Universidade Estadual de Campinas

QI-543 - Laboratrio de Qumica Inorgnica ExperimentalII

Experimento N04: Sntese da Cisplatina

Prof. Dr. Pedro P. Corbi

Leandro Oliveira
Talitha Godoy

103014
118721

Data da realizao: 11/04/2015

1.0 Introduo
O complexo Cis-Diaminodicloroplatina (II) atualmente uma das principais
drogas utilizadas no combate ao cncer. [1]
Este complexo foi primeiramente descrito por Reiset em 1844 e, em 1854,
Peyrone descreveu outro composto de mesma frmula molecular. Em 1893
Werner props que esses dois compostos eram ismeros cis-trans, como
ilustrado na Figura 01. [2]

Figura 01: Estruturas moleculares das formas Cis(direita) e Trans (esquerda).

Em 1969 Bernett Rosenberg, na Universidade de Michigan, performava

testes eletroqumicos com o objetivo de estudar os efeitos do campo eltrico
em culturas da bactria Escherichia coli em uma soluo de Cloreto de Amnio.
Sobre esta cultura eram aplicadas correntes utilizando-se um eletrodo de
Platina.[3]
Depois de um certo perodo, observou-se que as bactrias que cresciam
tinham sua morfologia bastonete alongada, tornando-se filamentosas similares
a um espaguete. Estudos da poca determinaram que este efeito era resultado
da inibio da reproduo celular e consequncia de produtos obtidos a partir
da hidrlise de Platina no eletrodo.

[3]

Seus ismeros cis e trans foram amplamente estudados sendo observado

que a Cis-Diaminodicloroplatina (II) capaz de encolher clulas tumorosas,
tendo potente atividade anticancergena.

[3]

O mecanismo de funcionamento da droga consiste em sua interao

covalente com a molcula de DNA atravs de uma ligao do metal com
tomos de nitrognio das bases guanina ou adenina. [3]
Frmacos derivados da Cisplatina so conhecidos como Frmacos de
segunda gerao, como exemplo, a Carboplatina. Este foi o segundo frmaco
de Platina a ser aaprovado pela Food and Drug Administration em 1985. Sua
estrutura possui ligantes carboxilato ao invs dos cloretos. Muitos outros
frmacos foram desenvolvidos baseados na estrutura inicial da Cisplatina,
todos com o principal objetivo de diminuir os efeitos colaterais e potencializar a
ao anticancergena do frmaco da primeira gerao. Algumas frmulas
estruturais dos ativos esto explcitas na Figura 02.

[4]

Figura 02: Frmulas estruturais de outros complexos de Platina (II) utilizados para uso
clnico.

A descoberta da Cisplatina como droga um timo exemplo de como um

experimento com resultados inesperados pode conduzir o experimentador a
desvendar questes inexploradas.

2.0 Objetivos
Sintetizar

caracterizar

frmaco

cisplatina utilizado no tratamento de cncer.

3.0 Metodologia Experimental[3]

cis-diaminodicloroplatina(II),

ou

3.1 Materiais utilizados

3.1.1 Reagentes
[K2(PtCl4)], KI, NH4OH 1M, KCl, Ag2SO4, Etanol e ter.
3.1.2 Vidrarias
Bqueres de 10 e 25 mL, Barras magnticas, Chapa magntica com
aquecimento, Esptulas, Pipetas Pasteur de 3 mL de vidro, Funil de Bchner,
Kitassato, Vidros de relgio.
3.1.3 Equipamentos
Espectrofotometro Cary (Agilent) com resoluo de 4cm -1, varredura na
faixa de 490 a 4000 cm-1.

3.2 Procedimento Experimental

3.2.1 Sntese da cis-diaminodiiodoplatina (II)
Preparou-se uma
soluo de [K2(PtCl4)]
(125,5 mg) em gua
(500uL) dentro de um
bquer de 10 mL
equipado com Barra
Magntica. Aqueceuse sob agitao a
40C sobre a chapa e
controlou-se a
temperatura.

Filtrou-se a mistura
usando um pequeno
pedao de algodo em
pipeta de Pauster.

Adicionou-se uma soluo de 300

mg de KI em 500 uL de gua
morna. Verificou-se a variao de
colorao. Aqueceu-se a mistura
a 70 C sob agitao. Quando a
temperatura chegou prximo a
70C interrompeu-se o
aquecimento e aguardou-se a
soluo resfriar at temperatura
ambiente.
Transferiu-se o filtrado
para um bquer de 25
mL e adicionou-se gota
a gota 1 mL NH 4OH 1
mol.L-1 at que o
sobrenadante
apresentasse colorao
amarelo ouro. Mantevese o bquer sob
agitao a temperatura
ambiente por 20 min.

