ESTEROIDOGÊNESE, DESENVOLVIMENTO PUBERAL NORMAL E CICLO MENSTRUAL

nomeada desmolase) darão origem à desidroepiandrosterona (DHEA)

ESTEROIDOGÊNESE:
O colesterol representa a matéria-prima da esteroidogênese.
Excetuando-se a placenta, todos os órgãos produtores de esteroides
são capazes de produzir colesterol no retículo endoplasmático liso a
partir de radicais acetatos. No entanto, essa produção não é suficiente,
e a maior parte desse precursor usado na esteroidogênese é de origem
sérica. O colesterol é transportado na circulação sanguínea por
lipoproteínas de baixa densidade (LDL), as quais são ligadas a
receptores de membrana específicos nas células dos órgãos
esteroidopoéticos, o que possibilita a entrada do colesterol na célula.
Etapas da Esteroidogênese:
1ª Reação: após sua entrada na célula, o colesterol tem sua cadeia
lateral quebrada em C20-C22 por ação da desmolase oxidante, dando
origem à pregnenolona.
e androstenediona, respectivamente.
5ª Reação: a desidroepiandrosterona e androstenediona, por ação da
17-β-hidroxiesteroide-desidrogenase, se transformarão em
androstenediol e testosterona, que são androgênios terminais.
6ª Reação: a testosterona sofre a ação de um conjunto de reações
enzimáticas denominado aromatização e origina a estrona e o
estradiol.
7ª, 8ª, 9ª e 10ª Reações: a progesterona e a 17-hidroxiprogesterona
podem, sob o efeito da 21- hidroxilase, transformar-se em 11-
desoxicorticosterona e 11-desoxicortisol que, sob ação da 11-
hidroxilase, darão origem à corticosterona e ao cortisol,
respectivamente.

2ª Reação: a pregnenolona sofre ação da enzima 3β-desidrogenase-

delta-5-isomerase, convertendo-a em progesterona após oxidação da
hidroxila em C3 e mudança da ligação dupla para C4-C5. A
pregnenolona e a progesterona passam, então, a seguir em vias
paralelas - delta 5 e delta 4, respectivamente. As reações imediatas são
comuns às duas sequências, originando produtos diferentes.

3ª Reação: tanto a pregnenolona quanto a progesterona sofrerão ação

da 17-α-hidroxilase, dando origem à 17-hidroxipregnenolona e à 17-
hidroxiprogesterona, respectivamente. Esses produtos poderão, então,
seguir a via que dará origem aos androgênios e estrogênios ou aquela
que dará origem aos hormônios do córtex da suprarrenal.

