Fernando A.S.

Coelho
Nesse artigo discutimos a relao da quiralidade com o efeito farmacolgico dos frmacos. Apresentamos tambm a forma de interao desses frmacos em um organismo animal (biofase) e as respostas biolgicas associadas a essa interao. Para facilitar a compreenso do assunto, definiremos alguns conceitos bsicos de estereoqumica e em seguida os aplicaremos s molculas de alguns frmacos. Para finalizar, mostramos alguns mtodos de preparao de frmacos com centros assimtricos em sua estrutura vendidos em farmcias brasileiras. frmacos, quiralidade, sntese assimtrica, ibuprofeno, captopril

Introduo

m dos assuntos mais fascinantes para um estudante ou algum interessado na rea de medicamentos saber como uma substncia qumica, utilizada como frmaco, exerce a sua atividade dentro do nosso corpo. A resposta a essa questo nem sempre muito simples e envolve estudos de elevada complexidade e custo. Entre os frmacos venda nas farmcias do nosso pas, existem alguns que apresentam uma particularidade em sua estrutura, que de fundamental importncia para a atividade biolgica. Alguns desses frmacos so quirais ou tm quiralidade, ou seja, tm em sua estrutura um ou mais tomos (na maioria das vezes carbono) que tm a sua orientao tridimensional muito bem definida. A modificao dessa orientao pode levar diminuio do efeito biolgico, sua total supresso ou ao aparecimento de um efeito biolgico adverso. Convm deixar claro que a quiralidade no condio para que uma substncia apresente efeito farmacolgico, entretanto se a estrutura tiver um centro quiral importante saber qual a orientao espacial responsvel

qumica (quiralidade, centro assimtripela atividade. co, configurao absoluta). Em um seCabe ressaltar que as legislaes gundo momento esses conceitos sebrasileira e mundial, na rea farmacuro utilizados para explicar a interao tica, tm estabelecido limites venda de frmacos quirais com o nosso corde frmacos cujas estruturas apresenpo (biofase). Finalmente, discutiremos tem quiralidade. Nesses casos, primeias metodologias para a preparao de ro necessrio saber qual orientao frmacos que tm centros quirais, que tridimensional do centro quiral res a sntese assimtrica. ponsvel pela atividade farmacolgica. Esse conhecimento determinar como Assimetria molecular o frmaco dever ser consumido pelo Alguns seres humanos tm a capapblico. cidade de observar fatos corriqueiros Nesse aspecto, mtodos qumicos e extrair deles concluque permitam o conFrmacos quirais tm em ses que representam trole da orientao trisua estrutura um ou mais saltos gigantescos no dimensional do centomos com orientao conhecimento cientfico tro quiral, no motridimensional muito bem da humanidade. Uma mento em que o frdefinida. A modificao dessas pessoas foi o maco esteja sendo dessa orientao pode cientista francs Louis produzido, so de exlevar diminuio do Pasteur, que deu contritrema importncia. efeito biolgico, sua total buies significativas a que a sntese assisupresso ou ao em vrios campos do mtrica, que a reuaparecimento de um efeito conhecimento humanio de estratgias e biolgico adverso no, tais como biologia, mtodos qumicos microbiologia e qumique permitem efetuar o controle tridimensional de um deterca. minado centro quiral, mostra sua imUma das observaes feitas por portncia. Pasteur estava relacionada forma e Como o tema a ser tratado de ras propriedades pticas de duas subszovel complexidade, comearemos tncias isoladas do trtaro que se depositava nos barris, no processo de por definir alguns conceitos de estereoQuiralidade N 3 Maio 2001

