[GABRIELA BARBOSA] Turma 74 – Medicina Unimontes

PROBLEMA 01 – “ESSA FRAQUEZA É GRAVE?” – LOCOMOÇÃO

1. ANATOMIA FISIOLÓGICA DO MÚSCULO ESQUELÉTICO
- 40% do corpo é composto por músculo esquelético;
- O músculo esquelético é composto por inúmeras fibras, que se prolongam por todo o comprimento muscular (em sua maioria) e que são
inervadas por uma unida terminação nervosa presente perto do seu meio (1 fibra muscular/1 terminação nervosa – exceção 2% das fibras);
**o músculo em sua totalidade contém grande quantidade de tecido conjuntivo**
- Sarcolema – membrana plasmática da fibra muscular, que apresenta uma fina camada polissacarídica com delgadas fibrilas colágenas;
- Na extremidade da fibra muscular a camada superficial do sarcolema se funde com uma fibra do tendão -> as fibras do tendão se unem em
feixes, formando os tendões dos músculos -> os tendões ligam os músculos aos ossos;
- Miofibrilas – componentes da fibra muscular que são constituídas por filamentos proteicos de actina (filamentos mais finos e claros) e
miosina (filamentos mais espessos e mais escuros) parcialmente interdigitados, de modo que apresente aspecto de faixas claras e escuras
alternadas;
**as proteínas actina e miosina são responsáveis pelas contrações reais musculares**

- As faixas clara (faixa I) é composta unicamente por actina, já as faixas escuras (faixa A) contém os filamentos de miosina e as extremidades
dos filamentos de actina -> responsáveis pela aparência estriada do músculo esquelético e cardíaco;
- Pontes cruzadas – pequenas projeções laterais dos filamentos de miosina, que interagem com actina, gerando as contrações musculares;
- Disco Z – disco composto por proteína filamentosa diferente dos filamentos de actina e miosina, que cruza transversalmente toda a
miofibrila, conectando as miofibrilas por toda fibra muscular;
- Sarcômero – segmento da miofibrila situado entre dos discos Z sucessivos – durante a contração apresenta comprimento de 2 micrômeros
(filamentos de actina se sobrepõem aos filamentos de miosina e as pontas de actina quase se sobrepõem – comprimento em que o músculo é
capaz de gerar sua força máxima de contração);
 Titina
- Grande molécula de proteína filamentar flexível que mantém o posicionamento lado a lado da miosina e da actina, mesmo com a maquinaria contrátil em ação;
- Apresenta uma extremidade elástica fixada ao disco Z, que atua como mola pois varia seu comprimento conforme o estado de contração do sarcômero, e outra
extremidade ancorada nos filamentos grossos de miosina;
- Sarcoplasma – líquido intracelular com grande quantidade de potássio, magnésio, fosfato, enzimas protéicas e mitocôndrias, que preenche o
espaço entre as miofibrilas deixando-as em suspensão;
- Retículo Sarcoplasmático – retículo endoplasmático com organização própria para regular a contração muscular a partir do armazenamento,
da liberação e da recaptação de cálcio;
**as fibra musculares com contração muito rápida apresentam retículos sarcoplasmáticos muito extensos**
2. MECANISMO GERAL DA CONTRAÇÃO MUSCULAR – ETAPAS DA CONTRAÇÃO MUSCULAR
- 1ª: 0s potenciais de ação cursam pelo nervo motor até suas terminações nas fibras musculares;
- 2ª: O nervo secreta acetilcolina em cada terminação;
- 3ª: A acetilcolina age em área local da membrana da fibra muscular, que apresenta canais de cátion regulados pela acetilcolina, abrindo-os;
- 4ª: A abertura dos canais de cátion regulados pela acetilcolina permite a difusão de grande quantidade de íons sódio para o lado interno das
fibras musculares, de modo a gerar uma despolarização local que acarreta a abertura de canais de sódio dependentes de voltagem;
- 5ª: A abertura desses canais desencadeia o potencial de ação na membrana que se propaga pela membrana da fibra muscular;
- 6ª: Ao despolarizar a membrana muscular a eletricidade do potencial de ação flui pelo centro da fibra muscular, fazendo com que o retículo
sarcoplasmático libere os íons de cálcio que armazena;
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- 7ª: Os íons de cálcio liberados pelo retículo sarcoplasmático ativam as forças atrativas entre os filamentos de miosina e actina, causando o
processo contrátil pelo deslizamento desses;
- 8ª: Após a fração de segundos os íons cálcio são bombeados de volta para o retículo sarcoplasmático pela bomba de Ca++ da membrana
(contração muscular cessa), de modo a serem armazenados até um novo potencial de ação muscular iniciar;
3. MECANISMO MOLECULAR DA CONTRAÇÃO MUSCULAR
- Estado relaxado – as extremidades dos filamentos de actina que se estendem de dois
discos Z sucessivos mal se sobrepõem;
- Mecanismo de Deslizamento dos Filamentos na Contração Muscular – os filamentos de
actina são tracionados por entre os filamentos de miosina, devido às forças de interação
das pontes cruzadas presentes nos filamentos de miosina com os filamentos de actina,
sendo essas ativadas pelos íons cálcio liberados pelo retículo sarcoplasmático durante a
passagem do potencial de ação pela fibra muscular, de modo a gerar a sobreposição dos
filamentos de actina um sobre os outros e tracionando os discos Z até as extremidades dos
filamentos de miosina;
**para a contração iniciada pelos íons cálcio continuar degrada-se ATP para liberar
energia**
a. MIOSINA
 Molécula de Miosina
- Constituída por seis cadeias polipeptídicas, sendo essas 2 pesadas e 4 leves;
- Cadeias pesadas – espiralam-se uma com a outra, formando a cauda/haste, que forma em
sua extremidade duas cabeças da miosina (ponta de cada uma dessas cadeias dobrada para
um dos lados);
- Cadeias leves – fazem parte da composição das cabeças da miosina, sendo 2 para cada
cabeça, de modo a ajudar a regular o seu funcionamento durante a contração muscular;
- Cabeça da Miosina – apresenta função como a de uma ATPase, clivando o ATP e
permitindo utilizar a energia originada desse processo para a contração;
 Filamento de Miosina
- Composição: 200 ou + moléculas individuais de miosina;
- Corpo do filamento – formado pelo agrupamento em feixes das caudas das moléculas de miosina;
- Pontes cruzadas – cabeças das moléculas de miosina que se projetam para fora nos lados do corpo (participam do processo da contração) +
braços móveis (partes do corpo de cada molécula de miosina que se penduram nas partes laterais, estendendo a cabeça para fora do corpo, ou
seja, afastando-as do corpo do filamento de miosina);
**dobradiças – 2 locais em que a ponte cruzada é flexível, sendo um na junção entre o braço e o corpo do filamento de miosina e o outro no
ponto de ligação da cabeça ao braço**
- O filamento de miosina é retorcido possibilitando que cada par sucessivo de pontes cruzadas seja axialmente deslocado do par anterior por
120°, de modo a assegurar a extensão das pontes cruzadas em todas as direções em torno de um filamento;
b. ACTINA
- A base do seu filamento se insere nos discos Z, projetando suas extremidades em ambas
as direções para ficarem nos espaços entre as moléculas de miosina;
- Viga mestre do filamento de actina – filamento duplo de duas moléculas de proteína F
actina (compostas por moléculas de actina G polimerizadas), que se enroscam em hélice;
- Locais ativos – ponto em que se encontra a molécula de ADP ligada a cada molécula de actina G, sendo esse o local em que ocorre a
interação com as pontes cruzadas dos filamentos de miosina para produzir a contração muscular – ocorrem de forma alternada nos dois
filamentos da dupla hélice de actina F, de modo que haja locais ativos por todo o filamento de actina;
- Tropomiosina – proteína espiralada presente nos sulcos da dupla hélice da actina F, recobrindo os locais ativos durante o repouso, de modo a
impedir a atração entre os filamentos de actina e miosina;
- Troponina – complexo proteico formado pela troponina I (tem forte afinidade com a actina), troponina T (tem forte afinidade com a
tropomiosina) e a troponina C (tem forte afinidade com os íons cálcio – evento que desencadeia o processo de contração), que se liga
intermitentemente ao lado das moléculas de troponiosina, de modo a ligá-la com a actina;
- Complexo troponina-tropomiosina – responsável por inibir ou recobrir os locais ativos do filamento de actina durante o repouso, uma vez
que quando presentes no filamento de actina impedem a união deste com a miosina;
**na ausência do complexo troponina-tropomiosina (na presença de íons magnésio e ATP) o filamento puro de actina se liga instantaneamente
às cabeças das moléculas de miosina, gerando a contração**
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c. INTERAÇÃO ENTRE OS FILAMENTOS PARA CONTRAÇÃO

 Ação dos Íons Cálcio
- Os íons cálcio (até 4) se ligam à troponina C, do complexo troponina-tropomiosina, gerando uma alteração conformacional que desloca a
molécula de tropomiosina para o fundo do sulco entre os dois filamentos de actina, de modo a descobrir os locais ativos do filamento de
actina, permitindo a atração com as pontes cruzadas da miosina;
**mecanismo hipotético**
 Teoria de Walk-Along/Ir para Diante da Contração