4ª Reação: a 17- hidroxipregnenolona e a 17-hidroxiprogesterona sob A esteroidogênese se processa mediante uma cascara esteroide na
a ação da enzima 17-20- carbono-carbono-liase (anteriormente suprarrenal, no ovário e nos tecidos periféricos, processo que é
controlado parcialmente pela ação do hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) e do hormônio luteinizante (FH).
No ovário, a testosterona e a androstenediona apresentam produção
máxima no meio do ciclo, sendo produzidas pelo folículo, pelas
células estromais e, em menor quantidade, pelo corpo lúteo.
A impregnação androgênica resultante, em uma criança do sexo
feminino, conduz ao aparecimento de sinais característicos, como
adrenarca, virilização da genitália externa, acne, odor corporal típico
de adultos e aceleração da maturação óssea.
Vias Intracelulares da Esteroidogênese:
O colesterol plasmático penetra na célula ao mesmo tempo que é
sintetizado no retículo endoplasmático liso a partir de radicais
acetatos. A clivagem do colesterol acontece em nível mitocondrial,
originando a pregnenolona, a qual desencadeia no retículo
endoplasmático liso a síntese de hormônios esteroides, segundo a
diferenciação dos órgãos secretores. Inicialmente são formados a
progesterona, os androgênios e os estrogênios. No entanto, a síntese
dos principais corticoides impõe o retorno dos precursores às
mitocôndrias para a síntese de cortisol, corticosterona e aldosterona.
Esteroidogênese Placentária:
A esteroidogênese placentária depende completamente do colesterol
materno, já que não é capaz de sintetizar os esteroides femininos a
partir do acetato. Compõe-se de duas etapas independentes, uma vez
que não dispõe da 17-α-hidroxilase para realizar a transposição do C-
21 para C-19.
A placenta pode realizar a esteroidogênese até a obtenção da
progesterona, sendo essa metabolizada na gestante e no feto e
servindo como substrato para a síntese dos hormônios do córtex da
suprarrenal. No entanto, não é capaz de sintetizar androgênios, apesar
de metabolizá-los sempre que nela penetrem. Essa peculiaridade
parece representar um mecanismo de proteção fetal contra a influência
de esteroides sexuais externos. O DHEAS, de origem materna e fetal,
é convertido em androstenediona e testosterona e esses, por sua vez,
em estrona e estradiol. respectivamente. Esses quatro hormônios se
elevam na gestação.
O aspecto mais significativo da esteroidogênese placentária antrais (folículos secundários) sob a influência do FSH, mantém seu
corresponde à concepção de uma via particular de síntese do estriol, crescimento e produção crescente de estrogênio e determinarão a
utilizando como substrato o DHEAS de origem fetal sob a influência diminuição da secreção de FSH pela hipófise, causando a redução da
da gonadotrofina coriônica e do ACTH. atividade da aromatase e consequentemente a androgenização
intrafolicular e a atresia. Entretanto, um dos folículos recrutados não
Esteroidogênese Ovariana: sofre ação da queda do FSH, passando por transformações que
A formação dos hormônios esteroides é dada a partir do estímulo das permitem o seu crescimento, e passa a apresentar receptores para LH
gonadotrofinas, o FSH e o LH. A esteroidogênese ovariana acontece nas células da granulosa, evento fundamental para que ocorra a
no córtex, mais especificamente nas células da teca e da granulosa, ovulação. A inibina é outra substância, de natureza proteica,
que exercem papéis complementares, formando o “sistema de duas produzida nos ovários e que age sinergicamente ao estrogênio
células”. inibindo principalmente a secreção de FSH e, consequentemente,
aumentando a ação do LH sobre a síntese de estrogênios nas células
1. Esteroidogênese na Fase Folicular: os folículos primários da teca. Portanto, essas células convertem, com eficiência,
armazenados no ovário desde o período intrauterino iniciam seu androgênios em estrogênios, principalmente emestradiol, que é um
desenvolvimento independente da ação hormonal até o estágio pré- estrogênio potente. Já a ativina exerce importante atividade autócrina,
natal. No início de cada ciclo é iniciada a produção hormonal aumentando a ação do FSH e diminuindo a do LH a partir do
estimulada pelo FSH, que possibilita o desenvolvimento folicular. As crescimento da produção de seus receptores.
células da teca contêm apenas receptores para o LH. Quando o LH se
liga a esses receptores, esse hormônio passa a ativar, via AMPc, o
complexo enzimático responsável pela conversão do colesterol em
androstenediona e testosterona. Esses hormônios passam, então, por