3.2.1 Sntese da cis-diaminodiiodoplatina (II)

Filtrou-se o slido
formado em funil de
Buchner. Lavou-se o
slido com 500 uL de
Etanol gelado, seguido
de 1mL de ter. Deixouse o produto secando
sob vcuo por 1 hora.

A uma soluo de 63
mg de Ag2SO4 em 10
mL de gua, adicionouse 100 mg do complexo
obtido anteriormente
em pequenas pores.

Concentrou-se a
soluo at 2 mL.
Adicionou-se 330 mg
de KCl sob agitao e
manteve-se o
aquecimento a70-80
C por 2-3 min.

Aqueceu-se a
suspenso sob
agitao a 70-80C
por 10-12 minutos.
Filtrou-se a soluo a
vcuo.

Manteve-se o
aquecimento por
mais 5-8 minutos
aps a precipitao
de cristais amarelos.

Resfriou-se a mistura
me um banho de gelo e
filtrou-se o precipitado
com funil de Buchner.
Lavou-se o
precipitadocom 500 uL
de etanol gelado
seguido de 1 mL de
ter.

Secou-se o slido sob vcuo. O

produtos obtido foi pesado, e
caracterizado por espectroscopia na
regio do IR e medidas de ponto de
fuso.

4.0Resultados e discusso
4.1 Sntese do complexo cis-diaminodiiodoplatina(II)

A primeira etapa do procedimento envolve a converso do K 2[PtCl4] a

K2[PtI4] e garante que o ismero cis, livre da presena de um contaminante
conhecido como Sal verde de Magnus ([Pt(NH 3)4][PtCl4]), seja obtido. Isto
ocorre porque o Iodo possui um efeito trans direcionador mais forte do que
os ligantes Cloro.
Partiu-se de uma soluo de 125,5 g de K 2PtCl4 em 10 mL de gua
deionizada sob agitao vigorosa e aquecimento a 40C. A soluo
apresentou colorao vermelha. Ao se adicionar uma soluo de 300,2 mg
de KI dissolvidos em 500 L de gua morna verificou-se a alterao de

colorao da soluo vermelha para marrom-esverdeada, tal como

ilustrado pela Figura 03.

(a)

(b)

Figura 03: Soluo de K2PtCl4 em gua: (a) antes e (b) aps a adio de uma
soluo de KI em 500 L de gua morna.

A reao que explica o comportamento observado acima, pode ser

verificada pela Equao 01.
K2[PtCl4] + 4KI (em excesso) K2[PtI4] + nKCl

(01)

O Iodeto de Potssio adicionado intencionalmente em excesso, pois

desta forma sua concentrao alta o suficiente para deslocar a reao no
sentido de formao do complexo tetraiodado. Os ons iodeto agem como
nuclefilos e ligam-se no metal. Para otimizar a taxa de reao a
temperatura levada a 70C sob agitao.
Em seguida a soluo deixada para esfriar a temperatura ambiente e
filtrada em uma pipeta de pasteur com algodo a fim de se remover
quaisquer slidos presentes no meio.
Ao filtrado adicionou-se cerca de 2mL de NH 4OH 1M sob agitao a
temperatura ambiente, at que a soluo representada pela Figura 04
apresentasse uma colorao amarelo ouro.

Figura 04: Soluo filtrada aps adio de 1mL de NH4OH 1M. A colorao
marrom-escura forou a adio de 1 mL de NH4OH 1M adicionais.

Esta etapa crucial para o sucesso da sntese. Neste ponto, dois

ligantes Iodetos so substitudos por grupamentos Amino, passando
incialmente por um intermedirio, tal como exposto pela equao 02.

(02)
O fenmeno que governa esta substituio foi introduzido por Chernyaev
em 1926 para explicar como que, ao variar-se a natureza dos ligantes em
complexos de geometrias quadrado planar ou octadrica, possvel
obterem-se mudanas nas taxas de velocidades das reaes. Este efeito
conhecido como efeito trans. [1]
No efeito trans um grupo com alto carter trans-direcionador aumenta a
labilidade do ligante diretamente oposto a ele. Desta forma, seu ligante

trans torna-se um bom grupo abandonador e consequentemente a reao

de substituio mais favorvel nesta posio.