- Baseia-se no fato de que as pontes cruzadas das cabeças, atuando de forma independente
das demais, inclinam-se para frente e para trás ao longo do filamento de actina, em um
ciclo continuo e repetitivo, puxando as extremidades livres de dois filamentos sucessivos de
actina em direção ao centro do filamento de miosina;

- Power Stroke / Força de Deslocamento - após a ativação dos filamentos de actina pelos íons cálcio, os locais ativos do filamento de actina
atraem os filamentos de miosina, de modo que as cabeças de suas pontes cruzadas se ligam ao local ativo da actina, provocando profundas
alterações nas forças intramoleculares entre a cabeça e o braço dessas pontes cruzadas, que faz com que a cabeça se incline em direção ao
braço e leve com ela o filamento de actina;
- Após a inclinação, a cabeça se separa do local ativo e retorna para sua direção estendida, de modo a se combinar com o novo local ativo do
filamento de actina (presente mais adiante no filamento de actina), voltando a efetuar nova força de deslocamento e assim possibilitando que
o filamento de actina mova outro passo;
**quanto maior o número de pontes cruzadas ligadas ao filamento de actina a qualquer tempo, maior será a força de contração**
 Eventos Químicos na Movimentação das Cabeças de Miosina – Sequência do Efeito Fenn
- Efeito Fenn - quanto maior a quantidade de trabalho realizada pelo músculo, maior a quantidade de ATP degradada;
- As pontes cruzadas das cabeças de miosina se ligam ao ATP e exercem sua atividade ATPase, clivando o ATP e permanecendo com o ADP e o
íon fosfato ainda ligados a ela, em seguida a cabeça se estende em direção ao filamento de actina;
- O complexo troponina-tropomiosina se liga aos íons cálcio, descobrindo os locais ativos do filamento de actina e permitindo a ligação das
cabeças de miosina;
- Movimento de Força - quando a ponte cruzada da cabeça se liga ao local ativo da actina ocorre uma alteração conformacional da cabeça, que
faz com que essa se incline em direção ao braço da ponte cruzado, gerando o movimento que puxa o filamento de actina – a energia que ativa
o movimento é a armazenada da quebra do ATP;
- Com a inclinação da ponte cruzada, o ADP e o íon fosfato são liberados, de modo a se formar novo ATP e assim gerar o desligamento da
cabeça pela actina;
- Com o desligamento da cabeça e sua volta a posição perpendicular, nova molécula de ATP é clivada para gerar um novo ciclo de movimento
de força;
- A sequência de Fenn ocorre sucessivamente sendo interrompida quando os filamentos de actina puxam a membrana Z contra as
extremidades dos filamentos de miosina ou quando a carga sobre os músculos fica demasiadamente forte para que haja mais tração;
d. GRAU DE TENSÃO DO MÚSCULO CONTRAÍDO
- O aumento da tensão ocorre de forma progressiva a medida que o sarcômero encurta e os filamentos de actina começam a se sobrepor aos
filamentos de miosina;
- O aumento da tensão ocorre até o comprimento do sarcômero atingir 2,2 micrômetros, ou seja, quando os filamentos de actina estão
sobrepostos a todas as pontes cruzadas dos filamentos de miosina, mas ainda não alcançaram o centro do filamento de miosina – momento
de tensão máxima;
- Mesmo com encurtamento adicional, o sarcômero mantém tensão máxima atingida aos 2,2 micrômetros;
**ao atingir 2 micrômetros as extremidades dos dois filamentos de actina começam a se sobrepor além da sobreposição dos filamentos de
miosina**
**ao atingir 1,65 micrômetros os dois discos Z do sarcômero entram em contato com as extremidades do filamento de miosina, de modo que
com o prosseguimento das contrações os filamentos de miosina são enrugados, fazendo com que o sarcômero esteja contraído em seu menor
comprimento - a força de contração é reduzida rapidamente ao atingir 1,65 micrômetros, aproximando-se do zero**
 Comprimento Muscular Durante a Contração
**os sarcômeros das diferentes partes do músculo nem sempre se
contraem no mesmo grau**
- Comprimento Normal de Repouso – comprimento do sarcômero
de 2 micrômetros;
- Tensão Ativa – aumento da tensão que ocorre durante a
contração ativada pela força de contração máxima;
- A tensão diminui com o estiramento do músculo além do seu
comprimento normal (comprimento do sarcômero maior que 2,2
micrômetros)
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 Velocidade de Contração X Carga

- Velocidade decrescente de contração com carga, devido à carga representar uma força inversa que se opõe à força contrátil do músculo;
- Ausência de carga -> músculo se contrai rápido, atingindo o estado de contração total em torno de 0,1 segundo para músculo médio;
- Presença de carga -> quanto maior a carga menor a velocidade de contração – quando a carga se iguala à força máxima que o músculo pode
exercer a velocidade de contração é zero (não ocorre contração), apesar da fibra ter sido ativada;
4. ENERGÉTICA DA CONTRAÇÃO MUSCULAR
- A energia necessária para se realizar o trabalho (quando o músculo se contrai contra uma carga) é derivada de reações químicas nas células
musculares;
a. GASTO ENERGÉTICO NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
- Walk-along/Mecanismo de Ir para Diante – gasta maior parte da energia necessária para a contração muscular;
- Bombeamento de íons cálcio do sarcoplasma para o retículo sarcoplasmático quando cessa a contração;
- Bombeamento dos íons sódio e potássio através da membrana da fibra muscular, para manter o ambiente iônico apropriado para a
propagação do potencial de ação das fibras musculares;
b. FONTES DE ENERGIA NA CONTRAÇÃO MUSCULAR
- ATP da fibra muscular – a quebra de ATP em ADP é suficiente para manter a contração total da fibra muscular por no máximo 1 a 2 segundos;
- Com a quebra do ATP as fontes de energia são necessárias para a refosforilação do ADP, de modo a permitir que o músculo continue sua
contração;
 1ª Fonte –> Fosfocreatina
- Substância com uma ligação fosfato de alto teor de energia livre (maior que cada ligação do ATP), sendo então clivada instantaneamente e
liberando sua energia para refosforilação do ADP;
- Sua quantidade é 5 vezes maior que a quantidade de ATP na fibra muscular, ou seja, encontra-se em quantidade pequena, de modo que a
energia combinada do ATP armazenado e da fosfocreatina no músculo é capaz de manter a contração muscular máxima por 5 a 8 segundos;
 2ª Fonte -> Glicólise do Glicogênio
- O glicogênio previamente armazenado nas células musculares é rapidamente desdobrado por enzimas em glicogêncio e ácidos pirúvico e
lático, liberando energia para refosforilar o ADP e a fosfocreatina;
**a formação de ATP pelo processo glicolítico é 2,5 vezes mais rápido que a formação de ATP em resposta à reação dos nutrientes celulares
com oxigênio**
- Essas reações glicolíticas podem ocorrer mesmo na ausência de oxigênio, de modo a permitir que a contração muscular continue por muitos
segundos ou até mais de 1 minuto;
- Após 1 minuto, a glicólise perde sua capacidade de sustentar a contração muscular máxima devido ao acúmulo de seus produtos finais nas
células musculares;
 3ª Fonte -> Metabolismo Oxidativo
- Combina o oxigênio com os produtos finais da glicólise e com outros nutrientes celulares (carboidratos, gorduras e proteínas) para liberar
ATP;
**origina mais de 95% da energia usada pelos músculos para contração mantida por longo tempo**
- Na atividade muscular extremamente longa (várias horas) a maior proporção de energia vem da gordura, mas por período de 2 a 4 horas a
metade da energia vem dos carboidratos armazenados;
c. EFICIÊNCIA DA CONTRAÇÃO MUSCULAR
- A contração muscular apresenta baixa eficiência, uma vez que metade dos nutrientes são perdidos na formação do ATP e só 40/45% do ATP
pode ser convertido em trabalho, fazendo com que o percentual de energia convertida em trabalho seja menor que 25%;
- Eficiência Máxima – conseguida quando a contração muscular ocorre com velocidade moderada (em torno de 30% da máxima), pois na
contração lenta ou sem movimento pequenas quantidades de calor de manutenção são liberados na contração, enquanto se a contração for
rápida grande quantidade de energia é utilizada para superar a fricção viscosa no músculo;
5. CARACTERÍSTICAS DA CONTRAÇÃO MUSCULAR
a. CONTRAÇÃO ISOMÉTRICA
- Contração Muscular Isométrica – músculo não encurta durante a contração contra um
transdutor de força;
- Registra as variações da força da própria contração muscular independente da inércia da
carga;
 Abalos Isométricos nos Diferentes Músculos
- Os diferentes músculos apresentam características mecânicas de contração muscular
diferentes, fazendo com que a energética de contração muscular varie;
- A duração das contrações isométrica dos músculos varia, adaptando-se as funções de cada
músculo;
b. CONTRAÇÃO ISOTÔNICA
- Contração Muscular Isotônica – músculo encurta durante a contração contra carga fixa
(levantamento de peso), mas a tensão permanece constante durante essa;
- Características da contração – variam conforme a carga e a inércia desta;
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c. FIBRAS RÁPIDAS E LENTAS