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envelhecimento do vinho. Uma dessas substncias, conhecida como cido tartrico (Figura 1) tinha a capacidade, quando dissolvida em gua, de rodar o plano da luz polarizada para o lado direito. Por conveno, ficou conhecido como (+)-cido tartrico. A outra substncia conhecida como cido paratartrico ou racmico (do latim racemus = cacho de uva), era estruturalmente idntica ao cido tartrico, mas no desviava o plano da luz polarizada. Pasteur notou que essa substncia cristalizava quando reagia com amnia, formando cristais que eram estruturalmente diferentes um do outro (Figura 2). Munido de muita pacincia, de uma lupa e uma pina, Pasteur separou os cristais um a um, e os agrupou em dois montes (Sheldon, 1993). Os cristais de um dos montes eram semelhantes aos cristais do cido (+)-tartrico e desviavam o plano da luz polarizada para o lado direito, quando em soluo. Os cristais do outro monte desviavam o plano da luz polarizada para o lado esquerdo. O intrigante nessa observao era o fato de que as inclinaes dos desvios terem exatamente o mesmo valor, s se diferenciando nas orientaes. Assim, uma soluo desviava o plano da luz polarizada para a direita e a outra desviava para a esquerda. Outro fato importante que as duas substncias tinham exatamente as mesmas propriedades fsicas (ponto de fuso, ponto de ebulio etc). A nica diferena entre elas era o comportamento diante de um feixe de luz polarizada. Pasteur chamou de racemato a mistura inicial das duas substncias em partes iguais, que no desvia o plano da luz polarizada. Essas observaes estabeleceram as bases para o surgimento da moderna estereoqu-

Figura 1: Estrutura do cido (+)-tartrico.

mica, que a parte da qumica orgnica que se dedica a estudar as molculas em trs dimenses. Tentando estabelecer uma relao entre o desvio do plano da luz polarizada e o arranjo espacial das molculas de carbono, Pasteur sugeriu Figura 2: Cristais do sal de amnia de cido tartrico que os substituintes ao separados. redor do tomo de carbono deveriam ter provavelmente um arranjo tetradrico (Figura 3). Entretanto, essa sugesto no ganhou muito crdito junto comunidade cientifica da poca, e acabou caindo no esquecimento. Tentando solucionar essa questo, dois qumicos, vant Hoff (1874) e le Bel Figura 3: Possvel arranjo tetradrico das (1874), em trabalhos independentes, molculas de carbono. deram continuidade s idias de outro qumico, chamado Kekul, e propusefeitas por vant Hoff. ram que os quatro substituintes do carEssas reflexes e sugestes abribono se orientam no espao, cada um ram o caminho para o nosso estgio ocupando um vrtice de um tetraedro, atual de compreenso de como um frcom o carbono no centro. Esse arranmaco com um carbono quiral exerce a jo permitiria a existncia de molculas sua ao no interior do nosso corpo. que teriam como nica diferena entre Princpios de estereoqumica elas, a orientao dos seus substituintes no espao. A qumica orgnica trata da relao Se tivssemos ao redor do carbono existente entre a estrutura molecular e quatro substituintes diferentes, entre as propriedades fsicas de molculas todos os arranjos possveis, somente de carbono. A parte da qumica orgdois e no mais que dois tetraedros nica que trata da estrutura em trs seriam diferentes entre si. Um desses dimenses chamada de estereoqutetraedros a imagem refletida no mica. Um aspecto importante da esteespelho do outro, sendo impossvel reoqumica a existncia do estereoifazer coincidir todos os substituintes, somerismo. se uma estrutura for sobreposta outra Estruturas isomricas (do grego iso(Figura 4). mres = partes iguais) que diferem Na verdade, essa proposta de vant entre si unicamente pelo arranjo tridiHoff evidenciou a existncia de duas mensional dos seus substituintes so estruturas espaciais diferentes para a chamadas de estereoismeros. mesma substncia. Segundo vant A ocorrncia de assimetria (ou Hoff, a existncia de atividade ptica simetria) uma importante caractersestava ligada presena de um cartica de figuras geomtricas que tm bono assimtrico na molcula (Figura duas ou trs dimenses. Por exemplo, 4). A presena de quatro substituintes no alfabeto existem letras que so sidiferentes entre si e ligados ao carbono mtricas e outras no-simtricas em condio suficiente, mas no a nica, duas dimenses. Se considerarmos a para haver assimetria em uma molletra R e a refletirmos no espelho, verecula. Dois meses mais tarde, le Bel fez mos a imagem mostrada na Figura 5. propostas muito prximas daquelas Se simplesmente dobrarmos a foQuiralidade N 3 Maio 2001

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Figura 4: Os dois arranjos espaciais possveis dos substituintes do cido ltico.

lha de papel, ser possvel sobrepor a imagem especular da letra R sobre o original, ou seja, os Rs so sobreponveis. Vamos tentar tratar o assunto atravs de uma estrutura com que todos ns estamos bem familiarizados, as nossas mos. Na Figura 6 vemos a representao da mo humana e de sua imagem especular (Kalsi, 1990). Se prestarmos ateno na figura acima, veremos que a imagem especular da mo no pode ser sobreposta mo original. Este um dos exemplos mais simples de assimetria.

especular ela aquiral. Um centro assimtrico aquele no qual os substituintes ligados a ele so diferentes entre si (Figura 8). Uma outra forma de representao que vale a pena ressaltar a B, mostrada na Figura 8. Se imaginarmos um plano que contm os grupamentos CH3 e H, a linha cheia indica que o grupamento CO2H est na frente do plano e a linha tracejada indica que o grupamento Cl est na parte de trs desse plano imaginrio.

