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Farmacologia do Sistema Nervo Autónomo

- Fármacos que actuam no Sistema Nervoso Parassimpático

5ª Aula Teórica_24.Outubro.2018
Ana Serralheiro
SUMÁRIO
1ª PARTE
- Sistema Nervoso Autónomo
- Definição e Caracterização
- Sistema Nervoso Autónomo vs Sistema Nervoso Somático
- Revisão Anatomofisiológica
• Constituição
• Localização
• Caracterização Anatómica, Histológica e Funcional
- Funções
- Mediadores e Co-mediadores Químicos
- Influxo Nervoso até aos Órgãos Efectores

Ana Serralheiro
SUMÁRIO
2ª PARTE
- Farmacologia do Sistema Nervoso Parassimpático
- Síntese, Armazenamento e Libertação de Acetilcolina
- Receptores Colinérgicos
- Efeitos Mediados pela Acetilcolina
- Inactivação da Acetilcolina
- Mecanismos Gerais de Acção dos Fármacos Sobre o SNParassimpático
• Parassimpaticomiméticos vs Parassimpaticolíticos
- Acção pré-sináptica e pós-sináptica
 Efeitos
 Indicações Terapêuticas
 Toxicidade
 Contra-indicações

Ana Serralheiro
1ª PARTE

Sistema Nervoso Autónomo


Ana Serralheiro
SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO
Jacob Winslow
(Séc. XVIII)
- Nervos com natureza “simpática” na medida em que
regulariam as “simpatias” do organismo, estabelecendo a
harmonia entre diversos órgãos de funcionamento não
dependente da vontade

John Langley
(Séc. XIX)
- Primeira definição do conceito de SNAutónomo para o
conjunto dos sistemas simpático e parassimpático, definindo o
seu significado: neurónios e fibras nervosas que transportam
eferências para todos os tecidos, excepto o músculo
esquelético.
• A inervação eferente de todos os outros tecidos é caracterizada pela
presença de dois neurónios que apresentam uma sinapse ganglionar
Ana Serralheiro
SISTEMA NERVOSO AUTÓNOMO

“Sistema de integração, recebendo impulsos de centros localizados


no SNC, estabelecendo conexões com a vontade, as informações
chegadas da periferia, as emoções, o equilíbrio hormonal, etc., e o
funcionamento da circulação, da motilidade dos órgãos ocos, dos
aparelhos GI e genito-urinário, da secreção exócrina (parcialmente
endócrina), dos músculos lisos de outros órgãos, etc., que comanda
e coordena”
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SN AUTÓNOMO vs SN SOMÁTICO

Ana Serralheiro
SN AUTÓNOMO vs SN SOMÁTICO

CARACTERÍSTICAS SOMÁTICO ANTÓNOMO


Acção Voluntária Involuntária
Músculo liso, músculo cardíaco e
Órgão Efector Músculo Esquelético
glândulas
Composição Um único neurónio Neurónio pré-ganglionar + gânglio +
nervosa efector neurónio pós-ganglionar
Neurotransmissor Acetilcolina Acetilcolina ou Noradrenalina
Efeito Excitatório Excitatório ou inibitório
Centros de homeostasia localizados
Controlo Cérebro no cérebro: tronco cerebral,
hipotálamo e bolbo raquidiano

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SNA – ANATOMOFISIOLOGIA
ANATOMIA – COMPOSIÇÃO
Todas as vias nervosas vegetativas são interrompidas antes de atingirem os órgãos
efectores por meio de uma sinapse entre duas células nervosas que se localiza num
gânglio. Deste modo distinguem-se:
 Neurónio pré-ganglionar – corpo celular numa célula do SNC
 Neurónio pós-ganglionar – corpo celular localizado no gânglio

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SNA – ANATOMOFISIOLOGIA
ANATOMIA – LOCALIZAÇÃO
SNA – ANATOMOFISIOLOGIA
ANATOMIA – LOCALIZAÇÃO As fibras nervosas (pré-ganglionares) do
Sistema Parassimpático primeiro neurónio parassimpático estão
contidas em grande parte dos nervos
cranianos, provindo igualmente de alguns
segmentos da medula sagrada

