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ARTIGO DE PESQUISA
Carga da doença pneumocócica invasiva em crianças na

zona rural de Moçambique: 20012012
Betuel Sigau´que 1,2 ¤ *, Jennifer R. Verani 3 Se´rgioMassora 1 Delfino Vubil 1

Llorenç Quinto´ 4 Sozinho Acaćio 1,2, Inaćio Mandomando 1,2, Quique Bassat 1,4,
Tacilta Nhampossa 1,2, Fabiana Pimenta 3 Charfudin Sacoor 1 Maria da Glória Carvalho 3
EusebioMacete 1 Pedro L. Alonso 1,4
1 Fundaç uma o Manhiça / Centro de Investigação uma o emSau´de da Manhiça (CISM); Maputo, Moçambique,
a1111111111
2 Instituto Nacional de Saúde, Ministério da Saúde, Maputo, Moçambique, 3 Departamento de Doenças Respiratórias, Centros de Controle e
a1111111111
Prevenção de Doenças, Atlanta, Geórgia, Estados Unidos da América, 4 ISGlobal, Centro de Pesquisa Internacional em Saúde de Barcelona
a1111111111 (CRESIB), Hospital Clı Universidade - Barcelona,
a1111111111 Barcelona, Espanha
a1111111111
¤ Endereço atual: John Snow Inc. (JSI) no Programa de Sobrevivência Materna e Infantil - MCSP (USAID Grantee), Maputo, Moçambique
* bsigauque@mz.jsi.com , betuel.sigauque@manhica.net
ACESSO LIVRE
Citação: Sigauqueque B, Verani JR, Massora S, Vubil

Resumo
D, Quinto´L, Acaćio S, et al. (2018) Carga da doença
pneumocócica invasiva entre crianças na zona rural de
fundo
Moçambique: 2001-2012. PLoS ONE 13 (1): e0190687. https://doi.org/10.1371/journal.
pone.0190687
A doença pneumocócica invasiva (DPI) é uma das principais causas de doença e morte entre crianças em todo o mundo. A
vacina pneumocócica conjugada 10 valente (PCV10) foi introduzida como parte do programa de imunização de rotina em
Editor: Jose Melo-Cristino, Faculdade de Medicina da Universidade
Moçambique em abril de 2013. Caracterizamos a carga de DPI em uma área rural de Moçambique antes da introdução do PCV
de Lisboa, PORTUGAL
e estimamos o impacto potencial dessa intervenção.
Recebido: 23 de agosto de 2017
Aceitaram: 19 de dezembro de 2017
Publicados: 5 de janeiro de 2018 Métodos

Direito autoral: © 2018 Sigauque et al. Este é um artigo de Realizamos vigilância populacional para DPI, definida como S. pneumoniae isolado de sangue ou líquido cefalorraquidiano,
acesso aberto distribuído sob os termos do
em crianças <5 anos internadas no Hospital Distrital de Manhic, um hospital de referência em uma área rural com alta
Licença de atribuição Creative Commons , que permite uso,
prevalência de infecção pelo vírus da imunodiciência humana. S. pneumoniae foi identificado usando métodos
distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde
que o autor e a fonte originais sejam creditados. microbiológicos padrão e sorotipado usando PCR multiplex seqüencial ou Quellung. A incidência de DPI foi calculada entre
os casos de uma área de captação definida.
Declaração de disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão
no documento e em seus arquivos de informações de suporte.
Resultados
Financiamento: Este projeto foi apoiado com fundos de
De janeiro de 2001 a dezembro de 2012, isolamos 768 casos de DPI, 498 (65%) dos quais foram episódios de
Vigilância de Doenças Bacterianas de; o Programa de
Tecnologia Apropriada em Saúde (PATH) até o estudo de pneumonia bacterêmica. Um total de 391 (51%) pertencia à bacia hidrográfica, gerando taxas de incidência de DPI de
vigilância de pneumonia e Pneumococcus 479, 390 e 107 episódios por 100.000 crianças em risco entre crianças <12, 12-23 e 24- <60 meses, respectivamente. A
(GAT.770-790-01350-LPS), Fundação Bill e Melinda Gates
incidência geral de DPI flutuou e mostrou uma tendência de queda ao longo do tempo. Nessas mesmas faixas etárias, a
através do Center for Vaccine Development, University of
Maryland, School of Medicine (Grant : S00957) e dos EUA

morte hospitalar ocorreu em 48 (17%), 26 (12%) e 21 (13%) de todos os casos de DPI,
PLOSONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190687 5 de janeiro de 2018 1/13