- Os músculos do corpo são formados por mistura de fibras musculares rápidas, lentas e intermediárias a esses extremos, apresentando
proporções diferentes conforme seu tempo de reação, uma vez que os músculos que reagem rapidamente são compostos em sua maior parte
por fibras rápidas, enquanto os que respondem lentamente são compostos em sua maior parte por fibras lentas;
 Fibras Lentas / Tipo I
- São menores e inervadas por fibras nervosas menores;
- Têm um sistema de vascularização mais extenso e mais capilares para suprirem as quantidades extras de oxigênio;
- Apresentam altos números de mitocôndrias para dar suporte aos altos níveis de metabolismo oxidativo;
- Contêm grande quantidade de mioglobina – responsável pela aparência avermelhada do músculo lento (músculo vermelho);
**mioglobina – proteína semelhante à hemoglobina, que contém ferro combinado ao oxigênio, armazenando-o até que seja necessário, de
modo a acelerar o seu transporte para a mitocôndria**
 Fibras Rápidas / Tipo II
- São grandes, possibilitando uma grande força de contração;
- Apresentam retículo sarcoplasmático extenso, permitindo a rápida liberação de íons cálcio para desencadear a contração;
- Apresentam grandes quantidades de enzimas glicolíticas, para a rápida liberação de energia;
- Têm um suprimento de sangue menos extenso que as fibras lentas e menor número de mitocôndrias, devido à importância secundária do
metabolismo oxidativo;
- O músculo rápido apresenta déficit de mioglobina, sendo nomeado músculo branco;
d. MECÂNICA DA CONTRAÇÃO
 Unidade Motora
- Todas as fibras musculares inervadas por uma só fibra nervosa originada de um único
motoneurônio;
- O número de fibras musculares inervadas por uma fibra nervosa depende do tipo de
músculos, do tempo de ação e do tipo de controle, porém o número médico é de 80 a 100
fibras musculares por unidade motora;
- Pequenos músculos + reação rápida + controle preciso -> têm mais fibras nervosas e
menos fibras musculares;
- Grandes músculos + controle não preciso -> muitas fibras musculares em uma unidade
motora;
**as fibras de cada unidade motora se misturam com outras unidades motoras como
microgrupos de 3 a 15 fibras, permitindo que unidades motoras distintas se contraiam em
suporte às outras e não como segmentos individuais**
e. SOMAÇÃO DAS FORÇAS
- Ocorre a partir da soma dos abalos individuais para aumentar a intensidade da contração total;
 Somação por Fibras Múltiplas
- Aumento do número de unidades motoras que se contraem ao mesmo tempo;
- Princípio do Tamanho – ocorre gradação da força muscular em pequenas etapas que ficam cada vez maiores, conforme a quantidade de força
necessária, desse modo quando o sistema nervoso central envia um sinal fraco para que o músculo se contraia estimula as menores unidades
motoras do músculo (inervadas por pequenas fibras nervosas motoras, originadas de pequenos motoneurônios na medula espinal, que são
mais excitáveis), porém a medida que a força do sinal aumenta, unidades motoras maiores, com maior força contrátil, começam a ser
excitadas;
- Ativação Assincrônica das Unidades Motoras – como as diferentes unidades motoras são ativadas de forma assincrônica pela medula
espinal,essas contraem alternadamente, permitindo que a contração seja suave e regular;
 Somação por Frequência
- Aumento da frequência de contração, que pode levar a tetanização;
- Contrações musculares individuais se sucedem quando em baixa frequência de
estimulação, porém à medida que a frequência aumenta a nova contração ocorre antes do
fim da anterior, somando-se parcialmente à anterior e fazendo com que a força total de
contração aumente progressivamente;
- Tetanização – estado contrátil uniforme e contínuo causado pelo aumento da frequência
de estimulação a ponto de atingir um nível crítico em que as contrações sucessivas acabam
por se fundir – é possível devido ao armazenamento de íons cálcio em quantidades
suficientes no sarcoplasma muscular, possibilitando a manutenção do estado contrátil total
mesmo entre os potenciais de ação;
**ao atingir a força de contração máxima, qualquer aumento adicional da frequência não
exerce novos efeitos para aumentar a força contrátil**
 Força Máxima de Contração Tetânica do Músculo em Atividade em seu Comprimento Normal
- 3 a 4 kg por cm² de músculo;
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 Efeito da Escada / Treppe

- A força de contração aumenta até atingir um platô, sendo que quando o músculo começa a se contrair após um longo período de repouso
sua força inicial é a metade da sua força após 10 a 50 contrações musculares;
- Esse efeito é causado pelo aumento dos íons cálcio no citosol, devido à liberação contínua desses íons pelo retículo sarcoplasmático a cada
potencial de ação do músculo e a falha do sarcoplasma em recaptar imediatamente esses íons;
f. TÔNUS DO MÚSCULO ESQUELÉTICO
- Tensão dos músculos esqueléticos em repouso, gerada pela baixa frequência de impulsos nervosos vindos da medula espinal, que são
controlados por sinais do cérebro para o motoneurônio anterior da medula espinal, e pelos sinais dos fusos musculares do próprio músculo;
g. FADIGA MUSCULAR
- Estado causado por contrações musculares fortes que perduram por período prolongado;
- Aumenta em proporção quase direta com a intensidade da depleção de glicogênio muscular;
- Seus efeitos devem-se a incapacidade contrátil e ao processo metabólico das fibras musculares de continuar a manter a mesma quantidade
de trabalho;
- A interrupção do fluxo sanguíneo durante a contração do músculo leva a fadiga quase total em 1 a 2 minutos, devido à perda do suprimento
de nutrientes;
h. SISTEMAS DE ALAVANCAS DO CORPO
- Os músculos atuam pela aplicação de tensão em seus pontos de inserção nos ossos, que formam vários tipos de alavancas;
- O sistema de alavancas depende: do ponto de inserção muscular, da distância do fulcro da alavanca, do comprimento do braço da alvanca e
da posição da alvanca;
- Existem diferentes tipos de músculo que se adéquam as forças e as extensões de movimentos exigidas nas diferentes regiões do corpo;
i. COATIVAÇÃO DOS MÚSCULOS AGONISTAS E ANTAGONISTAS
- Todos os movimentos do corpo são causados por contrações simultâneas dos músculos agonistas e antagonistas nos lados opostos da
articulação, sendo esses regulados pelos centros de controle motor do cérebro e da medula espinal;
- A posição das partes do corpo também são determinadas pelos graus relativos de contração dos músculos agonistas e antagonistas, que
recebem praticamente a mesma intensidade de excitação;
6. REMODELAÇÃO MUSCULAR
- Para se ajustar às funções requeridas a cada músculo esses são remodelados rapidamente frente ao diâmetro, comprimento, força,
suprimento vascular e fibras musculares;
a. HIPERTROFIA MUSCULAR
- Aumento da massa total de um músculo;
- Fibra Hipertrofiada – quando a hipertrofia ocorre devido ao aumento do número de filamentos de actina e de miosina em cada fibra
muscular;
Hipertrofia Significativa (em grau muito maior) – quando o músculo trabalha contra a carga durante o processo contrátil em poucas e fortes
contrações a cada dia – pode ocorrer em 6 a 10 semanas;
A intensidade da síntese das proteínas contráteis no músculo é maior quando a hipertrofia está se desenvolvendo, aumentando os filamentos
de actina e miosina nas miofibrilas e fazendo com que as miofibrilas de dividam, de modo a formar novas miofibrilas;
**a maneira pela qual as contrações vigorosas leva à hipertrofia não é conhecida**
- Com a hipertrofia o sistema enzimático para fornecimento de energia também aumenta, possibilitando o rápido suprimento de energia
durante as curtas e vigorosas contrações musculares;
b. ATROFIA MUSCULAR
- Diminuição da massa total de um músculo, causada pela falta de utilização do músculo por semanas, de modo a aumentar a intensidade de
degradação das proteínas contráteis, fazendo com que essa supere a sua intensidade de reposição;
**a via responsável pela degradação é a via ubiquitina-proteassomo, dependente de ATP**
 Desnevarção Muscular X Atrofia
- Quando o suprimento nervoso não atinge o músculo esse deixa de receber os sinais contráteis normais, iniciando um processo de atrofia;
- Após 2 meses mudanças degenerativas começam a aparecer nas fibras musculares, porém se o suprimento nervoso for reestabelecido
rapidamente ocorre recuperação total do músculo em 3 meses;
**após 2 meses a capacidade de reestabelecimento funcional do músculo ao normal diminui com o passar do tempo, desaparecendo após 1 a
2 anos**
- Estágio Final da Atrofia de Desnervação – a maioria das fibras musculares são destruídas e substituídas por tecido gorduroso e fibroso,
enquanto as fibras que persistem são compostas por longas membranas celulares com alinhamento de pequenos núcleos, mas com pouca ou
nenhuma propriedade contrátil ou regenerativa;
**Contratura – causada pelo encurtamento do tecido fibroso que substitui as fibras musculares, podendo atingir graus debilitantes ou
deformantes**
 Desenvolvimento de Unidades Macromotoras
- Quando algumas fibras nervosas do músculo são destruídas, as fibras nervosas remanescentes se ramificam de modo a formar novos axônios para inervar as
fibras musculares paralisadas, gerando unidades unidades motoras de grande tamanho (unidades macromotoras);
- Essas
c.unidades apresentam eficiência reduzida e menor finura do controle sobre os músculos, mas permitem que os músculos voltem a ter a possibilidade de
COMPRIMENTO
variar sua força;
**ocorre na poliomielite**
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- A partir da adição e perca de sarcômeros os músculos são continuamente remodelados para que possam ter o tamanho apropriado para a
contração muscular adequada;
- O estiramento do músculo além do comprimento normal gerado pela adição de sarcômeros às extremidades das fibras musculares (onde são
ligados os tendões) - é um tipo de hipertrofia;
- Quando o músculo permanece mais curto do que seu tamanho normal, os sarcômeros das extremidades das fibras musculares desaparecem;
d. HIPERPLASIA DAS FIBRAS MUSCULARES
- Aumento do número real de fibras musculares a partir da divisão linear das fibras previamente aumentadas;
- Ocorre de forma independente do processo de hipertrofia;
e. RIGOR MORTIS / RGIDEZ CADAVÉRICA
- Estado de contratura e rigidez dos músculos do corpo após a morte, gerado pela perda de todo o ATP que é necessário para a separação das
pontes cruzadas dos filamentos de actina durante o processo de relaxamento;
- Permanece em torno de 15 a 25 horas, até que as proteínas musculares degenerem-se a partir da autólise causada pelas enzimas liberadas
pelos lisossomos;
f. DISTROFIA MUSCULAR
- Doenças hereditárias que causam fraqueza e degeneração progressiva das fibras musculares, fazendo com que essas sejam substituídas por
tecido graxo e colágeno;
 Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)
- É transmitido como um traço recessivo ligado ao cromossomo X, afetando apenas homens;
- É provocada pela mutação de um gene que codifica a proteína distrofina;
- Proteína Distrofina – é responsável por unir as actinas às proteínas da membrana das células musculares, formando uma interface entre o
aparelho contrátil intracelular e a matriz conjuntiva extracelular – a falta de distrofina ou suas formas mutadas provocam a desestabilização da
membrana das células musculares, ativando vários processos fisiopatológicos;
- Efeitos da Distrofina Anômala – reparação alterada da membrana após um dano e manipulação alterada do cálcio intracelular, com aumento
da permeabilidade ao cálcio da membrana, permitindo que os íons cálcio extracelulares entrem na fibra muscular e iniciem alterações nas
enzimas intracelulares que conduzam a proteólise e a ruptura das fibras musculares;
- Sintomas – fraqueza muscular que começa na primeira infância e avança rapidamente, podendo levar o paciente à cadeira de rodas e a morte
por insuficiência respiratória (geralmente antes dos 30 anos);
- Não existe tratamento eficaz;
**Distrofia Muscular de Becker (DMB) – mutação do gene que codifica a distrofina, gerando uma distrofia de inicio mais tardio e índices de
sobrevivência mais elevados, mas também sem tratamento eficaz**
7. JUNÇÃO NEUROMUSCULAR
- Junção entre a terminação nervosa com a fibra muscular, em sua porção média, sendo que a maioria das fibras musculares apresenta apenas
uma junção neuromuscular (exceção de 2% das fibras);
- Neurônios motores dos cornos anteriores da medula espinal -> fibras nervosas mielinizadas -> ao penetrar no feixe muscular, forma ramos
que estimulam as fibras musculares esqueléticas a partir do sinal nervoso, gerando um potencial de ação que se dissemina em ambas as
direções até as extremidades da fibra muscular;
a. PLACA MOTORA
- Estrutura formada pelos terminais nervosos ramificados da fibra
nervosa que se invaginam na goteira/caneleta sináptica, sendo
recoberta por células de Schwann, isolando-a dos líquidos
circunjacentes;
**espaço sináptico/fenda sináptica – espaço entre o terminal e a
membrana da fibra**
- Goteira/Caneleta Sináptica - membrana invaginada da superfície
extracelular da fibra muscular, que apresenta em seu fundo
inúmeras fendas subneurais, sendo essas dobras da membrana
muscular que aumentam a área da superfície para ação do
transmissor sináptico;

