULOCITOSE, que a diminuio dos
Granulcitos no sangue perifrico, em consequncia de um distrbio na medula ssea.

Derivados do Paraminofenol
Fenacetina (Descon, Cibalena, Dorilax)
Acetaminofen ou Paracetamol (Tylenol, Drico)

So considerados no-narcticos porque no causam tolerncia nem dependncia fsica. (A
Usos: Analgsico antipirtico
Apresenta fraca ao anti-inflamatria porque em tecidos perifricos tem menor
efeito sobre a cicloxigenase (alguns autores no consideram o paracetamol como AINE
verdadeiro), mas, no SNC tem ao efetiva sendo utilizado como analgsico e antipirtico. No
apresentam tambm ao plaquetria e nem tem efeito no tempo de coagulao, e, apresenta
a vantagem sobre a aspirina de no ser considerada irritante para o trato gastrintestinal. A via
de administrao oral. Efeitos adversos: Em doses teraputicas so mnimos os efeitos
adversos, como erupes cutneas e reaes alrgicas que raramente ocorrem.

Hepatotoxicidade Fatal (overdose).
Derivados do Fenamato
Mefenamato
Meclofenamato

Inibem as ciclooxigenases, mas tambm antagonizam em vrios graus os receptores de
prostanides. Como os fenamatos possuem menos (fraca) atividade anti-inflamatria e so
mais txicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso.

Derivados Indlicos
Indometacina
Sulindaco
Etodolaco
Incluem os cidos Indolacticos e Fenilacticos. Alm de inibir a ciclooxigenase, muitos desses
AINES promovem a incorporao do cido araquidnico no esterificado em triglicerdeos,
reduzindo assim, a disponibilidade do substrato para a ao da ciclooxigenase e lipoxigenase.
-Potente inibidor COX
- motilidade dos PMN
-Farmacocintica (Ciclo enterro-heptico) Secreo Tubular.

Derivados do cido Propinico
-Migrao Leucocitria
O Ibuprofeno um analgsico relativamente potente, utilizado no
tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite
anquilosante, GOTA e disminorria primria. O Naproxeno 20
vezes mais potente que a Aspirina.]

-------------------------
TOLMETIN: no interfere com a atividade de Hipoglicemiantes a Anti-coagulantes.

PIROXICAM (Feldene): Fator Reumatide (IgM), Ciclo Entero-Heptico
O Piroxicam exerce efeitos adicionais na modulao da funo dos neutrfilos, inibindo a
colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo.

Antiinflamatrios Esterides (AIES)

Os medicamentos antiinflamatrios esteroidais (tambm conhecidos como corticides,
corticosterides ou glicocorticides) so drogas que agem semelhantemente ao cortisol
endgeno (glicocorticide), hormnio relacionado com o metabolismo da glicose e das
protenas, alm de sua funo antagonista das respostas imunolgicas e inflamatrias. Estes
medicamentos apresentam as mesmas funes que os medicamentos antiinflamatrios no-
esteroidais (AINEs) exercem, sendo adicionada a eles a ao imunossupressora.
Os glicocorticides tornaram-se agentes importantes no tratamento de numerosos
distrbios inflamatrios, reumatolgicos, alrgicos, hematolgicos e outros distrbios.

Glndula Supra-Renal e Produo de Cortisol
As clulas cromafins presentes na medula da supra-renal apresentam
a mesma constituio embrionria de gnglios simpticos, e so
responsveis por produzir catecolaminas como a adrenalina (80%) e
noradrenalina (20%) e lan-las na corrente sangunea sob estmulo
simptico. Portanto, a adrenalina tida como um neuro-hormnio a
partir do momento em que as clulas cromafins da medula da supra-
renal apresentam a mesma natureza dos neurnios ps-ganglionares
simpticos. Para que a noradrenalina seja transformada em
adrenalina, necessria uma reao de metilao por meio da enzima
metil-transferase, presente apenas nestas clulas da supra-renal. O
principal stio de ao da adrenalina produzida pela supra-renal o
pulmo(realizando broncodilatao).

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Adrenal
O hipotlamo o principal responsvel por
iniciar a cadeia de sinais que estimulam, por fim, o
crtex da supra-renal a secretar os respectivos
hormnios de cada zona do mesmo. O hipotlamo, por
meio do fator liberador de corticotropina (CRF ou CRH),
estimula grupos especficos de clulas produtoras de
hormnios da adenohipfise, lobo anterior da glndula
hipfise. Por meio deste estmulo, a adenohipfise
passa a sintetizar e secretar o hormnio
adrenocorticotrfico (ACTH).
Este hormnio, em nvel do crtex da adrenal,
estimula todas as clulas produtoras de hormnios das
trs zonas desta regio. O prprio ACTH (seja ele
endgeno ou exgeno), quando em excesso, tem a
capacidade de inibir a secreo de CRF pelo
hipotlamo, por meio da ala curta de feedback
negativo (ou retroalimentao negativa).

