12/11/2022

CARDIOLOGIA – MED0099

ANAMNESE E EXAME FÍSICO – AULA 1

 A anamnese é a melhor fonte de informaçõ es sobre uma possível doença
cardiovascular
 Reconhecer os sinais e sintomas dessas doenças é de suma importâ ncia para
o diagnó stico correto e para a melhor oferta de tratamentos ao paciente
O exame físico, acompanhado de uma detalhada histó ria, pode nos ajudar muito na
hora de identificar possíveis patologias. No resumo deste capítulo, passaremos pelos
principais sintomas e achados clínicos no exame físico da cardiologia.

SINTOMAS PRINCIPAIS
1. DISPNEIA - caracterizada como sensaçã o consciente e desconfortá vel do ato de
respirar. Pode ser referida pelos pacientes como “falta de ar”, “cansaço”, “fô lego
curto” ou “dificuldade para respirar. Apresenta-se sob duas formas:
- Subjetiva – aquela sentida pelo paciente
- Objetiva – evidenciada pela alteraçã o dos movimentos respirató rios e uso
de musculatura acessó ria
É normal que ocorra dispneia apó s exercícios prolongados ou extenuantes, mas deve
ser considerada anormal quando ocorrer em REPOUSO ou situaçõ es nas quais o
esforço nã o é suficiente para gerar a dispneia. Apesar de ser um sintoma sensível, é
pouco específico, já que se associa a uma grande gama de doenças.

Nos pacientes com dispneia cardíaca, podemos relacionar com congestã o vascular e
intersticial pulmonar (o ingurgitamento vascular e a transudaçã o de líquidos para a
mucosa fazem com que haja SIBILOS na ausculta pulmonar!)
 Apó s entender o mecanismo, devemos entender o desenvolvimento desse sintoma:

Aguda Crô nica

Embolia
Pulmonar I.C crô nica

Pneumotó rax Gravidez

Edema Agudo Obesidade

de Pulmã o

Pneumonia Anemia

Obstruçã o
aguda das vias Derrame
respirató rias Pleural Biletarel

É importante sempre pensar em diagnó sticos diferenciais! Dentre as doenças

cardíacas que mais cursam com dispneia, a mais frequente é a insuficiência cardíaca.
A dispneia, nesse caso, é crô nica e ocorre aos esforços.

(Classificação funcional NYHA de insuficiência cardíaca)

ANOTAR DEPOIS AS DIFERENTES POSIÇÕ ES E RESPIRAÇÃ O DE CHEYNE STOKES

2. DOR TORÁ CICA – Mesmo sendo um sintoma de doença cardíaca, a dor torá cica
possui diversas origens (pleura, esô fago, aorta, mediastino, estô mago,
diafragma). Para ajudar no diagnó stico diferencial, podemos usar o mnemô nico
SOCRATES!

S – Site (onde é a dor?)

O – Onset (como e quando começou a dor? O que estava fazendo?)
C – Character (como é a dor? Pungente? Opressiva? Em queimaçã o?)
R – Radiates (é localizada? Se espalha?)
A – Associated symptons (sente mais alguma coisa? Ná usea? Vô mitos?)
T – Timing (quanto tempo dura essa dor?)
E – Exacerbating/relieving (Algo piora ou melhora a dor?)
 S – Severity (obter escala de dor 1-10)

ABREVIATURA DOS AMINOÁ CIDOS ESSENCIAIS

Lembrando que a Arginina possui uma funçã o especial no crescimento infantil, pois
estimula a liberaçã o do hormô nio do crescimento pela glâ ndula pituitá ria.

PROTEÍNAS
As proteínas podem ser classificadas quanto sua conformaçã o: Globulares ou
Fibrosas; e pelos produtos da hidró lise: simples ou conjugada;
As proteínas possuem diferentes níveis estruturais, sendo eles:
  Primá ria – diz respeito a sequência dos aminoá cidos na cadeia peptídica
 Secundá ria – se refere ao arranjo espacial dos aminoá cidos adjacentes na
cadeia polipeptídica (alfa-hélice e folha-β)
 Terciá ria – todos os aspectos do enovelamento da proteína (3d)
 Quaterná ria – caso uma proteína tenha mais de uma cadeia polipeptídica,
tem a ver com o arranjo espacial das cadeias na proteína.
As proteínas fibrosas possuem cadeias arranjadas em longos filamentos de
estruturas 3ª simples, já que é formado apenas por um tipo de estrutura 2ª (alfa-
queratina)
Já as proteínas globulares possuem forma esférica de cadeias, geradas a partir de
diversas estruturas 2ª (maior quantidade de proteínas no corpo). Cada proteína
globular possui estrutura diferente, adaptada a sua funçã o bioló gica. Os
Aminoá cidos Pro, Gly, Thr e Ser tendem a formar curvaturas que auxiliam o
enovelamento.
Proteínas solú veis terã o aminoá cidos POLARES agrupados na superfície, e apolares
no interior.
Proteínas de membrana terã o aminoá cidos apolares em sua superfície.
Também dividimos a estrutura globular pelo seu padrã o de enovelamento:
1. Motivo ou estrutura supersecundá ria é o padrã o que envolve combinaçõ es
de estruturas secundá rias, podendo ser todo alfa, todo β, alfa β intercalados
ou alfa β separados (em alguns casos, 1 motivo está em toda proteína).
2. Domínio é formado pela combinaçã o de motivos, independentemente
está vel. Em gera, proteínas pequenas possuem apenas um domínio.
As estruturas sã o mantidas por forças específicas, como as ligaçõ es iô nicas (entre
grupos carregados), pontes de H (atraçã o entre H, O e N), pontes dissulfeto (une 2
cisteínas e é covalente) e hidrofó bicas (entre radicais apolares).

DESNATURACAO PROTEICA
Quando a estrutura nativa da proteína (com funçã o bioló gica) é alterada,
ocasionando perda de funçã o. A ú nica estrutura nã o alterada na desnaturaçã o é a
primá ria.
Os agentes desnaturantes podem ser físicos:

 Alteraçã o da temperatura (mais comum)

 Raio x
 Ultrassom
Ou químicos:

 Á cidos e bases fortes (pH’s extremos afetam a carga da proteína) -> No pH

á cido (muitos pró tons) a proteína se desnatura pois os pró tons podem ser
captados pelos radicais ionizá veis, no pH bá sico ela se desnatura pela
liberaçã o de pró tons afim de neutralizar o meio bá sico (poucos pró tons).
  Detergentes
 Ureia
 Á lcool e acetona
Uma proteína desnaturada pode sofrer com a reduçã o da solubilidade, aumento da
digestibilidade e perda da atividade bioló gica (enzimas, hormô nios, anticorpos...)

AS CHAPERONAS
As chaperonas sã o proteínas que auxiliam muitas outras proteínas para um
enovelamento correto. Sã o proteínas do estresse, e ligam-se a cadeias polipeptídicas
parcial ou incorretamente dobradas, impedindo sua agregaçã o. Também facilitam os
mecanismos de enovelamento correto, garantindo um microambiente adequado
para ele ocorrer, à s custas da hidrolise de ATP.
Aumentam a velocidade do enovelamento por limitarem o nú mero de vias nã o
produtivas disponíveis. Podem dobrar corretamente uma proteína desdobrada, ou
degradá -las caso nã o consigam se dobrar, podendo auxiliar no arranjo até de
proteínas oligoméricas. Nos humanos, as principais sã o as Hsp70 e as chaperoninas
(Hsp60). Há chaperonas citosó licas e organelares.
Podem ser constitutivas (sempre expressas na célula) ou induzidas (através do
estresse).
Os níveis aumentados dessas proteínas do estresse dã o a célula meios para
identificar e facilitar o redobramento das proteínas afetadas negativamente, facilitar
a eliminaçã o de proteínas defeituosas e facilitar a síntese e maturaçã o de novas
proteínas que substituirã o aquelas destruídas pelo estresse metabó lico.

AMILOIDOSES
Quando os sistemas de controle falham, agregados intra e extracelulares que foram
inadequadamente dobrados podem formar acú mulos insolú veis, que podem ser
associados a doenças como as AMILOIDOSES.
 Sã o doenças degenerativas cuja principal característica é a deposiçã o de
agregados proteicos em determinados ó rgã os ou tecidos, devido a secreçã o
de uma proteína erroneamente enovelada
 Diabetes tipo 2, Alzheimer, Huntington e Parkinson estã o associadas ao
acú mulo de fibras amiloides.
 Pode ser gerado espontaneamente ou por uma mutaçã o em determinado
gene.
O componente que se acumula no Alzheimer é um peptídeo formado por 40-43
aminoá cidos denominado proteína Β -amiloide. A Β -amiloide deriva por clivagem de
uma proteína maior, a proteína precursora amiloide, uma proteína com um ú nico
domínio transmembrana, expressa na superfície de celular neurais e outros tecidos.
A doença da vaca louca também está relacionada ao acú mulo de proteínas mau
enoveladas. A doença de Creutzfeld-Jakob (que causa problemas neuroló gicos como
deterioraçã o do cérebro, problemas de postura, equilibro, perda da capacidade
cognitiva) é causada por uma proteína chamada PRÍON. Quando a proteína príon
assume uma conformaçã o alterada (PrPsc), ela converte as outras proteínas normais
(PrPc) na forma alterada, gerando um efeito dominó , modificando cada vez mais
proteínas e resultando no agregado proteico insolú vel. Apesar disso, descobriu-se
que o príon tem funçã o na sinalizaçã o celular. Ele ajuda a organizar sinais
extracelulares envolvidos com o amadurecimento e a formaçã o de prolongamentos
entre neurô nios, e com a proteçã o de neurô nios contra a apoptose. Além disso, ele
pode modular a resposta do sistema imunoló gico à s inflamaçõ es.
A amilina (polipeptídio amiloide das ilhotas) é um hormô nio localizado, empacotado
(enovelado) e secretado junto da insulina nas células β pancreá ticas quando a
concentraçã o de açú car no sangue aumenta. Pode ser formado um amiloide (mais
prová vel com mais concentraçã o de amilina), e quando se formam agregados demais
como resposta a elevada glicemia, nã o há enzimas suficientes para realizar a
clivagem do agregado para formar a amilina, fazendo com que ele se acumule. O
amiloide pode coletar amilina tanto dentro das ilhotas como fora da célula, iniciando
uma cascada de apoptose e matando as células β através de um mecanismo ainda
nã o identificado (acredita-se que eles rompem a membrana da célula). Agora, sem
células Β , a insulina nã o é produzida e há a Diabetes tipo 2.

CLASSIFICAÇÃ O DE PROTEÍNAS E MODIFICAÇÕ ES PÓ S-

TRADUCIONAIS
As proteínas podem ser classificadas pela sua conformaçã o ou pelos produtos de sua
hidró lise.
No que tange a conformaçã o, podem ser:

 Fibrosas – formato cilíndrico, com baixa solubilidade em á gua e funçã o

principalmente estrutural, como colá geno e queratina
 Globulares – formato esférico, relativamente solú vel em á gua e com funçõ es
variadas, entre elas enzimá tica, transportadora, hormonal, receptora e
reguladora de expressã o gênica.
Quanto aos produtos de hidrolise, podem ser:

 Simples – constituídas apenas por aminoá cidos.

Albumina Sérica (secretada pelo fígado, maior proteína do plasma humano =
60% das proteínas plasmá ticas), que transporta compostos hidrofó bicos no
sangue como ácidos graxos e esteroides.
As globulinas com funçã o de transporte.
Queratina
Histonas
 Conjugadas – possuem em sua estrutura aminoá cidos e compostos de
origem nã o proteica. A porçã o proteica se chama apoproteina, enquanto o
 composto nã o proteico se chama grupo prostético e juntos eles formam a
holoproteina.
Glicoproteínas sã o aquelas que possuem glicídios ligados covalentemente
como grupo prostético. Pode ser uma simples Ose ou até oligossacarídeos
lineares e ramificados. A maior parte das proteínas com funçã o extracelular
sã o glicoproteínas.
Ex: imunoglobulinas (produzidas pelos linfó citos B). Glicoproteínas de
membrana (receptores de hormô nios, transporte e reconhecimento célula-
célula). Mucinas (lubrificantes bioló gicos protetores presentes no trato
gastrointestinal e aparelho urogenital).
O Colá geno é uma glicoproteína fibrosa e rígida, com uma sequência tri
peptídica que se repete Gly-X-Pro ou Gly-X-Hyp (é a proteína mais
abundante do corpo humano). Ele possui baixo valor nutricional pois tem
baixa quantidade de aminoácidos essenciais.

Fosfoproteínas sã o as que contêm um grupo fosfato nos resíduos de Serina,

Treonina ou Tirosina. Isso pode fazer com que a proteína assuma
conformaçõ es ativas ou inativas (especialmente em enzimas). O fosfato é
originado do ATP.
Lipoproteínas possuem, como grupo prostético, um lipídio. O VLDL, LDL e
HDL sã o as principais classes lipoproteicas.
Metaloproteínas sã o proteínas cujo grupo prostético contém um metal ligado
diretamente aos aminoácidos.
Cromoproteínas sã o similares as metaloproteinas, porém o metal do grupo
prostético está ligado a componentes do grupo. A Mioglobina e Hemoglobina
sã o cromoproteínas.

As modificaçõ es pó s-traducionais sã o alteraçõ es que ocorrem na estrutura da

proteína apó s a síntese proteica, resultando em:

 Reduçã o do tamanho da proteína

Primeiramente, temos a pré-pro-insulina, que possui uma sequência de
sinais que a direciona para o Retículo Endoplasmá tico, aonde o segmento
amino-terminal é removido, gerando a Pró -insulina com ligaçõ es dissulfeto.
A pro-insulina é direcionada ao complexo de Golgi das células Β -
pancreá ticas, onde é clivada em Insulina + Peptídeo C.
O pepsinogênio transforma-se em Pepsina através do pH bá sico do
estô mago. Ele sofre uma auto clivagem, perdendo um segmento de 44
resíduos de aminoá cidos.

 Alteraçõ es por modificaçã o covalente

 Fosforilaçã o está relacionada com as Fosfoproteínas, é o processo que ativa
ou inativa as proteínas. Tal açã o regula o metabolismo celular, e é
temporá ria, ou seja, a proteína pode estar fosforilada (através da cinase, que
adiciona fosfato) ou defosforilada (fosfatase remove o fosfato). O doador do
fosfato é o ATP.
Hidroxilaçã o ocorre em resíduos de Prolina ou Lisina no Colá geno. Na
hidroxilaçã o desses resíduos, existe um importantíssimo cofator: Ascorbato,
ou Ácido Ascórbico.
Relembrando que o colá geno é constituído por um tri peptídeo. A
Hidroxiprolina presente no colá geno só pode ocupar a posiçã o Y (Gly-X-Y),
sendo o ácido ascó rbico fundamental na hidroxilaçã o da prolina, a sua falta
leva à uma falha na formaçã o de Hyp e, consequentemente, a instabilidade da
molécula de colá geno e degeneraçã o tecidual, causando o ESCORBUTO.
Glicosilaçã o é a ligaçã o de oses ou cadeias de glicídios à uma estrutura
proteica. Ocorre principalmente em proteínas com funçã o extracelular. Ex:
Ligaçã o N-Glicosídica e Ligaçã o O-Glicosídica.
A glicosilaçã o da Hemoglobina (HbA) no monitoramento do diabetes.

PROPRIEDADES GERAIS DAS PROTEÍNAS

As proteínas possuem 4 propriedades gerais, sendo elas:

 Cará ter anfó tero: ora funcionam como ácidos, ora como bases. É uma
consequência da presença de grupamentos ionizá veis (NH3+ e -COO-). O
cará ter depende do pH do meio (em meio ácido, a proteína fica protonada,
 em meio bá sico, fica dissociada). O poder tamponante de uma proteína será a
soma do poder tamponante dos radicais -R de seus resíduos de aminoá cidos.
Os Aminoácidos que podem se desassociar = Tirosina, Cisteína, Aspartato,
Glutamato, Arginina, Lisina e Histidina possuem radicais que podem estar
dissociados ou protonados.
 Característica de eletró lito: as proteínas possuem cargas (positivas ou
negativas) devido a existência de grupos ionizá veis!
 Ponto isoelétrico: é o pH no qual a proteína apresenta mesmo nú mero de
cargas positivas e negativas (forma isoelétrica). No ponto, a proteína
apresenta-se com menor solubilidade, devido a aproximaçã o das moléculas e
formaçã o de agregados moleculares que precipitam a soluçã o.

 Solubilidade depende de fatores intrínsecos, como:

1. Pontes de H – a quantidade de pontes de H que os grupos polares da
proteína podem formar com a á gua. Atraçã o íon-dipolo entre á gua e
substâ ncias polares ionizá veis e dipolo-dipolo entre á gua e substâ ncias
polares nã o-ionizá veis.

E fatores extrínsecos, como:

2. pH do meio: quanto mais pró ximo o pH estiver do Ponto Isoelétrico (pI)
menor será a solubilidade, pois as forças repulsivas se diminuem, e elas
formam agregados proteicos que se precipitam (PROTEÍNA PRECIPITA
NO pI)

3. Concentraçã o de eletró litos no meio (efeito da forca iô nica): quando há

uma baixa concentraçã o de sais, há uma interaçã o entre os íons salinos e
cargas da proteína, o que aumenta a solubilidade (>nú mero de cargas>
nº de moléculas de á gua na ionosfera) SALTING IN.
Quando aumenta a quantidade de sais, há uma competiçã o entre íons
salinos e cargas da proteína pela á gua, o que diminui a solubilidade
(gerando um precipitado por desidrataçã o) SALTING OUT.
 4. Solventes orgâ nicos: aqueles miscíveis em á gua (etanol, acetona)
diminuem a solubilidade das proteínas pelo abaixamento da constante
dielétrica da soluçã o. Gera um precipitado pois as moléculas de proteína
se atraem.

5. Temperatura: entre 0 e 40ºC, um aumento da temperatura aumenta a

energia cinética, facilitando a interaçã o com o solvente e a solubilizaçã o
da proteína. Acima de 40ºC, os movimentos sã o tã o intensos que afastam
os grupamentos, aproximando se de outros com os quais se associam,
entã o, desnaturando e precipitando a proteína.

FUNÇÕ ES DAS PROTEÍNAS

As funçõ es de muitas proteínas envolvem a ligaçã o reversível, transitó ria com
outra molécula, e essa se chamará ligante. As proteínas estruturais nã o
necessariamente ligam-se. Um ligante pode ser qualquer molécula, inclusive
outra proteína. A natureza transitó ria dessa ligaçã o possibilita ao organismo
responder de forma rápida e reversível a alterações metabólicas e ambientais.

O ligante entã o liga-se ao sítio de ligação da proteína, sendo a ligaçã o

complementar e específica. Essa ligaçã o ajusta a conformaçã o da proteína,
tornando-a mais firme. Isso se chama encaixe induzido.
As diferentes funçõ es exercidas pelas proteínas sã o:

 Estrutural – sustentaçã o do tecido conjuntivo, muscular, pele cabelo e unhas

(colá geno, elastina e queratina)
 Motora – transporte intracelular (microtú bulos) e motilidade do sistema
contrá til muscular (actina e miosina)
 Hormonal – sinalizaçã o celular, secretados por células endó crinas (insulina)
 Enzimá tica – catalisadores bioló gicos, aceleram 99% das reaçõ es do nosso
organismo
 Defesa – anticorpos sã o proteínas produzidas pelos linfó citos-B
(imunoglobulinas iGg)
 Transporte – transporte de moléculas especificas no sangue (hemoglobina)
 Reserva – fornecimento de aminoá cidos necessá rios à nutriçã o animal
(caseína e ovoalbumina). Seres humanos nã o tem proteínas de reserva,
apenas um pool de aminoá cidos na célula, que sã o direcionados para a
síntese proteica e produçã o de energia (glicose)
 Nucleoproteínas – associadas ao DNA, auxiliam seu empacotamento,
controlando a expressã o gênica (induçã o e repressã o)
 Proteínas de Membrana – podem ser integrais ou periféricas. Podem servir
para reconhecimento celular, canal iô nico e receptor de membrana. O
receptor para o 1º mensageiro é importantíssimo, sendo os mensageiros
sinais químicos: hormô nios e neurotransmissores. Sinais que sã o
hidrossolú veis e polares nã o conseguem atravessar a membrana, entã o
precisam de receptores para eles (insulina, adrenalina e glucagon sã o
 exemplos de sinais). Esses 2 ú ltimos estã o associados a uma proteína G
(periférica) envolvida na resposta celular quando a adrenalina ou o glucagon
se ligam aos receptores específicos. Esse processo chama-se transdução de
sinal. Podem também ser transportadoras ou carreadoras, levando
substâ ncias polares que nã o conseguem atravessar a membrana, como a
glicose (os transportadores sã o chamados de GLUT, em especial GLUT2 e
GLUT4).

HEMOGLOBINA
A hemoglobina é a proteína que transporta o oxigênio na corrente sanguínea, já
que o O2 é pouco solú vel em soluçã o aquosa, e nã o consegue ser transportado
para os tecidos em quantidade suficiente para respiraçã o celular, se estiver
apenas dissolvido no plasma. Na verdade, o O2 nã o consegue se difundir pelos
tecidos em distâ ncias superiores a alguns milímetros.

FERRO E O GRUPO HEME

A ligaçã o é exercida pelo ferro ou pelo cobre, mas especialmente pelo ferro,
quando associado ao grupo HEME.
A Hb é uma cromoproteína (lembrando, metal do grupo prostético ligado a
componentes do grupo, ao invés de ligado ao aminoá cido). O HEME é constituído
de uma estrutura orgâ nica complexa (protoporfirina IX, nã o será cobrado na
prova), ligado a um ferro no estado FERROSO (Fe2+). Uma porfirina é um anel
pirró lico unido por pontes de metileno. No estado férrico, nã o há ligaçã o com o
oxigênio.
O á tomo de ferro possui 6 ligaçõ es, 4 de coordenaçã o com nitrogênios, e 2
perpendiculares ao anel (1 com nitrogênio de um resíduo de histidina proximal,
1 com o O2). Sã o os nitrogênios que impedem a conversã o do Fe2+ em Fe3+.
A ligaçã o do oxigênio gera mudanças na propriedade eletrô nica do ferro,
levando a uma alteraçã o na COR do sangue. Sangue vermelho-roxo (venoso, 64%
de hemoglobina com oxigênio) e sangue vermelho-brilhante (96% hemoglobina
saturada com oxigênio).
GLOBINAS
Sã o uma família de proteínas com significativa semelhança na estrutura primaria
e terciaria, com funçã o de ligarem-se ao oxigênio. Existem pelo menos 4 tipos de
globinas:
1. Mioglobina – facilita a difusã o do oxigênio no tecido muscular (armazena
o O2 nos mamíferos marinhos, em casos de mergulhos prolongados)
 2. Neuroglobina – se expressa em neurô nios, protegendo o cérebro da
hipó xia (baixos níveis de O2) e da isquemia (restriçã o de suprimento de
sangue)
3. Citoglobina – encontrada em altos níveis nas paredes dos vasos
sanguíneos, controla os níveis de ó xido nítrico, importante para o tô nus
dos vasos.
4. Hemoglobina – transporta o oxigênio no sangue, é a Ú NICA tetramérica.
ERITRÓ CITOS
Quase todo o oxigênio ligado a hemoglobina é transportado por ela nos
eritró citos. Os hemocitoblastos (células tronco) produzem células filhas, que
produzem grande quantidade de hemoglobina. Em seguida, as células filhas
expulsam o núcleo e depois as organelas intracelulares (mitocôndria e RE),
transformando-se em ERITRÓCITOS.