b. PROCESSO PARA A SECREÇÃO DE ACETILCOLINA

**A acetilcolina é o transmissor excitatório, sintetizado no citoplasma do terminal axonal, responsável por excitar a membrana da fibra
muscular**
- Vesículas (quanta) formadas pelo complexo golgiense no corpo celular do neurônio motor (presente na medula espinal) são transportadas no
axoplasma pelo interior do axônio até a junção neuromuscular, nas terminações das fibras nervosas periféricas, onde se acumulam;
- O terminal axonal apresenta mitocôndrias que fornecem o ATP necessário para energizar a síntese da acetilcolina nessa região, sendo essa
rapidamente absorvida e armazenada de forma altamente concentrada pelas pequenas vesículas sinápticas presentes no terminal da placa
motora;
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 Superfície Interna da Membrana Neural e Processos que Antecedem a Secreção de Acetilcolina

- Na superfície interna da membrana neural encontra-se as barras densas lineares que apresentam em suas laterais, penetrando na membrana
basal, canais de cálcio controlados por voltagem;
- Quando o potencial de ação conduzido pela fibra nervosa atinge o terminal os canais de cálcio controlados por voltagem abrem-se, de modo
a permitir a entrada de íons cálcio do espaço sináptico para o interior do terminal nervoso (concentração de cálcio aumenta em 100 vezes);
- Os íons cálcio ativam a proteína cinase dependente da calmodulina-Ca2+, fosforilando as proteínas sinapsina, que ancoram as vesículas de
acetilcolina ao citoesqueleto do terminal pré-sináptico, de modo a liberar essas vesículas e permitir que se movam para a zona ativa da
membrana neural pré-sináptica, adjacente às barras densas;
 Secreção de Acetilcolina nos Terminais Nervosos
- As vesículas de acetilcolina, após o aumento da concentração de
cálcio, acoplam-se aos pontos de liberação, fundindo-se à
membrana neural e por exocitose lançando a acetilcolina no
espaço sináptico –> cerca de 125 vesículas fazem exocitose de
acetilcolina a cada potencial de ação;
- Após a secreção de acetilcolina pelas vesículas sinápticas essa é
destruída em alguns milisegundos pela enzima acetilcolinesterase
presente no espaço sináptico;

c. AÇÃO DA ACETILCOLINA NA MEMBRANA PÓS-SINÁPTICA

- Canais Iônicos Controlados pela Acetilcolina – receptor de acetilcolina formado por um
complexo proteico (no adulto: 2 proteínas alfa + proteína beta + proteína delta + proteína
épsilon / no feto: 2 proteínas alfa + proteína beta + proteína delta + proteína gama) que
penetra por toda extensão da membrana da fibra muscular, proximalmente às aberturas
das fendas subneurais, de modo a formar um canal tubular que se mantém fechado;
- Quando duas moléculas de acetilcolina liberadas no espaço sináptico se ligam as duas
subunidades alfa, o canal regulado por acetilcolina sofre uma alteração conformacional,
abrindo-o e permitindo a entrada de íons positivos (sódio, potássio e cálcio) para a fibra
muscular, principalmente de um grande número de íons sódio;
**o canal iônico controlado por acetilcolina apresenta fortes cargas negativas na sua
abertura, impedindo a entrada de íons negativos**
**os íons sódio fluem mais pelos canais regulados por acetilcolina, pois os íons sódio
encontram-se em alta concentração no líquido extracelular (enquanto o potássio encontra-
se em alta concentração no líquido intracelular) e também pois o potencial muito negativo
do lado de dentro da membrana muscular (-80/-90 milivolts – potencial de repouso da
membrana das fibras musculares esqueléticas) puxa os íons de sódio para o interior da fibra
e se opõe ao efluxo dos íons potássio**
d. FORMAS DE REMOÇÃO DA ACETILCOLINA
- A acetilcolina continua a ativar os canais iônicos controlados por acetilcolina até sua remoção, que ocorre de forma rápida, porém mesmo
sendo reduzido o tempo que a acetilcolina permanece no espaço sináptico é suficiente para excitar a fibra muscular;
**a rápida remoção da acetilcolina evita a reexcitação continuada do músculo após a fibra muscular recuperar seu potencial de ação inicial**
- Ação da Acetilcolinesterase – a enzima acetilcolinesterase, que se encontra ligada à camada esponjosa do tecido conjuntivo fino (preenche o
espaço sináptico entre o terminal nervoso pós-sináptico e a membrana muscular pós-sináptica), destrói a maior parte da acetilcolina, clivando-
a em íon acetato e em colina, que é reabsorvida ativamente pelo terminal neural e usada para formar nova acetilcolina;
- Uma pequena parte da acetilcolina presente no espaço sináptico se difunde, deixando de estar disponível para a membrana da fibra
muscular;
 Renovação Rápida de Vesículas de Acetilcolina
- Como o número de vesículas presentes na terminação nervosa é suficiente para permitir a transmissão de apenas algumas centenas de impulsos nervosos para o
músculo, novas vesículas precisam ser reformadas rapidamente para obter-se uma função continua da junção neuromuscular;
- Pequenas Invaginações – são formadas por proteínas contráteis que estão associadas à membrana nas áreas de fusão das vesículas originais (ex: proteína ciatrina –
principal), aparecendo alguns segundo após o término de cada potencial de ação (cerca de 20 segundos) e se separando para o lado interior da membrana, de modo a
formar novas vesículas;
- Em poucos segundos a acetilcolina é transportada para o interior dessas novas vesículas, estando prontas para um novo ciclo de liberação de acetilcolina;

e. EXCITAÇÃO DA FIBRA MUSCULAR ESQUELÉTICA

- Potencial da Placa Motora - a entrada de grande número de íons sódio na fibra muscular (resultante da abertura dos canais controlados pela
acetilcolina) provoca alteração do potencial elétrico local positivo do lado interno da membrana da fibra muscular;
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- Efeito Autorregenerativo - o aumento súbito do potencial da membrana nervosa inicia a abertura de mais e mais canais de sódio, permitindo
que mais íons sódio fluam para o interior da fibra, de modo a iniciar um potencial de ação que se propaga ao longo da membrana da fibra
muscular, causando a contração muscular;
**o potencial de ação no músculo esquelético dura de 1 a 5 milissegundos**
**velocidade de condução do potencial de ação ao longo da fibra muscular -> 1 a 5 m/s**
- Alto Fator de Segurança da Junção Neuromuscular – os impulsos que chegam à junção neuromuscular provocam potencial de placa motora
de amplitude três vezes maior que o necessário para estimular a fibra muscular;