Nervos
Órgão Efector
Pré-ganglionares
Músculo circular da íris e
Nervo Craniano III
músculo ciliar do olho
Glândulas lacrimais, nasais e
Nervo Craniano VII
salivares submaxilares

Nervo Craniano XIX Parótida

Coração, Pulmões, Esófago,


Estômago, Intestino Delgado,
Nervo Craniano X
Cólon proximal, Fígado, Vias
(Nervo Vago) Biliares, Segmento proximal dos
ureteres
Cólon descendente, Sigmóide,
Nervos Sagrados II, III
Recto, Segmento inferior dos
(I e IV) ureteres, Bexiga e Órgãos sexuais
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SNA – ANATOMOFISIOLOGIA
ANATOMIA – LOCALIZAÇÃO
Sistema Simpático
Os corpos celulares do neurónio pré-
ganglionar encontram-se na medula espinal
tóraco-lombar (T1-T12 e L1-L3) e os seus
axónios estabelecem ligação com os gânglios
pertencentes à cadeia látero-vertebral tóraco-
lombar, onde terminam. Nestes gânglios
localiza-se o corpo celular do neurónio pós-
ganglionar que se irá dirigir aos órgãos
efectores.

Existem axónios pré-ganglionares (que provêm


do 10º e 11º segmentos torácicos) que não
terminam em gânglios, formando os Nervos
Esplâncnicos com fibras que terminam na
medula da Glândula Supra-renal (comporta-se
como gânglio mas sem axónio pós-ganglionar)
SNA – ANATOMOFISIOLOGIA
CARACTERIZAÇÃO ANATOMO-HISTOLÓGICA – SIMPÁTICO VS PARASSIMPÁTICO

Fibras Pré-ganglionares → Mielinizadas e relativamente grossas


Fibras Pós-ganglionares → Amielínicas e mais finas
SNA – ANATOMOFISIOLOGIA
CARACTERIZAÇÃO ANTOMOFISIOLÓGICA – SIMPÁTICO VS PARASSIMPÁTICO
CARACTERÍSTICAS SIMPÁTICO PARASSIMPÁTICO
Comprimento Axónios
 Pré-glanglionares Curtos Longos
Curtos
(os gânglios localizam-se na vizinhança
 Pós-ganglionares Longos
imediata dos órgãos a que se destinam ou
no próprio órgão)
Generalizada e Difusa Localizada
(cada axónio pré-ganglionar (cada axónio pré-ganglionar articula-se
Tipo de Resposta
articula-se com diversos corpos apenas com um único corpo celular nos
celulares nos gânglios) gânglios)

- O corpo celular do axónio pós-ganglionar recebe impulsos provenientes de + do que um neurónio


pré-ganglionar com um determinado grau de diferenciação, i.e., veicula prioritariamente
estímulos excitatórios ou inibitórios, sendo o comportamento do axónio o resultado do
somatório desses estímulos
- O produto da secreção das células da medula supra-renal é directamente lançado na circulação
SNA – FUNÇÕES
A maior parte das estruturas efectoras tem dupla enervação, recebendo terminais
simpáticos e parassimpáticos com acção de sinal oposto

Excepções: Vasos, baço e


glândulas sudoríparas
(desprovidas de enervação
parassimpática)

Ana Serralheiro
SNA – FUNÇÕES

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SNA – FUNÇÕES
De uma forma geral, a função do SNA é a manutenção da homeostasia pela
regulação e integração das actividades vegetativas, algumas das quais apresentam
ritmos intrínsecos (ex: contracção cardíaca, actividade propulsiva GI)

SN AUTÓNOMO

SN SIMPÁTICO SN PARASSIMPÁTICO

Sistema de adaptação Sistema de regulação permanente do


a situações de urgência nível de actividade vegetativa

Divisão E: Divisão D:
Exercício, Excitação, Digestão, Defecação
Emergência e Embaraço e Diurese

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SNA – FUNÇÕES

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SNA – FUNÇÕES
Sendo sistemas antagónicos, é necessário manter um balanço entre os dois
para que seja garantido um estado de equilíbrio dinâmico