Sã o células vestigiais, que duram apenas 120 dias, com funçã o de carregar a
hemoglobina dissolvida no citosol. A concentração de hemoglobina é altíssima,
aproximadamente 34% do peso total dessas células.

AS DIFERENTES HEMOGLOBINAS

A hemoglobina normal é formada por 2 tipos diferentes de cadeias de globinas.

Como cada uma das 4 cadeias possui uma bolsa hidrofó bica, cada Hb transporta
4 moléculas de oxigênio. Existem 4 globinas de importâ ncia clínica: alfa, β, gama
e delta. Essa estrutura quaterná ria é mantida por interações hidrofóbicas, iônicas
e de hidrogênio.
A hemoglobina fetal tem sua síntese iniciada na quinta semana de gestaçã o, e
adultos ainda tem resquícios dessa hemoglobina.
HEMOGLOBINA GLICADA
A adiçã o da glicose na hemoglobina ocorre no resíduo de Valina N-terminal das
cadeias β, e a quantidade dessa hemoglobina depende da quantidade de glicose
presente no sangue. O fato do eritró cito dura 120 dias indica que a concentraçã o
de Hb-glicada será a média glicêmica do período de 100-120 dias antes do teste.
Quanto maior a glicemia, maior a porcentagem de Hb-glicada.
Esse teste traz vá rios benefícios, especialmente no acompanhamento do
paciente diabético, avaliando o sucesso do tratamento. A glicaçã o, no entanto,
tem pouco efeito na funçã o da hemoglobina.

ESTADOS TENSO E RELAXADO

Antes da hemoglobina ligar-se ao oxigênio, ela se chama desoxiemoglobina, onde
o estado T é mais está vel e predominante. Quando ela se liga ao oxigênio, este
gera uma mudança conformacional para o estado R, tornando o grupo Heme
mais planar.
A hemoglobina precisa ligar-se ao oxigênio nos pulmõ es, e liberá-lo nos tecidos
(pressã o alta e baixa). Ela consegue isso através da cooperatividade do oxigênio.
A ligaçã o cooperativa é manifestada pela curva sigmoide (curva que reflete a
transiçã o do estado de baixa afinidade para o estado de alta afinidade, é uma
curva híbrida). Proteínas ALOSTÉRICAS (muitas conformaçõ es) sã o as que
possuem comportamento cooperativo.

EFEITO BOHR E HALDANE, E OS ELEMENTOS QUE SE LIGAM À HB

O efeito Bohr representa o efeito do pH e da concentraçã o de CO2 sobre a ligaçã o
e liberaçã o do O2 da hemoglobina:
Todo tecido produz á cido, como o H2CO2 (a partir do CO2 do ciclo de Krebs,
respiraçã o celular). Uma parte desse CO2 produzido é captado pelos eritró citos, e
a enzima anidrase carbônica hidrata o CO2, produzindo H2CO3, esse que se
dissocia, formando bicarbonato e hidrogênio. O hidrogênio entã o reduz o pH do
sangue junto aos tecidos (o á cido lá tico também reduz o pH do sangue).
Quando esse pH nos tecidos diminui, os íons de hidrogênio podem se ligar a
qualquer resíduo de aminoá cido da hemoglobina (mas liga-se em especial ao
His146 da subunidade β), protonando as histidinas e auxiliando a estabilizaçã o
da desoxiemoglobina no estado T. À medida que a concentraçã o de H+ aumenta,
a protonaçã o da His146 promove liberaçã o do O2, por ter favorecido a transiçã o
para o estado T. O aumento de CO2 na circulaçã o periférica diminui a afinidade
da Hb pelo oxigênio, pois o CO2 liga-se como CARBAMATO ao grupo N-terminal
da b-globina, formando CARBAMINOEMOGLOBINA. o H liberado contribui para
o efeito Bohr. A carboxilaçã o diminui a afinidade da Hb pelo O2. As cargas
negativas dos carbamatos formam pontes salinas que auxiliam na estabilizaçã o
do estado T, liberando O2 da Hb.

O efeito Haldane trata do contrá rio, da afinidade nos pulmõ es:

Nos pulmõ es, a oxigenaçã o da Hb desloca CO2 sanguíneo para os alvéolos. Isso
ocorre, pois, a Hb nos pulmõ es atua como á cido forte. Maior acidez equivale à
 uma menor tendência a juntar-se ao CO2, promovendo a liberaçã o dos íons H+,
que por sua vez ligam-se aos íons bicarbonato, formando o á cido carbô nico. Esse
á cido dissocia-se em H2O e CO2 dissolvido, que é liberado no sangue. O CO2
dissolvido passa para o estado gasoso e vai para os alvéolos, depois para o ar
(expiraçã o).

Ou seja, a hemoglobina transporta oxigênio, gá s carbô nico e íons hidrogênio. A

ligaçã o do hidrogênio e do gá s carbô nico tem relaçã o inversa com a ligaçã o do
oxigênio.

(No tecido, baixo pH e altos níveis de CO2 reduzem afinidade da Hb pelo

oxigênio, liberando-o nos tecidos)

(Nos pulmõ es, o CO2 é exalado e o pH do sangue aumenta, o que aumenta a

afinidade da Hb pelo oxigênio, aumentando também sua concentraçã o)

O 2,3 -BIFOSFOGLICERATO (bpg) é um composto formado a partir da via glicolítica,

com alta concentração nos eritrócitos. Ele reduz MUITO a afinidade da Hb pelo
oxigênio. A concentração dele é aumentada na hipóxia e em grandes altitudes,
facilitando liberação do o2 para tecidos. Ao nível do mar, o sangue libera 40% do
oxigênio disponível p transporte. O BPG diminui a afinidade, tirando O2 da reserva
de sangue e enviando para os tecidos.

O CO também se liga a hemoglobina, no mesmo local do oxigênio. Além disso,

quando o CO se liga, a afinidade pelo O2 aumenta, liberando pouco oxigênio para os
tecidos. Daí a toxicidade do CO. A ligação com o CO é 250x maior que a ligação com
o O2. O complexo chama-se CARBOXIEMOGLOBINA.

ANEMIA FALCIFORME E HEMOGLOBOBINOPATIA C

É uma hemoglobinopatia. É a doença hereditá ria de maior prevalência no
mundo!
Nessa doença, os eritró citos têm formato de foice. Tal formato se dá pela troca,
na cadeia de β -globina, na posiçã o 6, de um Glutamato (negativamente
carregado) por uma Valina (hidrofó bica e apolar). Essa alteraçã o é nã o-
conservativa, gerando uma β -globina mutante com 2 cargas negativas a menos
na Hb (alfa2β 2). Devido ao ponto de contato hidrofó bico, as Hb falcêmicas vã o
 se associando e formando agregados proteicos na forma de fibras insolú veis (gel
semissó lido).
Os polímeros de HbS (como é chamada) injuriam os eritró citos, levando ao:

 Dano no citoesqueleto da membrana

 Reduçã o de concentraçã o de cá tions e á gua
 Distribuiçã o alterada de lipídios na membrana

Ou seja, deformam e enrijecem a membrana celular eritrocitá ria.

Esses eritró citos têm também tendência de se aderir as paredes do endotélio e

outras células do sangue, causando vaso-oclusão e, consequentemente, anó xia
(falta de o2) e isquemia das regiõ es vizinhas.

Alguns eritró citos danificados sofrem destruiçã o intravascular, liberando Hb

demais na circulaçã o, o que causa um prejuízo da homeostase, provocando
vasoconstriçã o, dano oxidativo e eventos pró -inflamató rios. Ocorre entã o a
formaçã o de trombos, acidose e infarto de ó rgã os.

Ocorre apenas em indivíduos homozigó ticos. Curiosamente, em indivíduos

heterozigó ticos, o alelo confere resistência a formas letais da malá ria! Pois o
agente se falciza com mais facilidade, sendo rapidamente fagocitado pelo baço.
(Essa doença é detectada pelo teste do pezinho). A hemoglobinopatia C ocorre
por mutaçã o na posiçã o 6 do gene da cadeia β da hemoglobina, ocorrendo
substituiçã o do aminoá cido GLUTAMATO pelo aminoá cido LISINA.

ENZIMAS
Sã o biocatalisadores que regulam a velocidade de todos os processos
fisioló gicos, com especificidade. Estã o divididas em 6 classes, quanto ao tipo de
reaçã o catalisada:
1. Oxirredutases – transferência de elétrons.
2. Transferases – transferência de grupamentos químicos.
3. Hidrolases – reaçõ es de hidrolise.
4. Liases – adiçã o de grupos em ligas duplas ou remoçã o de grupos com a
formaçã o de ligas duplas.
5. Isomerases – transferem grupos dentro de uma mesma molécula para
forma isô meros.
6. Ligases – formaçã o de ligaçõ es pelo acoplamento da clivagem do ATP
(ADP + Pi)
As enzimas possuem propriedades comuns, as quais sã o:

 Sítio Ativo – É a regiã o formada a partir da aproximaçã o das cadeias

laterais de aminoá cidos na estrutura primá ria da enzima. É aqui que o
substrato se liga, formando o complexo ENZIMA-SUBSTRATO. A ligaçã o é
 do tipo NÃ O-COVALENTE. Nele, possuímos AA’s auxiliares, além de
poder ter componentes nã o proteicos, como cofatores e coenzimas.
 Eficiência Catalítica – As enzimas atuam em pequenas concentraçõ es
com alta eficiência. Elas aumentam de 103 a 108 vezes a velocidade das
reaçõ es. 1 molécula de enzima pode transformar de 100 a 1000
moléculas de substrato em produto por segundo. O nú mero de
TURNOVER é a quantidade de substrato transformado em produto por
segundo por molécula de enzima.
 Especificidade – Enzimas atuam com um ou alguns poucos substratos
específicos relacionados, catalisando apenas um tipo de reaçã o. O
conjunto de enzimas produzidas por uma determinada célula define
quais as vias metabó licas dela. Existe ainda a especificidade por grupos
(um dos fragmentos deve ser específico).
 Apo/Holoenzimas – Algumas enzimas precisam de ajudantes para
funcionar. Aparte das ribozimas (RNA’s catalíticos), todas as outras
enzimas de formato proteico podem ser divididas em simples
(apoenzimas) e conjugadas (holoenzimas, que são apoenzimas + cofator
ou coenzima).
 Regulaçã o – Enzimas podem ser ativadas ou inibidas, para que a
velocidade de formaçã o do produto responda as necessidades da célula!
 Localizaçã o – Muitas enzimas estã o localizadas em organelas específicas
dentro das células. Isso garante o meio favorá vel para a reaçã o e
organiza as milhares de enzimas presentes nas células dentro de vias
definidas.

FUNCIONAMENTO DE ENZIMAS
Podemos classificar o funcionamento em 2 bases diferentes, sendo elas:
1. Alteraçã o da energia de ativaçã o – Quando um substrato A deseja virar produto
B, ele precisa atingir o ESTADO DE TRANSIÇÃ O (nível de energia mais alto,
momento molecular aonde ligaçõ es se quebram ou formam). A energia
necessá ria para atingir esse estado se chama ENERGIA DE ATIVAÇÃ O. As
enzimas oferecem uma rota alternativa a esse estado, com uma menor energia
livre de ativaçã o; A fó rmula é K = kt/h. e-G++RT. As enzimas reduzem a energia de
ativaçã o sem alterar o equilíbrio da reaçã o.

2. Química do Sítio Ativo – Ele interage com o substrato, mesmo nã o sendo

receptáculo passivo dele. Ele emprega vá rios mecanismos químicos para facilitar
a conversã o de substrato em produto. O sítio ativo atua como molde flexível
(encaixe induzido!) que se liga ao substrato em uma estrutura geométrica
similar ao ET ativado da molécula. A interaçã o da enzima com o substrato no
sítio ativo, durante a formaçã o do ES, fornece a energia necessá ria para reduzir a
EA e forçar o substrato. Podem ser feitas ligaçõ es covalentes entre enzimas e
substratos, além de ligaçõ es fracas nã o-covalentes como iô nicas, hidrofó bicas ou
de hidrogênio. A formaçã o de cada interaçã o fraca no ES vem junto de uma
 pequena quantidade de energia livre, e a energia total liberada é a ENERGIA DE
LIGAÇÃ O. Essa é a maior fonte de energia que abaixa a energia de ativaçã o.
Contribui tanto para catá lise quanto para especificidade, pois ambos provêm do
mesmo fenô meno: o sítio é organizado para interagir com determinado
substrato e com nenhuma outra molécula de mesma intensidade. A
especificidade deriva das interaçõ es fracas entre enzima e substrato.
A energia de ligaçã o diminui a liberdade de movimento, mantendo o substrato
na orientaçã o apropriada com a enzima; essa dessolvata o substrato,
compensando termodinamicamente qualquer distorçã o, redistribuindo elétrons
e provocando mudanças conformacionais na enzima quando está se liga ao
substrato, alinhando os grupos catalíticos funcionais no sítio ativo.

CINÉ TICA ENZIMÁ TICA

É a medida da velocidade das reaçõ es e o estudo dos fatores que alteram essa
velocidade. Os fatores podem ser divididos em:

 Natureza proteica:
1. pH – Em cada caso há o “pH ó timo” (estado iô nico ideal para ligaçã o
da enzima com substrato), que é pró ximo ao pH do local aonde a
enzima se encontra!
2. Temperatura – Entre 0 e 50 graus vive a maioria dos seres vivos.
Acima de 50 graus a maioria das proteínas globulares sã o
desnaturadas.
 Decorrentes da formaçã o do complexo ES (quando pH e Temp. estã o
ó timas)
1. Concentraçã o da enzima – A velocidade da reaçã o é proporcional à
concentraçã o da enzima (grá fico y = 2x)
2. Concentraçã o de substrato – Uma curva hiperbó lica, à medida que
aumenta a concentraçã o de substrato, a velocidade aumenta até
atingir um platô (limite), apó s X quantidade de substrato, as enzimas
irã o saturar, ou seja, nã o adianta colocar mais substrato! A
velocidade será considerada de Primeira Ordem quando a
concentraçã o ainda afetar a velocidade (antes dos valores de X) e de
Ordem Zero quando nã o afetar mais (quando valor passar de X).
3. Presença de cofator – algumas enzimas só funcionarã o com
cofatores.
4. Poder catalítico – similar a eficiência catalítica.
5. Afinidade da enzima pelo substrato – Da cinética Michaeliana
(K2+K3/K1 = constante de Michaelis), específico para cada enzima, é
a medida de afinidade do complexo ES. A constante representa a
quantidade necessá ria para que a velocidade de reaçã o seja
exatamente a metade da velocidade má xima. Quando o Km é baixo,
existe mais afinidade. Quando o Km é alto, a afinidade é baixa. Nã o se
pode calcular com exatidã o. Para contornar a inexatidã o, faz-se uma
curva duplo-recíproca: 1/V = Km/Vmax. 1/[S] + 1/Vmax.
 Existe também a cinética nã o-michaeliana, usada em enzimas alostéricas
(aquelas com muitas conformaçõ es, ativa/relaxada ou menos ativa/tensa).
Enzimas alostéricas possuem duas ou mais subunidades que interagem entre si e
exibem cooperatividade positiva. Possui grá fico de curva sigmoide. Sã o uma
forma importante de regular as vias metabó licas participando do processo de
INIBIÇÃ O POR FEEDBACK (ou seja, o produto é o pró prio inibidor da rota que o
sintetizou).

INIBIÇÃ O ENZIMÁ TICA

Inibidores enzimá ticos sã o moléculas que interferem na reaçã o enzimá tica,
diminuindo ou abolindo por completo a reaçã o. Sã o ferramentas uteis na
farmacologia e toxicologia (drogas importantes que inibem atividades
enzimá ticas)
Podemos contabilizar 2 tipos de inibiçã o:
1. Inespecífica – quando os inibidores diminuem ou interrompem a atividade
de TODAS as enzimas (ex: agentes desnaturantes)

2. Específica – quando os inibidores diminuem ou interrompem a atividade de

UMA ú nica enzima, ou UM ú nico grupo restrito de enzimas. Esse tipo de
inibiçã o ainda pode ser dividido em:
a) Irreversível, quando o inibidor se combina com um grupo funcional do
sítio ativo da enzima, formando um complexo ESTÁ VEL, que se dissocia
muito lentamente, dada sua ligaçã o covalente, modificando
quimicamente o sítio ativo ou destruindo um grupo funcional da enzima
(ex: ciclo-oxigenase e transpeptidase)
b) Reversível, quando o inibidor formar um complexo INSTÁ VEL, nã o
envolvendo modificaçõ es covalentes, e a atividade enzimá tica é
recuperada com a diluiçã o do complexo formado com o inibidor. Este
tipo é dividido em 2 categorias:
B1) Competitiva – quando o inibidor tem estrutura SEMELHANTE à do
substrato (como se ele enganasse a enzima), ligando-se no sítio ativo e
gerando o complexo EI (enzima-inibidor), semelhante ao ES, mas que
jamais formará produto! As características dessa inibiçã o sã o:
o Menor afinidade da enzima pelo substrato
o Aumento na concentraçã o necessá ria de substrato para que a
enzima funcione, fazendo com que o Km Aparente AUMENTE.
Exemplos: intoxicaçã o por metanol, revertida pela infusã o lenta
intravenosa de Etanol.
Quando mostrada em grá fico, a inibiçã o competitiva altera valores no
plano das abscissas.
B2) Nã o competitiva – quando o inibidor nã o se liga ao sítio ativo da
enzima, mas sim em um local diferente, formando um complexo terciá rio
 EIS, incapaz de formar produto. Já que nã o competem pelo sítio,
aumentos no substrato nã o afetam o efeito desse inibidor. As
características dessa inibiçã o sã o:
o Diminuiçã o da concentraçã o da enzima ativa
o Diminuiçã o da Vmax Aparente
o Iguais valores de Km e Km aparente
Quando mostrada em grá fico, a inibiçã o nã o competitiva altera valores
no plano das coordenadas.

REGULAÇÃ O ENZIMÁ TICA

Dentro de uma rota metabó lica, há pelo menos UMA enzima que terá sua
atividade regulada, e dela depende a velocidade de toda a rota. Essa enzima é
chamada de REGULATÓ RIA ou MARCAPASSO!
A regulaçã o pode ser modulada de 4 maneiras:
1. Alostericamente – as mudanças conformacionais dos estados T e R sã o
induzidas por moduladores ou efetores alostéricos. Esses moduladores
ligam-se, nã o covalentemente, ao sítio alostérico (nã o é o mesmo que sítio
ativo). A forma R tem + afinidade pelo substrato e/ou efetor positivo, tendo
assim + atividade metabó lica. A forma T tem – afinidade pelo substrato e +
afinidade pelo efetor negativo, gerando menos atividade catalítica.

2. Covalente (fosforilaçã o) – é mediada por intervençã o hormonal, regulando

inú meros processos metabó licos (1/3 das enzimas sã o reguladas por
fosforilaçã o) e envolve as proteínas quinases e fosfatases. A quinase adiciona
o fosfato (ATP é o doador) e as fosfatases removem o fosfato. A fosforilaçã o
de uma enzima pode, entã o, reduzir ou aumentar a atividade enzimá tica.

3. Clivagem proteolítica de pró -enzimas – Uma pró -enzima é uma enzima

inativa, que precissa passar por uma clivagem para se ativar. Essa clivagem
vai procovar uma mudanca conformacional que ira expor o sitio ativo da
enzima, assim ativando-a. É o caso das proteases do estô mago e do pâ ncreas,
que irao fazer a degradaçã o das proteinas da dieta. O pâ ncreas libera, no
suco pancreá tico, as proteases em forma de zimogênios, como o
tripsinogênio e o quimiotripsinogênio. O tripsinogênio é transformado em
tripsina, e também auxilia o quimiotripsinogênio a virar πtripsina, que
depois realiza autocatá lise (removendo segmentos de aa’s) formando a
quimiotripsina ativa.
 4. Controle a nível gênico – as enzimas sã o proteínas (sintetizadas através da
traducao do RNAm). As enzimas podem ser constitutivas (organismos as
possuem independente da constituiçã o do meio) ou induzidas/adaptativas
(organismos as sintetizam quando em presença do substrato). Sua produçã o
é induzida pela presenca de uma substancia adequada, chamada INDUTOR.
Na presença do indutor, há síntese proteica. Sem indutor, sem síntese.

INTRODUÇÃ O AO METABOLISMO CELULAR – Á REA 2

O metabolismo é uma atividade celular dirigida e coordenada, com a cooperaçã o
de diversos sistemas multienzimá ticos. É a soma de todas as transformaçõ es
químicas que ocorrem em uma célula ou organismo.
O metabolismo possui 4 funçõ es:
1. Obtençã o de energia química do sol ou nutrientes do ambiente;
2. Conversã o de moléculas dos nutrientes e da pró pria célula em precursores
de macromoléculas;
3. Polimerizaçã o de precursores em macromoléculas;
4. Sintetizaçã o e degradaçã o de biomoléculas de acordo com necessidade
celular;
O metabolismo é dividido em 2 grandes fases:
ANABOLISMO – fase consumidora de energia, biosintética. O anabolismo pega
moléculas precursoras e transforma-as em macromoléculas celulares.
CATABOLISMO – fase liberadora de energia, degradativa. Catabolismo pega
nutrientes energéticos e transforma em produtos sem energia.
Existem, ainda, 2 tipos de vias metabó licas:
1. Lineares, que partem de um substrato inicial que sofre alteraçõ es até se
transformar em um produto. As moléculas entre SUBSTRATO e PRODUTO se
chamam INTERMEDIÁ RIOS METABÓ LICOS.
2. Cíclicas, onde ocorre a regeneraçã o do primeiro intermediá rio, a via cíclica
inicia com a ligaçã o do substrato ao primeiro intermediá rio, e o produto sai
da via enquanto o intermediá rio se regenera (ciclo de Krebs e Ureia)
O Ciclo de Krebs é anfibólico, pois nele encontramos as 2 fases do metabolismo.
A síntese e a degradaçã o de uma molécula nã o podem estar ativas ao mesmo
tempo, e nã o podem usar as mesmas enzimas, nem mesmo os compartimentos
celulares iguais. Além disso, toda rota tem pelo menos UMA enzima mercató ria
(marcapasso), cuja atividade é regulada pelos fatores de regulaçã o vistos
anteriormente.

INTRODUÇÃ O AOS MECANISMOS DE TRANSDUÇÃ O DE SINAL

Devemos tomar conhecimento de um mecanismo chamado SINALIZAÇÃ O
CELULAR, pelo qual uma célula sinalizadora envia uma mensagem para outra,
uma célula-alvo, a fim de modificar a funçã o dessa. Essa comunicaçã o se dá
através de moléculas sinalizadoras (sinais químicos) que regularã o a atividade
das enzimas marcapasso.
Sã o 4 as etapas da sinalização celular:
1. Síntese e liberaçã o da molécula sinalizadora, pela célula sinalizadora
2. Transporte da molécula sinalizadora até a célula-alvo
3. Detecçã o do sinal químico pela célula-alvo, por meio de receptor específico
4. Modificaçã o do metabolismo, da funçã o ou desenvolvimento celular,
acionado pelo complexo sinal-receptor.

Sã o 5 os tipos de sinalização celular existentes:

1. Endócrina
a) A molécula sinalizadora é o HORMÔ NIO.
b) O hormô nio agirá numa célula-alvo distante do sítio de síntese.
c) A célula sinalizadora chama-se célula/glâ ndula endó crina.
d) O hormô nio chega até a célula-alvo pela corrente sanguínea.
e) Comunicaçã o do tipo LENTA.