Figura 6: Imagem especular da mo humana.

da, quando uma soluo de cada um deles submetida a um equipamento chamado polarmetro. Todas as demais propriedades fsicas so iguais.

Atividade ptica
Uma onda de luz viaja no espao 25

Enantimeros
O tipo mais comum de uma molcula quiral contm um carbono tetradrico, no qual esto ligados quatro diferentes grupamentos. O tomo de carbono o centro estereognico ou assimtrico da molcula. Uma molcula desse tipo pode existir em dois arranjos espaciais diferentes, que so estereoismeros um do outro. As duas estruturas, entretanto, no podem ser sobrepostas, j que uma a imagem especular da outra. Esses tipos de estereoismeros so chamados de enantimeros (do grego, enantio = opostos) A nica diferena que esses enantimeros apresentam a propriedade de desviar Figura 7: Representao de uma molcula quiral e outra aquiral. o plano da luz polarizaQuiralidade N 3 Maio 2001

O que quiralidade?
Quiralidade um atributo geomtrico, e diz-se que um objeto que no pode ser sobreposto sua imagem especular quiral, enquanto que um objeto aquiral aquele em que a sua imagem especular pode ser sobreposta ao objeto original. Existem vrios objetos quirais, tais como as mos (ver Figura 6), conchas marinhas etc. Essa propriedade tambm exibida por molculas orgnicas (Allinger, 1983). Uma molcula quiral quando a sua imagem especular no puder ser sobreposta molcula original. Se houver possibilidade de sobreposio entre uma molcula e sua imagem

Figura 5: A letra R e a sua imagem no espelho.

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Figura 8: Representaes de um centro assimtrico.

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vibrando em vrios planos; quando um feixe de luz submetido a um cristal especial, existente no polarmetro, ela passa a vibrar em um nico plano. Quando uma soluo contendo um enantiomero submetida a esse equipamento, ela pode desviar o plano para a direita ou para a esquerda (Figura 10). Se o plano desviado para a esquerda, diz-se que a substncia levorrotatria ou levgira (latim laevu = esquerda). Se o plano for desviado para a direita, diz-se que a substncia dextrorrotatria ou dextrgira (latim dextro = direita). Essa propriedade dos enantimeros conhecida como rotao ptica. Por conveno, coloca-se um sinal de menos entre parnteses (-), para nomear uma substncia levorrotatria e um sinal de mais (+), para designar uma substncia dextrorrotatria.

Diastereoismeros
Para substncias que tm mais de um carbono assimtrico, possvel formar mais do que dois estereoismeros (Figura 11). Quando adicionamos um segundo centro assimtrico a uma molcula, os grupamentos se orientam no espao, levando formao de 2 pares de ismeros diferentes. Se tivermos n

Figura 9: Enantimeros de uma molcula orgnica.