O fardo da doença pneumocócica invasiva em Moçambique
Agência para o Desenvolvimento Internacional (Subvenção fixa de respectivamente. No geral, 90% (543/603) dos isolados de DPI estavam disponíveis para sorotipagem; desses, 65% foram
obrigação: AID-656-f-12-00001, TFA-65612-000003) através da
cobertos pelo PCV10 e 83% pelo PCV13. Entre 77 mortes hospitalares associadas à DPI sorotipada, 49% e 69% foram
Vigilância de Pneumonia Pediátrica e Doença Pneumocócica Invasiva
causadas por isolados incluídos no PCV10 e PCV13, respectivamente.
em Moçambique. O estudo também foi apoiado pelo financiamento do
CISMcore fornecido pela Agência Espanhola de Cooperação
Internacional (Ministério das Relações Exteriores, Espanha). Os
financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta

Conclusões
e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do
manuscrito. Descrevemos taxas muito altas de DPI entre crianças na zona rural de Moçambique que estavam em declínio antes da introdução do
PCV. Crianças com menos de um ano têm maior incidência e fatalidade; embora as taxas permaneçam altas também entre os grupos
mais velhos. A maioria dos episódios de DPI e muitas mortes entre crianças menores de 5 anos provavelmente serão evitadas através
Interesses competitivos: Os autores declararam que não existem da introdução do PCV10 em Moçambique.
interesses concorrentes.
Introdução
Streptococcus pneumoniae é uma das principais causas de pneumonia bacteriana, bacteremia / sepse e meningite aguda em crianças
em todo o mundo [ 1 ] A Organização Mundial da Saúde (OMS) estimou que aproximadamente 541.000 crianças com menos de 5 anos
morreram em 2008 de doença pneumocócica [ 2 ], e a maioria das mortes pneumocócicas pediátricas ocorre em países em
desenvolvimento [ 1 ] No
2007, com base na eficácia e segurança demonstradas de uma vacina pneumocócica conjugada 7-valente e 9 valente (PCV) [ 3 - 6
], A OMS recomendou a inclusão do PCV em programas de imunização de rotina, especialmente em países com altas taxas de
mortalidade entre crianças menores de 5 anos e alta prevalência de infecção pelo HIV [ 7 ] Em 2009 e 2010, os PCVs 10-valente
(PCV10) e 13-valente (PCV13) foram licenciados, oferecendo cobertura aprimorada para os sorotipos pneumocócicos
prevalentes, principalmente na África, onde os sorotipos 1 e 5 são frequentes [ 8 ] Os PCVs foram cada vez mais introduzidos na
África Subsaariana nos últimos anos [ 9 ] No entanto, devido a dificuldades na construção das necessárias capacidades
laboratoriais e epidemiológicas, poucos locais africanos têm uma vigilância populacional de alta qualidade para doenças
pneumocócicas invasivas.
Desde 2001, o Centro de Investigação em Saúde de Manhiça ( CISM) vem realizando vigilância de doenças
bacterianas invasivas entre crianças na zona rural de Moçambique [ 10 - 12 ] Os dados deste sistema de vigilância foram
fundamentais para solicitar ao Ministério da Saúde de Moçambique que solicitasse o apoio da GAVI Alliance para
introduzir a vacina conjugada Hib em agosto de 2009 e o PCV10 em abril de 2013. O PCV10 foi introduzido usando um
esquema de três doses (dado em 2, 3 e 4 meses de idade) sem campanha de atualização. Examinamos os dados de
vigilância pré-PCV para descrever o ônus da doença pneumocócica invasiva (DPI) antes da introdução da vacina e estimar
o impacto esperado da introdução do PCV na doença e morte pneumocócica em crianças em Moçambique.
Material e métodos
Área de estudo e população

A vigilância da doença pneumocócica invasiva (DPI) é rotineiramente realizada no Hospital Distrital de Manhic (MDH), um
hospital distrital de referência no sul de Moçambique. Detalhes do local do estudo foram descritos em outros lugares [ 13 ] O
distrito de Manhic tem uma população total de aproximadamente 165.000 pessoas, 18% das quais são crianças <5 anos [ 14
] A área é rural, endêmica da malária [ 15 ] e com uma alta carga de vírus da imunodeficiência humana (HIV); A prevalência
de HIV entre mulheres grávidas foi estimada em 24% em 2003 a 2005 [ 16 ] e geral

a prevalência da comunidade atingiu 39% em 2011 [ 17 ] No distrito, o CISM mantém um sistema de vigilância
demográfica contínua (DSS) desde 1996, registrando eventos da vida (gravidez, nascimentos, mortes e migração dentro
ou fora da área de estudo) e atualizando semestralmente de 1996 a 2012. A área DSS inicialmente incluiu
aproximadamente 36.000 pessoas; em 2005, havia sido expandido para incluir 92.000 pessoas; que correspondem a
58% da população total do distrito em Manhiça [ 13 ]
O protocolo de vigilância pneumocócica invasiva de base populacional descrito neste estudo foi revisado e aprovado
pelo Comitê Nacional de Bioética de Moçambique, pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas de Barcelona
(Barcelona, Espanha), e foi determinado como sendo uma pesquisa com sujeitos não humanos pelos Centros dos EUA para
Controle e Prevenção de Doenças.
Vigilância da morbidade e coleta de amostras