2. Sináptica
a) A molécula sinalizadora é o NEUROTRANSMISSOR.
b) O neurotransmissor agirá numa célula muito pró xima do sítio de síntese.
c) A célula sinalizadora chama-se neurô nio pré-siná ptico, enquanto a
célula-alvo será a célula pó s-siná ptica (aqui, podemos ter outro
neurô nio, uma célula muscular [formando a junçã o neuromuscular] ou
uma célula endó crina [formando a junçã o neuroendó crina])
d) O neurotransmissor chega até a outra célula quando é liberado da
vesícula siná ptica, através da despolarizaçã o celular. A aproximaçã o
dessas 2 células é uma SINAPSE, e o espaço entre elas é a FENDA
SINÁ PTICA.
e) É a comunicaçã o MAIS RÁ PIDA que existe.

3. Parácrina
a) A molécula sinalizadora é um MEDIADOR LOCAL.
b) O mediador agirá em mú ltiplas células-alvo pró ximas do local de síntese.
c) Comunicaçã o do tipo RÁ PIDA.
d) Fatores de crescimento, citocinas, interleucinas e eicosanoides.
e) Alguns escritores incluem os neurotransmissores nessa categoria.

4. Autócrina
 a) A molécula sinalizadora é um MEDIADOR LOCAL (sim, mesmo nome).
b) O mediador local responderá a substâ ncias liberadas por ela mesma.
c) Comunicaçã o do tipo RÁ PIDA.
d) Usada por neonatos e embriõ es no desenvolvimento e crescimento.
e) Usada por adultos na resposta imune e inflamató ria.

5. Justácrina
a) Pode ser um canal proteico de junçõ es comunicantes (gap junctions, por
onde passam íons e metabó litos) ou proteínas ligadas à membrana que
irã o reagir com receptores de outra célula adjacente.
b) Nã o especificou a velocidade, mas pela proximidade das células,
assumimos que deve ser RÁ PIDA.
c) O fator de crescimento epidérmico (EGF) se utilizam desse tipo de
comunicaçã o.

Agora que a nossa célula-alvo detectou a presença do sinal, por meio da ligaçã o
com o receptor, precisamos entender como ela irá TRADUZIR essa ligaçã o feita
entre o sinal químico e o receptor. Para isso, existem 6 características da
transduçã o de sinal:

1. Especificidade – O receptor possui uma afinidade e especificidade pelo seu

ligante. A especificidade ocorre por meio de uma complementariedade
estereoquímica entre o ligante e o sítio de ligaçã o do receptor. Ela é mediada
por ligaçõ es nã o-covalentes, e essa interaçã o promove uma mudança
conformacional no receptor, que irá ativá -lo, mudando sua atividade
bioló gica. Por exemplo, a presença de um ligante em um receptor de canal
iô nico irá abrir o canal para que haja a passagem de determinados íons!!
A medida da afinidade é dada por Kd (constante de dissociaçã o, lembrar que
é metade da ocupaçã o má xima dos ligantes nos sítios – Bmá x). Quanto
MAIOR o Kd = MENOR afinidade. MENOR Kd = MAIOR afinidade.

2. Amplificaçã o do Sinal – Quando enzimas ativam enzimas, aumentando o

nú mero de moléculas geometricamente na cascata. Como exemplo, pense
num Ú NICO sinal que ativará 1 enzima. Essa enzima ativará 3 enzimas, e
cada uma dessas enzimas ativará mais 3 enzimas, criando assim um
ESQUEMA DE PIRÂ MIDA celular!

3. Modularidade – Proteínas sinalizadoras sã o MODULÁ VEIS! Elas possuem

uma característica de AFINIDADE MULTIVALENTE (ou seja, podem
reconhecer diferentes proteínas e moléculas e interagir com elas, formando
diversos complexos de sinalizaçã o). Assim, a célula pode misturar e
 combinar um conjunto de moléculas sinalizadoras, formando complexos
proteicos e multienzimá ticos com diferentes FUNÇÕ ES ou LOCALIZAÇÕ ES
dentro da célula. Os pontos de contato dessas proteínas sã o os SÍTIOS
FOSFORILADOS.

4. Adaptaçã o (Dessensibilizaçã o) – Esse efeito ocorre quando um sinal químico

está continuamente ligado ao seu receptor. A ativaçã o do receptor por essa
ligaçã o dispara um circuito de RETROALIMENTAÇÃ O (feedback), que desliga
o receptor (inativa-o por modificaçã o covalente, por exemplo) ou remove-o
da superfície celular (por internalizaçã o e degradaçã o do complexo ligante-
receptor). Isso ocorre para que a célula continue sensível quando houver
uma nova liberaçã o do sinal químico, e possa responder a esse sinal.

5. Integraçã o – A capacidade do sistema de receber mú ltiplos sinais e produzir

uma resposta UNIFICADA, adequada as necessidades da célula ou organismo.
Pense que o sistema pode receber dois sinais diferentes, com efeitos opostos.
Ele irá unir os dois sinais, formando uma resposta homeostá tica.

6. Resposta Localizada – Quando os componentes de um sistema de sinalizaçã o

estã o localizados numa mesma estrutura celular específica, a célula pode
regular o processo localmente, sem afetar outras regiõ es. A resposta é breve
e local pois o mensageiro é destruído pela enzima antes mesmo de se
difundir pela célula.

Existem 2 tipos de mecanismos de transduçã o:

1. Receptores Intracelulares, que interagem com pequenas moléculas
hidrofó bicas que conseguem se difundir na membrana e entrar na célula.
Esses receptores podem ser citoplasmáticos ou nucleares. No caso dos
citoplasmá ticos, a ligaçã o com o ligante ativa o receptor, deslocando o
complexo para dentro do nú cleo. Quando ativados, ambos os receptores
atuam como fatores de transcrição gênica, junto ao DNA, regulando a
expressã o de genes específicos. Como exemplo, os receptores
citoplasmá ticos para glicocorticoides e os nucleares para a vitamina D.

2. Receptores de superfície de Membrana, que interagem com moléculas

hidrofílicas. Sã o proteínas que geralmente possuem 1 domínio extracelular,
1 domínio de ligaçã o para o ligante, 1 ou mais domínios intermembrana (em
α-hélice) e 1 domínio intracelular, que irá disparar a cascata de sinalizaçã o.
Esses têm efeito imediato a níveis de íons e ativadores/inibidores
enzimá ticos, mas sã o lentos quanto à expressã o gênica.

TRANSDUÇÃ O DE SINAL E SÍNTESE DA INSULINA

 A insulina é uma molécula hidrofílica, portanto, sabemos que seu receptor se
encontra na membrana celular. É uma proteína hormonal formada por 51
resíduos de AA’s, distribuídos em 2 cadeias (cadeia A com 21 resíduos e cadeia B
com 30 resíduos). Essas cadeias sã o unidas por 2 pontes dissulfeto. A insulina é
produzida no Pâ ncreas, por 1 dos 3 agrupamentos de células endó crinas das
ILHOTAS DE LANGERHANS (células β-Pancreá ticas), dessa maneira:
Passo 1) A pré-pró -insulina (precursor inativo) é convertida em pró -insulina, no
RER, através da remoçã o da SEQUÊ NCIA SINALIZADORA (segmento amino-
terminal), e da formaçã o de 3 ligaçõ es DISSULFETO.
Passo 2) No complexo de Golgi, um segmento correspondente ao PEPTÍDEO-C
(conector) é removido da molécula, formando a insulina MADURA.
Lembrando, a insulina começa como uma proteína com 4 partes (cadeia A, B,
sequência sinalizadora e peptídeo-c), e remove 2 partes por meio de proteó lises.

EFEITOS GERAIS DA INSULINA

Esses podem ser agrupados em 4 grandes categorias:
1. Reversã o da fosforilaçã o estimulada pelo glucagon;
2. Estimulaçã o da fosforilaçã o de certas enzimas;
3. Açã o como fator de crescimento, com efeito estimulador sobre a síntese
proteica;
4. Estimulaçã o da captaçã o de glicose e aminoá cidos pelas células;

Lembrando, a açã o da insulina é HIPOGLICEMIANTE, e responde a

HIPERGLICEMIA. Ela se dá em minutos apó s a exposiçã o de células β-
Pancreá ticas ao aumento da concentraçã o da glicose. Quando o nível abaixa, ela
é retirada do sangue pelo fígado, onde será degradada.
CARREADORES DA GLICOSE (GLUT2 E GLUT4)
As células β-Pancreá ticas expressam um carreador específico da glicose GLUT2,
que possui baixa afinidade por ela. Assim, a glicose só entrará numa célula β-
Pancreá tica quando estiver em ALTA CONCENTRAÇÃ O no sangue. Além disso, as
células β-Pancreá ticas expressam a Glicoquinase (isoforma da Hexoquinase), uma
enzima que também tem baixa afinidade pela glicose. Essas enzimas sã o
responsá veis por prender a glicose no interior das células, adicionando um
fosfato no carbono 6 dela.
Já as células ADIPOSAS, MUSCULARES ESQUELÉ TICAS E CARDÍACAS, expressam
o transportador de glicose GLUT4, que é sensível a insulina, ou seja, na presença
dela, o nú mero de GLUT4 aumenta na superfície celular.
O recrutamento desse GLUT4 ocorre por meio da Cascata PI-3K, porém, a
exocitose desses transportadores é promovida por um mecanismo NÃ O
ESCLARECIDO. Quando há um aumento na relaçã o insulina-glucagon (jejum ou
diabetes) há uma endocitose do GLUT4, que ficará escondido nas vesículas
membranosas da célula, comprometendo a captaçã o de glicose pelos tecidos. No
diabético, esse fator contribui para a HIPERGLICEMIA.

REGULAÇÃ O DA SECREÇÃ O DE INSULINA POR GLICOSE

A insulina é carreada de maneiras diferentes em determinadas células, e sua
regulaçã o pode ser dada pela seguinte reaçã o:
1. Ao aumentarmos a [glicose]1,o GLUT2 consegue colocá-la para dentro da
célula.
2. No interior da célula, ela é fosforilada pela Glicoquinase.
3. O produto GLICOSE-6-FOSFATO é direcionado para a via glicolítica (Ciclo de
Krebs), onde é oxidada (por fosforilaçã o oxidativa), aumentando a [ATP]
dentro da célula.
4. O aumento de ATP bloqueia os canais de Potá ssio controlados por ele e
presentes na membrana plasmá tica da célula β-Pancreá tica, causando uma
despolarizaçã o.
5. Essa despolarizaçã o abre, entã o, canais de Cá lcio que sã o voltagem-
dependentes, permitindo a passagem de Cá lcio e aumentando a [Cá lcio
citosó lico].
6. O aumento desencadeará a liberaçã o de insulina por EXOCITOSE.
(OBS) Existem drogas (sufunilureia e glinide) usadas no tratamento de diabetes
do tipo 2, que inibem o canal de K+, estimulando a liberaçã o da insulina como
vista acima.

O RECEPTOR TIROSINA-CINASE (TyKR)

O receptor para a insulina é do tipo TyKR, que fosforila substrato em resíduos de
tirosina específicos.

1
Os colchetes servem para denotar a concentraçã o das substâ ncias.
 Esse receptor é formado por 2 subunidades α e 2 subunidades β.
Subunidade α)
- Se projeta para fora da célula
- Possui o domínio de ligaçã o para insulina
Subunidade β)
- Se entrelaçam nas subunidades α, atravessando a membrana em uma estrutura
de α-hélice
- Se projetam no interior da célula.
Sã o os domínios intracelulares que possuem atividade CATALÍTICA do tipo
TyKR.
Funciona assim: a insulina se liga na subunidade α, ativando as subunidades β.
Cada β irá fosforilar 3 resíduos de Tirosina C-terminal da outra subunidade
(AUTOFOSFORILAÇÃ O). Isso expõ e o sítio ativo da enzima, permitindo a
fosforilaçã o dos resíduos de Tirosina das proteínas α.
Um substrato bastante estudado é o IRS (Insulin-receptor-substrate). Uma vez
fosforilado pelos domínios catalíticos das subunidades β, o IRS pode ativar 3
cascatas de transduçã o de sinal, dependendo das células e de sua necessidade. A
cascata que nos importa é da PI3-CINASE.

A CASCATA DA PI3-K E PKB

É importante ressaltar que essa cascata ocorre para que o Glicogênio possa ser
sintetizado. A seguir, veremos a sequência de reaçõ es:
1. O IRS, fosforilado, irá ligar-se a enzima PI3-K, ativando-a.
2. A PI3-K associa-se a um lipídio de membrana (PIP2), fosforilando-o e
transformando em PIP3.
3. As enzimas PDK1 e PKB irã o ligar-se a esse PIP3, na membrana.
4. A PDK1 é ativada, e irá fosforilar a PKB.
5. Com a PKB ativada e fosforilada, ela pode passar a reaçã o em diante dentro
da célula, ativando e fosforilando seus substratos.
6. A GLICOGÊ NIO-SINTASE (enzima que regula a síntese do glicogênio,
regulada por fosforilaçã o) é desativada pela GSK3. O problema é que ambas
estã o ativas na forma defosforilada.
7. A PKB irá fosforilar justamente a GSK3, inativando-a.
8. Sem GSK3, A GLICOGÊ NIO-SINTASE pode trabalhar normalmente,
sintetizando o glicogênio!!
O recrutamento dos GLUT4 para a membrana das células que descrevemos
anteriormente também ocorre por meio da cascata da PI3-K, porém, como
falamos, a PKB ativada utiliza um mecanismo nã o esclarecido para promover a
exocitose.
TRANSDUÇÃ O DE SINAL DO GLUCAGON
O Glucagon é um hormô nio peptídico, constituído por 29 resíduos de
aminoá cidos. Sintetizado primeiramente como pré-pró -glucagon, sofre diversas
clivagens proteolíticas no Retículo Endoplasmático até se tornar glucagon.
Ele é sintetizado e secretado pelo Pâncreas, em 1 dos 3 conjuntos de células das
ilhotas de Langerhans (células α-Pancreá ticas). Dessa maneira:
Passo 1) A baixa concentraçã o de glicose sanguínea (<50mg%) afeta direta ou
indiretamente as células α-Pancreá ticas, a partir do estímulo do SNAS2.
Passo 2) O stress hipoglicêmico estimula receptores hipotalâ micos, que
desencadeiam a resposta do SNAS. Assim, a medula adrenal e o pâ ncreas (que
recebem inervaçã o simpá tica) liberam NORADRENALINA.
Passo 3) A noradrenalina irá estimular a liberaçã o da adrenalina pela medula
adrenal e a liberaçã o de glucagon pelas células α-Pancreá ticas.
Além disso, a adrenalina pode também estimular a produçã o de glucagon, bem
como o hipotá lamo, que, ao liberar ACTH pela hipó fise, estimula a liberaçã o de
cortisol pelo có rtex adrenal, afetando a liberaçã o de glucagon pelo pâ ncreas.

EFEITOS GERAIS DO GLUCAGON

Podemos dividir os efeitos com relaçã o ao local onde se dã o:
1. Fígado – aumenta a degradaçã o do glicogênio (fornecendo glicose e
diminuindo a síntese do glicogênio, para que haja menos glicose armazenada
nessa forma). Aqui, ele também reduz o uso de glicose como combustível
energético. Há um aumento da cetogênese, que fornece fontes alternativas
de energia para o cérebro.
2. Tecido Adiposo – Aqui, haverá uma mobilizaçã o dos ácidos graxos, usando
menos glicose tanto no fígado quanto nos mú sculos.
Tudo isso se dá devido a atividade do Glucagon sobre as enzimas marcapasso
dessas rotas.

2
Sistema Nervoso Autô nomo Simpá tico.
 Lembrando que a açã o do Glucagon é HIPERGLICEMIANTE, e sua liberaçã o
ocorre na HIPOGLICEMIA. O mecanismo de transduçã o ocorre via proteína G,
que será explicado em breve.

A ADRENALINA E A NORADRENALINA
Ambos os hormô nios sã o sintetizados a partir do aminoá cido Tirosina. A síntese
de noradrenalina ocorre nas fibras adrenérgicas e na medula adrenal. Na medula
adrenal, 80% da noradrenalina é metilada em adrenalina. Lembrando que a
noradrenalina também é conhecida como norepinefrina (e a adrenalina é a
epinefrina).
As catecolaminas sã o liberadas em resposta ao stress agudo (psicoló gico, frio,
exercício físico, cansaço, situaçõ es de luta ou fuga, baixa glicemia ou jejum
prolongado, além de diversas condiçõ es patoló gicas).
Existem, no total, 9 tipos diferentes de receptores adrenérgicos! Os principais sã o
os do tipo β.

EFEITOS GERAIS DA ADRENALINA

Podem ser divididos em efeitos metabó licos:
1. Aumenta a degradaçã o de glicogênio (fígado e musculo)
2. Diminui a síntese do glicogênio (fígado e musculo)
3. Aumenta a gliconeogênese (fígado). Esses 3 efeitos servem para aumentar a
produçã o de glicose como combustível.
4. Aumenta o nível de glicose, por aumentar a produçã o de ATP no mú sculo
5. Aumenta a mobilizaçã o dos ac. Graxos no tecido adiposo, aumentando
disponibilidade de ac. Graxo como combustível.
6. Aumenta secreçã o de glucagon e diminui secreçã o de insulina, reforçando os
efeitos metabó licos.
 E fisioló gicos:
1. Aumenta frequência cardíaca
2. Aumenta pressã o sanguínea
3. Dilata as vias aéreas (para melhorar a concentraçã o de oxigênio no corpo)

MECANISMO DE TRANSDUÇÃ O DE SINAL VIA PROTEÍNA G

O glucagon e a adrenalina sã o moléculas HIDROFÍLICAS, e por isso possuem um
receptor de membrana. Tanto o receptor para o glucagon quanto o receptor
adrenérgico da adrenalina estã o associados a proteína G, uma molécula
trimérica, formada por 3 subunidades (G-α, G-β e G-γ). Ainda assim, existem
vá rios tipos de proteína G (as que tratamos aqui estã o associados a proteína G
do tipo GS, que estimula a enzima adenilato-ciclase a produzir o segundo
mensageiro celular, o AMPc [da outra aula]). Sendo assim, o trajeto se dá dessa
maneira:

Passo 1) O sinal (adrenalina) liga-se ao seu receptor, gerando uma mudança

conformacional.
Passo 2) a ligaçã o faz com que haja uma mudança na subunidade GS-alfa, que irá
trocar o GDP por GTP, tornando-se ativa.
Passo 3) Uma vez ativa, a subunidade GS-alfa se dissocia, ligando-se na
adenilato-ciclase mais pró xima, ativando-a também.
Passo 4) A adenilato ciclase, uma vez ativa, irá sintetizar o AMPc a partir do
substrato de ATP.
 O AMPc E A PROTEÍNA QUINASE A (PKA)
Ele age sobre a PKA (Proteína Quinase Ativa) [qual a importâ ncia da PKA? Bom,
ela tem funçã o regulató ria na síntese do glicogênio, açú car e metabolismo de
lipídios]
A PKA é uma enzima alostérica, formada por 2 subunidades regulató rias, cada
uma com 1 sítio alostérico, e 2 subunidades catalíticas, cada uma com 1 sítio
ativo. O complexo é inativo pois há , em cada subunidade regulató ria, um
domínio AUTOINIBITÓ RIO, que bloqueia o sítio catalítico.
O AMPc é um ativador alostérico da PKA, ou seja, quando ele se liga nas
subunidades regulató rias, causa uma mudança conformacional que afasta o
domínio auto inibitó rio, liberando assim as subunidades catalíticas, que se
dissociam e ficam prontas para fosforilar os substratos intracelulares.
As subunidades catalíticas, uma vez dissociadas e ativas, irã o atuar sobre
diferentes enzimas e proteínas-alvo citoplasmá ticas. O complexo inativo da PKA
nã o está solto na célula pois existe uma família de proteínas de ancoragem da
QUINASE-A (a família se chama AKAP, a-kynasis anchoring protein), que
mantém a PKA pró xima a uma regiã o ou estrutura específica na célula. A AKAP5
mantém a PKA sempre junto da adenilato-ciclase, do receptor adrenérgico e da
proteína GS-αβγ). Isso é importante para acelerar a transduçã o de sinal, e explica
por que sinais diferentes podem ser mediados por 1 ú nico mensageiro celular. O
ú nico elemento que se dissocia do arcabouço é a subunidade catalítica da PKA,
quando está ativada, podendo fosforilar proteínas-alvo citoplasmá ticas.
Outra proteína alvo da PKA é o CREB (fator de transcriçã o genica). A subunidade
catalítica da PKA pode entrar no nú cleo e fosforilar um fator CREB, estimulando
a expressã o de certos genes, como os de enzimas marcapasso de rotas
metabó licas ativadas pelo glucagon.
Lembrar que a amplificaçã o do sinal químico é uma característica importante na
transduçã o de sinal, e funciona como uma pirâ mide (1 molécula de adrenalina se
liga à 1 molécula de receptor, que pode ativar 10 moléculas de proteína G, que
podem ativar 200 moléculas de AMPc, que ativarã o....)

BIOENERGÉ TICA
É o estudo quantitativo das transduçõ es de energia que ocorrem nas células
vivas, bem como da natureza e da funçã o dos processos químicos subjacentes
dessas transduçõ es.
A bioenergética segue as leis da termodinâmica, relembrando:
Primeira Lei – princípio da conservaçã o de energia. Em qualquer transferência
física ou química, a quantidade de energia permanece constante, mesmo que a
forma de energia mude.
Segunda Lei – o universo sempre tende ao caos. Em todos os processos naturais,
a entropia do universo aumenta. (conceito de universo = sistema reagente, ou
seja, conjunto de matéria que sofre processo químico ou físico, dentro de um
arredor ou meio ambiente).
Nó s, seres humanos, somos um sistema reagente aberto. Retiramos a energia
dos nutrientes, uma parte dessa energia é resgatada como energia química,
capaz de realizar trabalho bioló gico, como síntese de biomoléculas, transferência
da informaçã o genética, manter o gradiente osmó tico, trabalho mecâ nico. A
outra parte dessa energia será dissipada como calor ou entropia. Apesar de
trocar matéria/energia com o ambiente, os seres vivos nunca estã o em equilíbrio
com o ambiente. As membranas plasmá ticas das células sã o o que mantêm a
constituiçã o e manutençã o celular, possibilitando a vida.
Existem 3 parâ metros para descrevem a transformaçã o da energia em reaçõ es
químicas, sã o eles:
1. Energia Livre de Gibbs – expressa a quantidade de energia ú til (capaz de
realizar trabalho). ΔG é a variação de energia livre do sistema. Quando ΔG é
negativo, ocorre LIBERAÇÃO DE ENERGIA pelo sistema (exergô nica). Quando
ΔG é positivo, há GANHO DE ENERGIA pelo sistema (endergô nica).
Para ocorrer, as reaçõ es que têm ΔG positivo acabam se acoplando a reaçõ es
com ΔG muito negativo, possibilitando a formaçã o do produto da rota.
A variaçã o de G é a diferença entre a energia livre dos produtos e dos reagentes.
Quando for negativa, quer dizer que os produtos têm MENOS energia livre que
os reagentes. Quando positiva, quer dizer que os produtos têm MAIS energia
livre do que os reagentes.
Todas as reaçõ es ocorrem na direçã o que resulta em um DECRÉ SCIMO de
energia livre do sistema.
OBS: SE A REAÇÃ O NÃ O APRESENTAR ΔG NEGATIVO, ELA DEVE
OBRIGATORIAMENTE LIGAR-SE A UMA REAÇÃ O QUE O TENHA, DE FORMA QUE
O SOMATÓ RIO DOS ΔG’s SEJA NEGATIVO.
2. Entalpia – conteú do de calor do sistema reagente. Reflete o tipo e o nú mero
de ligaçõ es químicas nos reagentes e produtos. ΔH é a diferença entre a
energia do ambiente usada para romper uma ligaçã o e a energia ganha pelo
ambiente na formaçã o de uma ligaçã o. Quando ΔH for positivo, a reaçã o
ABSORVE calor (endotérmica). Quando for negativo, a reaçã o LIBERA calor
(exotérmica).
3. Entropia – expressã o quantitativa da aleatoriedade do sistema. Medida de
energia devido a dispersã o dos produtos. ΔS positivo significa que houve um
ganho de entropia, ou seja, os produtos sã o MENOS COMPLEXOS e MAIS
DESORDENADOS que os reagentes.
Para entender o conceito de entropia: Os produtos da oxidaçã o da glicose sã o
devolvidos ao ambiente. Este, por sua vez, sofre um AUMENTO na entropia.
Passamos de 7 moléculas (1 solida e 6 gasosas) para 12 moléculas (6 gasosas
e 6 liquidas) que serã o devolvidas ao ambiente, aumentando assim a
 entropia!