difusão, para a célula da granulosa, onde servirão de substrato para a
produção de estrogênios. Nos folículos pré-antrais (ou seja, folículos
primários multilaminares), os androgênios nas células da granulosa
também contribuem para a ativação do complexo de aromatização.
Nas células da granulosa, o FSH, também via AMPc, ativa o
complexo enzimático denominada aromatização. A partir de uma
cadeia de reações enzimáticas, a androsterona e a testosterona são
convertidas em estrona e estradiol. No folículo pré-natal (folículo
primário multilaminar), a produção de estrogênio estimula a
2. Esteroidogênese na Fase Lútea: após a ovulação, o folículo roto
proliferação das células da granulosa e é verificado aumento do
passa por uma série de transformações estruturais, bioquímicas e
líquido folicular, formando uma cavidade no folículo e
hormonais, transformando-se em corpo lúteo. Na fase lútea, as células
transformando-o em folículo antral (folículo secundário). Os folículos
da granulosa se tornam mais proeminentes do que as da teca. Assim,
passam a produzir estradiol e progesterona sob o estímulo de LH,
mesmo em baixas doses. Apesar do sistema de duas células continuar
existindo, o papel do FSH no estímulo à produção de estradiol passa
a ser substituído pelo do LH. No corpo lúteo, a secreção de estradiol
e progesterona ocorre de modo intermitente, acompanhando os pulsos
de LH. Para que a produção hormonal na fase lútea seja adequada é
preciso que a fase folicular tenha ocorrido normalmente. O acúmulo
de receptores de LH nas células da granulosa na fase folicular garante
a luteinização do folículo roto e, portanto, a adequada esteroidogênese
do corpo lúteo. Um dos importantes papéis do LH na fase lútea inicial
é estimular a produção de receptores de membrana para LDL no corpo
lúteo. Esses receptores garantem a entrada, nas células, do colesterol,
substrato para a produção de estradiol e progesterona. As células do
corpo lúteo também produzem sob o efeito do LH, a inibina A que em
associação com o estradiol e a progesterona, será responsável por
inibir a liberação de FSH, consequentemente impedirão um novo
desenvolvimento folicular. Com a luteinização aumentam as
concentrações da desmolase da 17-hidroxidesidrogenase, ampliando,
assim, a produção de estrogênio e progesterona, com a progesterona
apresentando seu pico máximo cerca de 8 dias após o pico de LH.
Após 14 dias, o corpo lúteo deve continuar sendo estimulado pela
gonadotrofina coriônica humana (HCG), que contém uma molécula
muito semelhante à do LH e, portanto, ocupa seus receptores. Caso
isso não se verifique, o corpo lúteo se degenera, transformando-se em
corpo albicans.
DESENVOLVIMENTO PUBERAL NORMAL:
A puberdade é a transição da infância para a fase adulta, caracterizada
por um sequência de eventos que culminam com o desenvolvimento
da capacidade reprodutiva. Entre as modificações observadas nesse
período, destacam-se o aparecimento dos caracteres sexuais
secundários (mamas e pelos pubianos), a aceleração da velocidade de
crescimento (estirão do crescimento linear), profundas mudanças
psicológicas e produção de gametas maduros.
O eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO) se torna funcional antes
do nascimento. Na 10ª semana de vida embrionária, o hormônio
liberador de gonadotrofinas (GnRH) é produzido. As concentrações
hipofisárias dos hormônios FSH e LH aumentam progressivamente,
atingindo o pico entre a 20ª semana e a 24ª semana e diminuindo nas
últimas semanas de gestação – por retroalimentação negativa de
estrogênio e progesterona. Após o nascimento, com a perda dos
esteroides sexuais maternoplacentários, ocorre liberação de GnRH e
as concentrações plasmáticas das gonadotrofinas aumentam.
A puberdade normal consiste numa progressão, em sequência
ordenada, de processos, sendo eles: crescimento somático acelerado,
maturação dos caracteres sexuais primários (gônadas e genitais),
aparecimento dos caracteres sexuais secundários, menarca.
Estágios de Tanner:
P1 – fase de pré-adolescência (não há pelugem).
P2 (9-14 anos) – presença de pelos longos, macios e ligeiramente
pigmentados ao longo dos grandes lábios.
P3 (10-14,5 anos) – pelos mais escuros e ásperos sobre o púbis.
P4 (11-15 anos) – pelugem do tipo adulto, mas a área coberta é
consideravelmente menor que a do adulto.
P5 (12-16,5 anos) – pelugem do tipo adulto, cobrindo todo o púbis e O monitoramento do crescimento corporal e das alterações mamárias
a virilha. pode ser suficiente, mas, para aquelas com aumento de estatura ou de
peso, ou com outras alterações puberais, recomendam-se exames
adicionais para puberdade precoce.

