Aula 2 Toxicocinética de Xenobióticos

Xenobiótico: Termo utilizado para designar substâncias químicas estranhas

ao organismo
Toxicocinética: É o comportamento deste xenobiótico no organismo em
questão sendo a toxicocinética uma das fases do fenômeno da intoxicação
A cinética é uma das fases da intoxicação e dentro dessa fase vai entender o
comportamento do Xenobióticos dentro do organismo. É bem diferente da
toxicodinâmica que é o mecanismo de ação.
Fases da intoxicação
Fase 1: é fase de exposição que pode ser por via oral, dérmica ou
respiratória
Fase 2: Toxicocinética que são os momentos desde da absorção,
distribuição, biotransformação e eliminação do organismo, nada mais que o
comportamento do toxicante.
Fase 3: Toxicodinâmica é o mecanismo de ação.
Fase 4: fase da apresentação dos sinais clínicos.
Comportamento cinético do xenobiótico no organismo

O animal vai ser exposta a esse xenobiótico e

será absorvido por via oral, dérmica ou
respiratória ele será absorvido, absorção é
passagem do lado externo para o lado
interno, o sangue desse animal, sendo
distribuído pelo o sangue ou pela via linfática,
onde alcança o tecido armazenador que
normalmente é o tecido adiposo, e essa
substancia pode permanecer livre na corrente
sanguínea na fase livre o a substancia é capaz
e alcançar a sitio de ação ou combinada
quando ele se liga há uma proteína e não
alcança o sitio de ação. O agente toxico só
tem efeito se ele estiver sozinho, quando ele
chega no fígado ele sofre um processo de
biotransformação, que é composta de suas
fases na fase 1 é convertido na sua forma de
lipossolúvel para hidrossolúvel e a segunda é a
de conjugação por proteínas para ser
eliminado. Essa excreção ela pode ser pela via
biliar, urina, fezes, leite e outras vias no caso
de equino elimina através de suor.
Absorção
É a passagem de substâncias do local de contato para a circulação
sanguínea
Fatores que influenciam no processo
Fatores que melhoram absorção do xenobiótico ou aumentar essa absorção,
a via de absorção respiratória ela vai agir mais rápida para provocar
intoxicação.
Via respiratória: ela entra pelas vias áreas superiores- traqueia- pulmão e
vai diretamente para corrente sanguínea.
Via oral: ele vai passar pelo esôfago- estomago- metabolizado pode ir para
o fígado é biotransformado- intestino depois vai para circulação sanguínea
Via dérmica: 3 camadas na pele dérmica, epidérmica e intradermica e os
vasos sanguíneos estão na última camada o xenobiótico demora para
chegar na circulação
- Xenobiótico é substancia exógena que pode provocar uma intoxicação no
animal
Fatores Relacionados ao Xenobiótico
- Tamanho da molécula quanto menor mais facilmente absorvida ela é
- Forma de apresentação que pode ser aerossol, comprimido ou liquido, e a
mais fácil de ser absorvida é aerossol.
- Coeficiente de partição lipídio/água o xenobiótico é melhor absorvida ser
lipossolúvel pois é mais de ultrapassar a membrana celular. Como eu sei o
que vai ser melhor absorvido do que a outra será utilizando o coeficiente de
partição lipídio/agua isso me dar um valor para lipossolubilidade da
molécula. Exemplo na fase verde é uma fase orgânica ou lipídica e fase
vermelha é aquosa, o xenobiótico estar representado pela letra A ela é um
substancia mais hidrossolúvel
Fatores Relacionados ao Xenobiótico
- Grau de ionização quando uma substância ela está numa fase não ionizada
ela é apolar e mais lipossolúvel. Quando ela está ionizada ela é mais polar e
mais hidrossolúvel. É mais fácil ser absorvida não ionizada ser mais
absorvida pois é lipossolúvel e por não possuir ionização ela entra e é
maisfácil de ser absorvida.
Para ajudar a determinar se uma substância é melhor absorvida no
estômago, intestino ou em qualquer compartimento há uma equação de
Henderson Hasselbach:

Ácidos fracos a maioria de Xenobióticos que trabalhamos são ácidos fracos

ele causa intoxicação, mas causa uma lesão celular, só causa intoxicação
ácidos fracos e bases fortes.
Exemplo: tenho a aspirina (ácido fraco) se faz uma conta e ver se melhor
absorvida no estômago ou no intestino, esse pka é o ph onde metade das
moléculas estarão ionizadas e outra metade não ionizada. A aspirina será
melhor absorvida no estômago será melhor absorvida pois existe mais
moléculas não ionizadas do que no intestino.
Fatores Relacionados ao Organismo
Condições do local de absorção (irrigação sanguínea, inflamação etc),
como muita irrigação sanguínea ele facilitam a absorção, na inflamação vai
promover vasodilatação aumentando o aporte sanguíneo para local o que
vai facilitar a entrada do xenobiótico, favorecendo a absorção e
distribuição.
Diferenças anatômicas, fisiológicas e bioquímicas entre as espécies
animais. O metabolismo do gato é muito diferente das demais espécies, em
ruminantes sistema gastrointestinal, equino ceco, galinha tudo é diferente.
Vias de absorção:
Via dérmica:
Fatores que influenciam na absorção:
a) Xenobiótico: Tamanho molecular •Grau de Ionização
b) Organismo •Superfície Corpórea •Fluxo sanguíneo •Pilosidade
•Integridade da pele
c) Presença de Outras substâncias •Vasoconstrictores •Veículos
Via respiratória
Fatores que influenciam a absorção
a) diâmetro das partículas
b) Mecanismos de defesa contra a penetração das partículas
- atividade dos cílios vibráteis
- incorporação de partículas ao muco secretado
- reflexo nervoso (tosse, espirro)
Via Gastrintestinal
Fatores que influem na absorção
- pH do meio
- pK do tóxico
- concentração, lipossolubilidade
- presença de alimentos
- peristaltismo intestinal
Via gastrintestinal
Efeito de primeira passagem quando a substância entra pela via oral,
esôfago passa para chega no estômago, ele vai para o intestino e em vez de
entra na circulação sanguínea, ele passa pelo fígado sofre uma
metabolização e depois é distribuído pelo organismo, depois volta para o
fígado para biotransformação, vai para o intestino, vesícula biliar e depois
excreção. Alguns medicamentos sofre o efeito de primeira passagem, pois
são mais hidrossolúveis e é necessário levar em consideração antes calcular
a dose.
Ciclo enterro-hepático: Quando a droga é muito lipossolúvel o fígado não
dá conta de biotrasnformar de uma vez só, isso é de converter de
lipossolúvel para hidrossolúvel para ser facilmente excretada, quando ela
chega no intestino em vez de ser excretada, ela é novamente absorvida,
volta para circulação é distribuída novamente, volta para fígado para ser
novamente ser biotransformada. E esse ciclo vai permanecer até que ela se
torne hidrossolúvel para ser excretada e isso ocorre com substâncias que
são fortemente lipossolúveis.
Distribuição
É o processo de transferência do agente tóxico da circulação para os
diferentes tecidos.
Fatores que modificam a distribuição:- Solubilidade - Ligação a proteínas
plasmáticas - Competição pelo mesmo sitio de ação - Barreiras
fisiológicas- Ligação a proteínas teciduais - Irrigação tecidual
Barreiras biológicas
- Hematoencefálica as células são tão justapostas que elas dificultam a
passagem de substâncias.
- Placentária ela barreira física, ela não tem grau de seletividade que a
barreira hematocéfalica tem.
Biotransformação
Conjunto de reações químicas que ocorre nos Xenobióticos no organismo,
geralmente por processos enzimáticos, com o objetivo de formar derivados
mais polares e hidrossolúveis, resultando quase sempre na diminuição ou
perda de sua toxicidade e facilitando a eliminação.
 Temos a fase 1 e 2. Na fase 1pegar substancias lipossolúvel converter é
hidrossolúvel para que na fase 2 ela seja conjugada com alguém para ser
excretada.
Fatores determinantes para biotransformação
•Espécie diferenças metabólicas
•Raça
•Sexo variação hormonal fêmeas
•Idade animais mais velhos são mais susceptíveis a intoxicação pois já se
tem comprometimentos de órgãos que trabalham na biotransformação e
animais muitos jovens o sistema enzimático ainda não estar bem
desenvolvido e o metabolismo acelerado o que facilita a biotransformação.
•Fatores Genéticos
•Alterações Patológicas animais com hepatopatias e nefropatia que
favorece a intoxicação.
•Estado Nutricional em um animal desnutrido a concentração é mais baixa
o xenobiótico fica livre e leva a intoxicação.
O fígado é um órgão detoxificante? Ele não é detoxificante. O fígado é um
órgão de biotransformação ele vai modificar a molécula, essa pode ser
modificado e ser transformada em substancia menor toxicidade, igual à que
entrou ou mais toxica.
Excreção
Remoção do agente toxico do organismo
Vias principais de excreção: renal, biliar, pulmonar, salivar, via suor, no
leite materno
•Pulmões: gases e substâncias voláteis
•Bílis: substâncias lipossolúveis, aminas aromáticas
•Leite materno: substancias lipossolúveis, álcool, aflatoxinas, pesticidas,
nicotina
•Urina, suor para equino, lágrimas: substâncias hidrossolúveis, sais e
álcoois
Aplicação da toxicocinética
Estimar a velocidade de absorção, metabolismo e eliminação dos
xenobióticos
Calcular a capacidade máxima de metabolismo ou excreção de um toxico
Previsão e explicação de efeitos adversos de medicamentos
Previsão da acumulação de compostos químicos nos organismos vivos e no
ambiente.
Toxicodinâmica
É o estudo da natureza da ação tóxica exercida por substâncias químicas
sobre o sistema biológico, sob os pontos de vista bioquímico e molecular.
Mecanismos de ação existentes para os agentes tóxicos
 Mecanismos inespecíficos
 Mecanismos específicos
Interação com enzimas
Inibição de Proteínas Transportadoras
Ação como agonista ou antagonista de receptores de neurotransmissores
Inibição da produção de adenosina trifosfato (ATP)
Produção de compostos intermediários altamente reativos
Aplicação da toxicodinâmica
 Fornece uma base racional para interpretação descritiva dos dados
toxicológicos
 Estima a probabilidade de um agente químico causar efeito nocivo
 Estabelece procedimentos para prevenir e antagonizar os efeitos tóxicos
 Auxilia no desenvolvimento de medicamentos e agentes químicos
industriais com menor chance de causar danos
 Envolve a ação do agente tóxico sobre o organismo. Ele interage com os
receptores biológicos ao sítio de ação, resultando no efeito tóxico.