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centros assimtricos teremos 2 n ismeros possveis. Enantimeros existem todo o tempo em pares e alguns dos estereoismeros, formados com a incluso de centros assimtricos, no so imagens especulares dos outros. Ismeros que no so imagens especulares uns dos outros so chamados de diastereoismeros. Se prestarmos ateno Figura 11, veremos que nos diastereo- Figura 10: a. polarizao da onda de luz em um polarmetro; b. desvio do plano da luz polarizada ocasionado por um enanismeros houve modifi- timero. cao da orientao uma prioridade maior do que uma espacial em apenas um dos carbonos ligao simples (-CH2-CH2-). Os prinassimtricos. Nos enantimeros os cpios bsicos dessa regra so exemdois centros mudam, ao mesmo templificados na molcula do aminocido po, de orientao. fenilglicina (Figura 12). Como devemos fazer para escrever a Se tivermos mais de um centro orientao espacial correta de quiral na molcula, esse procedimento estereoismeros? deve ser repetido para cada um separadamente. Convm ressaltar que Para podermos desenhar e recoessa notao no est diretamente nhecer de forma correta a maneira corelacionada com o desvio do plano da mo os substituintes de um carbono luz polarizada, que deve ser medida no assimtrico orientam-se no espao, polarmetro. Ela utilizada para deterprecisamos de uma notao fcil e que minar, sem nenhuma ambigidade, possa ser reconhecida em qualquer lucomo os substituintes esto orientados gar do mundo. Essa notao foi prono espao, ao redor do carbono posta por Cahn, Ingold e Prelog e assimtrico. Portanto, uma substncia conhecida como notao R e S pode ser R e desviar o plano da luz (Allinger, 1983). polarizada para a esquerda, escreveEsses pesquisadores estabeleceram uma regra de prioridade entre se ento (-)-(R)-, ou desviar o plano diferentes substituintes ligados ao para a direita e ter a configurao carbono assimtrico. A regra baseiaabsoluta S, escreve-se (+)-(S)-. se no peso molecular dos tomos Como todas essas regras e conheligados ao carbono estereognico. cimentos esto relacionados ativiAssim, um heterotomo (por exemplo, dade farmacolgica? I > Br > Cl > S > O > N) tem Quiralidade e atividade biolgica maior prioridade do que o carbono. Uma ligao dupla (-CH=CH2) tem Existe nas farmcias da sua cidade
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so e associarmos ao efeito biolgico, ser possvel saber qual a configurao absoluta do estereoismero que tem atividade farmacolgica. Na Tabela 1 apresentamos alguns exemplos disso. Na Tabela 1 apresentamos alguns exemplos de substncias vendidas nas farmcias como frmacos. Todos apresentam em sua estrutura um ou mais centros assimtricos. Como podemos perceber, a modificao da orientao espacial dos substituintes ao redor do centro assimtrico muda completamente o efeito biolgico no nosso corpo.
Figura 11: ismeros formados com a incluso de um segundo centro assimtrico.

Por exemplo, a talidomida um sedativo leve e pode ser utilizado no tratamento de nuseas, muito comum no perodo inicial da gravidez. Quando foi lanado era considerado seguro para o uso de grvidas, sendo administrado como uma mistura racmica, ou seja, uma mistura composta pelos seus dois enantimeros, em partes iguais. Entretanto, uma coisa que no se sabia na poca que o enantimero S apresentava uma atividade teratognica (do grego ters = monstro; gene = origem), ou seja, levava m formao congnita, afetando principalmente o desenvolvimento normal dos braos e pernas do beb. O uso indiscriminado desse frmaco levou ao nascimento de milhares de pessoas com gravssimos defeitos fsicos (Figura 13) (Para maiores informaes, veja http://www.thalidomide.org/FfdN/ english/eindex.html). Esse um exemplo clssico de um efeito nocivo grave causado pelo enantimero de um frmaco comercial. Esse lamentvel acontecimento despertou a ateno da comunidade cientfica e das autoridades farmacuticas sobre a importncia de um centro assimtrico na atividade farmacolgica. Um outro exemplo o aspartame, adoante sinttico, com uso largamente difundido no Brasil e no mundo. O estereoismero S,S doce, enquanto que o R,R amargo.
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Regras de proridade 1) Observe os substituintes ao redor do carbono assimtrico; 2) Heterotomos tm prioridade sobre o carbono; assim a amina, na molcula estudada, o grupo mais importante; 3) o segundo grupo mais importante o CO2H, pois tem dois heterotomos (oxignio) ligados ao carbono; 4) a terceira prioridade o sistema aromtico; 5) o tomo de menor prioridade o hidrognio. Aps ter estabelecido as prioridades, vamos do grupo de maior prioridade para o de menor prioridade. Se o caminho for no mesmo sentido do relgio, temos o enantimero R (latim, rectus = direita), se o caminho for no sentido contrrio ao do relgio temos o enantimero S (latim sinistrus = esquerda). Importante, mantenha sempre o grupo de menor prioridade para trs do plano. Figura 12: Aplicao da regra R e S de Cahn-Ingold-Prelog.

uma srie de substncias, utilizadas como frmacos, que apresentam em sua estrutura um carbono assimtrico. A supresso da quiralidade nesses frmacos leva ao desaparecimento da atividade biolgica. Por outro lado, a inverso da orientao dos grupaCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

mentos no centro assimtrico pode levar a uma modificao importante da atividade biolgica. Nesse caso, a regra R e S importante, pois permite determinar qual o arranjo espacial correto para cada esterereoismero do frmaco separado. Se soubermos disQuiralidade

Tabela 1: Exemplos de frmacos com centros assimtricos e a atividade biolgica (Sheldon, 1993). Substncias com centros assimtricos dotadasa de efeitos biolgicos

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o carbono assimtrico dos frmacos est assinalado com a rotao da seta.