A telarca precoce é indicada por idade óssea sincrônica e até 1 ano da

idade cronológica. No entanto, se a idade óssea estiver avançada em
dois ou mais anos, a puberdade terá se iniciado e recomenda-se
investigação para puberdade precoce. Naquelas com telarca
prematura isolada, os níveis séricos de estradiol podem estar
levemente elevados, o que é encontrado mais comumente em lactentes
com peso muito baixo ao nascer. Além disso, os níveis séricos de
gonadotrofina estão baixos. Na maioria dos casos, o desenvolvimento
prematuro das mamas regride ou se estabiliza, e o tratamento consiste
em tranquilização com vigilância cuidadosa buscando por outros
sinais de puberdade precoce.

Telarca Precoce:

A telarca pode se iniciar antes dos 8 anos e é encontrada com maior

frequência em meninas com menos de 2 anos. Essa maturação
prematura da mama é chamada telarca precoce. Suspeita-se de telarca
precoce quando durante a consulta de acompanhamento se observa
crescimento de tecido mamário ou maturação do mamilo mínimos,
mas a estatura da menina mantém-se dentro do percentil estabelecido.
Pubarca Precoce:
Para as meninas, a puberdade precoce historicamente foi definida
como desenvolvimento de mamas ou de pelos pubianos em idade
inferior a 8 anos.
Pubarca Precoce Central (gonadotrofina-dependente): a ativação
precoce do eixo hipotálamo-hipófise-ovário leva à secreção de GnRH,
a aumento da síntese de gonadotrofina e, consequentemente, a
aumento dos níveis dos esteroides sexuais gonadais. A causa mais
comum de puberdade precoce central é idiopática, entretanto lesões
do sistema nervoso central devem ser excluídas. Os sintomas de
puberdade precoce central são similares àqueles da puberdade normal,
com desenvolvimento das mamas, pelos pubianos, crescimento rápido
e menstruações eventuais – contudo, em idade precoce. Nas meninas
afetadas, observa-se maturação óssea avançada. Além disso, os níveis
séricos de FSH, LH e estradiol encontram-se aumentados para a idade
cronológica e caracteristicamente estão na faixa esperada para a
puberdade. Entretanto, no início do processo os níveis de FSH e LH
possivelmente só estejam elevados à noite, e o teste de estimulação
com GnRH talvez seja útil. A puberdade precoce central é confirmada
quando há elevação dos níveis séricos de LH após a infusão. Por outro
lado, a ausência de elevação do nível de LH e FSH após a infusão de
GnRH sugere puberdade precoce periférica. Os objetivos do
tratamento são prevenir baixa estatura na idade adulta e limitar os
efeitos psicológicos do desenvolvimento puberal precoce. A fusão das
epífises é um processo estrogênio-dependente. Portanto, as meninas
com puberdade precoce têm risco aumentado de fechamento precoce
da placa de crescimento e baixa estatura na idade adulta. O tratamento
é feito com administração de um agonista do GnRH, que serve para
infrarregular os gonadotrofos da hipófise e inibir a liberação de FSH
e LH. Os níveis de estrogênio caem e, em geral, há regressão
acentuada do tamanho das mamas e do útero. Se o tratamento for
instituído após a menarca, as menstruações serão suspensas. A
oportunidade para a suspensão do tratamento com GnRH e retomada
do desenvolvimento puberal é determinada pelos objetivos da terapia
primária: maximizar a estatura, sincronizar a puberdade com os pares
e reduzir o estresse psicológico. A partir de uma revisão feita com
diversos artigos, concluiu-se que a média de idade para suspensão do
tratamento foi de aproximadamente 11 anos.
Pubarca Precoce Periférica (gonadotrofina-independente): mais
raramente, os níveis elevados de estrogênio podem ter origem em
fonte periférica, como um cisto ovariano. Denominado puberdade
precoce periférica, esse quadro é caracterizado por ausência de
liberação pulsátil de GnRH, níveis baixos de gonadotrofinas
hipofisárias e, ainda assim, aumenta das concentrações séricas de
estrogênio. A síndrome de McCune-Albright é caracterizada por
displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite irregulares e
endocrinopatias. A puberdade precoce é um achado frequente e
resulta da produção de estrogênio nos cistos ovarianos, que são
comuns nessas meninas. Nas meninas com puberdade precoce
periférica, os níveis de estrogênio caracteristicamente estão elevados
e os níveis séricos de LH e FSH estão reduzidos. A determinação da
idade óssea demonstra idade avançada, e a estimulação do GnRH não
apresenta elevação nos níveis séricos de LH. O tratamento da
puberdade precoce periférica consiste na eliminação do estrogênio.