Desde janeiro de 1997, o CISM opera vigilância de morbidade pediátrica no MDH e em uma rede de 5 centros de saúde
periféricos na área DSS [ 10 , 12 ] Nessas unidades de saúde, pessoal clínico treinado realiza exames físicos e preenche
formulários padronizados para registrar informações demográficas, apresentando sinais e sintomas e resultados clínicos.
Durante o período do estudo, os resultados dos testes de HIV não estavam disponíveis rotineiramente; por causa da
preocupação com o estigma. O teste de HIV foi frequentemente realizado de forma anônima e, portanto, os resultados não
podem ser vinculados ao banco de dados de vigilância de DPI. No MDH, o único local com instalações de internação e vinculado
à vigilância demográfica, 1 a 3 mL de sangue para cultura são obtidos por punção venosa na admissão e antes da administração
de antimicrobianos para todas as crianças <2 anos que necessitam de hospitalização e para aquelas de 2 a 15 anos com
temperatura axilar 39 ° C ou outros sinais de doença grave. A punção lombar para coleta de líquido cefalorraquidiano (LCR) é
realizada sistematicamente em todas as crianças com suspeita de meningite e bebês admitidos com menos de 29 dias de idade.
Procedimentos bacteriológicos
Garrafas de hemocultura pediátricas (Pedibact 1 Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ) foram inoculados com 1-3 ml de sangue total
e incubados em um sistema automatizado (BACTEC 1 9050 Becton-Dickinson, Franklin Lakes, NJ) por 4 dias. As amostras
pós-incubação de frascos de cultura de sangue com uma mancha de Gram compatível com pneumococo foram subcultivadas em
ágar de sangue e incubadas durante a noite a 37 ° C em 5% de CO 2) As amostras de LCR foram coradas pela primeira vez por Gram
e posteriormente cultivadas em meio de ágar-sangue, ágar-sangue de chocolate e caldo de tioglicolato por 72h, a 37 ° C em uma
atmosfera de 5% de CO2. Os caldos de tioglicolato foram subcultivados em meio de ágar-sangue de chocolate e incubados por 72h.
Os pneumococos foram identificados por α- hemólise e morfologia típica das colônias e confirmada pela sensibilidade à optocina.
A sorotipagem de isolados pneumocócicos foi realizada consistentemente a partir de 2003. As cepas pneumocócicas foram
inicialmente sorotipadas no CDC Streptococcus laboratório por reação de Quellung com anti-soro sorológico específico [ 18 ]
Desde 2006, a sorotipagem é realizada no CISM usando PCR multiplex seqüencial [ 19 ], com controle de qualidade e resolução
de sorogrupos que não podem ser diferenciados pela PCR realizada no CDC em Atlanta pelo método Quellung.
Todos os isolados de pneumococos de 2008 a 2010 foram testados quanto à suscetibilidade a antibióticos usando o método de
microdiluição em caldo. Os isolados foram classificados como suscetíveis, intermediários ou resistentes, de acordo com as definições do
Comitê Nacional para o Instituto de Padrões Clínicos e Laboratoriais (CLSI) para bacteremia [ 20 ] para 2011.