Figura 13: Anomalias de formao causadas pelo enantimero S da talidomida.

Como podemos explicar esses fatos?

Um frmaco pode exercer a sua atividade no interior do nosso corpo (biofase) de vrias formas. Uma dessas formas atravs da interao com estruturas chamadas receptores, que
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so protenas de elevado grau de organizao espacial, que se encontram na membrana da clula. Esses receptores agem como pequenos interruptores de grande seletividade. Uma vez ligados, eles podem desenQuiralidade

cadear uma srie de reaes intracelulares para dar origem a um efeito biolgico. Um frmaco tambm pode interagir com uma enzima, que uma protena de elevado nvel de organizao. Se essas estruturas tm quiralidade, podemos sugerir que para ter interao com elas, o frmaco deve ter um arranjo espacial de sua estrutura muito bem definido. Esse arranjo deve coincidir com aquele da estrutura com a qual ele ir interagir. Na literatura especializada existem alguns modelos que permitem explicar essa interao. Um desses modelos est mostrado esquematicamente na Figura 14 (Easson e Stedman, 1933). O modelo mostra duas possibilidades de arranjo espacial de grupos hipotticos. Em um arranjo, a interao do frmaco pode ocorrer, no outro ela s ocorre parcialmente. Por exemplo, a noradrenalina um hormnio liberado pelo organismo humano quando precisamos de uma dose de energia imediata. o hormnio lute ou fuja, liberado em situaes em que voc precisa de maior ateno. Por exemplo, quando toma-se um susto brutal e o corao bate mais rpido, ou quando vai-se brigar com algum ou ento vai-se fugir da briga. Esse hormnio apresenta na sua estrutura um centro assimtrico, de configurao absoluta R (Figura 15). Se invertermos o arranjo espacial (configurao absoluta) do centro assimtrico presente na adrenalina, impediremos que ocorra uma das interaes, levando a uma modificao do efeito biolgico. Uma outra possibilidade de ao atravs de uma interao com enzimas do nosso corpo. As enzimas, da mesma forma que os receptores das membranas celulares, so protenas e tm um arranjo espacial bem organizado e definido. Para que a enzima possa estabelecer ligaes adequadas com um frmaco, este tem que apresentar um arranjo espacial especfico. Esses modelos de interao permitem estabelecer a importncia da quiralidade para a atividade biolgica.
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Figura 14: Modelo para explicar a interao biolgica.

Qualquer mudana de orientao espacial do carbono assimtrico leva, na quase totalidade dos casos, a uma alterao no meio biolgico. Na figura abaixo mostramos uma aluso que resume a importncia que a quiralidade pode ter para o efeito biolgico. No adianta tentarmos usar a luva esquerda na imagem especular da mo. Elas no se encaixam. O mesmo ocorre com a interao de um frmaco que tem um carbono assimtrico em sua estrutura (Figura 16). O controle da estereoqumica absoluta do centro assimtrico presente em um frmaco pode ser realizado na sua fabricao. Existem vrios mtodos qumicos que permitem a realizao dessa importante tarefa. Esses mtodos constituem a base da sntese assimtrica.

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Figura 15: Aplicao do modelo noradrenalina.

Sntese orgnica
A sntese orgnica aplica os conhecimentos da qumica orgnica, visando, entre outras coisas, a preparao de novas molculas ou de molculas j conhecidas. Ela permite a preparao, em uma fbrica, das substncias que so utilizadas como frmacos. O enorme desenvolvimento dessa rea do conhecimento, nos ltimos vinte anos, possibilitou um grande avano da qumica, principalmente na preparao de frmacos.
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Uma sntese orgnica de molculas que contm centros assimtricos pode ser classificada como racmica ou assimtrica. O produto de uma sntese racmica ser um frmaco composto de uma mistura de seus possveis estereoismeros em partes iguais. Por outro lado, o produto de uma sntese assimtrica ser um frmaco de elevada pureza ptica, ou seja, se estiver contaminado com o outro estereoismero ser em quantidades
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Figura 16: Aluso interao do frmaco quiral com o nosso corpo.