Para pacientes com exposição exógena, a suspensão da fonte de
estrogênio, como pílulas ou cremes hormonais, é suficiente. Se for
encontrado tumor ovariano ou suprarrenal secretores de estrogênio
haverá indicação de excisão cirúrgica; o hipotireoidismo é tratado
com reposição do hormônio da tireoide. O excesso de androgênio com
sinais de virilização é raro na infância. Denominada puberdade
precoce heterossexual, essa condição costuma ser causada por
aumento da secreção de androgênio pela glândula suprarrenal ou pelo
ovário. Entre as causas estão tumores ovarianos ou suprarrenais
secretores de androgênio, hiperplasia suprarrenal congênita, síndrome
de Cushing e exposição exógena a androgênios. O tratamento deve ser
direcionado à correção da etiologia subjacente.
Pubarca Tardia: a puberdade é considerada tardia se nenhuma
característica sexual secundária estiver presente aos 13 anos de idade,
o que é mais do que dois desvios-padrão da média de idade, ou se as
menstruações não tiverem sido iniciadas aos 16 anos de idade. O
retardo constitucional é a forma mais comum de puberdade tardia, e
essas adolescentes não apresentam características sexuais secundárias
nem estirão de crescimento em torno dos 13 anos de idade. A causa
provável é retardo na reativação do sistema gerador de pulso de
GnRH. As pacientes podem ser tratadas com dose baixa de estrogênio
até que haja evolução da puberdade, momento em que o estrogênio
pode ser suspenso. Durante o tratamento com dose baixa de
estrogênio, não é necessário introduzir progesterona, uma vez que, na
puberdade precoce, há um longo período similar de estrogênio sem
oposição antes dos ciclos ovulatórios.
CICLO M ENSTRUAL:
O ciclo menstrual pode ser definido como o conjunto de eventos
endócrinos interdependentes do eixo hipotálamo-hipófise-ovário
(HHO) e as consequentes modificações fisiológicas no organismo,
visando à preparação para a ovulação e para uma futura gravidez.
Durante cada ciclo menstrual, dois processos reprodutivos principais
ocorrem: 1º) Maturação folicular por estímulo hormonal e liberação
de um óvulo a partir de um dos ovários e 2º) Preparação do útero para
receber o embrião, caso ocorra fertilização.
Por convenção, o 1º dia da menstruação é considerado o 1º dia do
ciclo. A duração do ciclo normal varia de 21 a 35 dias (média de 28
dias). O fluxo menstrual dura aproximadamente dois a seis dias, com
uma perda sanguínea de 20 a 60ml.
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO):
O eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovário (HHO) é o cerne do estudo do
ciclo menstrual. Mediante hormônios específicos secretados por cada
compartimento e sob a influência de mecanismos de retroalimentação
positivos ou negativos, o ciclo menstrual se completa.
O ciclo menstrual normal ocorre devido à perfeita interação entre os
diversos compartimentos do organismo feminino, principalmente
entre hipotálamo, hipófise, ovários e os órgãos efetores, útero e
endométrio. O útero, portanto, não entra diretamente nessa interação.
Apesar de sua fundamental importância na concepção, desempenha
um papel eminentemente passivo.
Hipotálamo: desempenha um papel central na iniciação do ciclo
menstrual, mas não atua de forma independente. O Hormônio
Liberador de Gonadotrofinas (GnRH) constitui um dos principais
produtos de liberação do hipotálamo. É um decapeptídeo secretado de
forma pulsátil pela porção do hipotálamo conhecida como núcleo
arqueado ou infundibular. Esse hormônio é captado e transportado
pelo plexo capilar até a circulação porta-hipofisária. O GnRH é único
entre os hormônios de liberação porque controla simultaneamente a
secreção de dois hormônios (gonadotrofinas) pelas células
gonadotróficas basofílicas da hipófise anterior (adeno hipófise), que
correspondem ao Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e Hormônio
Luteinizante (LH). Os pulsos de GnRH são modulados pelo sistema
supra-hipotalâmico norepinefrina-dopamina, com influência
estimuladora da norepinefrina e inibidora da dopamina. A secreção do
GnRH varia em frequência e amplitude em todo o ciclo menstrual, o
que é imprescindível para um ciclo normal. A fase folicular se
caracteriza por pulsos frequentes e de pequena amplitude. Na fase
folicular tardia, há um aumento da frequência e na amplitude destes
pulsos. Durante a fase lútea, há um aumento gradativo do intervalo
entre os pulsos, ou seja, há uma diminuição progressiva da frequência
dos pulsos. A amplitude nessa fase é maior do que na fase folicular,
mas diminui progressivamente no transcorrer de duas semanas.