Uma vez estimulado pelo ACTH, o crtex da glndula
supra-renal passa as secretar, em maioria, dois tipos de
hormnios:

Os mineralocorticides
como a aldosterona, cuja ao perifrica est
relacionada com a reabsoro de sdio em nvel
tubular renal.

Os glicocorticides
Cuja ao est relacionada com o metabolismo dos
carboidratos ( considerado um hormnio
hiperglicemiante) e das protenas, alm de
apresentar propriedades antiinflamatrias e
imunossupressoras. Os glicocorticides (sejam eles
endgenos ou exgenos, como por exemplo, a
Prednisolona) tm a capacidade de inibir a
secreo de CRF pelo hipotlamo, agindo em nvel
da ala longa de feedback negativo.

Hormnios Corticais
MINERALOCORTICIDES
Os mineralocorticides so corticides que
interferem no equilbrio de minerais pelo corpo. A
aldosterona o principal mineralocorticide
produzido pela zona glomerulosa da adrenal,
sendo responsvel pela reteno de sdio e excreo de potssio pelos tbulos renais.
Quando um paciente apresenta uma baixa na presso arterial, o rim tenta control-la
liberando renina. Esta uma enzima que, quando chega na corrente sangunea,
converte angiotensinognio (produzido pelo fgado) em angiotensina I que, por meio
da enzima conversora de angiotensina (ECA, produzida pelos pulmes),
transformada, por sua vez, em angiotensina II. Alm de apresentar a capacidade de
aumentar a presso arterial por si s, a angiontensina II estimula (por meio de
receptores no crtex da adrenal) a sntese da aldosterona, mimetizando ainda mais no
aumento da presso arterial: a aldosterona faz com que haja uma maior reabsoro de
sdio pelos rins para o sangue e, junto dele, gua. Esta entrada de sdio e gua nos
vasos faz com que a volemia intravascular aumente e, consequentemente, aumente o
dbito cardaco, fazendo com que a presso tenda a subir.

GLICOCORTICIDE
O glicocorticide, principal cortisol endgeno, responsvel, principalmente, pelo
metabolismo da glicose e de protenas. Trata-se de um hormnio hiperglicemiante,
pois favorece a gliconeognese. Como foi visto, produzido pelas clulas da zona
fasciculada do crtex da medula da adrenal. Pacientes que fazem uso prolongado de
corticides exgenos podem desenvolver diabetes por causa da ao hiperglicemiante
deste hormnio.

ESTRADIOL E TESTOSTERONA
O estradiol e a testosterona so hormnios responsveis pelo desenvolvimento de
caracteres sexuais femininos e masculinos, respectivamente. Alm disso, estes
hormnios apresentam funes adversas no organismo, como ocaso da propriedade
cardioprotetora do estradiol. Embora seja considervel a produo destes hormnios
pela zona reticulada da adrenal, as gnadas (ovrios e testculos) so os principais
stios de produo dos mesmos.


Principais aes dos Glicocorticides

METABLICAS
Carboidratos: a captao e utilizao da glicose e da gliconeognese =
hiperglicemia.
Protenas: catabolismo, do anabolismo.
Lipdios: efeito permissivo sobre os hormnios sobre os hormnios lipolticos e
redistribuio da gordura (Sndrome de Cushing).

REGULADORAS
Eventos Celulares:
- Inflamao aguda: do influxo e da atividade dos leuccitos
- Inflamao crnica: da atividade nas clulas mononucleares,
proliferao de vasos sanguneos, fibrose.
-Inflamao linfoide: expanso das clulas T e B e ao das clulas
secretoras de citocinas.

Mediadores Inflamatrios e Imunes:
- Produo e ao das citocinas, incluindo Interleucinas, TNF, GN-CSF
- Produo de eicosanoides
- Produo de IgG
- Componentes do complemento do sangue.

Eventos Vasculares:
vasodilatao reduzida, diminuio da exsudao de lquidos.

Efeitos Globais:
- Inflamao crnica e das reaes autoimunes
- deteriorizao da cicatrizao dos aspectos protetores da resposta
inflamatria.