[5]

Aps a formao do intermedirio de trodo K 2[PtI3(NH3)] uma reao de

substituio governada pelo efeito trans ocorre. De acordo com a srie
supracitada, o ligante I- possui um efeito trans direcionador maior do que o
NH3. Sendo assim, um ligante diametralmente oposto a um Iodo ser
substitudo por outro grupo NH3 fazendo com que o composto sintetizado
mantenha a configurao cis.[3]
O slido obtido foi filtrado a vcuo, lavado com etanol gelado e ter para
remover quaisquer impurezas. O produto obtido apresentou colorao
amarela, tal como ilustrado pela Figura 05. Nesta foto pode-se ver a
presena de pontos vermelhos no filtro que podem ser atribudos ao
K2[PtCl4] no reagido.

Figura 05: Slido obtido aps tratamento com NH4OH 1M seguido de filtrao.

Obtiveram-se ao todo 0,1011g de [Pt(I 2)(NH3)2] e o clculo de rendimento

terico representado abaixo:
1 mol de [K2(PtCl4)] -------- 1 mol de cis -[Pt(I)2(NH3)2]
414,9 g de [K2(PtCl4)] ------ 483,1 g de cis - [Pt(I)2(NH3)2]
125,5 mg de [K2(PtCl4)] ----- X
X = 0,1461 g

Sendo assim o rendimento obtido foi de 69,2%. No momento da

pesagem o composto ainda estava molhado, o que pode ter afetado a sua
massa final. Tambm, como j citado acima, pode-se observar pela Figura
03, resqucios do reagente de partida. Sendo assim o produto final tambm
poderia estar contaminado com outros slidos que no o de interesse.
4.2 Sntese do complexo cis-diaminodicloroplatina(II)
A segunda parte do experimento consistiu na obteno de fato da
Cisplatina (II).
Para tanto, utilizou-se toda a quantidade de slidos anteriormente
obtidos e misturou-se com Ag2SO4 em gua formando a soluo ilustrada
pela Figura 06.

Figura 06: Soluo obtida da mistura entre Ag 2SO4 em gua e o complexo

obtido na primeira parte do experimento.

Este passo da reao tem o objetivo de formar o aquacomplexo, pois ao

misturar-se o complexo iodado com ons Prata, os ligantes Iodo so
substitudos por gua. [3]
A formao do complexo final envolvendo ligantes Cloro facilitada
quando da presena de espcies sulfonadas, e consequentemente o
rendimento da reao maior. Por isso o Nitrato de Prata, originalmente
utilizado, substitudo pelo Sulfato de Prata.

[3]

Ag2SO4(aq)

SO4 + 2AgI

(03)

Esta mistura, com aspecto ilustrado pela Figura 07, foi mantida sob
agitao e aquecimento por 10-12 minutos e em seguida filtrada. O
filtrado recolhido e concentrado at cerca de 2mL, quando adiciona-se
330 mg de KCl sob agitao e aquecimento at 80C por 2 a 3 minutos.
Este procedimento necessrio porque desta forma os ligantes aqua so
substitudos pelos Cloretos, formando o composto desejado: a cisDiaminodicloroplatina (II). [1] A Equao 04 ilustra este passo.

Figura 07:Complexo aqua obtido da filtrao de uma soluo com Iodeto

de Prata precipitado.

SO4 + 2AgI

KCl

+ K2SO4

(04)

No entanto, na prtica, o aquecimento foi brusco o suficiente para que a

gua evaporasse. Neste ponto adicionaram-se cerca de 2 mL de gua e
ressuspenderam-se os cristais. Deixou-se a soluo em banho de gelo por
5 minutos.
Ao filtrar-se a soluo observou-se sobre o papel de filtro a obteno de
poucos cristais amarelos. Deixou-se o slido secando por cerca de uma

hora e meia. Verificou-se, aps este tempo, que o lquido filtrado havia
evaporado e no fundo do Kitassato foi possvel observar-se a presena de
slidos amarelos.
Obtiveram-se ao todo 0,0095g de cis-[Pt(Cl 2)(NH3)2] e o clculo de
rendimento terico representado abaixo:
1 mol de cis - [Pt(I)2(NH3)2] -------- 1 mol de cis -[Pt(Cl)2(NH3)2]
483,1 g de cis - [Pt(I)2(NH3)2] ------ 299,83g de cis -[Pt(Cl)2(NH3)2]
0,1011 g cis - [Pt(I)2(NH3)2] ----- X
X = 0,0627 g