Organismos vivos sã o estruturas altamente ordenadas, ricas em informaçã o

e pobres em entropia (dada a complexidade e a nã o-aleatoriedade). Para
preservar a ordem interna, os organismos vivos DESORGANIZAM o
ambiente, devolvendo para ele os produtos simples e pobres em energia (e
calor) aumentando a entropia do ambiente para poder organizar-se
internamente.

A relaçã o das mudanças de energia se dá por: ΔG = ΔH – T. ΔS.

Em bioquímica, utiliza-se o DeltaG0', que é a variação de energia livre padrão,

onde a [] dos componentes é = 1 molar e o pH = 7.0

A variaçã o de energia livre padrã o está diretamente relacionada a constante de

equilíbrio. Quando o sistema nã o está em equilíbrio, a tendência para se deslocar
em direçã o ao mesmo pode ser expressa por uma força, na qual a magnitude é
ΔG.

A magnitude depende de quã o afastado o sistema está do equilíbrio. Ou seja, o

ΔG é a expressã o quantitativa do quã o afastado o sistema está do equilíbrio
químico (dada direçã o das reaçõ es químicas, a posiçã o exata do equilíbrio).

A variaçã o de energia livre padrã o de uma reaçã o química é simplesmente uma

via matemá tica alternativa de expressar a sua constante de equilíbrio:

ΔG 0' = -R. T. Ln. K'eq

aonde R é constante de gases, T é temperatura absoluta, ln é logaritmo natural.

Quando a constante de equilíbrio for MAIOR do que 1, o valor de ΔG será

negativo. Quando a constante for MENOR que 1, o ΔG será positivo. Quando a
constante for IGUAL a 1, ΔG será 0.

Com ΔG negativo, a Keq > 1, pois a concentraçã o de substrato será menor que a
de produto.

Com ΔG positivo, temos energia livre do produto maior do que do substrato, e

houve ganho de energia do sistema, assim, se processará naturalmente no
sentindo P > S, e a constante de equilíbrio Keq < 1.

ADENOSINA TRIFOSFATO (FAMOSO ATP)

Moeda energética, usada para:
1. Sintetizar biomoléculas
2. Transporte ativo
3. Contraçã o muscular e locomoçã o
4. Neurotransmissã o
5. Bioluminescência
A transferência de energia do ATP que possibilita tais processos é resultado da
sua conversã o em ADP + Pi ou AMP + 2Pi (sendo Pi o fosfato inorgâ nico).
Os produtos, nesse caso, sã o muito mais está veis do que o substrato.
O Pi é estabilizado por ressonâ ncia, enquanto o ADP é estabilizado por ionizaçã o
(se ioniza muito rapidamente, em um meio com concentraçã o baixa de pró tons
H+).
Outro fator que favorece a hidró lise do ATP é o MAIOR GRAU de hidrataçã o do
ADP e do Pi, o que estabiliza ainda mais esses produtos.
O ΔG da hidró lise de ATP em ADP+Pi é = -30,5kJ/mol. Lembrar que a Acetil-CoA
é um tioéster com ΔG bem negativo.
A fosforilaçã o em nível de substrato é exemplificada pelo 1,3-bifosfoglicerato e o
Fosfoenolpiruvato que são intermediários da glicólise que produzem ATP, eles
liberam energia a partir da hidrolise do seu fosfato, ou seja, eles entregam o fosfato
para formar ATP. Além disso, temos a FOSFOCREATINA, que é a reserva de
fosfato para produçã o de ATP em tecidos de alta demanda energética, como o
músculo esquelético, músculo cardíaco e o cérebro.
Ainda no caso da fosfocreatina, o Pi e a Creatina sã o produtos estabilizados por
ressonâ ncia.

O ATP pode fornecer energia nos sistemas bioló gicos por 2 maneiras,
transferência de grupos (a mais comum) e por hidró lise direta.
Quando por transferência, o ATP participa covalentemente na reaçã o enzimá tica,
para qual ele deve fornecer energia livre. Essas reaçõ es têm ΔG positivo, e a
transferência pode se dar nos seguintes grupos:
1. Fosforil – nó s temos o substrato A + substrato B, que se unem para formar o
produto AB. Essa é uma reaçã o endergô nica que necessita a hidró lise do ATP
para fornecimento de energia. Primeiro ocorre a hidró lise do ATP, gerando
ADP e liberando o FOSFORIL, que se une covalentemente ao A, aumentando
o nível de energia da molécula. O substrato B irá entã o se deslocar para o
grupo fosforil, ligando-se ao substrato A no seu lugar, formando o produto
AB.
2. Pirufosforil – o ATP é quebrado, o PPi é incorporado ao substrato, e o AMP é
liberado. É o caso da síntese de PRPP, intermediá rio importante na formaçã o
das bases pú ricas e pirimídicas.
3. Adenilil – é usada quando a hidró lise do ATP em ADP +Pi nã o libera energia
suficiente para impulsionar a reaçã o. É o caso da ativaçã o dos á cidos graxos.
O á cido graxo, para se ativar, precisa ser incorporado a CoA, formando o
acilcoa-graxo. Esse processo é muito endergô nico, e precisa de energia extra.
Primeiramente, hidrolisamos o ATP entre os fosfatos alfa e β, liberando
pirufosfato e AMP, que será incorporado na estrutura do ácido graxo.
Posteriormente, a CoA desloca o AMP e se liga no lugar, formando o á cido
graxo ativado. A hidró lise entre o fosfato alfa e β libera muita energia, mas
 nã o suficiente para promover a incorporaçã o da CoA, e deve ocorrer
concomitantemente a hidró lise do pirufosfato em 2 fosfatos inorgâ nicos, que
libera quantidade extra de energia, tornando a formaçã o do á cido graxo
energeticamente favorá vel.
A contraçã o muscular é um dos poucos casos em que a hidró lise do ATP será a
fonte de energia para o processo bioló gico. O ATP vai ligar-se a cabeça de
miosina, promovendo uma mudança conformacional, que se desliga da actina.
Ela entã o catalisa a hidró lise do ATP, mudando novamente a conformaçã o e
fixando-se a actina. O Pi é deslocado, esse deslocamento causará outra mudança
conformacional na miosina, que vai mover o filamento de actina, e o ATP é
deslocado. Assim temos a contraçã o muscular.

Todos os ribonucleosideos-trifosfato e os desoxiribonucleosideos-trifosfato sã o

ENERGETICAMENTE EQUIVALENTES ao ATP. O ATP pode gerar qualquer um
desses, e vice-versa, por meio da nucleosideo-difosfato-cinase. Isso é a
TRANSFOSFORILAÇÃ O.

Ele transfere seu fosfato terminal p/ enzima, que transfere entã o o fosfato para
um nucleosideo difosfato, gerando um nucleosideo trifosfato, e vice-versa, ou
seja, o nucleosideo pode entregar o fosfato p/ enzima, que vai entregá -lo ao ADP,
que vira ATP. A célula muscular pode ainda contar com a Adenilato-ciclase, que
forma ATP a partir de 2 ADP gerados na contraçã o muscular intensa.

REAÇÕ ES DE TRANSFERÊ NCIA DE ELÉ TRONS

Podem ocorrer entre moléculas ou íons. As moléculas doam ou recebem 1 PAR
de elétrons, enquanto os íons doam ou recebem 1 elétron.
Durante essa transferência, a molécula ou o íon doa os elétrons para um
ACEPTOR de elétrons. Quem doou o elétron é agora o ACEPTOR, e quem recebeu
está agora em sua forma DOADORA de elétron. Cada par de molécula ou íon
doador ou receptor, forma um PAR CONJUGADO REDOX. Quem doa elétron se
OXIDA, e quem recebe REDUZ. O doador é o AGENTE REDUTOR e o aceptor é o
AGENTE OXIDANTE.
Existem 4 formas de transferência de elétrons:
1. Diretamente como elétrons: Íon ferroso p/ íon cú prico (fe2+ + Cu2+ -> Fe3+ +
Cu+).
2. Na forma de á tomos de hidrogênio (um pró ton H+ e um elétron e-).
Desidrogenases utilizam essa forma.
3. Na forma de Íon hidreto (um pró ton e 2 elétrons). Desidrogenases que usam
NAD utilizam essa forma.
4. Combinaçã o de um redutor orgâ nico + oxigênio, resultando num produto no
qual o oxigênio está incorporado covalentemente.

A transferência de elétrons de um par redox para outro ocorre de acordo com a

afinidade do par pelos elétrons, que é dada pelo POTENCIAL DE REDUÇÃ O
PADRÃ O.
 Quando o potencial é negativo, o par tem tendência a perder os elétrons. Quando
o potencial é positivo, o par tem tendência a receber os elétrons.
Quando os elétrons fluem de um par para o outro, SEMPRE há liberaçã o de
energia. Quanto maior a variaçã o entre 2 pares, maior a quantidade de energia
liberada pela transferência de elétrons.
As desidrogenases catalisam a maior parte das reaçõ es de oxidaçã o de carbonos,
e precisam de COENZIMAS para funcionar, como o NAD e o NADP. Essas
proteínas sã o importantes e têm origem na vitamina B3 (niacina), mas podem
ser sintetizados a partir do triptofano. Essas coenzimas transportam íons
hidretos.

O par NAD+NADH participa do catabolismo celular, onde o NAD será aceptor dos
elétrons.

O par NADP+NADPH participa das reaçõ es de reduçã o, anabolismo redutor. É o

NADPH que será o fornecedor de hidrogênio para as reaçõ es anabó licas
redutoras.

Outras desidrogenases trabalham com o FAD (flavina adenina dinucleotídeo), ou

a FMN (flavina mononucleotídeo). Ambos sã o sintetizados pela vitamina B2
(riboflavina), e ambos transportam á tomos de hidrogênio.

CICLO DE KREBS (CICLO DO Á CIDO CÍTRICO)

Também chamado de ciclo do ácido tricarboxílico, ele ocorre na matriz
mitocondrial. É um processo anfibó lico que faz parte do final do catabolismo
celular. O produto comum das biomoléculas é a Acetil-CoA, e é no ciclo que ela
será totalmente oxidada. A partir dos intermediá rios do ciclo, é possível
sintetizar lipídios, proteínas e gorduras.
1º está gio do catabolismo – produçã o de Acetil-CoA pelos nutrientes.

2º está gio – degradaçã o da Acetil-CoA pelo ciclo. Aqui, há a remoçã o de 4 pares

de elétrons, que serã o transportados pelo NAD e FAD.

3º está gio – Formaçã o do ATP. Os elétrons, carregados pelo NADH2 e FADH2

serã o entregues na membrana mitocondrial interna, para os componentes da
cadeia respirató ria, e o ú ltimo aceptor desses elétrons é o oxigênio molecular,
que será reduzido a á gua (a maior parte do oxigênio que inspiramos é usada
AQUI). Durante o fluxo desses elétrons, libera-se a energia que será usada para
formar o ATP.

A ACETIL-COA
A coenzima A possui o á cido pantotênico (VITAMINA B5). O papel dessa
vitamina é a formaçã o da CoA. Sua deficiência é rara e associada a desnutriçã o.
 A Acetil-CoA doa 8 elétrons e 2 carbonos para o Ciclo de Krebs, através da
descarboxilação oxidativa! A funçã o do ciclo é conservar a energia dessa
oxidaçã o (na forma de ATP a nível de substrato e pela transferência de elétrons).
1 par de elétrons é transportado pelo FAD e 3 pares pelo NAD.
Ela nã o é gerada apenas por oxidaçã o de ácidos graxos, açucares que geram
piruvato e aminoá cidos que geram piruvato, mas também por ETANOL e
CORPOS CETÔ NICOS (aminoá cidos cetogênicos). Lembrar que a degradaçã o de
corpos cetô nicos nos tecidos extra-hepá ticos gera a Acetil-CoA.
A Acetil-CoA possui mais destinos além do Ciclo de Krebs, como:
1. Produçã o de corpos cetô nicos no fígado, em jejum.
2. Formaçã o de esteró is (colesterol) no estado alimentado, quando a
quantidade de colesterol nã o é suficiente para suprir o organismo
3. Pode formar á cidos graxos, como uma forma de reservar a cadeia carbonada
que vem da glicose.

VISÃ O GERAL E REAÇÕ ES DO CICLO DE KREBS!

O ciclo começa com a incorporaçã o do substrato inicial (Acetil-CoA) e finaliza
com a regeneraçã o do intermediá rio OXALOACETATO. Podemos também
observar a produçã o dos produtos (2 moléculas de CO2, eliminados na
expiraçã o), a formaçã o das 3 moléculas de NADH2, que juntamente do FADH2,
farã o o transporte dos elétrons provenientes do Acetil da Acetil-CoA, e
observamos o ATP, em nível de substrato, produzido a partir da hidró lise dessa
ligaçã o tioéster de alta energia, do SUCCINIL-COA!!

REAÇÃ O 1: CONDENSAÇÃ O DA ACETIL-COA COM OXALOACETATO

Aqui existe a formaçã o de um intermediá rio Citroil-CoA (que terá sua CoA
removida) e a energia liberada pela hidró lise desse tio éster impulsionará a
formaçã o do CITRATO.
Substratos: Acetil-CoA, Oxaloacetato e H2O (da hidró lise). Produtos: Citrato.

REAÇÃ O 2: FORMAÇÃ O DO ISOCITRATO

Catalisada pela Aconitase, essa reaçã o ocorre em 2 etapas. Na primeira,

desidratamos a molécula, e na segunda nó s a hidratamos. O que ocorre é uma
mudança de posiçã o entre a hidroxila e o hidrogênio. Possui ΔG positivo, e é
impulsionada pelo acoplamento com a reaçã o seguinte (lembrar da aula de
bioenergética e acoplamento de reaçõ es)

Substrato: Citrato. Produto: Isocitrato.

OBS: A aconitase é uma enzima que existe em 2 isoformas (mitocondrial, que

participa do ciclo, e a citosó lica, que tem 2 funçõ es, 1 pra biossíntese de ac.
graxos e a outra p regular o metabolismo do ferro), ela é uma HOLOENZIMA,
com grupo prostético bem complexo. Na falta de ferro, o centro Fe-S da aconitase
citosó lica se desmancha, e a porçã o proteica (apoenzima) acaba formando uma
proteína reguladora de ferro, que vai reprimir a produçã o da Ferritina (proteína
que se liga ao ferro quando no meio intracelular, funcionando como
armazenamento para o excesso de ferro) enquanto aumenta a síntese da
Transferrina (responsá vel pelo transporte do ferro nos tecidos). Assim, o ferro
fica disponível para síntese das ferroproteínas. Quando a concentraçã o de Fe
volta ao normal, a apoconitase se converte em aconitase.

REAÇÃ O 3: FORMAÇÃ O DO α-CETOGLUTARATO (primeiro carbono e par de e-

saem)
Catalisada pela enzima isocitrato-desidrogenase, é a primeira reaçã o de
descarboxilaçã o oxidativa do Ciclo. O carbono do isocitrato é perdido aqui como
CO2. É também a primeira reaçã o de desidrogenaçã o. Aqui, o primeiro par de
elétrons será entregue ao NAD! Possui ΔG negativo, impulsionando a formaçã o
do isocitrato e, consequentemente, o citrato.
Substrato: Isocitrato. Produto: α-Cetoglutarato.
OBS: Lembrando que NAD é NICOTINAMINA ADENINA DINUCLEOTÍDEO,
coenzima da isocitrato-desidrogenase. É derivado da NIACINA (VITAMINA B3),
presente em vá rios alimentos. Pode ser sintetizada a partir do triptofano, mas
nã o supre a demanda. A deficiência de B3 causa PELAGRA (3d) – dermatite,
diarreia e demência.

REAÇÃ O 4: FORMAÇÃ O DO SUCCINIL-COA (segundo carbono e segundo par de

e-)
Catalisada pela α-Cetoglutarato-desidrogenase (complexo). Aqui temos a
segunda descarboxilaçã o oxidativa, com a saída do segundo e ú ltimo CO2. Além
disso, é reduzida a segunda molécula de NAD. Possui ΔG negativo, favorecendo a
produçã o do Succinil-CoA e a descarboxilaçã o do α-Cetoglutarato.
Substrato: α-Cetoglutarato. Produto: Succinil-CoA.
OBS: Lembrar que o complexo enzimá tico acima é semelhante aos complexos
Piruvato desidrogenase da via glicolítica e alfa-cetoá cido desidrogenase, da
oxidaçã o de aminoá cidos como isoleucina, valina e leucina (aminoá cidos
ramificados). Todos esses sã o proteínas homó logas com produtos tioéster:
Succinil-CoA, Acetil-CoA e Alfa-Metilbutiril-CoA. Todos eles realizam
descarboxilaçã o e irã o reduzir uma molécula de NAD. Todos esses complexos
sã o formados por 3 enzimas, e cada uma usará uma coenzima. A enzima 1 (α-
cetoglutarato descarboxilase) utiliza a Tiaminapirofosfato como cofator, que é a
forma ativa da VITAMINA B1, cuja deficiência pode causar beribéri (ocorreu em
regiõ es onde o arroz era comido polido, pois a B1 está na casca do arroz) e
Síndrome de Wernicke-Korsakoff (alcoolismo crô nico, causado por insuficiência
dietética ou deficiência na absorçã o intestinal da vitamina), essa síndrome causa
apatia, perda de memó ria, paralisia em alguns mú sculos oculares. A enzima 2
(transacilase) utiliza como coenzima o Lipoato, que nã o é derivado de nenhuma
vitamina, e é sintetizado a partir de carboidratos e aminoá cidos. O ARSÊ NICO e o
MERCÚ RIO ligam-se aos grupos sufidril do lipoato da enzima transacilase,
inibindo-a. A enzima 3 (dihiidrolipoil desidrogenase) possui 2 coenzimas como
ajudantes. A primeira é o FAD, que transporta os 2 elétrons na forma de á tomos
de hidrogênio. O FAD é formado a partir da VITAMINA B2, cuja deficiência é
associada à deficiência de outras vitaminas, e pode causar dermatite, queilose e
glossite. A segunda coenzima é o NAD, que já conhecemos.

A enzima 1 está associada ao TPP e vai catalisar os passos 1 e 2. A enzima 2,

relacionada ao Lipoato, irá catalisar os passos 3 e 4. A ú ltima enzima, associada
ao FAD, irá receber o NAD no sítio ativo, e catalisa o passo 5.

REAÇÃ O 5: FORMAÇÃ O DO SUCCINATO

Catalisada pela Succinil-CoA-sintetase. Aqui se forma 1 ATP em nível de
substrato. Há a formaçã o de um GTP a partir da hidró lise dessa ligaçã o tioéster,
que libera uma quantidade de energia suficiente de energia para unir o GDP com
o Pi, formando um GTP. Possui ΔG negativo, favorecendo a formaçã o do
Succinato e do GTP.
Substrato: Succinil-CoA. Produtos: Succinato e GTP.
A enzima Nucleosideo-difosfato-cinase é a responsá vel por transferir o fosfato
terminal do GTP para o ADP, formando assim o ATP em nível de substrato.

REAÇÃ O 6: OXIDAÇÃ O DO SUCCINATO À FUMARATO (terceiro carbono e

terceiro par de e-)
Catalisada pela succinato-desidrogenase (a terceira desidrogenase, removendo o
terceiro par de elétrons, que o FAD recebe, virando FADH2). O Fumarato segue
entã o, no ciclo de Krebs. Possui ΔG igual a 0, e o que impulsiona sua formaçã o é a
reaçã o seguinte.
Substrato: Succinato. Produtos: Fumarato e FADH2.

REAÇÃ O 7: HIDRATAÇÃ O DO FUMARATO EM MALATO

Catalisada pela Fumarase. Possui ΔG negativo, garantindo a produçã o do
Fumarato na reaçã o anterior e sua transformaçã o em Malato, que segue no ciclo.
Substrato: Fumarato. Produto: Malato.

REAÇÃ O 8: OXIDAÇÃ O DO MALATO A OXALOACETATO (ú ltimo par de e-

removidos)
 Catalisada pela Malato-desidrogenase (ú ltimo par de e- removidos, entregue ao
NAD, que será reduzido). Possui ΔG positivo, e o que garante a formaçã o do
oxaloacetato é a pró xima (primeira) reaçã o.

Tudo isso que foi descrito acima consta como 1 volta no ciclo de Krebs. Cada
volta produz, entã o:
2 moléculas de gá s carbô nico (CO2)
3 moléculas de NAD reduzido
1 molécula de FAD reduzido
1 ATP em nível de substrato

A variaçã o de energia livre total no ciclo é NEGATIVA, o que significa que a

conversã o de substratos em produtos é energeticamente favorá vel.
Lembrar que, no ciclo, serã o usadas 2 ligaçõ es tioéster de alta energia da CoA. A
energia liberada pela hidró lise da ligaçã o tioéster da CoA será usada para
incorporar o grupo Acetil ao Oxaloacetato, formando o citrato, e claro que,
indiretamente também, ela força a formaçã o do Oxaloacetato pela reaçã o
anterior, que tem um ΔG positivo. E a energia de ligaçã o tioéster do Succinil-CoA
é usada para formar 1 ATP em nível de substrato.

O ciclo foi apenas a forma que a célula encontrou de separar os carbonos do

Acetato e da Acetil-CoA e poder resgatar uma parte de sua energia na forma de
energia química.