Assim, há uma redução progressiva da amplitude dos pulsos na fase
lútea, mas estes apresentam amplitude maior do que na fase folicular.
A modificação na frequência de pulso do GnRH permite a variação
do FSH e do LH durante todo o ciclo menstrual. O hipotálamo é
responsável pela secreção de outros fatores de liberação hipofisários,
além do GnRH, como a Dopamina, que inibe a síntese de prolactina,
considerada o fator de inibição da secreção de Prolactina (PRL). O
Hormônio Tireotrófico (TRH) é considerado o maior estimulador da
síntese de PRL.
Adeno-Hipófise: sabe-se que o GnRH, originário do hipotálamo, age
diretamente sobre as células gonadotróficas basofílicas da hipófise
anterior, estimulando-as a secretar o hormônio luteinizante (LH) e o
hormônio folículo estimulante (FSH) na circulação. A adeno-hipófise
é também responsável pela secreção de outros hormônios reguladores,
tais como: TSH, ACTH, GH e prolactina.
Neuro-Hipófise: o hipotálamo é a fonte de toda a produção hormonal
da neuro-hipófise. E os dois hormônios secretados por ela são a
ocitocina e a vasopressina, a qual é também denominada de Hormônio
Antidiurético – ADH.
Mecanismos de Retrocontrole: corresponde à influência dos
hormônios ovarianos sobre as gonadotrofinas hipofisárias e
hipotalâmicas. Na maior parte do ciclo menstrual, o retrocontrole é
inibitório, ou seja, os hormônios ovarianos inibem a síntese e
liberação das gonadotrofinas hipofisárias (FSH e LH), evitando o
desenvolvimento de múltiplos folículos gonadais. A retroação pode
ser de alça longa (ovário-hipotálamo), curta (ovário-hipófise;
hipófise-hipotálamo) ou ultracurta (hipotálamo, hipófise e ovário
sobre as próprias secreções). No
feedback negativo ocorre o bloqueio
da secreção hipofisária e/ou
hipotalâmica pelos hormônios
esteroides (estradiol e progesterona)
e não esteroides (inibina), isto é,
ocorre a inibição do eixo HHO. Já o
feedback positivo caracteriza-se pelo
aumento da liberação de
gonadotrofinas mediada pelos
hormônios ovarianos. Este tipo de
retroação é observado no período
puberal: o estradiol produzido pelos ovários é capaz de estimular a
síntese de LH. No meio do ciclo menstrual (14º dia), há pico de
estradiol (rápida elevação plasmática), que culmina por elevar os
níveis sanguíneos de LH, resultando na ovulação propriamente dita.
Quando os níveis de estrogênio estão baixos, há estímulo à secreção
de gonadotrofinas hipofisárias para estimularem mais intensamente o
ovário.
Ciclo Menstrual Normal:
A divisão do ciclo menstrual dá-se por: (a) Ciclo Ovariano, que pode
ser subdividido em três fases – folicular, ovulatória e lútea; a fase
folicular se estende do 1º dia da menstruação até o dia do pico de LH
(no meio do ciclo). A fase ovulatória inclui três fenômenos principais:
recomeço da meiose I (do oócito no estágio de diplóteno) após o pico
de LH; pequeno aumento na produção de progesterona 12 a 24 horas
antes da ovulação (luteinização); e rotura folicular propriamente dita.
Já a fase lútea compreende o período da ovulação até o aparecimento
da menstruação. No entanto, há referências que incluem apenas duas
fases (folicular e lútea). Neste caso, a fase folicular consistirá no
período em que o folículo dominante é selecionado e desenvolvido até
se tornar um folículo maduro. Já a fase lútea compreenderá o período
da ovulação até o aparecimento da menstruação; e (b) Ciclo Uterino,
que também pode ser subdividido em três fases – proliferativa,
menstrual e secretora. No entanto, de forma análoga ao que acontece
no ciclo ovariano, alguns autores consideram apenas duas fases
(proliferativa e secretora).
Ciclo Ovariano: o desenvolvimento folicular é um processo contínuo
e dinâmico que só se interrompe quando a reserva ovariana termina,
isto é, os folículos crescem e entram em atresia continuamente,
mesmo durante a infância pré-puberal, gestação, ciclos anovulatórios,
uso de anticoncepcional oral e perimenopausa.
Fase Folicular: é a primeira do ciclo menstrual. Nessa fase, acontece
uma sequência ordenada de eventos, que assegura o recrutamento de
uma nova coorte de folículos para a seleção do folículo dominante.
Nela, o folículo destinado à ovulação passa pelos estágios de folículo
primordial, folículo primário, folículo pré-antral, antral e pré-
ovulatório. O resultado desse desenvolvimento folicular é,
comumente, um único folículo maduro viável. Este processo dura
cerca de 10 a 14 dias. Vale lembrar que a duração do ciclo menstrual
é determinada pela variação na duração da fase folicular, ou seja, o
tempo necessário para que o folículo se desenvolva e atinja sua