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inferiores a 5%. No mercado mundial existem vrios frmacos que j so vendidos nas farmcias em suas formas opticamente puras, ou seja, sem a mistura com o outro ismero. Na Tabela 2 mostramos alguns exemplos. A venda de frmacos na forma de mistura racmica ainda ocorre. Entretanto, necessrio saber qual o estereoismero responsvel pela atividade e ter absoluta certeza que o estereoismero inativo, presente na mistura, no tem nenhuma atividade biolgica adversa. Do ponto de vista do consumidor, a administrao de um frmaco em sua mistura racmica tem algumas desvantagens: 1. A dose a ser utilizada deve ser aumentada, pois somente metade dela tem o efeito farmacolgico desejado; 2. O paciente ingere, a cada dose do frmaco, 50% de uma substncia qumica desnecessria. O nico fator, no nosso entender, que dificulta a venda de frmacos quirais em sua forma opticamente pura o custo de uma sntese assimtrica. Normalmente, os mtodos usados so caros, o que eleva o preo final do frmaco para o consumidor. Entretanto, esse fator limitante tende a desaparecer, principalmente devido s exigncias legais. Uma sntese assimtrica, por sua vez, pode ser enantiosseletiva ou diastereosseletiva. No primeiro caso formado, com grande preferncia, um dos possveis enantimeros de um frmaco. Uma sntese diastereosseletiva formar preferencialmente um dos diastereoismeros de um frmaco (Esquema 1).

Tabela 2: Exemplos de frmacos comercializados opticamente purosa. Frmaco Amoxicilina Ampicilina Captopril Enalapril Ibuprofeno Cefaclor Naproxen Cefalexina Lovastatina
a

Nome na farmcia8 Amoxil, Novocilin Binotal Capoten Renitec Motrin Ceclor Naprosyn Keflex Lovastatina

Classe teraputica antibitico antibitico controle de presso controle de presso antiinflamatrio antibitico antiinflamatrio antibitico controle de colesterol

Vendas mundiais (milhes, US$) 2000 1800 1520 1500 1400 1040 950 900 750

Dicionrio de Medicamentos Genricos Zanini-Oga, 1999.

gado no tratamento da presso alta.

Snteses racmica e assimtrica do Ibuprofeno

O antiinflamatrio ibuprofeno utilizado no combate aos processos inflamatrios (p. ex. reumatismos ou dores nas juntas, inflamaes causadas por cortes etc). Ele apresenta uma razovel tolerncia se comparado aspirina (Melhoral, Aspirina, Doril), entretanto o uso sem controle mdico, em elevadas quantidades e por um tempo prolongado, pode causar srios problemas no estmago. Podemos localizar na estrutura do ibuprofeno dois pedaos distintos. Um derivado do cido actico e outro derivado de um sistema aromtico (Figura 17).

A fabricao industrial dessa substncia utiliza uma seqncia muita simples de reaes (Esquema 2) (Lednicer, 1998). Um dos mtodos para fabricao desse frmaco tem por objetivo incluir um grupamento metila (CH3) na posio marcada, na estrutura 1. Para tanto, primeiro foi colocado um grupo ster (2) e em seguida a posio foi metilada (3). Essa etapa necessria para evitar colocar mais de uma metila. A perda de CO2 conduz a formao do ibuprofeno. Uma outra alternativa para fabricar o ibuprofeno est apresentada no Esquema 3 (Lednicer, 1998). Nesse mtodo ocorre apenas uma reao que transforma um grupo carbonila em um grupo carboxlico, presente no frmaco. Essa reao uma

Exemplos de snteses racmicas e assimtricas de frmacos

Nessa parte do artigo, vamos mostrar a preparao de alguns frmacos disponveis nas farmcias brasileiras. Escolhemos duas substncias: o frmaco ibuprofeno (Motrin, Algifen), muito utilizado no tratamento de inflamao e contra a dor causada por esse tipo de processo, e o captopril (Capoten), frmaco muito empreCadernos Temticos de Qumica Nova na Escola

Esquema 1: Tipos de sntese orgnica.