Definições
Um caso de DPI foi definido como o isolamento de S. pneumoniae de um local normalmente estéril (como sangue ou líquido
cefalorraquidiano) em uma criança com menos de 5 anos de idade apresentando-se à MDH. Casos com S. pneumoniae
detectados no LCR (apenas LCR ou no LCR e no sangue) foram classificados como meningite pneumocócica; todos os outros casos
com S. pneumoniae no sangue foram classificados como bacteremia. Entre os casos de bacteremia, aqueles com tosse e / ou
dificuldades respiratórias mais taquipnéia foram classificados como pneumonia bacterêmica. A letalidade de casos para episódios de
DPI exclui pacientes com resultado desconhecido; 90 crianças de 670 (porque foram encaminhadas para hospital de referência ou
fugiram do hospital) e, portanto, representam mortalidade intra-hospitalar. Os sorotipos de PCV10 incluem 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C,
19F e 23F; devido à potencial proteção cruzada contra o sorotipo 6A [ 21 ], também examinamos os sorotipos PCV10 mais 6A. O
PCV13 inclui os mesmos sorotipos pneumocócicos incluídos no PCV10 mais 3, 6A e 19A.O escore z de peso para idade foi calculado
usando os padrões do gráfico de crescimento infantil da OMS [ 22 ]
Gerenciamento e análise de dados
Os dados dos formulários padronizados foram digitados duas vezes usando o Visual Fox Pro versão 2.6 (Microsoft Corporation,
Redmond, WA) no CISM. As proporções foram comparadas usando o X 2 teste. Calculamos as taxas de incidência de DPI,
bacteremia pneumocócica e meningite pneumocócica em crianças <1 ano, 1-2 anos, 2-5 anos da área DSS. Detecção
recorrente de S. pneumoniae 14 dias após a primeira cultura positiva foi considerado o mesmo episódio de DPI. Para estimar a
incidência, o tempo de acompanhamento de crianças na área de vigilância demográfica foi calculado por 100.000 crianças-ano
em risco (CYR) usando datas de nascimento e morte, excluindo os períodos de emigração. Modelos de regressão binomial
negativa foram desenvolvidos para estimar as taxas de incidência em geral e por faixa etária. Os modelos foram estimados
com interceptação aleatória para levar em conta medidas repetidas, uma vez que as crianças podem pertencer a várias
categorias etárias ou a vários anos civis durante o período de vigilância.
As análises estatísticas foram realizadas no software STATA (versão 12.0, STATA Corporation, College Station,
TX).
Resultados
A partir de 1 st Janeiro de 2001 a 31 st Em dezembro de 2012, houve 41.106 admissões ao MDH entre crianças com menos de 5
anos de idade, das quais 48% eram da área de influência do DSS. Por protocolo hospitalar, a hemocultura foi indicada para
quase todas as crianças admitidas (n = 41.032, 99,8%); e foi realizado para 34.947 (85%) das internações com indicação. A
cultura do LCR foi realizada em 3.347 pacientes, representando 8% de todas as admissões e 56% (3.347 / 6.006) daqueles
com indicação de punção lombar por protocolo hospitalar. A proporção de pacientes elegíveis submetidos à punção lombar foi
menor durante os dois primeiros anos de vigilância (569 / 1.264, 45%); nos anos mais recentes, a proporção variou de 82% a
85%.
Foram identificados 768 casos de DPI, incluindo 498 (65%) episódios de pneumonia bacterêmica, 218 (28%) casos de
bacteremia (sem pneumonia) e 52 (7%) casos de meningite pneumocócica ( tabela 1 ) Entre os casos de meningite
pneumocócica, 35 (67%) apresentaram S. pneumoniae isolado do sangue, além de ser detectado no LCR. No geral, 55%
(425/768) dos casos de DPI foram do sexo masculino e 76% (584/768) ocorreram em crianças com menos de 24 meses. Entre
64 casos (8%) com status de HIV documentado, 34 (53%) ocorreram em crianças infectadas pelo HIV. Dos 667 casos com
estado nutricional conhecido, 159 (24%) apresentaram desnutrição grave. A morte hospitalar ocorreu em 48 (17%), 26 (12%) e
21 (13%) de todos os casos com idade <12 meses, 12-23 meses e 24- <60 meses, respectivamente (p = 0,078). A fatalidade
geral do caso foi de 14% (95 /
670) e significativamente maior nos casos de meningite pneumocócica (38%; 15/40) em comparação

Tabela 1. Características dos casos de DPI (n = 768) detectados de janeiro de 2001 a dezembro de 2012 no Hospital Distrital de Manhic, em Moçambique.
Características Pneumonia bacterêmica Bacteremia (não Pneumonia) Meningite No geral
n = 498 n = 218 n = 52 N = 768
n (%) n (%) n (%) n (%)
Gênero: masculino 269 (54) 127 (58) 29 (56) 425 (55)
Idade (meses)
Mediana (intervalo interquartil) 14 (8 a 24) 11 (7 a 20) 8,5 (4 a 18) 13 (7 a 23)
0-11 195 (39) 111 (51) 30 (58) 336 (44)
12-23 174 (35) 62 (28) 12 (23) 248 (32)
24- <60 129 (26) 45 (21) 10 (19) 184 (24)
Desnutrição * 135 (30) 48 (27) 22 (45) 22 (45)
Nenhum 135 (30) 48 (27) 22 (45) 22 (45)
Leve 86 (20) 51 (28) 13 (27) 150 (23)
Moderado 104 (24) 38 (21) 11 (22) 153 (23)
Forte 112 (26) 44 (24) 3 (6) 159 (24)
Sazonalidade
Estação das chuvas (outubro a março) 234 (47) 96 (44) 26 (50) 356 (46)
Duração hospitalizada (dias)
Mediana (intervalo interquartil) 6 (3 a 9) 5 (3 a 8) 3 (2 a 5) 5 (3 a 9)
Fatalidade de casos por faixa etária **
0-11 meses 24/169 (14) 12/97 (12) 24/12 (50) 48/290 (17)
12-23 meses 18/151 (12) 6/52 (12) 2/9 (22) 26/212 (12)
24- <60 meses 17/119 (14) 3/42 (7) 1/7 (14) 21/168 (13)
No geral 59/439 (14) 21/191 (11) 15/40 (38) 95/670 (14)
* Entre os 667 casos de DPI com dados completos de peso ou idade para o cálculo do peso para a idade, escore Z (waz) (waz> -2 a <-1 Leve; waz> -3 a <-2 Moderado; waz <-3 grave).
* * Entre 670 casos de DPI com desfecho conhecido (data ausente em 47 entre lactentes (<12 meses), 36 entre crianças de 12 a <24m e 16 entre crianças de 24 a <60).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190687.t001
com síndromes sem meningite (13%, 80/630; p = 0,001), entre os casos com desfechos conhecidos. Quase metade (51%;
48/95) da morte por DPI ocorreu entre os bebês.
Taxa de incidência: Entre 391 casos de DPI da área do DSS, 4 foram em crianças que tiveram uma cultura pneumocócica
positiva nos 15 dias anteriores; assim, um total de 387 episódios únicos de DPI foram detectados. A incidência geral foi de 245
episódios por 100.000 CYR ( mesa 2 ) As taxas foram mais altas entre os bebês de 0 a 11 meses (479 episódios por 100.000 CYR) e
entre as crianças de 12 a 23 meses (390 episódios por 100.000 CYR). As taxas de incidência para todas as crianças <5 anos
variaram
Tabela 2. Taxa de incidência de DPI entre crianças <5 anos na zona rural de Moçambique por diferentes faixas etárias, no Hospital Distrital de Manhicão.
Grupos etários (meses) Episódios Tempo em risco Incidência IRR # 95%
(CYR) (Episódios por 100.000 CYR *) Conf. Intervalo
0-11 163 34.018 479 1
12-23 126 32.345 390 0,82 (0,65-1,04)
24-59 98 91.848 107 0,23 (0,17-0,29)
TOTAL 387 158.211 245 - -
* CAR = filhos-ano em risco.
# TIR = taxa de incidência.