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SNA – MEDIADORES QUÍMICOS

Igualmente entre as
terminações do nervo
esplâncnico e a medula
supra-renal

Excepção: Entre as
terminações das fibras pós-
ganglionares simpáticas e as
glândulas sudoríparas - Ach
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SNA – CO-MEDIADORES QUÍMICOS
Substâncias endógenas libertadas dos terminais nervosos vegetativos pelo influxo nervoso e que influenciam o efeito da
mediação química colinérgica e/ou adrenérgica, modulando a transmissão sináptica e/ou neuroefectora

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SNA – INFLUXO NERVOSO
TRANSMISSÃO DO INFLUXO NERVOSO ATÉ AOS ÓRGÃOS EFECTORES
1) Condução Axonial – Potencial de Acção

Potencial de repouso = -70 mv


[K+]axónio > [K+]extracelular

Estimulação nervosa acima do limiar de


excitabilidade -Potencial de Acção:
1) Despolarização - ↑súbito da
permeabilidade da membrana
axonial ao Na+
2) Repolarização por ↑
permeabilidade ao K+
3) Regresso ao potencial de repouso

Activação de regiões adjacentes (em


repouso) promovendo a propagação do
potencial de acção, ou seja, do influxo
nervoso

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SNA – INFLUXO NERVOSO
TRANSMISSÃO DO INFLUXO NERVOSO ATÉ AOS ÓRGÃOS EFECTORES
2) Libertação do Mediador Químico
A chegada do potencial de acção aos terminais nervosos condiciona a libertação do
mediador químico, previamente sintetizado e armazenado nos terminais nervosos,
promovendo a activação dos receptores vegetativos

3) Activação dos Receptores


Tipo transmembranar e metabotrópicos (acoplados à proteína G)
Da activação dos receptores resulta o desencadeamento de uma série de reacções
físico-químicas a nível celular que se traduzem:
 Transmissão sináptica (gânglios)
 Libertação de catecolaminas para a circulação (medula supra-renal)
 Acção fisiológica, característica de cada órgão efector

Ana Serralheiro
SNA – INTERESSE FARMACOLÓGICO
Os Fármacos podem intervir nas diversas fases do percurso do influxo
nervoso dos centros nervosos até aos órgãos efectores

 Condução axonial (bloqueio dos Anestésicos Locais)


 Síntese, armazenamento, libertação ou inactivação do mediador
 Activação dos receptores
 Fenómenos intracelulares no órgão efector

Ana Serralheiro
2ª PARTE

Farmacologia do Sistema Nervoso


Parassimpático
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SISTEMA COLINÉRGICO
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERTAÇÃO DE ACETILCOLINA
1) Síntese de Ach
Colina + Acetil-coA

Acetiltransferase

Acetilcolina

2) Armazenamento de Ach em vesículas


por meio de um transportador (VAT),
juntamente com co-mediadores
(Peptídeos, ATP e Proteoglicano)

3) Libertação de Ach das vesículas


Abertura dos canais de Ca2+

↑Ca2+

4) Interacção Ach-Receptor
5) Degradação pela Acetilcolinesterase
Ana Serralheiro
VAT, transportador de Ach vesicular
RECEPTORES COLINÉRGICOS

RECEPTORES COLINÉRGICOS

MUSCARÍNICOS NICOTÍNICOS
(activados pelo alcalóide da (activados pelo alcalóide da
Amanita muscaria – MUSCARINA) Nicotiana tabacum – NICOTINA)

- Músculo liso intestinal - Gânglios vegetativos


(simpáticos e parassimpáticos)
- Músculo liso vascular
- Medula supra-renal
- Músculo circular da íris
- Músculo estriado
- Vias urinárias
- SNC
- Brônquios
- Músculo cardíaco
- Glândulas exócrinas NM NN
- SNC (algumas regiões)

M1 M2 M3

M4 M5
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RECEPTORES COLINÉRGICOS

(gânglios, córtex cerebral,


hipocampo e glândulas)

(estriado)

(endotélio vascular, neurónios SNC)

(gânglios e medula supra-renal)

(músculo esquelético)

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EFEITOS MEDIADOS PELA ACh
Terminações Pós-ganglionares Terminações Pré-ganglionares