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espcie de mudana de um grupo carbonila de posio. O tratamento de 7 com base fornece o ibuprofeno. As snteses assimtricas incorporam no substrato um carbono em um estgio de oxidao intermedirio. Uma etapa de adio oxidativa leva ao ibuprofeno comercial (Esquema 4) O captopril, frmaco lanado no mercado por Bristol-Myers Squibb, vendido nas farmcias em sua forma opticamente pura. Esse frmaco apresenta em sua estrutura dois carbonos assimtricos (Figura 18). Esse frmaco composto por um aminocido natural, a prolina, e uma parte com um tomo de enxofre. Todos os mtodos utilizados na sua fabricao industrial baseiam-se no uso da prolina, que por ser um aminocido natural vendida normalmente com o centro assimtrico controlado. No Esquema 5 apresentamos alguns mtodos industriais para a fabricao do captopril (Capoten) (Shimakazi et al., 1982). De maneira geral, a fabricao do captopril dividida em duas partes. Na primeira preparado o resduo onde ser incorporado o tomo de enxofre. Na segunda, esse resduo condensado com a prolina. O controle da estereoqumica absoluta do frmaco feito apenas na parte que tem o tomo de enxofre, uma vez que a prolina, por ser um aminocido quiral, j tem o arranjo espacial do seu carbono assimtrico controlado.

Figura 17: Pedaos do ibuprofeno.

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Esquema 2.

Concluso
A presena de centros assimtricos

Figura 18: Pedaos do captopril.

Esquema 3.

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em alguns frmacos venda nas farmcias est relacionada sua atividade farmacolgica. Qualquer alterao na orientao espacial desses centros pode conduzir total inativao do fr-

maco, diminuio do efeito biolgico ou ento ao aparecimento de um efeito contrrio, que pode ser extremamente danoso para a sade dos consumidores.

Exemplos de sntese assimtrica do Ibuprofeno (Alper e Hamal, 1990).

Frmacos quirais necessitam de cuidados especiais por parte das autoridades farmacuticas, no sentido de garantir que somente aquele estereoismero responsvel pela atividade seja vendido nas farmcias. Devido aos mtodos que so utilizados na sua fabricao, o custo final desse tipo de frmaco para o consumidor ainda elevado. Entretanto, devido s exigncias legais esse custo deve cair ao longo do tempo, principalmente se levarmos em considerao que o constante aprimoramento da pesquisa em sntese orgnica deve levar ao desenvolvimento de novos, mais baratos e mais eficientes mtodos de fabricao.
Fernando A.S. Coelho, formado em farmcia industrial em 1979 pela Faculdade de Farmcia da UFRJ, mestre em qumica de produtos naturais pelo NPPNUFRJ (1983), doutor em cincias fsicas pela Universit Joseph Fourier de Grenoble (1987), professor Livre-Docente, lotado no Departamento de Qumica Orgnica do Instituto de Qumica da Universidade Estadual de Campinas. Entre as suas linhas de pesquisa inclui-se a sntese assimtrica de frmacos.

Esquema 4.

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Referncias bibliogrficas
ALLINGER, N.D. Qumica orgnica, 3 ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Dois, captulo 6, 1983. ALPER, H e HAMEL, N. J. Am. Chem. Soc., v. 109, p. 7122-7127, 1990. BASILE, A.C. e ZANINI, A.C. Dicionrio de medicamentos genricos Zanini-Oga, 2 ed. So Paulo: Ipex Comercial Editora, 1999. EASSON, L.H. e STEDMAN, E. Biochem. J., v. 27, p. 1257-1266, 1933. KALSI, P Stereochemistry Confor.S. mation and mechanism. Nova Deli: John Wiley & Sons: captulo 1, 1990. LE BEL, J.A. Bull. Soc. Chim. Fr., v. 22, p. 337-347, 1874. LEDNICER, D. Strategies for organic drug synthesis and design. Nova Iorque: John Wiley & Sons, p. 53-57, 1998. SHELDON, R.A. Chirotechnology Industrial synthesis of optically active compounds. Nova Iorque: Marcel Dekker Inc., p. 1-71, 1993. SHIMAKAZI, M.; HASEGAWA, J.; KAN, K.; NOMURA, K.; NOSE, Y.; KONDO, H.; OHASHI, T. e WATANABE, K. Chem. Pharm. Bull., v. 30, p. 3139-3146, 1982. VANT Hoff, J.H. Arch. Neerl. Sci. Exacts Nat., v. 9, p. 445-454, 1874.

Esquema 5.

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