INTERMEDIÁ RIOS DE KREBS COMO PRECURSORES ANABÓ LICOS

Sim, além de fazer parte do catabolismo, os intermediá rios do ciclo de Krebs sã o
precursores ANABÓ LICOS, seguindo:
a) O citrato, no fígado e no tec. adiposo, é usado para formar á cidos graxos.
b) O α-cetoglutarato, no fígado, é usado para sintetizar aminoá cidos, e no
cérebro para formar glutamato. Além disso, pode ser utilizado para formar
bases PÚ RICAS.
c) O succinil-CoA, na medula e no fígado, é usado para formar o grupo Heme.
d) O malato, no fígado especialmente, é usado para formar glicose
(gliconeogênese).
e) O oxaloacetato, no fígado, é usado para sintetizar aminoá cidos. Além disso,
pode formar as bases PIRIMÍDICAS.
Apesar disso, nã o há prejuízo quando os intermediá rios sã o desviados para a
formaçã o de outros compostos, pois eles podem ser repostos através de
REAÇÕ ES ANAPLERÓ TICAS (reaçõ es químicas que formam intermediá rios de uma
via metabó lica.). A reaçã o anapleró tica principal é aquela catalisada pela PIRUVATO-
CARBOXILASE, e ocorre no fígado, rins e tec. adiposo.
  CURIOSIDADES E ANÁ LISE FINAL APONTADA EM AULA
1. Há evidências de que enzimas do ciclo de Krebs podem atuar em conjunto,
como complexos supramoleculares (METABOLONS).
2. A biotina é fundamental para que o ciclo aconteça, e é produzida pela FLORA
INTESTINAL (dificílimo ter deficiência). A clara do ovo possui uma
glicoproteína da AVIDINA, que impede a absorçã o intestinal da biotina,
apesar disso, seria necessá rios 20 ovos crus por dia para haver deficiência.
3. O ATP pode se acumular quando nã o for consumido, e isso funciona como
inibidor do Ciclo de Krebs. Quando a célula nã o precisa de energia, também,
o NAD nã o transfere os elétrons, funcionando como inibidor do ciclo.
4. Nas células musculares, o CÁ LCIO serve como ativador do ciclo de Krebs.
5. Algumas mutaçõ es em enzimas do ciclo podem resultar em doenças
gravíssimas (como o câ ncer): Uma mutaçã o da Fumarase leva ao
desenvolvimento de tumores no tecido muscular liso e nos rins. Uma
mutaçã o na Succinato-desidrogenase leva ao desenvolvimento de tumores
na suprarrenal. Defeitos genéticos nessas enzimas promovem acú mulos dos
substratos, que sã o considerados ONCOMETABÓ LITOS, pois induzem a
expressã o de um fator de transcriçã o genica (HIF-alfa, hypoxia-induzed-
factor), podendo gerar um quadro de PSEUDOHIPÓ XIA. Outro caso seria a
mutaçã o da Isocitrato-desidrogenase. Nos tumores de células gliais
(sustentaçã o metabó lica dos neurô nios) há uma mutaçã o nessa enzima, que
assumirá OUTRA FUNÇÃ O, convertendo o α-cetoglutarato em 2-
hidroxiglutarato. Esse composto se acumula nas células tumorais, e esse
acú mulo promove a inibiçã o da enzima HISTONA-DESMETILASE, que faz a
regulaçã o da expressã o gênica, alterando assim a regulaçã o gênica e levando
a tumores nas células gliais.

CADEIA RESPIRATÓ RIA

A cadeia respirató ria se encontra na membrana mitocondrial INTERNA, e
estima-se que os seres humanos tenham 14 mil metros quadrados dessa
membrana!

Os componentes da cadeia sã o:

1. Complexo 1 (NADH-Ubiquinona oxirredutase), formado por 43 polipeptídios

(1FMN e 6 a 7 centros de Fe-S)

2. Complexo 2(FADH2-Ubiquinona oxirredutase), formado pela enzima

succinato-desidrogenase (1 FAD e 1 centro de Fe-S), o citocromo b560 e 1
proteína contendo centro de Fe-S

3. Coenzima Q (CoQ) ou Ubiquinona (UQ)

4. Complexo 3 (Ubiquinona-citocromo-c oxirredutase), formado por 2

citocromos b (1 citocromo b562 e 1 citocromo b566), 1 citocromo C1 e 1
 proteína contendo centro de Fe-S (proteína Rieske)

5. Citocromo C (proteína periférica de membrana, nã o funciona como enzima)

6. Complexo 4 (Citocromo C oxidase), formado por 1 citocromo a, 1 citocromo

a3 e 2 á tomos de Cu (CuA e CuB)

Citocromos sã o hemeproteínas, mas há outros grupos que podem transferir

esses elétrons. Heme A e Heme B (grupos prostéticos responsá veis pela
transferência dos elétrons) estã o fortemente, porém nã o covalentemente,
ligados à proteína, enquanto a Heme C (também grupo prostético) está ligado
covalentemente à proteína.
A coenzima Q é o ú nico componente nã o proteico da cadeia, sendo uma
benzoquinona solú vel em lipídios, que possui uma estrutura hidrofó bica e
pequena, permitindo sua livre difusã o dentro da membrana.

Há evidências de que, nas mitocô ndrias intactas, os complexos da cadeia se

associam firmemente uns com os outros na membrana interna, formando os
RESPIROSSOMOS.

Na cadeia, existem 3 formas de transferência de elétrons:

1 – Diretamente como elétrons

2 – Na forma de á tomos de hidrogênio, uma desidrogenaçã o com FAD e FMN

3 – Na forma de íons hidreto, uma desidrogenaçã o com NAD

Existem algumas diferenças entre os elétrons que sã o transportados pelo NAD e

os que sã o transportados pelo FAD, como veremos a seguir:

Na esquerda, vemos o esquema dos elétrons transportados pelo NADH+H+,

enquanto na direita vemos o trajeto através do FADH2. Principais diferenças:
- Os que sã o carregados pelo FADH2 passam do complexo 2 para a UQ, enquanto
os que sã o carregados pelo NADH+H+ vã o do complexo 1 até a UQ.
- A Ubiquinona é a aceptora de elétrons, no segundo esquema, enquanto esse
papel é do complexo 1, no primeiro esquema.
OS 3 SÍTIOS DE FOSFORILAÇÃ O
Existem 3 pontos específicos onde podemos notar a maior diferença entre o
potencial de reduçã o padrã o entre 2 pares redox, onde ocorre a maior energia
liberada pelo fluxo de elétrons. Um sítio fica no COMPLEXO 1, um no COMPLEXO
3 e outro no COMPLEXO 4.
A energia obtida por esse fluxo serve para impulsionar os pró tons para o espaço
intermembrana, formando o gradiente eletroquímico utilizado na formaçã o do
ATP.
Cada NADH + H+ vai entregar 1 par de elétrons para o COMPLEXO 1, e cada par
irá bombear energia de 4 pró tons pelo complexo 1, 4 pró tons pelo complexo 3 e
2 pró tons pelo complexo 4. Isso tudo bombeado pela energia de 1 par de
elétrons!! No FAD, temos o bombeamento de 4 pró tons pelo complexo 3 e 2
pró tons pelo complexo 4. Sabe-se que cada 4 PRÓ TONS = 1 ATP. Portanto, cada
NADH + H+ irá formar 2,5ATP, e cada FADH2 formará 1,5ATP.

NÃ O ESQUECER: Cada volta no ciclo de Krebs gerará 10 ATP = 7,5 dos NAD, 1,5
do FAD e 1 do Succinil.

MONÓ XIDO DE CARBONO E CIANURETO

A cadeia respirató ria pode sofrer açã o de alguns inibidores, como o monó xido de
carbono e o cianureto, por exemplo. Ambos se ligam no COMPLEXO 4 da cadeia,
bloqueando a passagem de elétrons para o oxigênio. Assim, o oxigênio fica na
forma oxidada e o resto da cadeia fica na forma reduzida, consequentemente,
impedindo a formaçã o do ATP.

FORMAÇÃ O DO NAD, FAD E A LANÇADEIRA DE ELÉ TRONS

A formaçã o do NAD e FAD reduzidos nã o ocorre apenas no ciclo de Krebs. As
desidrogenases que contém FAD como ú ltimo aceptor de elétrons estã o
associadas a membrana mitocondrial interna, daí o FAD reduzido doa os
elétrons diretamente para a Ubiquinona. No caso das desidrogenases que
trabalham com o NAD, o NAD reduzido doará os elétrons para o complexo 1 da
cadeia, no entanto, o complexo só aceitará elétrons produzidos no interior da
mitocô ndria, além disso, a membrana interna mitocondrial é impermeá vel ao
NADH.
Assim, para que os elétrons do NAD da glicó lise possam passar (já que,
normalmente, nã o passariam), eles utilizam o sistema de lançadeira de elétrons.
Existem 2 sistemas assim:
1. Malato-desidrogenase, que ocorre no fígado e no coraçã o, utilizando 2
isoformas da enzima (uma citosó lica e outra mitocondrial). A primeira
converte o oxaloacetato em malato a partir dos elétrons da via glicolítica,
entã o o malato atravessa a membrana interna, para que em seguida a
segunda enzima oxide o malato em oxaloacetato novamente, produzindo o
 NADH reduzido, que irá entã o entregar os elétrons.

2. Glicerol-3-Fosfato, que ocorre no mú sculo esquelético e no encéfalo. Nesse

sistema, o NADH da via glicolítica irá entregar os elétrons para um
intermediá rio da glicó lise (diidroxiacetona fosfato), que será reduzida em
glicerol-3-fosfato. Uma vez possuindo os elétrons, essa enzima irá entregá -
los para sua isoforma mitocondrial, que tem 1 FAD como grupo prostético.
Esse FAD entã o ficará reduzido, e passará os elétrons para a Ubiquinona, que
vai percorrer o caminho normal.

Quando falamos em uma quantidade de energia produzida pela glicó lise

aeró bica, sempre existirá uma diferença de ~36-38 ATPs gerados, e isso se dá
pelo tipo diferente de sistema de lançadeira que será usado!
FORMAÇÃ O DE ESPÉ CIES REATIVAS DO OXIGÊ NIO DURANTE Φe-
Entre 0,1 e 4% do oxigênio utilizado na respiraçã o formam um radical
superó xido, que por sua vez é altamente reativo, podendo gerar um radical
hidroxila.
Nó s temos sistemas que trabalham em conjunto para impedir a açã o desses
radicais, que comumente sã o formados na cadeia respirató ria. Apesar disso,
problemas podem ocorrer quando há o STRESS OXIDATIVO, ou seja, quando há
mais elétrons disponíveis para entrar na cadeia do que o suficiente para reduzir
o O2 em á gua, gerando dano celular.
Em situaçõ es de hipó xia, há um desequilíbrio entre a entrada de elétrons e a
transferência deles para o oxigênio, levando a formaçã o de espécies reativas.
Além dos sistemas enzimá ticos, o corpo pode reagir de outras maneiras:

1. Quando em condiçõ es de baixa pO2, temos a síntese de um fator de

transcriçã o gênica induzível por hipó xia (HIF-1), que irá aumentar a
transcriçã o de enzimas e proteínas que levam a alguns ajustes metabó licos
importantes:

 Aumento na captaçã o de glicose pela célula; aumento da via glicolítica

até o lactato; diminuiçã o na produçã o de Acetil-CoA, e
consequentemente
 Aumento na produçã o de ATP pela glicó lise anaeró bica; diminuiçã o no
ciclo de Krebs e menor fluxo de elétrons pela cadeia;
 Induçã o da síntese da COX4-2, uma subunidade do complexo 4 que
possui mais afinidade pelo oxigênio, ou seja, está melhor adaptada a ele.
Assim, a HIF-1 reduz a formaçã o de ERO (espécie reativa do oxigênio).

2. O Heme B, do complexo 2, também auxilia na proteçã o contra a formaçã o de

EROS, porém, nã o está envolvido com transferência de elétrons. Ele protege
contra a formaçã o de espécies reativas ao reduzir a frequência com que os
elétrons vazam para fora do sistema, movendo-se direto do succinato para o
02. Pacientes com mutaçã o nas subunidades do complexo 2 perto do Heme B
ou no sítio de ligaçã o da Ubiquinona sofrem de PARAGANGLIOMA
HEREDITÁ RIO, que se caracteriza por um tumor benigno da cabeça e do
pescoço, resultando em maior quantidade de EROS e maior dano ao tecido

Representaçã o do Heme B
atuando na
passagem dos elétrons do
Succinato para
a Ubiquinona.
O PAPEL DO CITOCROMO C NA APOPTOSE
Sabemos que a apoptose ocorre em situaçõ es na qual a célula representa um
perigo ao organismo (stress oxidativo por exemplo). As mitocô ndrias têm um
papel fundamental no apoptose, pois,
quando é dado o sinal para que o evento
aconteça, há um aumento na
permeabilidade da membrana mitocondrial.
Assim, os citocromos C “vazam” para o
citosol, onde irã o reagir com uma protease
chamada APAF, formando uma estrutura
que conhecemos como APOPTOSSOMO.
Esse, por sua vez, irá ativar uma protease
chamada CASPASE-9, que promoverá a
ativaçã o de outras caspases, enzimas
proteolíticas que irã o degradar proteínas e,
indiretamente, degradar o DNA da célula.
Esquema escrito e desenhado do papel do
citocromo C na célula em apoptose.
FOSFORILAÇÃ O OXIDATIVA
Aqui iremos tratar da formaçã o do ATP na respiraçã o celular. Como sabemos, a
liberaçã o de energia para formaçã o do ATP é proporcional a diferença do
potencial de reduçã o entre os pares. Sabemos também da existência de 3 sítios
de fosforilaçã o na cadeia respirató ria: Complexo 1, 3 e 4.
Os pró tons desses sítios acabam por gerar um gradiente ELETROQUÍMICO!!
Elétrico pois aumenta o nú mero de cargas positivas no espaço intermembrana (a
matriz + membrana interna ficarã o mais negativas) e químico pois a
concentraçã o de pró tons H+ é maior no espaço intermembrana, deixando-o mais
á cido, à medida que a membrana interna ficará mais bá sica.
A energia inerente a essa diferença de concentraçã o representa uma forma de
conservar a energia do fluxo de elétrons da cadeia, e essa energia é chamada de
FORÇA PRÓ TON-MOTRIZ, que será utilizada na formaçã o do ATP.

A FOF1-ATP OU ATP-SINTASE OU COMPLEXO 5 DA CADEIA

É a enzima responsá vel pela síntese do ATP. É um complexo multiproteico
integral de membrana. Constituída por 2 componentes:
1. F1 – similar a uma maçaneta de porta, com diversas subunidades (aqui as
subunidades β contém o sítio ativo).
2. FO – possui o canal de pró tons H+, por onde os pró tons irã o retornar para a
matriz mitocondrial, gerando o ATP.
O MODELO QUIMIOSMÓ TICO
É o modelo mais aceito até hoje para explicar a formaçã o de ATP através dos
componentes da cadeia respirató ria. Segue a ideia:
O fluxo de elétrons libera energia devido ao potencial de reduçã o dos
componentes, e essa energia é utilizada para bombear H+ da matriz para o
espaço intermembrana. O retorno dos pró tons (força proton-motriz) se dá pelo
componente FO da enzima, quando a diferença eletroquímica é tã o grande que
força o retorno dos pró tons, liberando energia para síntese de ATP a partir de
ADP + Pi.
F1 é formado por 3 pares de subunidades α-β alternados, como um gomo de
bergamota (vide a imagem acima). A subunidade γ é o eixo da berga, e contém
um domínio que interage com os sítios ativos (1 sítio pra cada β) existentes.
É possível que a subunidade β exista em 3 conformaçõ es:
1. β-vazio – sítio O, de baixíssima afinidade e cataliticamente inativo
2. β-ADP – sítio light, baixa afinidade e cataliticamente inativo
3. β-ATP – sítio tight, alta afinidade e cataliticamente ativo

A CATÁ LISE ROTACIONAL

Para alternar entre os sítios, contamos com o mecanismo de catá lise rotacional,
gerando a interconversã o desses sítios!

Sítio O -> Sítio L -> Sítio T -> Sítio O, e assim funciona o esquema:
 O novo sítio T (antigo L) irá unir o ADP + Pi, formando o ATP, e ficará como sítio
T até que haja, novamente, o retorno de pró tons, liberando energia e mudando
novamente os estados! O sítio O é o que libera o ATP, pois nã o tem afinidade
alguma por ele.

Bom, sabemos que 4 pró tons formam 1 ATP, e vimos que sã o necessá rios 3
pró tons voltarem na força motriz para gerar o ATP, entã o aonde está o quarto
pró ton? (perguntei por que exatos 4, Cyntia disse que foi papai do céu!!)
O quarto pró ton é necesá rio para transportar o Pi para a matriz mitocondrial.
Esse Pi foi gerado pela hidró lise do ATP em ADP + Pi lá no citosol. A membrana é
impermeá vel a moléculas polares, entã o possuimos a fosfato-translocase, que
permite o transporte do Pi junto do quarto pró ton. O Pi une-se ao ADP, quando
houver o retorno dos 3 pró tons. O ATP entã o formado, é exportado para o citosol
juntamente com a importaçã o de um ADP, que funcionará para a pró xima junçã o
com Pi. Esse transporte é realizado pela adenina-nucleotideo-translocase.

A PRODUÇÃ O DE GORDURA MARROM

Já pensou o que aconteceria com a energia armazenada no gradiente de pró tons
se ela nã o fosse usada para sintetizar ATP ou realizar outro trabalho celular?
Ela seria liebrada em forma de calor! Temos algumas células que usam
especificamente o gradiente de pró tons para gerar calor no nosso corpo.
A gordura marrom, que se caracteriza por ter adipó citos menores do que os da
gordura branca, além deles serem repletos de mitocô ndrias, sendo um tecido
mais irrigado e mais inervado.
As mitocô ndrias da gordura marrom possuem uma proteína chamada
TERMOGENINA, ou proteína desacopladora. A oxidaçã o completa de ácidos
graxos nesse tecido irá formar NAD e FAD reduzidos, que irã o entregar seus
elétrons para a cadeia respirató ria, tudo normal até aqui. Acontece que, o
retorno desses pró tons se dá pela termogenina ao invés de FO, e a energia do
gradiente é dissipada como calor, mantendo o corpo aquecido! Alguns dados:
1. No nascimento, a gordura marrom é igual a 1-5% da massa total. No adulto
jovem, esse valor nã o chega a 0,1% da massa corporal.
2. “Desacopladora” pois a termogenina desacopla a fosforilaçã o oxidativa da
cadeia respirató ria, desfazendo o gradiente eletroquímico de pró tons gerado
pelo transporte de elétrons.
3. O 2,4-dinitofenol (DNP) é um ionó foro de funçã o semelhante, que foi
utilizado nos EUA como remédio para perda de peso. Contudo, seu uso foi
banido apó s resultar em casos fatais.
 MUTAÇÕ ES NO GENE MITOCONDRIAL
Bom, o DNA mitocondrial possui 37 genes, 13 dos quais codificam para as
proteínas da cadeia respirató ria e para a ATP-sintase, e os demais codificam
rRNAs e tRNAs. Cada célula possui centenas de mitocô ndrias, e cada uma delas
pode ter até 5 có pias do DNA mitocondrial. Algumas mutaçõ es nesses genes
podem causar as seguintes doenças:
1. Neuropatia Ó ptica Hereditá ria de Leber (LHON) – causada por um defeito no
gene ND4 (complexo 1), afetando o SNC e causando perda da visã o bilateral
por falta de ATP para o metabolismo de neurô nios.

2. Epilepsia Mioclô nica e Doença das Fibras Vermelhas Dilaceradas (MERRF) –

causada por uma mutaçã o no gene leucil-RNAt, gerando um defeito
generalizado nas proteínas com resíduo de Leucina, fazendo com que o
paciente apresente fraqueza muscular, alargamento e deterioraçã o do
miocá rdio, pelo formato anormal das mitocô ndrias.

O CITOCROMO P450
Os sistemas nã o fosforilantes de transporte de elétrons existem com a finalidade
de hidroxilar diferentes compostos através da ativaçã o do oxigênio por um
citocromo especializado, o P450!
O citocromo refere-se a uma família de hemeproteínas catalíticas presentes em
bactérias, fungos, plantas, insetos, peixes, mamíferos e primatas que catalisam a
monoxigenaçã o, em uma série de substâ ncias endó genas ou exó genas.
CIP450 sã o proteínas integrais de membrana, encontradas no retículo
endoplasmá tico liso ou na membrana mitocondrial interna de mamíferos. Essas
proteínas contém um grupamento heme, e o ferro pode formar até 6 ligaçõ es
(como vimos no estudo de hemeproteínas, 4 ligaçõ es com Nitrogênios pirró licos,
1 ligaçã o com o SH da cisteína C-terminal e 1 ligaçã o com O2 molecular, CO, NO
ou H2O. O CO se liga com mais afinidade que o 02, inibindo o CIP450).
O termo CIP450 existe pois quando o CO se liga à forma ferrosa da heme, o
espectro de absorçã o apresenta um pico de 450 nanô metros.

LOCALIZAÇÃ O CELULAR E TECIDUAL

7 das 57 isoformas do CIP450 se encontram nas mitocô ndrias, enquanto as
outras 50 se encontram no REL. Isso serve para todas as células de mamíferos,
exceto as musculares e as hemá cias, que nã o possuem CIP450.
A maioria das isoformas se encontra no lado citoplasmá tico do REL de
hepató citos, células renais e adrenocorticais, ovarianas e testiculares, além de
células do trato respirató rio.
FUNÇÕ ES DO CIP450
1. Produçã o de hormô nios esteroides (incluindo a forma ativa da vitamina D3)

2. Metabolismo de á cidos graxos, sais biliares, prostaglandinas, leucotrienos e

retinoides

3. Inativaçã o ou ativaçã o de agentes terapêuticos

4. Conversã o de substâ ncias químicas ingeridas, inaladas ou absorvidas pela

pele, em moléculas altamente reativas, os quais produzem danos celulares
indesejados, como mutaçõ es e morte celular

5. Inibiçã o e induçã o enzimá tica, resultando em interaçõ es droga-droga e

efeitos adversos.

Os sistemas CIP450 oxidam compostos lipofílicos, tornando-os mais polares e

solú veis no ambiente aquoso da célula e, se for o caso, facilitando sua excreçã o
pelo intestino, rins ou bile.

REAÇÃ O GERAL E NOMENCLATURA

Segue a ideia:
NADPH + H+ + O2 + SH -> NADP+ + H2O + SOH
O NADPH está agindo como doador de elétrons, e o SH é substrato aqui. 1 á tomo
de oxigênio está sendo incorporado ao substrato (monoxigenaçã o).
Sabemos que podem ser diferentes os substratos, como:
1. Endó genos – colesterol, esteró is, prostaglandinas, á cidos graxos
2. Exó genos – compostos químicos, contaminantes ambientais, aditivos
alimentares que possuam grupos substitutivos para sítios de oxigenaçã o
[alcano, alceno, anel aromá tico e anel heterocíclico])
Como existe um grande nú mero de CIP450 já identificados, fizemos uma
nomenclatura específica baseada na sequência de aminoácidos. Funciona assim:

Família recebe = CYP + numeral ará bico (para participar de família a sequência
deve ter identicidade >40%) CYP1, CYP2, CYP3.

Subfamília recebe = + LETRA MAIÚ SCULA (identicidade >55¨%) CYP1A, CYP1B.

Membro recebe = + NUMERAL ARÁ BICO, CYP1A1, CYP1A2.

Lembrando que sã o 18 famílias e 41 subfamílias, e a principal envolvida no

metabolismo de fá rmacos é a CYP1A4.

COMPONENTES DO SISTEMA
Aqui, vamos dividir o sistema em duas partes:
1. Microssomal – aqui temos a CIP450-redutase, enzima que fará a
transferência de elétrons do NADPH para o CIP450, sendo que é preciso
também uma ligaçã o com o substrato para que isso ocorra. Quando há a
ligaçã o, uma mudança conformacional ocorre, junto do grupo Heme,
tornando o potencial de reduçã o mais positivo (de -300mV para -230mV).
Essa enzima possui 1 FAD e 1FMN como grupos prostéticos. O FAD irá
receber os elétrons e entã o passar 1 por vez para o FMN, que vai transferir
para o grupo Heme do CIP450 (lembrar, 1 elétron por vez!)