 Toxina Botulínica
- Diminui a quantidade de acetilcolina liberada pelos terminais nervosos, gerando uma baixa amplitude do potencial da placa motora;

f. FADIGA DA JUNÇÃO NEUROMUSCULAR

- Diminuição do número de vesículas de acetilcolina causada pela estimulação da fibra nervosa com frequências maiores que 100 vezes por
segundo, por vários minutos, de modo que os impulsos não são mais transmitidos à fibra muscular;
- Ocorre raramente em condições normais de funcionamento, sendo apenas em níveis mais exaustivos de atividade muscular;
 Fármacos e sua Atuação na Junção Neuromuscular
Fármacos que Reforçam a Transmissão na Junção Neuromuscular
- Fármacos de Ação Semelhante à Acetilcolina - Metacolina, carbacol e nicotina - apresentam quase o mesmo efeito da acetilcolina sobre o músculo, provocando
áreas localizadas de despolarização da membrana da fibra muscular na placa motora - não são destruídas pela colinesterase ou são destruídas lentamente, fazendo
com que sua ação persista por muito tempo e iniciando novo potencial de ação assim que a fibra muscular se recupera de uma contração, de modo a gerar o estado
de espasmo muscular;
- Fármacos que Inativam a Acetilcolinesterase – Neostigmina, fisostigmina e fluorostato de di-isopropil – inativa a acetilcolinesterase nas sinapses, fazendo com que
ela não mais hidrolise a acetilcolina, gerando o acúmulo de acetilcolina na fibra muscular a casa impulso nervoso sucessivo, de modo a causar espasmos musculares;
**os espasmos musculares quando na laringe podem sufocar o indivíduo, levando ao óbito**
Fármacos que Bloqueiam a Transmissão na Junção Neuromuscular
- Fármacos curariformes (D-tubocurarina) – impedem a passagem dos impulsos da terminação nervosa para o músculo, como ao bloquear a ação da acetilcolina nos
seus receptores da fibra muscular, evitando o aumento da permeabilidade dos canais de membrana muscular de forma suficiente para iniciar o potencial de ação;
8. ACOPLAMENTO EXCITAÇÃO-CONTRAÇÃO
a. DISTRIBUIÇÃO DO POTENCIAL DE AÇÃO PARA O INTERIOR DA FIBRA MUSCULAR
- Para gerar o máximo de contração muscular o potencial de ação tem de penetrar
profundamente na fibra muscular até as proximidades das miofibrilas, porém devido à
grande espessura da fibra muscular esquelética o potencial de ação na superfície quase não
provoca fluxo de corrente no interior da fibra;
 Túbulos T
- São túbulos muito pequenos que começam na membrana celular e penetram por toda a
fibra muscular, ramificando-se e formando planos inteiros de túbulos T que se entrelaçam
entre às miofibrilas;
- São extensões internas da membrana celular que apresenta no ponto de origem uma
abertura para o exterior, como uma invaginação da membrana celular, de modo a
comunicar-se com o líquido extracelular, permitindo que esse permaneça em seu lúmen;
- Por ser uma extensão da membrana celular quando um potencial de ação de propaga ao
longo desta na fibra muscular, a alteração do potencial também se propaga ao longo dos
túbulos T para o interior da fibra muscular, gerando correntes elétricas que provocam a
contração muscular;
b. LIBERAÇÃO DOS ÍONS CÁLCIO PELO RETÍCULO SARCOPLASMÁTICO
**a concentração normal de íons cálcio no estado de repouso no citosol é muito baixa para provocar a contração das miofibrilas, permitindo
que a troponina-tropomiosina mantenha os filamentos actínicos inibidos e o músculo relaxado**
- Partes Principais do Retículo Sarcoplasmático: cisternas terminais (grandes câmaras que fazem contato com os túbulos T) + longos túbulos
vesiculares longitudinais (túbulos que apresentam íons cálcio em alta concentração e circundam todas as superfícies das miofibrilas que se
contraem);
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- O potencial de ação quando ocorre em um túbulo T adjacente aos túbulos vesiculares do retículo sarcoplasmático provoca o fluxo de
corrente para as cisternas do retículo sarcoplasmático, de modo que à medida que o potencial de ação progride pelo túbulo T a variação de
voltagem é detectada pelos receptores di-iodropiridina ligados aos canais de liberação de cálcio (receptores de canal de rianodina) nas
cisternas adjacentes do retículo sarcoplasmático, desencadeando a abertura dos canais de liberação de íons cálcio das cisternas e dos túbulos
longitudinais por poucos milissegundos, assim ocorre a liberação de íons cálcio para o sarcoplasma que banha as miofibrilas;
- Com a liberação e difusão dos íons cálcio em quantidade suficiente nos espaços entre as miofibrilas (aumenta em 500 vezes a concentração
de cálcio) ocorre a contração muscular, que permanece enquanto a concentração de cálcio continuar elevada;
**o pulso de cálcio da fibra muscular esquelética dura cerca de 1/20 segundo, podendo ser maior ou menor em algumas fibras**
**para a contração persistir sem interrupção por longos intervalos, uma série de pulsos de cálcio deve ser iniciada por uma série contínua de
potenciais de ação repetitivos**
c. REMOÇÃO DOS ÍONS CÁLCIO APÓS A CONTRAÇÃO
- Ocorre por meio da bomba de cálcio presente nas paredes do retículo sarcoplasmático que permanece continuamente ativada, de modo a
bombear os íons cálcio de volta para os túbulos sarcoplasmáticos, concentrando-os dentro dos túbulos e reduzindo sua concentração no
sarcoplasma;
**Calsequestrina – proteína que quela o cálcio, possibilitando o acúmulo do íon em grande quantidade**
9. MIASTENIA GRAVIS
- Doença autoimune da porção pós-sináptica da junção neuromuscular que gera um distúrbio neuromuscular caracterizado por fraqueza
flutuante e fatigabilidade dos músculos esqueléticos;
a. EPIDEMIOLOGIA
- Prevalência – 2 a 7 em 10.000 – mulheres afetadas em uma proporção de 3:2;
- Picos de Incidência – mulheres na 3ª e 4ª décadas de vida e homens da 6ª e 7ª décadas;
- Tem baixo índice de mortalidas, equivalendo a 1,7 por milhão da população geral;
b. FISIOPATOLOGIA
- Doença causada por anticorpos patogênicos do tipo IgG, dependentes de células T;
- A forma do início e da manutenção da resposta autoimune não é totalmente compreendido, porém sabe-se que o timo participa desse
processo, uma vez que ele é anormal em cerca de 75% dos pacientes com miastenia gravis positiva para anticorpos anti-AChR e hiperplásico,
com centros germinativos ativos em cerca de 65% desses e com tumores do timo em cerca de 10%;
**as células mioides (semelhantes às musculares) do interior do timo expressam AChR na superfície, podendo servir como fonte de
autoantígeno e desencadear a reação autoimune dentro do timo**
- Apresenta alterações anatômicas como o aumento do tamanho da junção neuromuscular, a diminuição do comprimento e a simplificação
com achatamento da membrana pós-sináptica;
 Anticorpos Anti-AChR
- Causada pelo ataque autoimune mediado por anticorpos anti-
AChR específicos que reduzem os receptores nicotínicos de
acetilcolina (AChRs) disponíveis na membrana pós-sináptica da
junção neuromuscular, gerando a incapacidade das junções
neuromusculares transmitirem sinais suficientes das fibras
nervosas para as fibras musculares, mesmo com a terminação
nervosa normal e a liberação normal de acetilcolina;
- Essas alterações fazem com que os potencias da placa motora
que ocorrem nas fibras musculares sejam muito fracos/pequenos
impossibilitando o início da abertura dos canais de sódio
regulados pela voltagem e, assim, impedindo a despolarização da
fibra muscular e gerando fraqueza da contração muscular;