Efeitos Estimulatórios Efeitos Inibitórios Gânglios Medula Supra-renal


M1 M3 M5 M2 M4 NN
Activação da Gq Activação da Gi Activação da canais iónicos Na+/K+
Estimulação da Fosfolipase C Inibição Adenilciclase
Activação canais K+
Despolarização
↑ IP3 e DG
↓ AMPc Activação Potencial de Acção
↑ Ca2+
↓ K+ intracelular
 Contracção músculo liso Transmissão dos Secreção de adrenalina
• Intestino  Relaxamento músculo
• Brônquios impulsos das fibras para a circulação
liso vascular
• Vias urinárias
 Inibição músculo pré-ganglionares para sanguínea
• Íris
cardíaco o segundo neurónio
 ↑ Secreção glândulas
• ↓ Automatismo
exócrinas • ↓ Frequência
• Salivares • ↓ Condutibilidade
• Gástricas • ↓ Contractilidade
• Pâncreas
• Entéricas
• Sudoríparas
• Lacrimais
• Nasofaríngeas
• Brônquicas
Ana Serralheiro
EFEITOS MEDIADOS PELA ACh

Ana Serralheiro
INACTIVAÇÃO DA ACETILCOLINA
Os mediadores químicos da actividade nervosa têm de ser rapidamente inactivados
sob pena de uma redução na capacidade de discriminação dos órgãos efectores entre
vários impulsos nervosos sucessivos

HIDRÓLISE

(neurónios, músculo estriado, placa neuromuscular)


Ana Serralheiro
FÁRMACOS SOBRE SN PARASSIMPÁTICO
FÁRMACOS COM ACÇÃO NO SN PARASSIMPÁTICO

PARASSIMPATICOMIMÉTICOS PARASSIMPATICOLÍTICOS
Efeitos análogos ao SN Parassimpático Efeitos opostos ao SN Parassimpático
sobre os órgãos efectores impedindo as respostas normais
sobre os órgãos efectores
Acção Pré-sináptica Acção Pós-sináptica
Acção Pré-sináptica Acção Pós-sináptica
↑ Libertação de Ach Directos
Interferência na Bloqueio dos
Activação directa de síntese e libertação receptores
receptores muscarínicos de Ach muscarínicos

Indirectos
Inibição da AchE,
promovendo o ↑ [Ach] na
fenda sináptica, reforçando
assim os seus efeitos

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS
FÁRMACOS PARASSIMPATICOMIMÉTICOS
Acção Pré-Sináptica

↑ Libertação Ach tetraetilamónio, carbacol

Acção Pós-Sináptica
muscarina, nicotina, pilocarpina,
Directos arecolina, metacolina, carbacol,
betanecol, aceclidina, lobelina

fisostigmina, eserina, neostigmina,


Indirectos edofónio, donazepilo, rivastigmina,
malatião*, paratião*, gás sarin*

*bloqueadores irreversíveis da AChE Ana Serralheiro


PARASSIMPATIMIMÉTICOS DIRECTOS
Alcalóides (origem natural)
Ésteres de Ácido Acético
Ésteres de Ácido Carbâmico

Carga eléctrica positiva preferencialmente localizada num átomo N

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS DIRECTOS
Metacolina, carbacol, betanecol, aceclidina, pilocarpina
 EFEITOS
 As diferenças entre os efeitos dos diversos fármacos dependem essencialmente de:
o Afinidade para os receptores muscarínicos e nicotínicos
- Carbacol: afinidade para receptores nicotínicos
- Metacolina, betanecol, aceclidina e pilocarpina: acção apenas sobre os receptores
muscarínicos
o Actividade agonista total ou parcial
- Carbacol e betanecol: agonistas totais
- Pilocarpina: agonista parcial
o Resistência à hidrólise pelas colinesterases
- Carbacol e betanecol: lentamente hidrolisados por serem ésteres carbâmicos
- Aceclidina e pilocarpina: não possuem qualquer ligação éster

 Os efeitos terapêuticos:
 Aparelho Circulatório
 Aparelho Digestivo
 Vias Urinárias
 Globo Ocular
Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS DIRECTOS
Metacolina, carbacol, betanecol, aceclidina, pilocarpina
 EFEITOS