Fig 1. Taxas anuais de incidência de casos de DPI entre crianças com menos de 5 anos internadas no Hospital Distrital de Manhic,
em Moçambique entre 2001 e 2012.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190687.g001
com o tempo, com um pico de incidência de 531 episódios por 100.000 CYR em 2002-2003 ( Figura 1 ) No geral, durante o período do
estudo, houve uma tendência de declínio nas taxas de incidência, com a menor taxa observada em 2012 (106 episódios por 100.000
CYR).
Sorotipos: Dos 603 episódios de DPI ocorridos em 2003–2012, 543 (90%) isolados estavam disponíveis para
sorotipagem. Entre esses, 5 (1%) eram não tipificáveis. Entre os restantes 538, 37 sorotipos diferentes foram detectados. Os
sorotipos mais prevalentes foram 6A (13,9%), 1 (13,2%), 14 (11,2%), 5 (10,7%), 6B (9,0%) e 23F (6,1%) ( Figura 2 ) Três
isolados (<1%) foram classificados como 6AB por PCR, mas nenhum isolado estava disponível para determinar
definitivamente o sorotipo por Quellung. A contribuição relativa dos diferentes sorotipos variou ao longo do tempo, com o
maior número de casos 1, 14 e 23F observado em 2003 e em 2009 o maior número registrado para os sorotipos 5, 6A e 14 ( Fig
3)
A proporção de casos devido aos sorotipos incluídos no PCV10 e PCV13 foi de 65% e 83%, respectivamente,
com a diferença atribuída principalmente aos sorotipos 6A e 19A. Se assumirmos proteção cruzada contra 6A do
PCV10, a proporção de casos cobertos por
Fig 2. Distribuição de sorotipos de isolados pneumocócicos (n = 546) no sangue e no LCR de crianças menores de 5 anos internadas
no Hospital Distrital de Manhic, em Moçambique: 2003–2012.

Fig 3. Número de casos de DPI causados pelos tipos mais comuns de vacina entre crianças com menos de 5 anos de idade internadas no Hospital Distrital de Manhica, 2003–
2012.
PCV10 aumenta para 78%. A cobertura do sorotipo não variou significativamente por síndrome clínica, faixa etária ou ano ( Tabela
3 ) Dados de sorotipo estavam disponíveis para 77 mortes hospitalares por DPI; 38 (49%) foram devidos a sorotipos incluídos no
PCV10 e 52 (69%) devido a sorotipos incluídos no PCV13.
Tabela 3. Proporção de síndromes da doença pneumocócica potencialmente evitáveis pela formulação de PCV, entre crianças < 5 anos
em Moçambique.
PCV10 PCV13
n/n % n/n %
No geral 383/588 65 488/588 83
Síndromes clínicas
Pneumonia bacterêmica 247/375 66. 310/375 83
Bacteremia (não pneumonia) 105/165 64 141/165 85
Meningite pneumocócica 31/48 65 37/48 77
Grupo de idade
0-11 meses 166/263 63. 210/263 80
12-23 meses 118/187 63. 159/187 85
24-59 meses 99/138 72 119/138 86