- Fadiga Miastênica – causada pela ativação de um número cada vez menor de fibras musculares por impulsos nervosos sucessos devido à
reduzida eficiência da transmissão neuromuscular + à exaustão normal;
 Mecanismos de Redução dos Receptores de Acetilcolina (AChRs) pelos Anticorpos Anti-AChR
- Renovação acelerada dos AChRs por meio de mecanismos de entrecruzamento e rápida endocitose dos receptores;;
- Lesão da membrana muscular pós-sináptica por anticorpos em colaboração com o complemento;
- Bloqueio do sítio ativo do AChR (local onde o ACh liga-se);
 Anticorpos Anti-MuSK
- Causada pelo ataque autoimune mediado por anticorpos anti-MuSk que geram uma resposta imune à quinase específica do músculo (MuSK),
sendo esta uma proteína envolvida no agrupamento dos AChRs nas junções neuromusculares, resultando na redução destes receptores;
- Ocorrem em 40% dos pacientes sem anticorpos anti-AChR;
- Raramente apresentam-se em pacientes com títulos positivos de anticorpos anti-AChR ou em pacientes com miastenia limitadas aos
músculos oculares;
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 Anticorpos Anti-Irp4
- Causada pelo ataque autoimune mediado por anticorpos anti-Irp4 que geram uma resposta imune à proteína 4 relacionada ao receptor de
lipoproteína de baixa densidade (Irp4), sendo esta uma proteína da junção neuromuscular importante para o agrupamento de AChRs;
- Ocorrem em uma pequena proporção dos pacientes que não apresentam anticorpos anti-AChR e anti-MuSk;
c. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
 Manifestações Clínicas
- Apresenta evolução variável;
- Nos primeiros anos após o início da doença podem ocorrer exacerbações e remissões, sendo estas raramente completas ou permanentes;
- Os reflexos tendíneos profundos e a sensibilidade são preservados;
- Fadiga – piora com a atividade repetitiva e melhora com o repouso;
- Complicações clínica mais relevantes: tetraparesia e crise miastênica;
 Fraqueza Miastênica
- Principal manifestação clínica;
- Padrão Típico da Distribuição (sequência de acometimento conforme a evolução) – músculos cranianos (principalmente pálpebra e
extraoculares, gerando diplopia e ptose palpebral, visão borrada – presente em 90% dos casos) -> músculos da face (gera fraqueza facial,
gerando expressão de rosnar ao tentar sorrir) -> músculos mastigatórios (gera fraqueza na mastigação, sendo mais perceptível sobre esforço
prolongado – pode causar emagrecimento) -> palato (gera fala com timbre nasal ou com característica mole disártrica em razão da fraqueza da
língua - disartria) -> palato + língua + faringe (dificuldade na deglutição, levando à regurgitação nasal ou aspiração de líquidos ou alimentos -
disfagia) -> fraqueza generalizada/membros (acomete principalmente o pescoço a parte proximal dos membros de forma assimétrica – ocorre
em 85% dos pacientes);
**Miastenia Gravis Ocular - quando a fraqueza permanece restrita aos músculos extraoculares por três anos, de modo que provavelmente não
generalize**
- Fatores de melhora – repouso ou sono;
- Fatores de piora – uso repetitivo, exercício, infecções, menstruação, ansiedade, estresse emocional e gravidez;
 Crise Miastênica
- Agravamento da fraqueza de forma suficiente para por em risco a vida do paciente;
- Quando a fraqueza muscular grave age intensamente sobre os músculos respiratórios (diafragma e músculos intercostais), gerando
dispnéia/insuficiência respiratória que pode conduzir o paciente ao óbito, se não houver assistência respiratória;
- Pode apresentar visão borrada, dispnéia, aumento de secreções, disartria e fraqueza generalizada;
- Raramente ocorrem em pacientes acompanhados de maneira apropriada;
- Possíveis Causas – doses excessivas de anticolinesterásicos (crise colinérgica) ou infecção intercorrente;
d. DIAGNÓSTICO
- Deve ser confirmado antes do início do tratamento, devido à semelhança que a miastenia pode apresentar com outros distúrbios tratáveis e
aos efeitos colaterais potencialmente adversos do seu tratamento;
- Deve confirmar a normoreflexia e a normosensibilidade;

 Critérios de Inclusão para o Diagnóstica de Miastenia Gravis

**deve apresentar pelo menos 3 desses critérios, sendo pelo menos 1 baseado nos achados de exames complementares**
- Fraqueza adquirida de músculos voluntários, incluindo os inervados por nervos cranianos;
- Flutuação e fadigabilidade;
- Resposta eletromiográfica com decremento de amplitude do potencial muscular de pelo menos 10% após estimulação repetivida da 3-5 Hz;
- Melhora clínica objetiva após a instituição de medicamentos anticolinesterásicos;
- Eletromiografia de fibra única positiva;
- Concentração de anticorpos antirreceptores de ACh maior que 1nmol/L;

 Anamnse
- Busca a história detalhada dos sintomas de fraqueza e fadigabilidade, com sua progressão sintomática;
- Investiga fatores associados as manifestações clínicas da doença, sendo eles: diplopia, ptose, disartria, disfagia, dispnéia, fraqueza com
distribuição característica (segmento proximal dos membros, músculos extensores do pescoço e generalizada), flutuação e fadiga (piora com
atividade repetitiva e melhora com repouso);
- Resultados de tratamentos anteriores;
 Exame Físico
- Ptose, diplopia -> pede-se ao paciente para que olhe para cima de forma sustentada ou abra e feche os olhos repetidamente, podendo gerar
uma oftalmoplegia completa e nistagmo;
- Fraqueza facial -> pede-se ao paciente que feche os olhos contra a resistência e avalia o sorriso, que pode ter aspecto de rosnar, devido à
falência da musculatura do canto da boca e à retração labial;
- Pesquisa de força motora – exame quantitativo de força muscular;
- Tempo de abdução dos braços para frente – objetivo 5 min;
- Medição da capacidade visual;
- Ausência de outros sinais neurológicos – sensibilidade e reflexos normais;
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- Anormalidades respiratórias -> pede-se ao paciente para contar em voz alta até 20 após uma inspiração máxima, sendo que quando há
incapacidade de realizar a tarefa sem interromper para respirar novamente a capacidade vital forçada pode ser estimada em menos de 1 litro;
 Classificação de Osserman e Genkins

- Classifica os pacientes miastênicos em

4 grupos, conforme o padrão de
fraqueza;