maturidade. O aumento do FSH é o sinal para o recrutamento
folicular. O FSH aumenta a produção estrogênica, promovendo o
crescimento da granulosa e estimulando a atividade da aromatase. Ao
longo desse processo, o FSH e o estrogênio aumentam a quantidade
de receptores para FSH. O FSH promove uma multiplicação das
células cuboides da granulosa e uma diferenciação das células
estromais circunjacentes em camadas celulares concêntricas
denominadas de teca interna e teca externa. As células da teca
produzem androstenediona e testosterona sob efeito do LH. As células
da granulosa produzem estradiol a partir dos androgênios, sob
estímulo da aromatase (dependente de FSH). O folículo dominante
caracteriza-se por uma maior atividade da enzima aromatase (que lhe
permite uma maior produção de estradiol), um maior número de
receptores de FSH e por uma expressão de receptores de LH também
nas células da granulosa.
Fase Ovulatória: a ovulação acontece como resultado da ação
simultânea de diversos mecanismos que ocorrem no folículo
dominante, que estimulam a sua maturação e induzem a rotura
folicular. Somente o folículo que atinge seu estágio final de maturação
é capaz de se romper. O marcador fisiológico mais importante da
aproximação da ovulação é o pico de LH do meio do ciclo, o qual é
precedido por aumento acelerado do nível de estradiol. Sabidamente,
o folículo pré-ovulatório produz, com a síntese crescente de estradiol,
seu próprio estímulo ovulatório. O pico de estradiol estimula o pico
de LH e, consequentemente, a ovulação. No momento da ovulação,
dentro do microambiente do folículo dominante, ocorrem três
fenômenos principais: (1) Recomeço da Meiose; (2) Luteinização e
(3) Ovulação, ou seja, o pico de LH faz o oócito reassumir a meiose,
estimula a síntese de prostaglandinas e luteiniza as células da
granulosa que, por sua vez, sintetizam a progesterona.
Fase Lútea: sua duração é normalmente fixa e é de 14 dias. O
aumento dos níveis de progesterona de forma aguda caracteriza esta
fase. O pico máximo ocorre em torno do oitavo dia após a ovulação,
coincidentemente com os maiores níveis estrogênicos e com a maior
vascularização do endométrio. Uma vez liberado o oócito, a estrutura
dominante passa a ser chamada de corpo lúteo ou corpo amarelo.
Antes da ruptura do folículo e liberação do óvulo, as células da
granulosa começam a aumentar de tamanho e assumem um aspecto
caracteristicamente vacuolado, associado ao acúmulo de pigmento
amarelo, a luteína. O fator determinante da nomenclatura desta fase e
do corpo amarelo é o acúmulo desse pigmento amarelado, a luteína,
nas células da granulosa. O funcionamento lúteo normal requer um
desenvolvimento folicular pré-ovulatório adequado, sobretudo um
estímulo apropriado de FSH e um ininterrupto apoio tônico do LH, o
que resulta em síntese e secreção adequada de estradiol e
progesterona. Sabe-se da necessidade de estrogênio para a síntese de
receptores de progesterona no endométrio. O estrogênio da fase lútea
é necessário para que ocorram as alterações induzidas pela
progesterona no endométrio após a ovulação. A cada pulso de LH
existe um aumento na concentração de progesterona. A progesterona
atua tanto centralmente quanto no interior do ovário, na supressão de
novos crescimentos foliculares. Estes pulsos de LH são maiores no
início da fase lútea e diminuem gradativamente até valores baixos na
fase lútea tardia, que favorece a atuação de fatores que levam à
luteólise, caso a gravidez não se concretize, esse mecanismo faz com
que o corpo lúteo regrida. Logo após a luteólise, o suprimento de
sangue do corpo lúteo diminui, secreção de progesterona e estrogênio
reduz-se bastante, e as células lúteas sofrem apoptose e se tornam
fibróticas. Assim é formado o corpo albicans (corpo branco). Se
ocorrer gravidez, a hCG produzida no início da gestação “salva” o
corpo lúteo da atresia ligando-se e ativando o receptor de LH nas
células lúteas. A esteroidogênese do corpo lúteo, estimulada pela
hCG, mantém a estabilidade endometrial até que a produção de
esteroides placentários seja suficiente para assumir essa função no
final do primeiro trimestre.
Portanto, quando são consideradas
apenas duas fases do ciclo
ovariano, a fase lútea compreende
o período da ovulação até o
aparecimento da menstruação.
Quando são consideradas três
fases, a fase lútea consiste no
período em que o folículo
ovulatório se converte em corpo lúteo. O aumento dos níveis de
progesterona de forma aguda caracteriza este período do ciclo
menstrual.