Humor aquoso Diminuição da pressão intra-ocular (salivar, gástrica, entérica e


pancreática)

(facilitam o esvaziamento )

Os receptores muscarínicos responsáveis pelo relaxamento


da musculatura lisa dos vasos localizam-se nas células
endoteliais. A sua estimulação induz a libertação do factor
relaxante dependente do endotélio (NO) que se difunde
para as células musculares promovendo o seu relaxamento

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS DIRECTOS
Metacolina, carbacol, betanecol, aceclidina, pilocarpina
 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
 Taquicardia Paroxística Supraventricular
 Íleo Paralítico (paresia do músculo liso intestinal) Pós-operatório de intervenções
 Retenção Urinária (paresia das vias urinárias) cirúrgicas abdominais
 Glaucoma: pilocarpina e aceclidina

Embora os outros parassimpaticomiméticos


possam diminuir a pressão intra-ocular,
penetram mal na córnea, pelo que os efeitos
obtidos são mais irregulares

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS DIRECTOS
Metacolina, carbacol, betanecol, aceclidina, pilocarpina
 TOXICIDADE
Em caso de administração de doses excessivas – Activação dos receptores
colinérgicos do tipo muscarínico
 ↑ Secreções (salivar, sudorípara, brônquica e lacrimal)
 Estimulação do tubo digestivo (náuseas, vómitos, cólicas, diarreia)
 Depressão circulatória (bradicardia, hipotensão)
 Broncoconstrição e dispneia
 Miose e espasmo de acomodação (visão turva ao longe)

Terapêutica de intoxicações: Atropina (antagonista colinérgico competitivo)

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS DIRECTOS
Metacolina, carbacol, betanecol, aceclidina, pilocarpina
 CONTRA-INDICAÇÕES
Χ Asma Brônquica (broncoconstrição e ↑ secreções brônquicas)
Χ Hipertiroidismo (fibrilhação auricular)
Χ Insuficiência Coronária (hipotensão com ↓ perfusão miocárdica)
Χ Úlcera Péptica (↑ secreção gástrica)

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS INDIRECTOS
Fisostigmina, eserina, neostigmina, edofónio, donazepilo,
rivastigmina, malatião, paratião, gás sarin
Inibição* das enzimas capazes de destruir a Ach, promovendo
a sua acumulação em maior quantidade e durante mais tempo
ao redor dos receptores → Potenciação dos efeitos da Ach
sem acção directa sobre os receptores

*Reversível: Fisostigmina, eserina, neostigmina,


edofónio, donazepilo, rivastigmina
Irreversível: Malatião, paratião, gás sarin
Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS INDIRECTOS
Fisostigmina, eserina, neostigmina, edofónio, donazepilo,
rivastigmina, malatião, paratião, gás sarin
 EFEITOS
 O organismo possui uma quantidade de enzimas (colinesterases) muito grande,
aparentemente em largo excesso relativamente às estritas necessidades fisiológicas.
Razão pela qual os efeitos farmacológicos dos inibidores das colinesterases só
começam a ser observados quando cerca de metade (e às vezes 80%) da enzima está
bloqueada
 Sobreponíveis aos provocados pelos parassimpaticomiméticos directos
 Aparelho Digestivo: neostigmina (↑peristaltismo e secreção)
 Globo Ocular

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS INDIRECTOS
Gás sarin

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS INDIRECTOS
Gás sarin

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS INDIRECTOS
Fisostigmina, eserina, neostigmina, edofónio, donazepilo,
rivastigmina, malatião, paratião, gás sarin
 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
 Íleo Paralítico (paresia do músculo liso intestinal): neostigmina
 Retenção Urinária (paresia vesical): neostigmina
 Glaucoma: eserina
 Miastenia Gravis (falta de força por perturbação ao nível da transmissão
neuromuscular): neostigmina, piridostigmina, ambenónio [potenciação dos efeitos
nicotínicos]
 Doença de Alzheimer (deficiência de neurónios colinérgicos funcionantes no núcleo
laterobasal): fisostigmina, donezepilo e rivastigmina