 Exames Laboratoriais
 Anticorpos para AChR, MuSK ou Ipr4
- Anticorpos anti-AChR – detectáveis no plasma de 85% dos pacientes miastênicos generalizados e 50% nos miastênicos oculares – se
detectados no radioimunoensaio o diagnóstico é definitivo, porém se negativo não exclui o diagnóstica de miastenia gravis;
**o nível de anticorpos anti-AChR não reflete adequadamente a gravidade da miastenia gravis em pacientes diferentes, porém após o início do
tratamento em um paciente a queda nos níveis de anticorpos mantém correlação com a melhora clínica, enquanto o aumento com as
exacerbações**
- Anticorpos anti-MuSK – presentes em 40% dos pacientes com miastenia generalizada sem anticorpos anti-AChR;
Anticorpos anti-Irp4 – não existe testes para sua detecção;
Agrina – proteína derivada dos nervos motores que se liga à Irp4, podendo interferir na aglomeração de AChRs na junção neuromuscular –
pode ser encontrada em pacientes com miastenia;
 Teste Eletrodiagnóstico
- Teste diagnóstico mais resolutivo;
- Estimulação nervosa repetitiva com choques elétricos fornecidos na frequência de 2 a 3/segundo aos nervos, buscando registrar os
potenciais de ação dos músculos para avaliar os músculos fracos ou os grupos musculares proximais;
- Resultado em indivíduos normais -> a amplitude dos potenciais de ação musculares evocados não se modificam nas freqüências de
estimulação;
- Resultado em indivíduos miastênicos -> rápida redução na amplitude das respostas evocadas, entre 10 e 15% em 3 Hz, torna a miastênia
altamente provável;
**a medicação anti-AChE deve ser interrompida de 6 a 24 horas antes do teste**
 Teste de Anticolinesterase
**reservado para pacientes com achados clínicos sugestivos de miastenia gravis, mas com resultados negativos nos títulos de anticorpos e
testes eletrodiagnósticos**
- Utiliza medicamentos que inibem a enzima AChE, de modo a permitir que o ACh interaja com o número limitado de AChRs na miastenia, de
modo a melhorar a força dos músculos;
- Costuma-se aplicar o edofrônio (dose inicial de 2 mg e caso não haja melhora mais 8 mg intravenosa – dose administrada em duas partes
devido aos possíveis efeitos colaterais desagradáveis como náusea, diarréia, salivação, fasciculações, síncope e bradicardia, que caso presentes
deve receber pronta administração intravenosa de atropina 0,6 mg), que começa a agir em 30 segundos e dura apenas por 5 minutos,
voltando a evidenciar um desfecho objetivo avaliado inicialmente e durante a ação do medicamento, como a fraqueza dos músculos oculares,
o comprometimento da fala ou o período em que o paciente consegue manter os braços em abdução para frente;
**podem gerar resultados falsos positivos em pacientes com outros distúrbios neurológicos, como a esclerose lateral amiotrófica**
**outra opção de fármaco é a neostigmina (15 mg) que apresenta ação mais prolongada, permitindo maior tempo para avaliação detalhada da
força muscular**
 Distúrbios Associados
**exames laboratoriais ou procedimentos recomendados – TC ou RM do tórax, exames para lúpus eritematoso, fator antinuculear, fator
reumatóide, anticorpos antireoidianos, provas de função tireoidiana, teste PPD, medição da glicemia em jejum, hemoglobina A1c, provas de
função pulmonar, densiometria óssea**
- Distúrbios de Timo (timoma e hiperplasia) – ocorrem em 75% dos pacientes com anticorpos anti-AChR – diagnóstico: em caso de timoma
(alteração neoplasia) a tomografia pode detectar aumento no mediastino anterior ou sombra tímica;
- Hipertireoidismo – ocorre em 3 a 8% dos pacientes com miastenia gravis, agravando a fraqueza miastênica;
- Distúrbios autoimunes (tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, artrite reumatóide, lúpus eritematoso, distúrbios cutâneos) – devem ser
pesquisados;
- Distúrbios ou circunstâncias que exacerbam a miastenia gravis – hipertireoidismo, hipotireoidismo, infecção oculta, tratamento
farmacológico de outros distúrbios;
- Distúrbios que podem interferir no tratamento – tuberculose, diabetes melito, úlcera péptica, hemorragia digestiva, doença renal,
hipertensão arterial, asma, osteoporose e obesidade.
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 Diagnóstico Diferencial
- Deve ser realizado com as síndromes miastênicas congênitas (SMC), miastenia induzida por fármacos, síndrome miastênica de Lambert-Eaton
(SMLE), neurastenia, hipertireoidismo (doença de Graves), botulismo, lesões expansivas cranianas, distrofia oculofaríngea, miopatia
mitocondrial (síndrome de Kearns-Sayre, oftalmoplegia externa progressiva);
 Síndromes Miastênicas Congênitas/Hereditárias (SMC)
- Grupo heterogêneo de distúrbios da junção neuromuscular que
não são autoimunes, mas decorrem de mutações genéticas que
podem alterar qualquer componente da junção neuromuscular,
alterando a função da terminação nervosa pré-sináptica ou as
várias subunidades do AChR (principalmente a subunidade epsilon
– 75% dos casos) ou da AChE;
- Apresentam muitas das manifestações clínicas da miastenia
gravis autoimune, como a fraqueza e a fatigabilidade dos
músculos esqueléticos, podendo ter o mesmo padrão de
progressão e distribuição desses sintomas, porém esses se iniciam
na lactância ou na segunda infância;
- Possui pesquisa de anticorpos anti-AChR negativa;
- Para determinar o defeito congênito com precisão deve-se
realizar uma análise molecular;
 Miastenia Induzida por Fármacos
- Penicilamina – medicamento usado no tratamento da esclerodermia ou da artrite reumatóide que pode resultar em miastenia gravis
autoimune verdadeira, com fraqueza leve – recupera-se em semanas ou meses após a suspensão do medicamento;
- Antibióticos Aminoglicosídeos ou Procainamida – exacerbam a fraqueza em pacientes miastênicos e em pacientes normais, quando em doses
muito altas, podem gerar fraqueza neuromuscular;
**também pode ser causada por curare, quininas e aminoglicosídeos**
 Síndrome Miastênica de Lambert-Eaton (SMLE)
- Distúrbio pré-sináptico da junção neuromuscular causado por autoanticorpos dirigidos contra os canais de cálcio tipo P/Q nas terminações
nervosas motoras, de modo a reduzir a liberação de ACh a partir das terminações nervosas – detectados por radioimunoensaios;
- Afeta principalmente os músculos proximais dos membros inferiores e os nervos cranianos (em 70% dos pacientes -> ptose palpebral e
diplopia), podendo causar fraqueza semelhante à da miastenia gravis;
- Geralmente esses pacientes apresentam tumor associado, sendo o câncer de pulmão de pequenas células o mais comum -> desencadeia a
resposta autoimune;
**o diagnóstico da SMLE permite o diagnóstico e remoção precoce do tumor**
Diagnóstico diferencial -> os pacientes com SMLE têm reflexos diminuídos ou abolidos e alterações autonômicas, como boca seca e
impotência;
teste eletrodiagnóstico – em baixas frequências de estimulação repetida gera-se resposta inicial de baixa amplitude com respostas
decrescentes (semelhante a miastenia gravis), porém em altas frequências ou após a realização de exercícios ocorrem respostas incrementais;
- Tratamento – plasmaférese + imunossupressão;
 Botulismo
- Causa – toxinas bacterianas potentes produzidas por cepas da Clostridium botulinum presentes em alimentos inadequadamente preparados,
que clivam enzimaticamente proteínas específicas essenciais para a liberação de ACh da terminação nervosa motora, de modo a interferir na
transmissão neuromuscular;
- Sintomas nos lactentes – fraqueza muscular (pode se disseminar pra os membros), fraqueza bulbar (semelhante à miastenia), diplopia,
disartria, disgafia, ausência de sinais e sintomas sensoriais, possível insuficiência respiratória, diminuição dos reflexos com o progredir da
doença, íleo paralítico, constipação, retenção urinária, pupilas dilatadas ou pouco reativas, boca seca;
Diagnóstico diferencial -> demonstração da toxina no soro por bioensaio;
teste eletrodiagnóstico – revela bloqueio neuromuscular pré-sináptico com redução dos potenciais de ação musculares compostos (PAMC),
que aumenta de amplitude após estimulação repetitiva de alta frequência;
- Tratamento – suporte ventilatório, nutrição, profilaxia para trombose venosa profunda, administração de antitoxina;
 Neuroastenia
- Síndrome de fadiga semelhante à miastenia, porém sem origem orgânica;
- Manifestações – sintomas subjetivos de fraqueza e fadiga(significa cansaço ou apatia e não redução da força muscular com esforço
repetitivo), teste muscular revela liberação brusca ou fraqueza voluntária típicas dos distúrbios não orgânicos;
- Causas – anormalidades da função tireoidiana, como hipotireoidismo e hipertireoidismo;
- Diagnóstico diferencial – provas de função tireoidiana;
 Lesão Expansiva Intracraniana
- Pode comprimir os nervos, gerando diplopia que simule os sintomas da miastenia gravis;
- Diagnóstico diferencial – ressonância magnética de crânio e órbitas;
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e. TRATAMENTO