Tabela 4. Suscetibilidade a antibióticos para 195 isolados pneumocócicos invasivos com susceptibilidade a antimicrobiana realizada em crianças com menos de 5 anos de idade, hospitalizadas no Hospital
Distrital de Manhic, Moçambique.
Antibióticos Intermediário* Resistente* Range MICs
n (%) n (%)
Eritromicina 00 7 (3,6) 0,03 a> 32
Penicilina # 00 1 (0,5) 0,03 a 4
Amoxicilina 00 1 (0,5) 0,03 a 4
Cefotaxima 00 00 0,06 a 1
Clindamicina 00 3 (1,5) 0,03 a> 2
Cotrimoxazol 57 (29,2) 106 (54,4) 0,12 a> 4
Cloranfenicol - 28 (14,4) 2 a> 8
Tetraciclina 00 46 (23,6) 2 a> 8
# Utilizando os pontos de interrupção do CLSI 2011 4ug / ml para produtos intermediários e intermediários 8ug / ml para resistentes a isolados sem meningite.
* A porcentagem indica os isolados pneumocócicos resistentes ou intermediários entre os 195 isolados invasivos de pneumococos testados quanto à suscetibilidade a antibióticos
Susceptibilidade antimicrobiana: Quadro 4 resume a resistência antimicrobiana pneumocócica de 195 isolados de

DPI entre 2008 e 2010. A resistência ao cotrimoxazol foi mais comum (54,4%), seguida pela tetraciclina (23,6%) e
cloranfenicol (14,4%). A resistência aos antibióticos beta lactâmicos foi baixa, com <1% de resistência à penicilina ou
ampicilina. Entre 106 isolados resistentes ao cotrimoxizale, 68 (64%) eram sorotipos de vacina.
Discussão
Demonstramos uma carga extremamente alta, porém dinâmica, da doença pneumocócica pediátrica na zona rural de
Moçambique antes da introdução do PCV. A incidência geral observada durante o período de doze anos analisado foi de 245
casos de DPI por 100.000 CYR entre crianças com menos de 5 anos de idade, superior ao que foi relatado para essa faixa
etária em outros locais africanos. Consistente com estudos de outros locais [ 23 - 27 ], a maior carga foi observada entre bebês
<12 meses (479 por 100.000 CYR), seguidos por crianças de 12 a 23 meses (390 por 100.000 CYR). Mesmo essas incidências
muito altas, no entanto, provavelmente são subestimadas, já que mais de 50% das mortes pediátricas na área de estudo
ocorrem em casa, sem atendimento hospitalar prévio [ 28. ] Com uma proporção de casos fatais de 14% no total e 29% entre os
casos de meningite, nossos achados destacam a importância de S. pneumoniae como causa de morte entre crianças pequenas
e a necessidade de evitar mortes por pneumococos para alcançar o Objetivo de Desenvolvimento do Milênio
4)
O PCV10 foi introduzido no programa de rotina de imunização infantil em Moçambique em abril de 2013. Extrapolando as
taxas de incidência observadas em 2012 para 4.332.000 crianças moçambicanas <5 anos em 2012 [ 14 ], estimamos 4.592
hospitalizações por DPI e 643 mortes hospitalares por IPD entre crianças <5 anos em todo o país, a cada ano. Supondo que
65% desses casos de DPI e 49% das mortes poderiam ser evitados pelo PCV10, aproximadamente 2.985 internações e 315
mortes poderiam ser evitadas anualmente. Dados disponíveis sobre o impacto PCV10 [ 29 ] e eficácia [ 30 ] de outros países
sugerem que ele é altamente protetor contra a DPI do tipo vacinada em crianças pequenas; no entanto, esses estudos foram
realizados em locais com prevalência relativamente baixa de HIV. Os dados sobre a eficácia do PCV contra a DPI em
crianças infectadas pelo HIV são limitados e inconclusivos [ 5 , 31 ] A vigilância continuada da DPI em Moçambique, uma área
com uma carga muito alta de HIV e doenças pneumocócicas, fornecerá dados importantes sobre os benefícios da introdução
do PCV10 em populações com alta prevalência de HIV.