2. Mitocondrial – esse será formado pela Adrenodoxina-redutase, 2 có pias da

proteína Adrenodoxina (cada uma com um centro de Fe-S) e 1 CIP450. Os
elétrons do NADPH sã o transferidos para o FAD da Adrenodoxina-redutase,
que entã o passará 1 elétron por vez para as adrenodoxinas, que vã o passá -
los adiante para o CIP450. As adrenodoxinas formam uma ponte entre a
redutase e o CIP450
SEQUÊ NCIA DE REAÇÕ ES DO CIP450 MICROSSOMAL
1. O substrato vai se ligar ao CIP450, aumentando a afinidade do Heme pelo e -
2. O NADPH transfere o e- para a CIP450-redutase
3. O e- vai para o Heme do CIP450
4. Agora, o ferro no estado ferroso pode se ligar ao O2 molecular
5. O O2 recebe o elétron temporariamente, formando um radical superó xido
6. O FAD transfere o segundo elétron para o FMN e depois para o O2
7. A molécula se rompe, dando 1 oxigênio para o substrato, formando um
produto hidroxilado, e o outro oxigênio será reduzido à H2O

METABOLISMO DE XENOBIÓ TICOS (SUBSTÂ NCIAS EXÓ GENAS) E

INTERAÇÃ O DROGA-DROGA
A CYP3A4 metaboliza aproximadamente 50% dos fá rmacos, e está expressa no
sistema gastrointestinal e no fígado.
Como os CIP450 sã o de ampla especificidade, um composto pode ser
metabolizado por mais de 1 CIP, em diferentes locais e células.
Existem 2 vias para metabolizar xenobió ticos:
1. Fase I - Funcionalizaçã o oxidativa – um grupo funcional como hidroxila é
introduzido em, ou exposto na droga, pelo CIP450 (ou outras enzimas como
desidrogenases, oxidases, redutases e hidrolases)

2. Fase II - Biosintética – esse grupamento funcional vai ser ligado a outro,

como o á cido glucurô nico, sulfato, glutationa, aminoá cidos ou acetato.

O CIP450 participa da primeira fase, e o xenobió ticos pode ser metabolizado por
qualquer uma delas, ou por ambas. O resultado é tornar o composto mais solú vel
em á gua, facilitando sua eliminaçã o pelos rins (geralmente), e pelos intestinos
(via bile)
O metabolismo pela CYP pode induzir 3 efeitos:
1. Inativaçã o – a substâ ncia injetada, inalada ou ingerida, é inativada,
diminuindo sua biodisponibilidade (fá rmaco) ou efeitos adversos (quando o
xenobió ticos é danoso ao sistema). Exemplo: Diazepam (Valium), que é
convertido em Oxazepam (sua forma inativa) ao passar pelo CIP.
2. Ativaçã o – substâ ncias biologicamente inativas sã o convertidas na sua forma
ativa. Exemplo: a forma inativa do antialérgico terfenadina (SELDANE), que
vira Fexofenadina, sua forma ativa.
3. Formaçã o do metabó lito tó xico – forma-se como consequência inesperada
do processo. Exemplo: grandes doses de Paracetamol, que levam a produçã o
do NAPQI, um metabó lito tó xico que lesa o hepató cito.

Temos ainda as interaçõ es droga-droga, que sã o efeitos indesejados quando os

níveis de CIP450 sã o induzidos ou inibidos por outras drogas.
- Substâ ncias indutoras formam os CIPS que as metabolizam (chamamos de
tolerâ ncia farmacocinética)
- Substâ ncias inibidoras irã o inativar os CIPS
Se drogas indutoras ou inibidoras forem administradas com outras drogas que
sã o normalmente metabolizadas pelas CIPS, haverá uma alteraçã o no tempo de
vida dessas drogas, ou seja, no seu metabolismo CIP. Isso gera uma preocupaçã o
enorme em pacientes que tomam uma combinaçã o de drogas, já que pode haver
efeitos adversos e inesperados.
Certas drogas sã o dependentes do mesmo CIP para seu metabolismo. Assim, a
inibiçã o dele levaria a um acú mulo da droga original, tornando-a tó xica.
Enquanto isso, a induçã o levaria a um supermetabolismo da droga, gerando
concentraçõ es pouco efetivas, e reduzindo o efeito terapêutico.
Alguns exemplos:
Induçã o - CYP2E1 é induzida pelo álcool, que é também seu substrato. Portanto,
o consumo de etanol interfere nesse metabolismo.

CYP3A4 é induzida pela erva de sã o Joã o (fitoterá pico). Quando associada a

antidepressivos de HIV, com o imunossupressor ciclosporina e com
anticoncepcionais, reduz a eficá cia desses medicamentos.

Inibiçã o – CYP3A4. A terfenadina é metabolizada por ele, no fígado. Indivíduos

que usam terfenadina associada com antibió tico eritromicina ou cetoconazol,
que sã o fortes inibidores do CIP, apresentam altos níveis plasmá ticos de
terfenadina. A terfenadina inibe canais de potá ssio no coraçã o, ocasionando
problemas cardíacos. A fexofenadina, metabó lito ativo da terfenadina, é o
princípio ativo do ALEGRA.
 (não há resumo sobre os radicais livres pois o questionário fechou e eu ia pegar todas as
infos dali. Ver a possibilidade de revisão com cyntia)

ESTRUTURA DE GLICÍDIOS – Á REA 3

Os glicídios sã o as biomoléculas mais abundantes do planeta. Os açú cares e o
amido sã o os principais elementos da dieta humana em vá rios países, e a
oxidaçã o dessas moléculas é a principal via geradora de energia química das
células nã o-fotossintéticas.
Sã o poli-hidroxialdeídos ou poli-hidroxicetonas, ou substâ ncias que, quando
hidrolisadas, formam esses compostos.

FUNÇÕ ES BIOLÓ GICAS

Podemos listar aqui inú meras, dentre as mais importantes:
1. Fonte de energia (açucares, amido e glicogênio)
2. Elementos estruturais e protetores (celulose, quitina e peptideoglicanos)
3. Lubrificantes (glicosaminoglicanos)
4. Reconhecimento e adesã o celular (glicoconjugados)
5. Sinais químicos para localizaçã o intracelular ou destino metabó lico de
proteínas e lipídios (glicoconjugados)

DIVISÃ O POR CLASSES

Como nó s já cansamos de ver no cursinho, os glicídios sã o divididos em:
1. Monossacarídeos (1 unidade de poli-hidroxicetona ou aldeído):
- só lidos, cristalinos e incolores;
- solú veis em á gua;
- maioria de sabor adocicado;
- esqueleto de cadeia nã o ramificada, unida por ligaçõ es simples;
- quando o carbonil estiver na extremidade, é ALDOSE;
- quando em outra posiçã o, é CETOSE;

Os mais comuns aqui sã o a GLICOSE (uma hexose), a FRUTOSE (cetohexose),

RIBOSE e DESOXIRRIBOSE (aldopentoses). Nos organismos vivos, a maioria
das hexoses é de série D (a configuraçã o do carbono de referência é igual à
do D-Gliceraldeído).
Lembrar que, quando 2 açú cares diferirem apenas na configuraçã o espacial
de 1 carbono, serã o chamados de EPÍMEROS.
Em soluçã o aquosa, os monossac. podem ocorrer na forma ciclica (especialmente
nas aldoses com mais de 4 carbonos). A forma ciclica é o resultado da reaçã o
entre alcoois e aldeidos ou cetonas para formar um hemicetal ou hemiacetal.

Os hemiacetais ou hemicetais possuem 1 carbono assimétrico A MAIS, um novo

centro quiral adicional, produzindo 2 estereoisô meros designados alfa ou β . Alfa
quando o grupo -OH do novo carbono quiral está no mesmo lado que o -OH do
centro quiral mais distante. Β indica que os grupos estã o em lados opostos. As
formas isoméricas que diferem na configuraçã o desses carbonos sã o ANÔ MEROS
(alfa e β ), aí o novo carbono se chama carbono anô mero.

Compostos com aneis de 6 membros, sao chamados de piranoses, ou 5 membros,

as furanoses.

Os anomeros alfa e β podem, em solucao aquosa, se interconverter por

mutarrotaçã o. Uma soluçã o com α-D-glicose e β -D-glicose misturadas, dará no
final 1/3 de α -glicose e 2/3 de β -glicose.

PERSPECTIVA DE HAWORTH = o que está a direita na projeçã o de Fischer ficará

PARA BAIXO na de HAWORTH, e o que está na esquerda ficara PARA CIMA.

Lembrar que a GLICEMIA (glicose no sangue) é importante no estabelecimento

de diagnó sticos para inú meras doenças metabó licas. Elevaçõ es aqui podem ser
diabetes, mas também pode ser causada pelo stress agudo (hipercatabolismo),
insuficiência renal crô nica e pancreatite aguda. No diabetes, a hiperglicemia
pode causar complicaçõ es tardias, como doenças cardiovascualres, cegueira,
insuficiencia renal, neuropatia e cicatrizaçã o debilitada.

- valores normais p criancas > 2 anos até adultos varia de 70-105mg/dL. A faixa
normal aumenta apó s 50 anos.

- valores criticos: homem <50 ou >400m/dL. Mulher <40 ou >400 mg/dL

- A glicemia deve ser determinada no jejum de pelo menos 8h.

A GLICOSÚ RIA (glicose na urina) monitora a eficácia do tratamento para o

diabetes do tipo melito. Ela reflete a elevaçã o da glicemia. A glicosú ria nem
sempre é anormal, podendo ocorrer apó s uma refeiçã o rica em carboidratos.
Esse teste deve ser confirmado por outros, como o da glicemia e da hemoglobina
glicada. As coletas aqui ocorrem durante o dia, geralmente antes das refeiçõ es e
antes de deitar.

O teste para a detecçã o e dosagem de glicose na urina e no sangue funciona

assim:
Uma gota da amostra é adicionada a uma fita teste com a enzima glicose-oxidase.
Um fotô metro simples mede a cor produzida quando o H2O2 da oxidaçã o da
glicose reage com um corante (via peroxidase), determinando a concentraçã o de
glicose na amostra.

Quanto mais concentrada a glicose, maior a produçã o de peró xido de hidrogênio,

e mais forte ficará o tom de rosa.

2. Dissacarídeos (2 monossacarídeos unidos covalentemente por uma ligaçã o

glicosídica, quando o carbono anô mero de um açú car reage com o grupo
hidroxil de outro açú car, e a junçã o resulta em um glicosídeo. A ligaçã o é
 rompida por hidró lise):

Aqui é importante lembrar dos GLICÍDIOS REDUTORES, que funcionam assim:

Monossacarídeos e outros GLICIDIOS REDUTORES, quando aquecidos com
reativos contendo metais, apresentam propriedade de REDUZIR esses metais.
Esta propriedade é determinada pelos enedió is formados em soluçã o alcalina,
por tautomerizaçã o. O carbono anô mero da forma aberta da glicose e de outros
açucares redutores é oxidado a carboxil e esse grupo carboxil irá reduzir o íon
cú prico.

- usado quando se quer fazer uma determinaçã o qualitativa de glicidios

redutores em uma amostra.
- para que o glicidio seja redutor, ele deve ter o carbono anô mero livre em cadeia
aberta!!!!

MALTOSE = α-d-glicose + β-d-glicose (é glicídio redutor)

LACTOSE = galactose + glicose (ligaçã o β-1,4) (é glicídio redutor)

SACAROSE = frutose + glicose (ligaçã o α1-β2) (nã o é glicídio redutor)

TREALOSE = glicose + glicose (ligaçã o α1- α1) (nã o é glicídio redutor)

3. Polissacarídeos (polímeros formados por 1 ou mais unidades de

monossacarídeos repetidas. Se diferem aqui no tipo de unidade, tipo de
ligaçã o, comprimento das cadeias ou presença/falta de ramificaçõ es):

a)homopolissacarídeos = mesma unidade de monossacarídeo que repete

- AMIDO = reserva de glicose das células vegetais. Contém dois polímeros da

glicose, a amilose (linear, de ligaçã o α-1,4) e a amilopectina (ramificada, de
ligaçã o α-1,6). As extremidades nã o redutoras sã o pontos de remoçã o e
adiçã o de glicose.

- GLICOGÊ NIO = reserva de glicose de células animais. Estrutura semelhante

à amilopectina, mas muito mais ramificado e compacto que o amido. É o mais
abundante no fígado (até 7% do peso líquido), estando também presente em
grande quantidade no mú sculo esquelético.
- CELULOSE = estrutura fibrosa, resistente e insolú vel em á gua. Nã o possui
ramificaçõ es. Encontrada na parede celular das plantas. Formada por
unidades de glicose unidas por ligaçõ es β-1,4. Hidrolisada pela enzima
celulase (não degradamos a celulose pois nosso corpo não possui essa aqui). É
a parte da fibra nã o digerível da nossa dieta alimentar, colabora com a
motilidade intestinal!
- QUITINA = polímero de n-acetil-glicosamina em ligaçõ es β-1,4. Compõ e o
exoesqueleto de artró podes (manjada do enem).
 b) heteropolissacarídeos = + de 1 tipo de monossacarídeo que repete

- GLICOSAMINOGLICANOS = formam a MEC (matriz extracelular). Com

consistência de gel e preenchendo espaços extracelulares dos animais,
mantém as células unidas e promovem um ambiente poroso para difusã o de
nutrientes e de oxigênio (ácido hialurô nico, sulfato de condroitina e
queratan-sulfato).

- PEPTÍDEOGLICANOS = formam a parede celular das bactérias. Estruturas

rígidas constituídas por polímeros lineares, dispostos lado a lado unidos por
ligaçõ es cruzadas por meio de pequenos peptídeos. A enzima presente na
lá grima humana consegue hidrolisar as ligaçõ es β-1,4 entre esses resíduos.

A penicilina impede a formaçã o de ligaçõ es cruzadas entre o polissacarídeo e

os peptídeos.

- CLIGOCONJUGADOS = glicídios associados a proteína ou lipídio.

- PROTEOGLICANOS = moléculas da superfície celular ou da MEC, no qual

glicosaminoglicanos sã o ligados a proteínas secretadas ou de membrana.
Principais componentes da MEC. Alguns desses se associam, formando
agregados supramoleculares, que interagem com o colá geno da MEC das
cartilagens, contribuindo com a resistência à tensã o e elasticidade do tecido.

- GLICOPROTEÍNAS = estima-se que 50% das proteínas de mamíferos sejam

glicosiladas. A superfície externa das membranas plasmá ticas possuem
muitas glicoproteínas, e muitas das proteínas secretadas também sã o
glicoproteínas. Isso aumenta a polaridade e solubilidade, além da proteçã o
contra proteases, um controle de qualidade proteico (para proteínas mal
dobradas/enoveladas) e servem como marcadores celulares.

- GLICOLIPÍDIOS = esfingolipídios de membrana (gâ ngliosídeos). Com funçã o

de reconhecimento celular, ajudam na conduçã o nervosa, na formaçã o da
mielina e na transduçã o de sinal.

DIGESTÃ O E ABSORÇÃ O DE GLICÍDIOS

Começando pelo amido e glicogênio, polissacarídeos similares:
1. Inicia na boca, onde a mastigaçã o mistura o alimento com a saliva
2. A α-amilase-salivar, presente na salive, rompe ligaçõ es α-1,4 internas
3. Produtos da amilose: maltose, maltotriose, oligossacarídeos e pouca glicose
4. Produtos da amilopectina e glicogênio: maltose, maltotriose,
oligossacarídeos, isomaltose, α-dextrinas e pouquíssima glicose.
5. Células parietais do estô mago secretam HCl, tornando o suco gá strico muito
á cido (pH em torno de 1-1,5). A acidez inativa a α-amilase-salivar.
6. O estô mago nã o secreta enzimas para digerir carboidratos.
7. O bolo alimentar chega no duodeno, misturado com o suco gá strico. Ele
recebe as secreçõ es pancreá ticas (que contém bicarbonato e enzimas
digestivas como a amilase pancreá tica. A funçã o do bicarbonato é neutralizar
 o pH ácido do conteú do gá strico, para que as enzimas pancreá ticas
funcionem) através do esfíncter de Oddi.
8. A amilase pancreá tica da continuidade a hidró lise do amido e do glicogênio,
rompendo as ligaçõ es α-1,4. Sua maior açã o é encontrada no duodeno.
9. Os produtos da açã o da amilase pancreá tica sã o iguais aos da α-amilase-
salivar.

(produtos das enzimas)

Digestã o dos dissacarídeos:

1. Os dissacarídeos da dieta e os produtos de hidró lise do amido e do glicogênio

serã o convertidos em monossacarídeos a partir da açã o de glicosidases
específicas, ligadas a membrana de borda em escova!

a) Glicoamilase: uma exoglicosidase, hidrolisa ligaçõ es α-1,4 a partir da

extremidade nã o redutora do carboidrato. Substratos sã o amilase,
amilopectina, glicogênio e α-dextrina, que sã o convertidos em glicose e
isomaltose, além da maltose que será convertida em glicose. Sua maior
açã o é encontrada no ÍLEO.
b) Complexo sacarase-isomaltase: contém 2 subunidades, cada uma com
um sítio ativo. Sua maior açã o é no JEJUNO. O sítio sacarase-maltase
hidrolisa sacarose e maltose. O sítio isomaltase-maltase hidrolisa
ligaçõ es α-1,6 (dextrinas e isomaltose) e ligaçõ es α-1,4 de maltose e
maltotriose. Juntos, esses sítios contam com cerca de 80% da atividade
de maltase no intestino delgado, sendo o restante encontrado na
glicoamilase.
c) Trealase: quebra ligaçõ es α-1, α-1, presentes na trealose. O consumo
excessivo de alimentos que contém trealose por indivíduos que tem
deficiência de trealase pode causar ná useas, vô mitos e desconforto
gastrointestinal.
d) Complexo β-glicosidase (lactase-glicosilceramidase): o sítio catalítico da
lactase hidrolisa ligaçõ es β entre a glicose e a galactose, na lactose. Sua
 açã o maior é no JEJUNO. Outros sítios catalíticos hidrolisam ligaçõ es β
entre a glicose e a galactose e ceramidas em glicolipídios.

Digestã o de fibras:

1. Na boca, fazemos a mastigaçã o completa das fibras, o que desacelera a

ingestã o e estimula o fluxo de saliva.
2. As fibras solú veis demoram no estô mago e retardam seu esvaziamento,
provocando a sensaçã o de SACIEDADE.
3. Entre 1 e 4h apó s a refeiçã o, todos os açucares e a maioria dos amidos foram
digeridos. Somente as fibras permanecem no sistema digestivo.
4. A flora bacteriana intestinal fermenta as fibras solú veis, gerando á gua, gases,
á cidos graxos de cadeia curta, especialmente ácido acético, propiô nico e
butírico.
5. Esses á cidos de cadeia curta sã o absorvidos pela mucosa das células do
intestino. Eles podem ser utilizados pelo có lon intestinal na produçã o de
energia, ou metabolizados pelo fígado. Podem ser obtidos até 10% das
calorias totais no corpo humano a partir dos compostos produzidos por
bactérias intestinais.
6. Principais gases formados sã o o hidrogênio, dió xido de carbono e o metano.
Esses gases sã o liberados pelo có lon, resultando em FLATULÊNCIA, ou pela
boca, causando o mau hálito.
7. Produtos incompletos da digestã o aumentam a retençã o de á gua, resultando
em DIARRÉIA.

ABSORÇÃ O DA GLICOSE PELO EPITÉ LIO INTESTINAL

O duodeno e o jejuno superior absorvem a maior parte dos glicídios da dieta. A
glicose é transportada pelas células absortivas do intestino até a corrente por 2
tipos de transporte:
1. Transporte facilitado dependente de Na+ (nã o pertence à família GLUT):
permite a entrada da glicose a partir do lú men intestinal, que possui menor
concentraçã o de glicose, para o interior das células da mucosa intestinal, que
possui maior concentraçã o de glicose. Isso é possível devido ao cotransporte
com o Na+ (que é mais concentrado fora da célula). A pequena concentraçã o
de só dio intracelular é mantida pela bomba só dio-potá ssio-atpase, localizada
no lado seroso da célula, que utiliza energia de hidró lise do ATP para
bombear Na+ para fora da célula.
 2. Difusã o facilitada independente de Na+ (família GLUT):
o transportador GLUT2 está localizado no lado da membrana serosa das
células da mucosa intestinal. Transporta glicose do interior da célula (com
maior concentraçã o de glicose), para o sangue, lado menos concentrado. Há
também transportadores facilitados localizados no lado luminal.

ABSORÇÃ O DA GALACTOSE E FRUTOSE PELO EPITÉ LIO INTESTINAL

O transporte da galactose utiliza o mesmo método da glicose.
Já o transporte da frutose se dá por difusã o facilitada. O transportador luminal
tem sido identificado como GLUT5. O GLUT2 parece transportar apenas a frutose
da célula para a circulaçã o sanguínea.

DEGRADAÇÃ O ANORMAL DE DISSACARÍDEOS

A degradaçã o anormal pode ter vá rias causas, como:
1. Deficiências hereditá rias, resultando em intolerâ ncia de um dissacarídeo
específico;
2. Doenças intestinais;
3. Má nutriçã o;
4. Ingestã o de fá rmacos que danificam a mucosa do intestino delgado;

A INTOLERÂ NCIA A LACTOSE

Configurada pela dor, ná usea e flatulência apó s a ingestã o de alimentos com
lactose, ela pode ser considerada uma anormalidade comum. Os sintomas
aparecem quando a ingestã o ultrapassa a capacidade de digestã o e absorçã o de
lactose. Isso é diferente da alergia ao leite, que é, por sua vez, causada por uma
reaçã o imunoló gica a proteína do leite.
Como funciona o esquema:
1. As moléculas de lactose permanecerã o nã o digeridas.
2. As bactérias intestinais poderã o converter a lactose em á cido lá tico, gá s
metano e gá s hidrogênio.
3. O efeito osmó tico da lactose e do ácido lá tico retém á gua, causando uma
distensã o das paredes intestinais, aumento do peristaltismo (contraçõ es
musculares que fazem o conteú do dos ó rgã os ocos avançar), má absorçã o de
nutrientes, desconforto abdominal e diarreia.
Essa intolerâ ncia pode ser causada por:
1. Deficiência primá ria – associada a baixa produçã o de lactase no intestino.
Pode ser relacionada com idade e fatores hereditá rios. Raramente é total,
mas diminui de 10-30% o nível inicial. Aqui, os pacientes conseguem ainda
ingerir alimentos com certa quantidade de lactose (200ml de leite como
medida)

2. Deficiência secundá ria – decorrente de alguma patologia da mucosa

intestinal (doenças que lesionam células absortivas e diminuem a velocidade
da lactase). No ú ltimo caso, a lactase é a primeira atividade a ser perdida e a
ú ltima a ser recuperada, uma vez que os níveis de sacarase, maltase,
isomaltase e glicoamilase sã o mais elevados. Aqui é um estado transitó rio de
danos no revestimento do intestino. Pode ser causado por gastroenterites
graves, desnutriçã o, doenças inflamató rias no intestino entre outras causas.