Farmacocintica
- Absoro: oral, tpica e parenteral
- Distribuio: ligao s protenas plasmticas globulinas de ligao dos glicocorticoides
(CBG) no sangue.
- Eliminao: Heptica

Mecanismo de Ao dos Glicocorticides
Os efeitos dos medicamentos antiinflamatrios, independentemente de ser esteroidal
ou no, so: inibio da atividade inflamatria, ao antipirtica e ao analgsica. Os
glicocorticides, so uma srie de medicamentos antiinflamatrios que apresentam uma
funo somada: a imunossupressora. Os corticides atuam via receptores hormonais
intracelulares que independem de protena G, tirosina cinase ou receptores ionotrpicos.
Quando o indivduo faz uso de corticide por qualquer que seja o motivo ou via de
administrao (oral ou parenteral, principalmente), ao chegar ao sangue, a droga vai se ligar
albumina. Desta maneira, ou seja, corticoide ligado protena plasmtica, o frmaco ainda
apresenta-se na sua forma inativa (frao ligada do frmaco). De forma semelhante, o cortisol
endgeno (produzido pela zona fasciculada do crtex da glndula adrenal) se liga a uma outra
protena plasmtica circulante, a globulina ligante de cortisol (-2-globulina), sendo esta frao
ligada tambm a sua forma inativa. Ambos os tipos de cortisol (tanto endgeno, quanto
exgeno) devem se desassociar das protenas plasmticas com as quais circulam para s assim,
adentrar na clula e ativar o seu receptor intracelular.

O receptor intracelular de um hormnio esteroidal
apresenta trs stios ou domnios: stio de localizao
nuclear, stio de ligao do DNA (ou domnio efetor),
domnio de ligao do hormnio (stio responsvel por
receber o corticide). Em condies normais, ou seja,sem a
presena dos corticides, o domnio efetor do receptor de
corticide encontra-se encoberto por uma protena de
choque trmico chamada HSP90, subunidade protica
responsvel por estabilizar e inativar o receptor. A partir do
momento que o corticide se liga ao seu domnio de ligao,
ele promove uma mudana conformacional no receptor de
forma que a HSP90 perca sua afinidade por ele,
desprendendo-se do receptor e exibindo o domnio ligante
de DNA, sensibilizando e ativando, desta maneira, o
receptor dos corticides. O complexo corticide-receptor
ativo (livres da HSP90) se liga a outro complexo tambm
ativo, formando um dmero capaz de entrar no ncleo da
clula e exercer a sua funo o que ser descrita adiante. O
dmero, ao chegar ao ncleo da clula com seu domnio de
ligao do DNA livre, passa a ativar alguns fatores de
transcrio e inibir outros. As aes nucleares do dmero
corticide-receptor so:
Inativao dos fatores de transcrio NF-KB e AP-1
Ativao do fator de transcrio Anexina-1

Os antiinflamatrios esteroidais, portanto, ativam a anexina-1 (a qual inibe a fosfolipase A
2
)
e inibem os fatores de transcrio NFB e AP-1 (que inibem outros mediadores da
inflamao e citocinas envolvidas nas respostas imunolgicas), justificando o seu
efeito antiinflamatrio e imunossupressor.


Terapias
- Terapia de Reposio
Doena de Addison, juntamente com um mineralocorticide

- Terapia Antiinflamatria e Imunossupressora
Asma (por inalao, ou, nos casos graves, por via sistmica)
Condies inflamatrias da pele, dos olhos, ouvidos e nariz. Uso Topico)
Estados de Hipersensibilidade
Doenas auto-imunes (lpus eritematoso sistmico, artrite reumatoide, anemia
hemoltica, prpura trombocitopnica idioptica)
Preveno de doena de enxerto versus hospedeiro aps transplante de rgos

- Terapia de Doenas Neoplsicas
- Em combinao com agentes citotxicos no tratamento de malignidades especficas (ex:
Doena de Hodgkin, Leucemia Linfoctica Aguda).
- Reduo de edema cerebral em pacientes com tumores cerebrais primrios e metastsicos
(dexametasona).

Efeitos Colaterais
Supresso da resposta infeco
Supresso da sntese de Glicocorticides endgenos
Aes metablicas
Sndrome de Cushing (Iatrognica).

Sndrome de Cushing
Os glicocorticides intensificam a ao de catecolaminas endgenas (principalmente, a
adrenalina e a noradrenalina). O tecido adiposo apresenta receptores adrenrgicos do tipo 3
que, quando ativados pelas catecolaminas endgenas, desencadeiam uma via de transduo
de sinal que envolve o aumento dos nveis de AMPc nas clulas. Este efeito estimula
ativao de uma protena cinase A (PKA) que passa a fosforilar lpases responsveis por
degradar lipdeos e aumentar as concentraes de cidos graxos livres que passam a se
depositar em regies no to comuns. Isto caracteriza uma redistribuio anormal de gordura
que, ao se fazer uso de corticides por
tempos prolongados, passa a caracterizar a
chamada sndrome de Cushing: membros
superiores e inferiores emagrecidos devido a
perda de massa muscular; depsito de
gordura no tronco, no pescoo, nas costas e
na face (faces em lua-cheia); ruborizao
da face; pele fina e frgil, com a presena de
algumas leses hipercrmicas
(estrias);nervosismo, hipertenso, diabetes e
osteoporose.

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Resumo Alberto Galdino

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