A massa de produto obtida no final foi de 0,0095 g, representando um

rendimento de 15%. O baixo rendimento pode ter tido como uma das
causas o fato dos cristais terem sidos ressuspensos em gua. Talvez o
tempo de recristalizao no tenha sido suficiente, fazendo com que parte
do produto fosse perdido durante a filtrao.
4.3 Caracterizao do complexo cis-diaminodicloroplatina(II)
Para a caracterizao do composto utilizou-se dois mtodos de diversos:
espectroscopia na regio do infravermelho (utilizando a tcnica ATR) e medidas
de ponto de fuso.
A espectroscopia na regio do Infravermelho foi feita utilizando-se o
equipamento CARY pelo mtodo ATR (Reflexo total atenuada). O espectro
obtido encontra-se na Figura 08.

Figura 08: Espectro obtido na regio do Infravermelho utilizando-se a tcnica

ATR (Reflexo total atenuada).

Os estiramentos descritos pela literatura esto descritos pela Tabela 01.

[1]

Tabela 01: Estiramentos dos complexos de Diaminodicloroplatina (II) descritos

pela literatura.
Ismero
Cis- Diaminodicloroplatina (II)
Trans- Diaminodicloroplatina (II)

Pt-Cl (cm-1)
330,323
365

Pt-N (cm-1)
510
572

A faixa de comprimentos de onda varria pelo espectrofotmetro no

inclui os estiramentos com relao a ligao Pt-Cl. Porm possvel notar-se
uma banda em 515 cm-1 que pode ser atribuda a um estiramento da ligao
Pt-N em um ismero cis.
A temperatura de fuso do composto, de fato, no foi observada, pois
este sofre decomposio a uma temperatura mdia de 270,4 C.

5.0Concluso
A sntese do composto Cis-Diaminodicloroplatina (II) permitiu a observao
do efeito trans que governa reaes de substituio em compostos
inorgnicos. Este efeito define-se como a labilizao de ligantes trans em

relao a outros ligantes, que podem ser chamados como ligantes transdirecionadores.
Este aspecto foi aplicado na prtica ao se elaborar uma rota de sntese que
permitiu obter o ismero desejado, baseando-se na srie de magnitude transdirecionadora dos ligantes. Por este motivo, inicialmente se obteve o complexo
Triiodado para depois converte-lo em um complexo Dicloro, mantendo a
isomeria desejada. [2]
O composto final obtido foi slido e com colorao amarela, com
rendimento de 15%. O baixo rendimento pode ser justificado pela
ressuspeno em gua dos cristais obtidos na ltima etapa da reao, que
podem ter arrastado parte do material obtido para a fase aquosa. O tempo de
recristalizao foi insuficiente, causando o aparecimento de cristais amarelos
na gua filtrada sob vcuo.
A caracterizao do composto por espectroscopia pela tcnica ATR permitiu
observar a banda em 515 cm -1 atribuda a um estiramento Pt-N de um
complexo cis. [2]
O ponto de fuso no foi observado, pois a amostra se decompe antes de
fundir. A temperatura mdia de decomposio observada foi de 270,4C.
De maneira geral foi possvel, com este experimento, explorar o conceito
de efeito trans (que utilizado no design de snteses para obter-se o ismero
desejado) e sintetizar uma das drogas mais importantes no cenrio de
tratamento do cncer: a Cisplatina.

6.0 Bibliografia
[1] Singh, M. M.; Szafran, Z.; Pike, R. M. The Microscale Laboratory, J.
Chem. Educ. 1990, 67, A261-A262.
[2] http://qnesc.sbq.org.br/online/cadernos/06/a05.pdf Acesso em 15/04/2015
[3] Alderden, R.A.; Hall, M.D.; Hambley. T.W. The Discovery and Development
of Cisplatin. J. Chem. Educ. 2006, 83, 728-733.
[4] Neves, A. P.; Vargas, M. D. Complexos de Platina(II) na Terapia do
Cncer, Rev. Virtual Quim. 2011, 3, 196-209.

[5] Huheey, J. E., Keiter E. A., Keiter R. L., Inorganic Chemistry Principles of
Structure and Reactivity, 4th ed., Harper Collins College Publishers, New York,
1993, pag 538-545.