Ciclo Uterino: em um ciclo menstrual ovulatório, ocorrem alterações

anatômicas e funcionais específicas nos componentes glandulares,
vasculares e estromais do endométrio para implantação. Essas
alterações endometriais definem o ciclo uterino e espelham a
atividade do estradiol e da progesterona. O estroma endometrial é
constituído de uma matriz de tecido conectivo dispersa entre fibras
colágenas e elásticas. Histologicamente, há três camadas no
endométrio: (a) Profunda ou Basal, não responde funcionalmente aos Resumindo:
hormônios ovarianos, inclui os fundos de saco glandulares; (b) Média
ou Esponjosa, ocupa a maior parte da espessura do endométrio e reage O fluxo menstrual é considerado como o início de um novo ciclo (1º
intensamente aos estímulos hormonais; e (c) Superficial ou Compacta, dia da menstruação = 1º dia do ciclo). No entanto, já no final do ciclo
inclui a região do colo das glândulas bem como o epitélio superficial. anterior (período pré-menstrual) há elevação do FSH. Isto é explicado
O ciclo uterino também é dividido em fases histológicas, sendo elas pelo fato de haver diminuição nas concentrações sanguíneas de
determinadas pelos diferentes estímulos dos hormônios produzidos estrogênio e progesterona o que determinaria retrocontrole positivo
pelos ovários: endométrio menstrual, endométrio proliferativo, sobre as gonadotrofinas hipofisárias, mormente sobre o FSH.
endométrio secretor.
Esta diminuição dos esteroides ovarianos resultaria em descamação
endometrial e consequente fluxo menstrual. O FSH atua nos folículos
recrutados aumentando a concentração de receptores de FSH e LH.

Aproximadamente no 6-8º dia do ciclo há elevação lenta do estradiol

havendo retrocontrole negativo sobre o FSH. Mesmo com a leve
queda nos níveis de FSH, os folículos continuam a se desenvolver, ou
seja, o mais sensível ao FSH (o que tiver mais receptores) chegará à
dominância enquanto os outros sofrerão atresia. O estradiol também
aumenta o número de receptores para o FSH.
Na fase ovulatória há dois fenômenos importantíssimos: pico de
estradiol (24h antes do pico de LH) e pico de LH (12h antes da
ovulação). O pico de estradiol determina retrocontrole positivo sobre
a liberação de LH e posterior ovulação. Para que o pico de estradiol
seja eficaz são necessários dois requisitos: concentração de 200 pg/ml
e duração mínima de 24 a 36h.
O folículo dominante (aquele com maior concentração de receptores)
torna-se luteinizado após a ovulação. Entramos na fase lútea onde há
desenvolvimento do corpo lúteo e produção de progesterona para
manter uma possível gravidez. Caso não haja concepção, após ± 14
dias, há regressão do corpo amarelo, diminuição dos esteroides
ovarianos e descamação endometrial com início da menstruação e
outro ciclo menstrual.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS :
• Joseph I. Schaffer, Barbara L. Hoffman, John O. Schorge.
Ginecologia de Williams. 2ª. Edição, Editora Artmed, 2014. a.
Capítulo - 14 - páginas 391 (Telarca precoce) e 393 a 395 (Puberdade
precoce e tardia). b. Capítulo – 15 - páginas 400 a 417 e 423 a 435.
• Desenvolvimento Puberal de Tanner [Internet]. [place unknown];
[S.I.]. Desenvolvimento Puberal de Tanner: Desenvolvimento
Puberal de Tanner para meninas; [revised 2022 Feb 12; cited 2022
Feb 12]; Available from: https://www.sbp.com.br/departamentos-
cientificos/endocrinologia/desenvolvimento-puberal-de-tanner/.
• Meneses Celise, et al. Estagiamento de Tanner: um estudo de
confiabilidade entre o referido e o observado. Adolescência & Saúde.
2008 outrubro;5(3):54-56.
• Resumos da Med: https://www.passeidireto.com/lista/96116421-
ginecologia/arquivo/96116543-esteroidogenese-desenvolvimento-
puberal-e-ciclo-menstrual