Ana Serralheiro
PARASSIMPATIMIMÉTICOS INDIRECTOS
Fisostigmina, eserina, neostigmina, edofónio, donazepilo,
rivastigmina, malatião, paratião, gás sarin
 TOXICIDADE
Resulta do bloqueio quase total das enzimas responsáveis pela inactivação da Ach, sendo a
sintomatologia dependente da acumulação de quantidades excessivas de Ach em vários locais do
organismo. O quadro tóxico é particularmente intenso e grave com os inibidores irreversíveis
 Miose e Espasmo de acomodação
 Hipersecreção nasal (rinorreia) e brônquica
 Náuseas, vómitos, cólicas, diarreia
 Sudação
 Fasciculações musculares, fraqueza muscular (músculos respiratórios) – intoxicações
graves devido à activação de receptores nicotínicos
 Ansiedade, agitação, perturbações de memória, alterações na fala, convulsões e
coma
 Morte (por falência respiratória e cardíaca)

Ana Serralheiro
PARASSIMPATICOLÍTICOS
FÁRMACOS PARASSIMPATICOLÍTICOS
Acção Pré-Sináptica
hemicolínio, troxónio
Bloqueio Transporte Colina
trietilcolina

↓ Libertação de Ach Mg2+, toxina botulínica


Acção Pós-Sináptica
atropina, escopolamina, butilescopolamina,
pirenzepina, telenzepina, propantelina, ipatrópio,
tiotrópio, glicopirrolato

Ana Serralheiro
PARASSIMPATICOLÍTICOS
Toxina Botulínica “BOTOX”
Acção
Pré-Sináptica

*SNAP – synaptosome-associated proteins Ana Serralheiro


PARASSIMPATICOLÍTICOS
Atropina, escopolamina, butilescopolamina, pirenzepina,
telenzepina, propantelina, ipatrópio, tiotrópio, glicopirrolato
 EFEITOS
Midríase sem resposta Atropina e Escopolamina
reflexa ao estímulo (atravessam facilmente a BHE)
nervoso, paralisia da
acomodação (visão ao
perto turva), ↑ pressão
intra-ocular Brometo ipatrópio

↓ secreção muco e Pirenzepina


actividade ciliar

Pirenzepina

Ana Serralheiro
PARASSIMPATICOLÍTICOS
Atropina, escopolamina, butilescopolamina, pirenzepina,
telenzepina, propantelina, ipatrópio, tiotrópio, glicopirrolato
 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS
 Úlcera Péptica (↓ secreção gástrica): pirenzepina
 Pancreatite Aguda (↓ secreção pancreática): metantelina e propantelina
 Cólicas e Espasmos
 Espasmo Vesical e Incontinência: oxibutinina
 Asma Brônquica (broncodilatação): brometo de ipatrópio
 (Midríase): cloridrato de homatropina, cloridrato de ciclopentolato, tropicamida,
atropina
 Doença de Parkinson (↓ tremor e sialorreia): triexifenidilo, benztropina, prociclidina
 Enjoo do Movimento: escopolamina

Ana Serralheiro
PARASSIMPATICOLÍTICOS
Atropina, escopolamina, butilescopolamina, pirenzepina,
telenzepina, propantelina, ipatrópio, tiotrópio, glicopirrolato
 TOXICIDADE
Efeitos Centrais Efeitos Periféricos
 Excitação  Secura de boca, pele e mucosas
 Agitação psicomotora  Perturbações visuais (impossibilidade de
 Confusão mental ver ao perto)
 Delírio  Midríase e fotofobia
 Descoordenação motora  Taquicardia
 Convulsões  Retenção urinária e distensão
abdominal
 Atraso esvaziamento gástrico

Ana Serralheiro
PARASSIMPATICOLÍTICOS
Atropina, escopolamina, butilescopolamina, pirenzepina,
telenzepina, propantelina, ipatrópio, tiotrópio, glicopirrolato
 CONTRA-INDICAÇÕES
Χ Glaucoma (↑ pressão intra-ocular)
Χ Hipertrofia Prostática (retenção urinária)
Χ Asma Brônquica associada a hipersecreção brônquica

Ana Serralheiro

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