Com base nos resultados do sorotipo, o PCV13 ofereceria proteção contra uma proporção maior de casos de DPI em
Moçambique (83% versus 65% de cobertura para PCV10 e 78% de cobertura para PCV10
+ 6A). Como os dois sorotipos que respondem principalmente pela diferença foram 6A e 19A, a verdadeira diferença entre a
cobertura das duas formulações pode depender da proteção cruzada dos sorotipos de vacina (6B e 19F). O PCV7, que incluía
o sorotipo 6B, mostrou em um estudo de caso-controle 76% (IC95% 39, 90) eficaz contra a DPI causada pelo sorotipo 6A [ 32. ]
e as taxas de IPD 6A caíram em diversas configurações em que o PCV7 foi introduzido [ 33 , 34 ] Estudos de imunogenicidade
sugerem que o PCV10 também deve fornecer proteção cruzada contra o sorotipo 6A [ 35 , 36. ] Um estudo de caso-controle no
Brasil não encontrou eficácia significativa do PCV10 contra a DPI do sorotipo 6A, embora a energia tenha sido limitada [ 30 ]
Esse estudo mostrou uma eficácia de
82,2% (IC95% 10,7-96,4) contra o sorotipo 19A. No entanto, os dados do transporte pneumocócico do Quênia não mostram
impacto da introdução do PCV10 no transporte com sorotipo 6A ou 19A [ 37. ] A incerteza sobre a proteção cruzada do PCV10
ressalta a necessidade de monitorar tendências em sorotipos não vacinais após a introdução do PCV10 em Moçambique.
Nossos dados também destacam os desafios na avaliação do impacto do PCV10 devido à natureza dinâmica da doença
pneumocócica. A incidência aumentou inicialmente de 2001 a 2002, seguida por uma tendência geral de queda ao longo do
período do estudo, embora com variação ano a ano e aumentos relativos observados em 2006 e 2011. A incidência anual
variou consideravelmente de ano para ano, com uma diferença de 5 vezes entre a menor (106 por 100.000 CYR em
2012) e as taxas anuais mais altas (531 por 100.000 CYR em 2002) medidas. Certos sorotipos pneumocócicos (como os sorotipos 1
e 5) podem flutuar ao longo do tempo, alterando drasticamente as tendências da DPI. A partir de 2003, a doença do sorotipo 1
diminuiu constantemente, o que pode representar a resolução de um surto do sorotipo 1. O aumento da DPI total observado de 2001
a 2002 (antes da realização rotineira da sorotipagem) é difícil de explicar, mas também pode representar flutuações no sorotipo 1. O
declínio geral na incidência de DPI durante o período do estudo pode ter sido influenciado por uma variedade de fatores, incluindo
prevalência e gerenciamento clínico do HIV, status socioeconômico e nutricional. O acesso aprimorado ao tratamento anti-retroviral
para o HIV tem sido associado a um declínio na carga de DPI entre crianças infectadas pelo HIV na África do Sul [ 38. ] e adultos
infectados pelo HIV no Malawi [ 39. , 40. ] As tentativas de avaliar o impacto do PCV10 estudando as tendências da DPI ao longo do
tempo devem levar em consideração as tendências pré-vacinas e podem ser complementadas por outros métodos (como estudos de
eficácia da vacina caso-controle) ou tendências de outros resultados (por exemplo, pneumonia, transporte pneumocócico).
Os dados de resistência a antibióticos derivados deste estudo são tranquilizadores. Apesar de uma alta prevalência de
resistência à penicilina entre isolados pneumocócicos de outros contextos [ 41. - 43 ] descobrimos que menos de 1% das cepas são
resistentes aos antibióticos beta-lactâmicos. Esses dados apóiam o uso empírico da penicilina no tratamento da pneumonia pediátrica
e suspeita de bacteremia / sepse.
Vários fatores devem ser considerados ao interpretar esses dados. Apenas uma amostra de hemocultura foi coletada para cada
paciente e as punções lombares foram realizadas para menos da metade das crianças com suspeita de meningite. Crianças com
doenças graves podem morrer em casa devido à distância dos serviços de saúde e outras barreiras aos cuidados. Os resultados dos
testes de HIV não estavam disponíveis para a maioria dos casos de DPI durante este período pré-PCV e as estimativas da
prevalência de HIV na população pediátrica não estão disponíveis. A falta de dados sobre o status do HIV impossibilita o cálculo das
taxas de incidência de DPI específicas do HIV e limita severamente nossa compreensão das forças motrizes por trás do declínio da
DPI antes do PCV. Portanto, essas estimativas de incidência representam uma carga mínima de doença. No entanto, relatamos uma
carga notavelmente alta de doenças e morte pneumocócicas invasivas neste ambiente rural africano, com alta prevalência de HIV e
acesso limitado a tratamento antirretroviral em crianças infectadas pelo HIV. Nossas descobertas sugerem que o PCV10 introduzido
recentemente terá um grande impacto nas hospitalizações, morte e saúde