- Objetivos: controle dos sintomas

motores, diminuição das exacerbações,
aumento do período de remissão e
tratar as crises miastênicas;
- É altamente efetivo, melhorando o
prognóstico dos pacientes miastênicos e
possibilitando uma vida normal
plenamente produtiva, na maioria dos
casos;
**sua cura efetiva permaneçe
inalcançável**
- Seus efeitos podem ser melhorados por
administração de neostigmina ou outros
fármacos anticolinesterásico, que
provocam o acúmulo de quantidades
maiores que o normal de acetilcolina no
espaço sináptico;
 Medicamentos Anticolinesterásicos
- Mecanismo de ação – bloqueia a colinesterase (enzima que degrada a acetilcolina liberada da placa motora);
- Melhores efeitos em miastênicos com anticorpos anti-AChR, não sendo tão benéficos para os miastênicos com anticorpos anti-MuSK;
- Geram melhora parcial na maioria dos pacientes miastênicos (raros casos de melhora completa);
- Efeitos colaterais – diarréia, cólica abdominal, salivação, náuseas, fraqueza (em casos de overdose de anticolinesterásicos, podendo gerar a
crise colinérgica);
**devem ser usados em baixas doses e em casos de acometimento apenas dos músculos oculares**
 Piridostigmina
- Agente colinesterásico mais utilizado;
- Ação da dose oral – começa a agir em 15 a 30 minutos e permanece por cerca de 3 a 4 horas;
- Dose e frequência – deve ser ajustada conforme as necessidades de cada paciente – geralmente inicia-se com 30 a 60 mg 3 ou 4 vezes ao dia,
tendo dose máxima de 120 mg a cada 4 a 6 horas;
 Imunossupressão
- É efetiva em praticamente todos os pacientes com miastenia gravis, sendo que poucos pacientes são capazes de permanecer inteiramente
sem agentes imunossupressores;
- Reservada para casos de miastenia gravis generalizadas ou refratárias às abordagens iniciais básicas;
Plano terapêutico e escolha de medicamentos – norteada pelos riscos e benefícios relativos para cada paciente, pela urgência do tratamento e
pelos objetivos a curto, médio e longo prazos;
Melhora imediata – administração de Imunoglobulina intravenosa ou de plasmaférese;
Médio prazo – glicocorticóides, ciclosporina ou tacrolimo – produz melhora clínica em 1 a 3 meses;
Longo prazo – azatioprina e micofenolato de mofetil – começam após meses ou até um ano;
**rituximabe – pacientes com anticorpos anti-MuSK**
 Glicocorticoides
- Melhoram a fraqueza miastênica na maioria dos pacientes;
- Prednisona – deve ser administrada em dose única (diminui os efeitos adversos), iniciando-se com dose baixa de 15 a 25 mg/dia (reduz o
enfraquecimento precoce) e aumentando-a aos poucos em 5 mg/dia com intervalo de 2 a 3 dias até atingir a melhora clínica substancial ou a
dose de 50 a 60 mg/dia (pacientes melhoram algumas semanas após atingir a dose máxima) – a dose estabelecida deve ser mantida por 1 a 3
meses e depois modificada de forma gradual para um esquema em dias alternados, mantido por 1 a 3 meses, buscando reduzir a dose a zero
ou a um nível mínimo no dia sem medicação gradualmente
- Esses pacientes devem ser acompanhados para prevenir ou tratar os efeitos colaterais adversos;
**erros mais comuns no tratamento com glicocorticóides – persistência insuficiente, redução gradual da dose de forma
precoce/rápida/excessiva, falta de atenção para prevenir os efeitos colaterais**
 Miclofenalato de Mofetil
- Medicamento efetivo e com poucos ou nulos efeitos colaterais;
- Dose: 1 a 1,5 g, 2 vezes ao dia;
- Mecanismo de ação – inibe a síntese de purinas por meio da via de novo, inibindo a proliferação de linfócitos autorreativos preexistentes;
- A melhora clínica pode ser demorada (meses ou ano), devido ao tempo de morte espontânea dos linfócitos autorreeativos preexistentes;
- Possíveis efeitos colaterais: sintomas gastrointestinais, leucopenia (raro), neoplasia maliga ou leicoencefalopatia multifocal progressiva
(muito pequeno);
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 Azatioprina
- Apesar de ser um agente imunossupressor muito utilizado na miastenia gravis, cerca de 10% dos pacientes são incapazes de tolerá-lo devido
às reações idiossincrásicas (sintomas gripais, febre, mal-estar, supressão da medula óssea ou anormalidades da função hepática);
- Dose: inicialmente inicia-se com uma dose teste de 50 mg/dia (busca visualizar possíveis efeitos colaterais), posteriormente a aumenta
gradualmente para 2 a 3 mg/kg ou até que a contagem de leucócitos caia para 3.000 a 4.000/Ul;
- A melhora clínica pode ser demorada levando de 3 a 6 meses para iniciar e um tempo superior para atingir seu pico;
- Seu efeito terapêutico pode ser adicional aos glicocorticóides ou permitir a redução de sua dose;
**não deve ser conciliado ao alopurinol (trata hiperuricemia), uma vez que esses compartilham a via de degradação, podendo gerar uma
supressão grave da medula óssea em função do aumento dos efeitos da azatioprina**
 Inibidores da Calcineurina, Cliclosporina e Tacrolimo (FK506)
- Apresentam efeito benéfico mais rápido que a azatioprina;
- Pode ser usado isoladamente ou empregado como adjuvante dos glicocorticóides para permitir a redução da dose do esteróide;
- Dose ciclosporina – 4 a 5 mg/kg/dia em duas doses iguais;
- Dose tacrolimo – 0,07 a 0,1 mg/kg/dia em duas doses iguais;
- Efeitos colaterais – hipertensão arterial e nefrotoxicidade;
 Rituximabe
- Anticorpo monoclonal que se liga à molécula CD20 sobre os linfócitos B;
- Efetivo no tratamento de doenças autoimunes (inclusive na miastenia gravis, com anticorpos anti-MuSK) e de linfomas de células B;
- Dose – 375 mg/m² administrado por via intravenosa em 4 infusões semanais ou 1 g por via intravenosa em duas ocasiões com 2 semanas de
intervalo;
 Ciclofosfamida
- Indicação – paciente com miastenia gravis refratária ao tratamento ideal com agente imunossupressores convencionais;
- Em altas doses pode induzir um benefício prolongado por reiniciação do sistema imune, pois elimina os linfócitos maduros, porém preserva
os precursores hematopoiéticos;
- Para manter o efeito benéfico há a necessidade de imunoterapia de manutenção;
 Timectomia
 Remoção Cirúrgica do Timoma
- É necessária devido à possibilidade de disseminação local do tumor;
 Timectomia Como Tratamento para Miastenia Gravis
- Em até 85% dos pacientes ocorre melhora da miastenia (ocorre em meses ou anos), podendo conduzir a remissão livre de medicação em 35%
desses;
- Oferece benefício a longo prazo ao reduzir ou eliminar a necessidade de tratamento clínico contínuo;
- Possível indicação devido aos baixos riscos e aos benefícios potenciais - pacientes com miastenia generalizada, entre a puberdade e os 55
anos de idade;
**pacientes com crianças, com mais de 55 anos, com fraqueza limitada aos músculos oculares e com anticorpos anti-MuSK não respondem tão
bem à timectomia**
**Hipóteses sobre o mecanismo pelo qual a timectomia gera a melhora clínica: remove os antígenos do receptor de acetilcolina (pois o timo
possui células mióides muito semelhantes às dos músculos voluntários), remove a produção de anticorpos anti-AChRs, remove células T
auxiliares sensibilizadas (essas facilitam a produção de anticorpos pelos linfócitos periféricos do sistema imune), remove células T matadoras
que atuam diretamente contra a placa motora e/ou removem um provável fator tímico que atua diretamente na placa motora ou na ativação
do sistema complemento**
 Plasmaférese
- Separa o plasma que contém os anticorpos patogênicos das células sanguíneas, devolvendo estas ao paciente;
- Mecanismo – realiza-se um ciclo de 5 trocas (3 a 4 litros por troca) durante 10 a 14 dias;
- Reduz a curto prazo os anticorpos anti-AChR, gerando melhora clínica;
- Indicação – pacientes em estado grave ou para melhorar o estado do paciente antes de alguma cirurgia;
 Imunoterapia – Imunoglobulina Intravenosa (IgIV)
- É dirigida contra as células B produtoras de anticorpos ou contra as células T auxiliares, porém seu mecanismo de ação é desconhecido;
**não tem efeito consistente sobre a quantidade mensurável de anticorpos anti-AChR circulantes*
- Indicação – pacientes em período difícil de fraqueza miastênica ou para melhorar o estado do paciente antes de alguma cirurgia;
**raras vezes deve ser usada como tratamento a longo prazo no lugar da terapia imunossupressora planejada, uma vez que a imunoterapia
produz benefício apenas intermitente e não reduz a resposta autoimune subjacente**
- Dose – 2 g/kg durante 5 dias (400mg/kgdia), podendo ser administrada em 3 a 4 dias;
- Resposta – gera melhora em 70% dos pacientes durante o tratamento ou no prazo de 1 semana , permanecendo por semanas ou meses;
- Efeitos colaterais – cefaléia, sobrecarga hídrica, meningite asséptica (rara) ou insuficiência renal;
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 Tratamento da Crise Miastênica

- Deve ser realizado em unidade de terapia intensiva;
- Excluir a crise colinérgica - deve-se interromper de forma temporária os agentes anticolinérgicos;
- Infecção intercorrente – exige tratamento imediato devido ao comprometimento das defesas mecânicas e imunológicas do paciente –
tratamento: antibioticoterapia (precoce e efetiv)a, assistência respiratória (preferencialmente não invasiva com pressão positiva bifásica) e
fisioterapia respiratória);
- A plasmaférese e a imunoglobulina intravenosa são úteis para acelerar a recuperação;
f. MEDICAMENTOS QUE DEVEM SER EVITADOS EM PACIENTES MIASTÊNICOS

- Nem todos os pacientes apresentam

reações adversas a todos esses
medicamentos, porém esses devem ser
evitados sempre que possível;
**quando necessário o emprego desses
medicamentos os pacientes miastênicos
devem ser observados atentamente**

g. AVALIAÇÃO DO PACIENTE COM MIASTENIA

- A reavaliação deve ser realizada 1 semana e 1 ano após o
tratamento, utilizando a classificação de Osserman e Genkins;
- Permite avaliar: eficácia do tratamento, efeitos colaterais dos
fármacos e estado clínico do paciente;
- Deve-se considerar a história dos sintomas desde a última
consulta e os achados no exame físico;
- Testes clínicos – tempo de sustentação dos braços abzidos para a
frente por até 5 minutos completos, capacidade vital forçada,
amplitude dos movimentos oculares e tempo até o aparecimento
da ptose durante o olhar para cima;
- Deve-se realizar o exame muscular manual e a dinamometria
quantitativa dos músculos dos membros;
**pode-se aplicar um formulário com perguntas sobre a evolução
recente**
- Avaliação dos exames periódicos de modo sistemático – o
aumento do nível de anticorpos anti-AChR é uma confirmação
sobre a efetividade do tratamento e o aumento desses na fase de
redução de medicamento prediz exacerbação clínica;
10. REFERÊNCIAS
- GUYTON, A. C. Tratado de Fisiologia Médica. 12. ed. Cap. 6 e 7;
- KASPER, D. L. et al. Medicina Interna de Harrison. 19. ed. Cap. 461;
- BRASIL. Ministério da Saúde. Portaria nº 1.169, de 19 de novembro de 2015. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Miastenia Gravis;
- ALMEIDA, Fábio Henrique Souza et al . Miastenia gravis análise de 90 casos tratados com timectomia myasthenia gravis. Acta Cir. Bras., São Paulo , v. 15, supl.
2, p. 53-56, 2000 . Available from <http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-86502000000600016&lng=en&nrm=iso>. access on 26
Feb. 2021. https://doi.org/10.1590/S0102-86502000000600016;
- BIZARRO, Marisa Benigno et al . Miastenia gravis, o diagnóstico no olhar: relato de um caso. Rev Port Med Geral Fam, Lisboa , v. 33, n. 6, p. 402-406, dez.
2017 . Disponível em <http://www.scielo.mec.pt/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2182-51732017000600004&lng=pt&nrm=iso>. acessos em 26 fev. 2021;