Importante saber que a atividade da lactase evolui por volta da sexta até a oitava
semana de gestaçã o, e aumenta durante o período final da gestaçã o, até seu
término. Permanece alta até 1 mês apó s nascimento, e em seguida a atividade
começa a baixar pela diminuiçã o na quantidade da enzima.
A maioria da populaçã o mundial tem um fenó tipo lactase nã o-persistente, onde
o nível da lactase é 10% menor do que aquele das crianças (chamamos de
hipolactase adulta)
Indivíduos do oeste ocidental e norte europeu, além de certas tribos nô mades do
Saara africano, possuem níveis de lactase idênticos ou pouco abaixo dos níveis
infantis. Esses possuem um fenó tipo de lactase persistente.
Na deficiência congênita de lactase, uma doença autossô mica recessiva severa, a
atividade da lactase é significativamente reduzida ou ausente.
O tratamento para a intolerâ ncia à lactose consiste em:
1. Reduzir o consumo de leite e derivados;
2. Consumir alimentos que assegurem o fornecimento de cálcio;
3. Usar produtos tratados com lactase
4. Ingerir lactase em pílulas antes das refeiçõ es;
GLICÓ LISE
Bom, a glicose é o combustível universal de todas as células, ou seja, existe via
glicolítica em TODAS AS CÉ LULAS. Assim, a glicó lise foi a primeira via
metabó lica a ser elucidada e entendida. Essa é uma das principais rotas de
produçã o de ATP nas células, pois aqui o ATP pode ser formado com ou sem
oxigênio molecular.
Nó s temos 10 reaçõ es sucessivas que convertem 1 glicose em 2 piruvatos.
Em condiçõ es aeró bicas, o piruvato entrará na mitocô ndria, para virar acetil-
CoA, seguindo no Krebs para ser oxidado até CO2 e H2O.
Em hipó xia, teremos a fermentaçã o lá tica, e o piruvato irá virar lactato no
citosol, o que ocorre nos mú sculos durante exercícios rigorosos, ou em células
sem mitocô ndrias (eritró citos, por exemplo).

A glicó lise é uma rota biosintética pois vá rios de seus intermediá rios podem
originar outros compostos, dependendo do tecido e do estado metabó lico do
indivíduo. O fígado é o principal local das reaçõ es biosintéticas.
A glicose pode ser obtida pela dieta alimentar, síntese endó gena
(gliconeogênese) ou reservas internas (glicogênio e sangue). Carboidratos
oferecem 50% ou mais das calorias da dieta, sendo a glicose o principal glicídio.
 Porém, outros monossacarídeos podem ser oxidados a partir de sua conversã o a
intermediá rios da via glicolítica, ou seja, essa nã o é uma rota exclusiva de
degradaçã o de glicose.

A via glicolítica é dividida em 2 fases:

1. Fase preparató ria (gasta 2 moléculas de ATP para converter 1 molécula de
glicose em 2 moléculas de gliceraldeído-3-fosfato):

A glicose é fosforilada pela hexocinase/glicocinase em glicose-6-fosfato, que

será entã o isomerizada a frutose-6-fosfato, que depois receberá um fosfato
no carbono 1, formando a frutose-1,6-bifosfato. Essa é entã o clivada pela
aldolase, formando o gliceraldeido-3-fosfato e a diidroxiacetona-fosfato. A
molécula de diidroxiacetona também será convertida em gliceraldeido-3-
fosfato.3 Vamos dar uma olhada mais aprofundada em cada reaçã o, para
entender bem!

A) Conversã o de glicose em glicose-6-fosfato:

 A fosforilaçã o da glicose em Gli-6-P a destina para o metabolismo
dentro das células, mas nã o necessariamente para a via glicolítica.
 A Gli-6-P nã o é produzida pela glicogenó lise ou via das pentoses.
 Imagina, a Gli-6-P nã o pode ser transportada de volta através da
membrana, pois nã o possui carreadores específicos, além de ser muito
polar para se difundir através da porçã o lipídica da membrana.
 Essa fosforilaçã o é IRREVERSÍVEL, retendo a molécula no citosol e
assegurando seu metabolismo.
 A fosforilaçã o garante que os intermediá rios permaneçam na célula, e
ocorre no carbono 6 da glicose.
 O doador de fosfato é o ATP.
 A isoenzima no parênquima hepá tico e células β-pancreá ticas é a
GLICOCINASE (hexocinase D, tipo IV). Ela tem um Km muito maior que o
da hexocinase, funcionando apenas quando a concentraçã o de glicose
estiver alta. Por outro lado, a hexocinase funciona mesmo quando a
concentraçã o de glicose intracelular for baixa, garantindo seu
metabolismo (utilizando GLUT2).
 A expressã o do GLUT2 e da GLICOCINASE permite que as células β-
pancreá ticas funcionem como sensores de glicose p secreçã o de insulina,
e possibilitam que os hepató citos captem glicose e mantenham a
glicemia durante a HIPERGLICEMIA.

B) Isomerizaçã o de Gli-6-P em F-6-P:

 O rearranjo dos grupos carbonil (agora em C2) e hidroxil (em C1) é
condiçã o necessá ria para as pró ximas duas etapas.
3
Como é muita molécula muito grande, vou reduzir elas em siglas: Gli-6-P para
glicose-6-fosfato, F-6-P para frutose-6-fosfato, F-1,6-BP na frutose-1,6-bifosfato e G-
3-P para gliceraldeído-3-fosfato. 1-3-BPG é 1-3-bifosfoglicerato.
  A fosforilaçã o da hidroxila do C1 e a clivagem entre C3 e C4, gera 2
produtos com 3 carbonos e fosforilados.
 A isomerizaçã o move o grupo carbonil do C1 da glicose para o C2 da
frutose.

C) Fosforilaçã o da F-6-P:
 A reaçã o da fosfofrutocinase-1 (PFK-1), de forma IRREVERSÍVEL,
destina a glicose para a via glicolítica.
 O C1, agora hidroxil, pode ser fosforilado, e isso garante que os dois
produtos da clivagem C3-C4 sejam fosforilados e interconversíveis.
 O produto é a F-1,6-BP, e essa fosforilaçã o pelo ATP permite a
clivagem da molécula em 2 compostos com 3 carbonos e fosforilados.

D) Quebra da F-1,6-BP:
 A isomerizaçã o da Gli-6-P em F-6-P reposiciona a carbonila do C1 para
C2, que está ao lado de C3. Isso é essencial para a clivagem C3-C4.
 Isso gera as duas moléculas: diidroxiacetona-fosfato e G-3-P.
 Essa reaçã o é catalisada pela ALDOLASE.
 Existe uma isomerase que transforma a diidroxiacetona em G-3-P, que
se chama triose-fosfato-isomerase.
2. Fase de pagamento (conversã o oxidativa do G-3-P em Piruvato, com a
geraçã o de NADH+H+ e ATP em nível de substrato):

O G-3-P é oxidado e fosforilado em 1,3-BPG, e os dois NADH+H + sã o

formados, um para cada gliceraldeído. Como o 1,3-BPG é de alta energia, o
rompimento da sua ligaçã o libera energia para formar ATP em nível de
substrato (2 ATP, um para cada 1,3-BPG), e se forma o 3-PG. Depois, ele se
converte em 2-PG, que virará PEP (fosfoenolpiruvato, de alta energia
também), que formará o ATP em nível de substrato. Quando o PEP é
convertido em piruvato, se libera mais energia para formar ATP novamente
(2 ATP, um para cada molécula de PEP). Vamos de aprofundamento aqui
também!
A) Fosforilaçã o do G-3-P a 1,3-BPG:
 O grupo aldeído é oxidado à anidrido de á cido carboxílico com á cido
fosfó rico, formando o 1,3-BPG, cuja energia de hidró lise é altíssima.
 Ocorre a transferência de elétrons para o NAD, acoplado a ligaçã o de
um Pi no grupo carboxila, formando o NADH+H+.
B) Primeira fosforilaçã o em nível de substrato:
 O fosfato de alta energia do 1,3-BPG conserva boa parte da energia
livre produzida pela oxidaçã o do G-3-P. A energia desse fosfato impele a
síntese de ATP.
 A transferência do fosfato para o ADP é energeticamente favorá vel
(catalisada pela fosfogliceratocinase, fisiologicamente reversível).
 A reaçã o repõ es as 2 moléculas de ATP gastas na fase anterior (para
cada glicose, 2 moléculas de 1,3-BPG sã o formadas).
 O 3-PG possui um grupo carboxílico que se dissocia imediatamente.
 A ionizaçã o e estruturas ressonantes tornam o produto mais está vel
do que o reagente, favorecendo sua formaçã o.

C) Conversã o do 3-PG em 2-PG:

 Catalisada pela fosfoglicerato-mutase, que catalisa uma reaçã o
reversível.
 O fosfato do carbono 3 é deslocado para o carbono do meio,
movimento que é importante para a formaçã o do PEP.

D) Formaçã o do PEP:
 O deslocamento para o carbono 2 + a saída de uma molécula de á gua
do 2-PG converte a ligaçã o fosfato de baixa energia em uma de alta
energia, que contém um enolfosfato.
 A desidrataçã o redistribui a energia dentro da molécula do 2-PG,
gerando PEP.
 A reaçã o é reversível, apesar do PEP ter alta energia.

E) Segunda fosforilaçã o em nível de substrato:

 A ligaçã o do enolpiruvato é de alta energia, assim a transferência do
fosfato do PEP para o ADP é termodinamicamente favorá vel.
 É catalisada pela piruvato-cinase, gerando piruvato e ATP.
 Ocorre, pois, o piruvato é muito mais está vel do que o PEP.
 A enzima transfere o fosfato do PEP para o ADP, gerando 1 ATP e 1
molécula de piruvato. Como sã o 2 moléculas de piruvato, teremos 2 ATP
em nível de substrato.
(é difícil de entender de primeira só lendo, mas uma hora vai, eu acho)

Aqui se produzem 4 ATPs e 2 NADH+H+, que serã o usados no mecanismo de

lançadeira de elétrons, gerando ATP na fosforilaçã o oxidativa.

OBS: A intoxicaçã o por arsênico deve ser lembrada, e ocorre assim:

O arsênico se liga a grupos sulfidril, impedindo a produçã o liquida de ATP E
NADH, durante a glicó lise. Ele compete com o Pi, na reaçã o do G-3-P,
formando um complexo que hidrolisa espontaneamente, produzindo 3-PG
diretamente e pulando as etapas de formaçã o do ATP e NADH.

DESTINOS DO PIRUVATO
O NADH+H+ produzido pela glicó lise, na reaçã o da G-3-P, deve ser oxidado para
dar continuidade à via glicolítica. Entã o temos 2 opçõ es de oxidaçã o do
NADH+H+:
1. Rota aeró bica, que utiliza os sistemas de lançadeiras de elétrons (já que o
NADH nã o consegue atravessar a membrana mitocondrial)
 2. Rota anaeró bica, sem o uso de oxigênio, no qual o piruvato é reduzido a
lactato, pela enzima lactato-desidrogenase.
O destino do piruvato depende, entã o, da rota utilizada para oxidar seu
NADH+H+.

LANÇADEIRAS DE G-3-P E MALATO-ASPARTATO

A lançadeira de G-3-P é a principal forma de transporte na maioria dos tecidos,
especialmente no mú sculo esquelético e no encéfalo. Nesse sistema, haverá a
formaçã o de 1,5ATP a partir do NADH+H+ que vem da via glicolítica.
Muitos sistemas possuem os 2 sistemas de lançadeira, mas a de Malato-
Aspartato se encontra especialmente no fígado, rins e coraçã o:

Nesse sistema, o NADH+H+ entrega seus elétrons para o oxaloacetato, que será
reduzido a malato. Como o malato possui transportador na membrana
mitocondrial interna, ele atravessa para depois ser convertido em oxaloacetato
pela isoforma malato-desidrogenase-mitocondrial, gerando 1 NADH+H + (igual
em Krebs). O NADH+H+ entrega os elétrons para o complexo 1 da cadeira
respirató ria, gerando 2,5ATP. (Para lembrar, o oxaloacetato vira malato para
entrar e vira aspartato para sair da membrana, já que nã o tem transportador
pró prio).

(hiperlink para a aula de lançadeiras que ela deu na á rea 2, sabe-se lá a razã o, só
dar ctrl+clique no título)
FORMAÇÃ O DO NAD, FAD E A LANÇADEIRA DE ELÉ TRONS

PRODUÇÃ O DO ACETIL-COA
Se o NADH for oxidado na rota aeró bica (via lançadeiras), o piruvato entrará na
mitocô ndria, onde será convertido em acetil-CoA pelo complexo piruvato-
desidrogenase (similar ao complexo α-cetoglutarato-desidrogenase,), que faz a
descarboxilaçã o oxidativa do piruvato. A reaçã o se processa na matriz
mitocondrial. Aqui temos a reduçã o de 1 NAD para cada molécula de piruvato, e
cada NADH+H+ irá entregar os elétrons para a cadeia respirató ria, gerando
2,5ATP.
 Porém, quando a capacidade oxidativa das células é limitada, o NADH é oxidado
no citosol, a partir da reduçã o do piruvato a lactato pela lactato-desidrogenase
(LDH).

PRODUÇÃ O DE ATP PELA VIA GLICOLÍTICA

1. Na glicó lise anaeró bica (até piruvato) – formaçã o líquida de 2ATP em nível
de substrato.
2. Na glicó lise aeró bica, temos:
a) até 2 piruvato = 2 ATP
b) de 2 piruvatos a 2 acetil-CoA = 5 ATP
c) oxidaçã o de 2 acetil-CoA no Krebs = 20ATP

somando tudo, dá 27 ATP, mais:

2NADH da via glicolítica que usam lançadeira de G-3-P = 3 ATP,
totalizando 30 ATP.

OU

2NADH da via glicolítica que usam lançadeira de malato-aspartato = 5 ATP,

totalizando 32 ATP.
Ou seja, dependendo da lançadeira, teremos 2 ATP de diferença no total.

GLICÓ LISE ANAERÓ BICA X AERÓ BICA

Lembrar que, para produzir a mesma quantidade de ATP, a glicó lise anaeró bica
deve ocorrer aproximadamente 15x mais rá pido e utilizar 15x mais glicose. Isso
é possível graças a elevada expressã o de enzimas glicolíticas.

ISOFORMAS DA LDH
A LDH é um tetrâ mero formada por subunidades M (muscle) e H (heart):
M4, M3H1, M2H2, M1H3, H4.
A M4, encontrada no mú sculo esquelético, facilita a conversã o de piruvato em
lactato.
A H4, encontrada no coraçã o, facilita a conversã o de lactato em piruvato.

A FORMAÇÃ O E O CONSUMO DO LACTATO

A utilizaçã o da glicó lise anaeró bica para produzir energia, gerando lactato,
ocorre especialmente no cristalino e có rnea do olho, na medula renal, nos
testículos, nos leucó citos e eritró citos, e no mú sculo esquelético. Esses tecidos ou
células apresentam baixa demanda de ATP, alta concentraçã o de enzimas
glicolíticas, pouca vascularizaçã o e/ou sã o privados de mitocô ndrias.
 Apesar disso, existem algumas situaçõ es em que ambas as vias funcionam juntas:
No mú sculo, durante o exercício intenso, a demanda celular de energia
ultrapassa a capacidade oxidativa da cadeia respirató ria e a velocidade de
produçã o de ATP pela fosforilaçã o oxidativa, entã o a razã o NADH/NAD aumenta,
direcionando o excesso de piruvato para ser reduzido a lactato. O lactato,
portanto, acumula-se no mú sculo, causando uma reduçã o do pH, podendo levar
a dores musculares. O lactato pode difundir-se no sangue e ser substrato para a
gliconeogênese hepá tica.
OBS: acredita-se que cã ibras podem ser provocadas por desequilíbrio de
eletró litos devido a sudorese!

O consumo de lactato funciona da seguinte maneira:

 O lactato pode ser captado pelo fígado e pelo coraçã o, ambos com razã o
NADH/NAD mais baixa, e o lactato será oxidado em piruvato.
 O piruvato, entã o, no fígado, pode gerar glicose ou ser convertido em acetil-
CoA, gerando energia para o fígado ao ser oxidada no ciclo de Krebs.
 No mú sculo cardíaco, devido ao alto conteú do de mitocô ndrias, o lactato é
usado como combustível, convertido em piruvato (que irá virar acetil-CoA e ser
oxidada de novo em Krebs).

CICLO DE CORI
Nome dado a circulaçã o de lactato e glicose entre fígado e tecidos periféricos!
Funciona assim:
 Quando rola o descanso ou recuperaçã o muscular, temos a gliconeogênese no
fígado, e a síntese de glicogênio tanto no mú sculo quanto no fígado.
 O O2 vai sendo consumido em taxas gradualmente menores, até que a
velocidade de respiraçã o volte ao normal.
 O excesso de O2 consumido na recuperaçã o corresponde a reposiçã o do
débito de O2, sendo a quantidade necessá ria de O2 para suprir de ATP a
gliconeogênese e para regenerar os glicogênios hepá ticos e musculares gastos
durante o exercício.
ACIDOSE LÁ TICA
Causada por concentraçõ es elevadas de lactato no plasma, pode ocorrer quando
já há uma falha no suprimento de oxigênio aos tecidos, resultando em um
prejuízo na síntese de ATP. No caso, as células utilizam glicó lise anaeró bica e
geram á cido lá tico como produto. O ácido se dissocia no pH intracelular
rapidamente, e o lactato e pró tons H+ produzidos serã o transportados para fora
da célula por um transportador específico de membrana.
A acidose ocorre quando há um colapso no sistema circulató rio, como infarto do
miocá rdio, embolia pulmonar, hemorragia nã o controlada e choque.

DEGRADAÇÃ O DE GLICOSE EM CÉ LULAS TUMORAIS

Em muitos tipos de tumores, a captaçã o e degradaçã o de glicose ocorrem cerca
de 10x mais rá pido do que em tecidos normais:
 A maior parte dos tecidos tumorais cresce em hipóxia, até que ocorra a
vascularizaçã o correta do tecido tumoral em crescimento. Células localizadas a
mais de 100 a 200µm dos capilares mais pró ximos sã o, portanto, dependentes
da glicose para obter energia.
 Nessas células, a via glicolítica anaeró bica ocorre em alta velocidade, e quanto
mais agressivo o tumor, maior a taxa de glicó lise.
 Há um aumento na síntese de enzimas glicolíticas e dos transportadores
GLUT1 e GLUT3, via expressã o da HIF-1 (rever o cap. FORMAÇÃ O DE ESPÉ CIES
REATIVAS DO OXIGÊ NIO DURANTE Φe-), que induz a síntese de VEGF (fator de
crescimento vascular endotelial), que estimula o crescimento de vasos em
direçã o ao tumor.
 Células com a proteína supressora de tumor P53 mutada sã o deficientes no
transporte de elétrons mitocondrial, o que as torna dependentes da glicó lise
para produzir ATP.
 Além dessa dependência da glicó lise, células tumorais desenvolveram
tolerâ ncia ao pH ácido extracelular, causado pela acidose lá tica.

REDUÇÃ O À ETANOL
Essa já é manjada, a reduçã o do piruvato à etanol ocorre nos microrganismos
(fermentaçã o alcoó lica), todavia a extraçã o de energia é suficiente para o
rendimento energético de 2 moles de ATPs.

OUTROS DESTINOS DO PIRUVATO

O piruvato também pode servir de reposiçã o para intermediá rios no ciclo de
Krebs, através da reaçã o piruvato-carboxilase, principal reaçã o anapleró tica!
Pode produzir alanina por transaminaçã o (para síntese proteica ou transporte
de amô nia do mú sculo para o fígado [ciclo glicose-alanina])
 Pode ser usado para produzir ácidos graxos, numa dieta rica em glicídios.

A REGULAÇÃ O DA GLICÓ LISE NAS ENZIMAS MARCAPASSO

Bom, sabemos que a glicó lise será regulada nas enzimas marcapasso dos passos
IRREVERSÍVEIS:
1. Hexocinase – inibida pela glicose-6-fosfato, produto da reaçã o, que se
acumula quando o metabolismo está reduzido.
2. Glicocinase – inibida indiretamente pela frutose-6-fosfato, e estimulada pela
glicose. A proteína reguladora da glicocinase (PRGCK) está presente no
nú cleo, e inibe a atividade da glicocinase por uma reaçã o reversível. Na
presença de F-6-P, a glicocinase é translocada ao nú cleo e inativada pela
PRGCK. Quando aumenta a captaçã o de glicose (hiperglicemia), a glicose
induz a liberaçã o de glicocinase da PRGCK, que entã o vai para o citosol e
fosforila a glicose.
3. Fosfofrutocinase-1 (PFK-1) – com 2 sítios alostérico inibidores (1 para ATP e
1 para citrato) e 2 sítios ativadores (1 para AMP e 1 para F-2,6-BisP). É
inibida por níveis elevados de ATP (baixo consumo de energia) e citrato (a
inibiçã o por ele favorece a utilizaçã o de glicose para sintetizar glicogênio,
reduzindo a via glicolítica, durante a oxidaçã o de á cidos graxos). Ativada por
F-2,6-BisP e altas concentraçõ es de AMP, sendo o primeiro o mais potente
ativador da PFK-1, ativando-a mesmo quando o ATP está em níveis altos.
Esse ativador NÃ O é intermediá rio da glicó lise. É formado por um complexo
fosfofrutocinase-2, uma enzima bifuncional, que possui tanto atividade
ciná sica quanto fosfatá sica. Os níveis de insulina e glucagon regulam a
atividade dessa enzima.
4. Piruvato-cinase (PK) – gera ATP em nível de substrato! No fígado, essa
enzima é ativada por F-1,6-BisP, produto da PFK-1. O aumento da PFK-1
implica no aumento da PK, por PROAÇÃ O. No fígado, é inibida por
fosforilaçã o via PKA, que vai inativar a PK, impedindo que o fígado use
glicose como fonte de energia no jejum, afinal, é importante que o fígado
produza glicose, nã o consuma. No cérebro e nos mú sculos, as isoformas da
PK nã o possuem sítios alostérico, nã o contribuindo para regulaçã o da
glicó lise nesses tecidos.
5. Piruvato-desidrogenase (PDH) – descarboxilaçã o oxidativa do piruvato.
A atividade da PDH é regulada pela velocidade de produçã o/consumo de
ATP, sendo inibida pelo NADH e pela acetil-CoA. Ela forma um NADH e é
inibida por ele, ou seja, (uma enzima auto inibitó ria? Fiquei com essa
dú vida)
 (as + importantes)

REGULAÇÃ O HORMONAL POR TRANSCRIÇÃ O GÊ NICA

O consumo regular de uma refeiçã o rica em carboidratos ou administraçã o
regular de insulina aumentam a transcriçã o gênica e síntese da GK, PK e PFK-1.
Porém, quando o glucagon plasmá tico está elevado e a insulina baixa, a
transcriçã o gênica e síntese dessas enzimas sã o diminuídas.

GLICONEOGÊ NESE
Assim é chamado o processo pelo qual a glicose é sintetizada a partir de
precursõ es nã o-carboidratos:
1. Glicerol
2. Qualquer composto que possa gerar piruvato ou oxaloacetato
Sã o necessá rias 10 reaçõ es para transformar 1 glicose em 2 piruvatos. Das 10
reaçõ es da via glicolítica, 7 sã o compartilhadas com a gliconeogênese (nã o é uma
simples reversã o da glicó lise). 3 delas sã o irreversíveis (glicose -> Gli-6-P, F-6 ->
F-1,6-BisP, PEP -> 2 piruvatos). A do PEP é a mais crítica, já que nã o pode ser
feita por apenas 1 enzima. O piruvato deve ser carboxilado a oxaloacetato para
entã o ser convertido em fosfoenolpiruvato.

Importâ ncia:
Alguns tecidos (cristalino, có rnea do olho, medula renal, testículos, leucó citos,
eritró citos e mú sculo esquelético em exercício [lembra algo? Mesmos tecidos da
geraçã o de lactato]) precisam de suprimento contínuo de glicose. O glicogênio
hepá tico satisfaz a necessidade por 10 a 18h na ausência de ingestã o de
 carboidratos. A gliconeogênese é a fonte de glicose durante o JEJUM
PROLONGADO.
 As enzimas da gliconeogênese se expressam no fígado e no có rtex renal.
 Jejum de uma noite: 90% no fígado e 10% no có rtex renal.
 Jejum prolongado: 60% no fígado e 40% no có rtex renal.
 maior parte da glicose produzida pela gliconeogênese do có rtex renal será
usada pela medula renal, e o restante vai para a corrente sanguínea.