custos de cuidados em Moçambique. Os esforços para medir esse impacto devem levar em conta a natureza complexa da DPI e as
tendências pré-vacinais nas doenças.
Informações de Apoio
Arquivo S1.
(FECHO ECLAIR)
Agradecimentos
Aviso Legal: As descobertas e conclusões deste relatório são de responsabilidade dos autores e não representam
necessariamente a posição oficial dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças.
Este projeto foi apoiado com fundos de Vigilância de Doenças Bacterianas de; o Programa de Tecnologia Apropriada
em Saúde (PATH) até o estudo de vigilância de pneumonia e Pneumococcus (GAT.770-790-01350-LPS), Fundação Bill e
Melinda Gates através do Center for Vaccine Development, University of Maryland, School of Medicine (Grant : S00957) e
da Agência dos EUA para o Desenvolvimento Internacional (Subvenção fixa de obrigação: AID-656-f-12-00001,
TFA-656-12-000003) até a Vigilância de Pneumonia Pediátrica e Doença Pneumocócica Invasiva em Moçambique. O
estudo também foi apoiado pelo financiamento principal do CISM, fornecido pela Agência Espanhola de Cooperação
Internacional (Ministério das Relações Exteriores, Espanha). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do
estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do manuscrito.
Agradecemos a Jorge Uqueio pela coordenação dos aspectos clínicos do estudo e a nossos colegas do Hospital Distrital de
Manhiça e do CISM pela coleta e processamento de amostras e preenchimento de questionários. Também agradecemos aos
participantes do estudo e a seus pais, juntamente com as autoridades distritais de saúde, por sua colaboração nas atividades
de pesquisa em andamento no hospital distrital de Manhic.
Contribuições do autor
Conceitualização: Betuel Sigauqueque, Charfudin Sacoor, Eusébio Macete, Pedro L. Alonso.
Curadoria de dados: Betuel Sigauque, Sérgio Massora, Llorenç Quinto´.
Análise formal: Betuel Sigauque, Llorenç Quinto´, Maria da Glória Carvalho.
Aquisição de financiamento: Pedro L. Alonso.
Investigação: Betuel Sigauque, Sérgio Massora, Delfino Vubil, Sozinho Acaćio, Inácio Man-
domando, Quique Bassat, Tacilta Nhampossa, Fabiana Pimenta, Charfudin Sacoor, Maria da Glória Carvalho,
Eusebio Macete.
Metodologia: Betuel Sigauque, Sérgio Massora, Inácio Mandomando.
Supervisão: Betuel Sigauque.
Redação - rascunho original: Betuel Sigauqueque, Jennifer R. Verani, Sérgio Massora.
Redação - revisão e edição: Betuel Sigauqueque, Jennifer R. Verani.
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ARTIGO DE PESQUISA

Carga da doença pneumocócica invasiva em crianças na

Betuel Sigau´que 1,2 ¤ *, Jennifer R. Verani 3 Se´rgioMassora 1 Delfino Vubil 1

Citação: Sigauqueque B, Verani JR, Massora S, Vubil

pneumocócica invasiva entre crianças na zona rural de

Aceitaram: 19 de dezembro de 2017

Publicados: 5 de janeiro de 2018 Métodos

os casos de uma área de captação definida.

Declaração de disponibilidade de dados: Todos os dados relevantes estão

no documento e em seus arquivos de informações de suporte.

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Internacional (Ministério das Relações Exteriores, Espanha). Os

financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta

Área de estudo e população

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Gerenciamento e análise de dados

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Características Pneumonia bacterêmica Bacteremia (não Pneumonia) Meningite No geral

n = 498 n = 218 n = 52 N = 768

n (%) n (%) n (%) n (%)

Gênero: masculino 269 ​(54) 127 (58) 29 (56) 425 (55)

Mediana (intervalo interquartil) 14 (8 a 24) 11 (7 a 20) 8,5 (4 a 18) 13 (7 a 23)

0-11 195 (39) 111 (51) 30 (58) 336 (44)

12-23 174 (35) 62 (28) 12 (23) 248 (32)

24- <60 129 (26) 45 (21) 10 (19) 184 (24)

Desnutrição * 135 (30) 48 (27) 22 (45) 22 (45)

Nenhum 135 (30) 48 (27) 22 (45) 22 (45)

Leve 86 (20) 51 (28) 13 (27) 150 (23)

Moderado 104 (24) 38 (21) 11 (22) 153 (23)

Forte 112 (26) 44 (24) 3 (6) 159 (24)

Duração hospitalizada (dias)

Mediana (intervalo interquartil) 6 (3 a 9) 5 (3 a 8) 3 (2 a 5) 5 (3 a 9)

Fatalidade de casos por faixa etária **

No geral 59/439 (14) 21/191 (11) 15/40 (38) 95/670 (14)

Grupos etários (meses) Episódios Tempo em risco Incidência IRR # 95%

(CYR) (Episódios por 100.000 CYR *) Conf. Intervalo

0-11 163 34.018 479 1

12-23 126 32.345 390 0,82 (0,65-1,04)

24-59 98 91.848 107 0,23 (0,17-0,29)

TOTAL 387 158.211 245 - -

* CAR = filhos-ano em risco.

# TIR = taxa de incidência.

PLOSONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190687 5 de janeiro de 2018 5/13

PLOSONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190687 5 de janeiro de 2018 6/13

PCV10 e 52 (69%) devido a sorotipos incluídos no PCV13.

No geral 383/588 65 488/588 83

Pneumonia bacterêmica 247/375 66. 310/375 83

Bacteremia (não pneumonia) 105/165 64 141/165 85

Meningite pneumocócica 31/48 65 37/48 77

0-11 meses 166/263 63. 210/263 80

12-23 meses 118/187 63. 159/187 85

24-59 meses 99/138 72 119/138 86

PLOSONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190687 5 de janeiro de 2018 7/13

Antibióticos Intermediário* Resistente* Range MICs

Eritromicina 00 7 (3,6) 0,03 a> 32

Penicilina # 00 1 (0,5) 0,03 a 4

Amoxicilina 00 1 (0,5) 0,03 a 4

Clindamicina 00 3 (1,5) 0,03 a> 2

Gênero: masculino 269 (54) 127 (58) 29 (56) 425 (55)