PRECURSORES DA GLICOSE
1. Glicerol – liberado a partir da hidró lise dos triagliceró is do tecido adiposo
(lipó lise), sendo levado ao fígado via corrente sanguínea. A lipó lise é
estimulada pela adrenalina, o glucagon e o cortisol. A adrenalina e o glucagon
promovem a formaçã o do AMPc via proteína Gs, que estimula a PKA, que
ativa a lipase hormô nio sensível. O cortisol promove a mobilizaçã o sem um
mecanismo bem estabelecido. A lipase irá degradar o triacilglicerol em
glicerol e á cidos graxos. Ambos caem na corrente sanguínea, e os á cidos
graxos sã o captados pelo tecido extra-hepá tico para gerar energia, e pelo
pró prio fígado para gliconeogênese ou formaçã o de corpos cetô nicos. O
glicerol é captado pelo fígado apenas. O fígado expressa a glicerol-cinase, que
possibilita a gliconeogênese.

2. Geradores de Oxaloacetato:
a) Lactato – oriundo da glicó lise anaeró bica no mú sculo em exercício, nas
células sem mitocô ndrias ou nos adipó citos durante o estado alimentado. A
LDH hepá tica (isoforma) facilita a conversã o em piruvato. Lembrar do ciclo
de Cori. O lactato cai na corrente, é captado pelo fígado e vai parar na
gliconeogênese para formar glicose, a fim de repor o glicogênio hepá tico
gasto no exercício ou manter a glicemia. Ou o musculo pode captar para
repor o glicogênio muscular.

b) Piruvato – uma vez formado, será carboxilado a oxaloacetato, via

piruvato-carboxilase, e o oxaloacetato formará o PEP.

c) Aminoá cidos glicogênicos (alanina especialmente) – originam-se da dieta

ou do pool de aminoá cidos do musculo, a partir da proteó lise muscular
(estimulada pela baixa relaçã o insulina/glucagon, ou alta liberaçã o de
cortisol). De acordo com o destino da cadeia carbonada, os aminoá cidos se
dividem em glicogênicos, cetogênicos ou glicocetogênicos. Os glicogênicos
formam piruvato ou intermediá rios do ciclo de Krebs, e cada um deles pode
formar oxaloacetato e glicose. A produçã o do piruvato se dá principalmente
pela ALANINA (transaminaçã o via GTP). Cisteína, Glicina, Serina, Treonina e
Triptofano também podem gerar piruvato, que em qualquer das situaçõ es
vai formar oxaloacetato para gerar PEP na gliconeogênese ou energia no
ciclo de Krebs. Já a Asparagina e o Aspartato formarã o diretamente o
 oxaloacetato. O Aspartato, a Fenilalanina e a Tirosina formam o Fumarato. A
Isoleucina, a Metionina, a Treonina e a Valina formam propionil-CoA, que
forma succinil-CoA. A Arginina, a Histidina, a Glutamina, o Glutamato e a
Prolina formam α-cetoglutarato. Uma vez formado o oxaloacetato, o PEP é
formado, seguindo na gliconeogênese.

d) Propionil-CoA – produzido a partir da Isoleucina, Valina, Metionina e

Treonina. O propionil pode ser produzido a partir da oxidaçã o de ácidos
graxos com nú mero ímpar de carbonos ou ácidos graxos ramificados! Essa é
a ú nica situaçã o em que o ácido graxo forma glicose!!!!!!

O ACETIL-COA PODE FORMAR GLICOSE? REAÇÕ ES IRREVERSÍVEIS

Nã o existe síntese liquida de glicose a partir de acetil-CoA. Para formá -la, o
acetil-CoA deve produzir piruvato. No entanto, ele nã o é substrato para a
gliconeogênese, pois a reaçã o PDH é irreversível. A PDH promove a
descarboxilaçã o oxidativa do piruvato, gerando o acetil-CoA de forma
irreversível.
Existem 3 reaçõ es irreversíveis da glicó lise que devem ser superadas para a
formaçã o de glicose (gliconeogênese):
1. Conversã o do piruvato em PEP:
 Carboxilaçã o do piruvato na mitocô ndria - a piruvato carboxilase
hidrolisa ATP e impulsiona a formaçã o do oxaloacetato. A reaçã o requer
biotina, e tem funçã o de formar oxaloacetato para o ciclo de Krebs ou a
gliconeogênese. O ATP dessa reaçã o vem da β-oxidaçã o de ácidos graxos no
fígado.

 Transporte do oxaloacetato para o citosol – o oxaloacetato nã o pode

atravessar a membrana interna mitocondrial, entã o deve se transformar em
moléculas que possuam transportadores para sair da mitocô ndria. Pode
virar PEP, malato ou aspartato. Nas ú ltimas duas, o oxaloacetato é
regenerado no citosol para formar PEP. A conversã o até PEP ocorre via PEP-
carboxicinase-mitocondrial. O CO2 usado pela piruvato-carboxilase para
formar oxaloacetato é o mesmo produzido durante a conversã o de
oxaloacetato em PEP. Na conversã o em malato, ocorre via malato-
desidrogenase-mitocondrial (inverso do ciclo de Krebs), e o malato sai da
mitocô ndria e regenera em oxaloacetato via malato-desidrogenase-
citosó lica. Na conversã o em aspartato, ocorre via transaminaçã o (TGO). No
citosol, o aspartato regenera em oxaloacetato por transaminaçã o também.

Resumindo, a combinaçã o das enzimas piruvato carboxilase + malatoDH ou

TGO+PEPCK garante a formaçã o de PEP no citosol.

Lembrar que, de 1,3-BPG para 3-PG há a formaçã o de 1 ATP, entã o para que
a fosfogliceratocinase possa fazer o caminho inverso, 1 ATP precisa ser
gasto, nesse caso pela β-oxidaçã o novamente.
Durante a reversã o G-3-P-DH, será necessá rio NADH para formar G-3-P. Esse
NADH possui duas origens, uma pelo glicerol, que se converte em G-3-P, que
vira diidroxiacetona pela enzima da lançadeira, e nessa reaçã o temos NADH
no citosol. A outra é pela enzima malato-desidrogenase-citosó lica, pois,
durante a oxidaçã o do malato a oxaloacetato, o NADH produzido pela
malato-DH-citosó lica é utilizado pela Gliceraldeído-3-P-DH.
A cada 2 G-3-Ps formados, 1 se isomerizará em diidroxiacetona-fosfato. Aí, as
duas moléculas se condensarã o para formar Frutose-1,6-BisP.
 2. Conversã o de Frutose-1,6-BisP em Frutose:
 Catalisada pela frutose-1,6-bifosfatase. Nã o há produçã o de ATP pela
remoçã o do fosfato do carbono 1, pois a F-1,6-BisP é um composto de baixa
energia de hidró lise.

3. Conversã o de Glicose em Glicose-6-Fosfato:

 Catalisada pela glicocinase. A conversã o da Gli-6-P em glicose é catalisada
pela glicose-6-fosfatase. A ligaçã o fosfato da Gli-6-P, por ser de baixa energia,
nã o gera ATP. A reaçã o ocorre no REL. A Gli-6-P é transportada para o REL
pela Glicose-6-fosfato-translocase. O fígado e o rim sã o os ú nicos ó rgã os que
liberam glicose livre a partir de Gli-6-P.

QUEM PAGA A CONTA DA GLICONEOGÊ NESE?

O NADH necessá rio para converter 1,3-BPG em G-3-P vem do metabolismo do
glicerol, até a diidroxiacetona fosfato, ou entã o da reaçã o catalisada pela malato-
dh-citosó lica, onde essa regenera o oxaloacetato. O ATP necessá rio para
converter o 3-PG em 1,3-BPG virá da β-oxidaçã o dos á cidos graxos.
 Importante frisar que o malato produzido dentro da mitocô ndria sai para o
citosol e regenera oxaloacetato, formando um NADH, que será utilizado pela
reaçã o da G-3-P-DH.
No fim, quem paga a conta é a β-oxidaçã o.
Quando?
 Jejum (estímulo de glucagon/cortisol)
 Exercício prolongado (estimula a adrenalina)
 Dieta rica em proteínas e pobre em carboidratos (estímulo da hipoglicemia)
 Estresse (estímulo de adrenalina/cortisol)

REGULAÇÃ O DA GLICONEOGÊ NESE

É feita pelas enzimas que catalisam reaçõ es reversíveis.
 No fígado, o glucagon (via PKA) fosforilará e inativará a piruvato-cinase,
impedindo que o fígado use glicose como fonte de energia.
 A piruvato-DH é quem converte o piruvato em acetil-CoA. É inativada pelo
NADH e pelo acú mulo de acetil-CoA. Ambos têm origem na oxidaçã o de á cidos
graxos oriundos de adipó citos.
 O piruvato que nã o foi utilizado na reaçã o da piruvato-DH para formar acetil-
CoA, foi direcionado para produzir oxaloacetato pela piruvato-carboxilase. Essa
enzima é ativada pelo acetil-CoA. Quanto mais acetil-CoA, maior a necessidade
de síntese de oxaloacetato para o ciclo de Krebs.
 O oxaloacetato produz PEP pela PEPCK. Essa enzima é ativada via AMPc pelo
glucagon e adrenalina, e o cortisol aumenta a concentraçã o dessa enzima. A
insulina, por sua vez, diminui a transcriçã o gênica da PEPCK.
 Na via glicolítica, a PFK-1 fosforila a F-6-P em F-1,6-BisP. Os níveis de insulina
e glucagon regulam a atividade da PFK-2 (o complexo fosfofrutocinase-2). Na
gliconeogênese, a F-1,6-bifosfatase é inibida por elevados níveis de AMP,
durante o alto consumo de ATP e pela F-2,6-BisP. O glucagon induz a síntese
dessa enzima. A F-1,6-BisP é convertida em F-6-P pela Frutose-1,6-bifosfatase. O
glucagon, via AMPc, ativa a PKA, que fosforila e ativa a funçã o fosfatá sica da
enzima, que defosforila a F-2,6-BisP, desinibindo a F-1,6-bifosfatase. Assim,
 temos a produçã o de glicose no jejum.

 Na via glicolítica, a glicocinase é ativada quando há um aumento na

concentraçã o de glicose intracelular. Já na gliconeogênese, a enzima que faz o
inverso (glicose-6-fosfatase) é induzida pelo glucagon. O glucagon faz isso e
induz a frutose-1,6-bifosfatase e a fosfoenolpiruvato-carboxicinase, enquanto
inibe a síntese da glicocinase, da PFK-1 e da piruvato-cinase, enzimas da via
glicolítica que sã o induzidas pela insulina.

FONTES DE GLICOSE SANGUÍNEA

 A glicemia normal é 80-100mg%
 Em um indivíduo adulto normal, alimentado, varia de 120-140mg%
 2h apó s a refeicao, ela cai para 80mg% até 12h de jejum
 No jejum de 3 dias, a glicemia é de 75mg%, chegando a 65mg% no jejum de 5-
6 semanas (perguntei como sobreviver assim, Cyntia disse que foi testado em
ratinhos que iriam ser sacrificados, sim, triste, mas agora nã o fazem mais)
 A glicogenó lise é a principal fonte de glicose até 12h de jejum, iniciando 2h
apó s a refeiçã o e com pico em 8h de jejum.
 A gliconeogênese inicia 4-6h apó s a refeiçã o, e em 16h de jejum a
glicogenó lise e a gliconeogênese tem igual importâ ncia na manutençã o da
glicemia
 A partir das 16h de jejum, a gliconeogênese será a principal fonte de glicose
sanguínea, pois com 30h de jejum o glicogênio hepá tico estará quase todo
exaurido.
METABOLISMO DE MONO E DISSACARÍDEOS - FRUTOSE
A glicose é o principal monossacarídeo consumido por nó s. No entanto, outros
monossacarídeos sã o encontrados na nossa dieta, como:
1. Frutose:
 É o mais doce dos açú cares, devido a combinaçã o dos á tomos de sua
estrutura, que estimulam as papilas gustativas.
 Fornece em torno de 10% das calorias da dieta.
 A principal fonte é a sacarose.
 Encontrada como monossacarídeo livre no mel e frutas, além de bebidas e
alimentos processados adoçados com xarope de milho rico em frutose.
 A sua entrada na célula é independente de insulina (via GLUT5), e a
frutose nã o promove secreçã o de insulina.
A fosforilaçã o da frutose se dá pela seguinte maneira:
1. Hexocinase – possui um Km alto para a frutose, o que significa que a frutose
precisa estar em alta concentraçã o para ser fosforilada. Forma F-6-P.
2. Frutocinase – principal mecanismo de fosforilaçã o, irá formar a F-1-P. É
encontrada no fígado, nos rins (epitélio proximal dos tú bulos renais) e
mucosa do intestino delgado.
3. Aldolases – a F-6-P é convertida pela PFK-1 em F-1,6-BisP. Essa entã o é
clivada pelas aldolases A (mú sculo e maioria dos tecidos), B (fígado, mucosa
do intestino delgado e rins) ou C (encéfalo), em G-3-P e diidroxiacetona-
fosfato. A F-1-P é clivada diretamente pelas aldolases B, nos mesmos
produtos. A aldolase B é uma enzima limitante do metabolismo da frutose.
A diidroxiacetona pode seguir na glicó lise, gliconeogênese ou glicogênese. O
gliceraldeído e o G-3-P podem seguir diversas vias.
OBS: A manose é um monossacarídeo que pode se converter em F-6-P. É um
importante componente das glicoproteínas. Obtida a partir da degradaçã o de
carboidratos complexos ou da síntese a partir de frutose (tem pouca manose na
dieta). Ela é fosforilada pela hexocinase, formando a manose-6-p, que é entã o
isomerizada em F-6-P pela fosfomanose-isomerase.

ROTA DO POLIOL
Existe, entretanto, um mecanismo alternativo para metabolizar
monossacarídeos, que envolve a conversã o do mesmo em Poliol, um álcool
derivado de monossacarídeos.

 A enzima aldolase-redutase usa NADH para reduzir a glicose a Sorbitol

(glucitol).
 A enzima é expressa em diversos tecidos, como o cristalino, a retina, células
de Schwann, rins, placenta, eritró citos, fígado, ová rios e vesículas seminais.
 Nesses 4 ú ltimos, temos a sorbitol-dh, que oxida o sorbitol a Frutose.
 No fígado, a conversã o sorbitol -> frutose forma um composto capaz de seguir
na via glicolítica ou na gliconeogênese.
 Nas vesículas seminais, a frutose é utilizada pelos espermatozoides como
principal combustível energético no líquido seminal (os espermatozoides
degradam a frutose a C02 e H2O [frutó lise], entã o trocam para glicose no
aparelho reprodutor feminino. Usar frutose parece prevenir a quebra
acrossomal da membrana plasmá tica e a consequente ativaçã o dos
espermatozoides, enquanto no líquido seminal.
 Durante a hiperglicemia, uma grande quantidade de glicose entra nas células
insulinodependentes. Em resposta a concentraçã o elevada de glicose e NADPH,
há a formaçã o do sorbitol. Esse nã o consegue atravessar a membrana plasmá tica
ou difunde-se muito lentamente, permanecendo no interior das células e
gerando um efeito osmó tico (inchando as células pelo acú mulo de á gua
[edema]). Esse efeito é exacerbado em células cuja enzima sorbitol-dh está
deficiente ou ausente (cristalino, retina, rins e células nervosas).
 No cristalino, altos níveis de glicose resultam em formaçã o do sorbitol, que se
acumula. Além disso, o alto nível de glicose causa a glicaçã o (glicosilaçã o nã o-
enzimá tica) de proteínas, gerando a desnaturaçã o proteica. O acú mulo de
sorbitol aumenta a osmolaridade do cristalino, afeta a organizaçã o estrutural das
proteínas do cristalino-chaperonas, e aumenta a velocidade de agregaçã o e
desnaturaçã o de proteínas. Assim, a soma da pressã o osmó tica + depleçã o do
NADPH (baixos níveis de glutationa – formaçã o de EROS) + glicaçã o de
proteínas, causa o edema e a opacidade no cristalino, conhecida como
CATARATA (espelhamento da luz aumentada) DIABÉ TICA (decorrência da via
do sorbitol).
 Outras alteraçõ es do diabetes, como a neuropatia periférica e problemas
microvasculares, que levam a nefropatia e retinopatia, podem ser atribuídas ao
acú mulo de sorbitol.
PROBLEMAS NO METABOLISMO DA FRUTOSE
Podem existir diversas complicaçõ es no metabolismo dessas moléculas, como:
1. Má absorçã o de frutose: todos podem sofrer desconforto abdominal ao
consumir mais frutose do que podemos absorver (~15g)
2. Aumento da frutose no có lon: desconforto abdominal (devido aos gases do
metabolismo frutose + bactérias intestinais) e diarreia, devido ao efeito
osmó tico da frutose.
3. Frutosú ria: causada por deficiência da enzima frutocinase. Muito raro, e
nesse caso a frutose nã o é adequadamente fosforilada, ficando na circulaçã o
até ser eliminada na urina.
4. Intolerâ ncia hereditá ria a frutose: pacientes tem deficiência da enzima
aldolase B. Afeta 1 em 20 mil pessoas. Bebês afetados apresentam dor
abdominal, ná useas, vô mitos e hipoglicemia grave, devido ao acú mulo de F-
1-P, que inibe a glicogenó lise e gliconeogênese hepá ticas. O acú mulo ainda
pode ocasionar hiperuricemia e acidose lá tica. Crianças que continuam
consumindo frutas apresentam atraso no crescimento e danos nos rins e no
fígado (podendo levar a morte)

GALACTOSE
Aparece poucas vezes naturalmente como açú car ú nico. Faz parte da estrutura
da lactose. Pode ser obtida, também, da degradaçã o de glicoproteínas e
glicolipídios. Tem entrada independente de insulina na célula, e nã o promove a
secreçã o dela.
É fosforilada para ser metabolizada. A maioria dos tecidos possui a
galactocinase, que produz a galactose-1-fosfato. Para poder entrar na rota
metabó lica da glicose, ela precisa seguir alguns passos:
1. Deve ser convertida à UDP-galactose, a partir da açã o da galactose-1-fosfato-
uridil-transferase (GALT): a UDP-glicose reage com a Ga-1-P, produzindo
UDP-galactose e Gli-1-P.
2. A UDP-galactose será convertida à UDP-glicose (seu epímero no carbono 4),
pela enzima UDP-hexose-4-epimerase. Se a galactose nã o for fornecida na
dieta, as necessidades de galactose sã o supridas por essa enzima.
3. A UDP-glicose pode participar na GALT, gerando mais UDP-galactose e Gli-1-
P, que pode seguir na via glicolítica ou formar glicose novamente pela
gliconeogênese, além de poder fornecer glicose para a síntese de glicogênio.
4. A UDP-galactose, formada pela GALT ou pela epimerase, pode servir de
precursor para vá rias reaçõ es biosintéticas.
O fígado possui altas concentraçõ es de enzimas que convertem galactose em
glicose/glicogênio. O destino da galactose e da frutose é paralelo ao da glicose.

A galactose pode seguir também na rota do Poliol, sendo reduzida pela aldolase-
redutase em GALACTITOL. Ocorre na retina e na có rnea, com efeito similar ao da
catarata por sorbitol. Porém, numa reaçã o de hipergalactosemia, a chance de
ocorrência da catarata é muito maior do que numa hiperglicemia, pois o
galactitol se difunde muito mais lentamente para fora da célula.

A galactosemia é a incapacidade do organismo de metabolizar galactose em

glicose. A deficiência causa nível sanguíneo elevado de galactose, que pode ser
desviada para as vias secundarias. É uma doença genética rara autossô mica
recessiva.
Na galactosemia clá ssica (tipo I), a GALT encontra-se deficiente, ocorrendo,
como consequência, acú mulo de galactose-1-P e galactose. Já , a deficiência de
galactocinase é conhecida como galactosemia nã o-clá ssica (tipo II). Em ambas as
situaçõ es, a galactose acumula-se e é desviada para a formaçã o de galactitol.
Como a aldose-redutase possui Km alto para a galactose, o galactitol é formado
quando há ingestã o de galactose por pacientes galactosêmicos.
LACTOSE
É uma unidade de galactose + glicose unida por ligaçã o β-1,4, conhecida como
açú car do leite. Contribui com 5% do peso do leite, e, dependendo da gordura no
leite, pode chegar a 50% da contribuiçã o energética fornecida por ele. É
considerara a principal fonte de carboidrato animal.
A capacidade de metabolizar galactose é maior em crianças do que em adultos.
Crianças recém-nascidas ingerem até 1g de galactose/kg/mamada, como lactose.
A velocidade do metabolismo é alta, e o nível sanguíneo é menor que 3mg/dl.
Nenhuma galactose é perdida na urina.

É formada pela açã o da enzima lactose-sintase, presente no COMPLEXO DE

GOLGI das glâ ndulas mamarias. Essa enzima é um complexo proteico, formado
por duas proteínas: A e B. A proteína A participa da síntese de glicoproteínas, em
diversos tecidos. A proteína B tem sua síntese estimulada pelo hormô nio
PROLACTINA.

A lactose-sintase transfere a galactose da UDP-galactose para a glicose, liberando

UDP e lactose.

Lactosemia é a intolerâ ncia à lactose, gerando uma deficiência parcial ou total na

digestã o da lactose. A enzima lactase se encontra na borda em escova das
vilosidades do epitélio intestinal. A doença pode ser:

1. Congênita – uma condiçã o genética autossô mica recessiva, numa

modificaçã o do gene que codifica a lactase. É rara, e manifesta diarreia
líquida logo apó s o início da amamentaçã o.
2. Deficiência Primá ria – de herança autossô mica recessiva, é comum (60% dos
adultos). É uma deficiência lenta e gradual da lactase, cujos sintomas
aumentam na adolescência e nã o é preciso de uma dieta restritiva.
3. Deficiência Secundá ria – relacionada a danos na mucosa do intestino
delgado, aumento do tempo de trâ nsito intestinal ou diminuiçã o da
superfície de absorçã o. Pode ser causada por enterites infecciosas, giardíase,
doença celíaca, doença inflamató ria intestinal (especialmente doença de
Crohn), enterites induzidas por drogas ou radiaçã o. Quando a causa primá ria
é tratada, os sintomas desaparecem.

O tratamento pode ser feito da seguinte maneira, em geral:

 Diminuiçã o do consumo de leite e derivados.

 Fracionamento da ingestã o.

 Consumo de leite e derivados com enzima acionada.

 Ingestã o de comprimidos de lactase antes de consumir lácteos.

 Consumo de produtos lácteos fermentados e maturados.

 Autopercepçã o.
VIA DAS PENTOSES
Também conhecida como desvio da hexose-monofosfato ou via do 6-
fosfogliconato, é um desvio na primeira etapa da glicó lise, para produzir NADPH
e Ribose-5-P, sendo a Gli-6-P o precursor. Nenhum ATP é produzido diretamente
nesse ciclo.
Ocorre no citosol de todas as células, e é a ú nica fonte de NADPH para os
eritró citos.
Consiste em 2 reaçõ es de oxidaçã o irreversíveis da glicose, seguidas por uma
série de interconversõ es reversíveis de açú car-fosfato, que tem como funçã o:
1. Fornecer a maior parte do NADPH, que funciona como agente redutor.

2.. Fornecer ribose-5-p, necessá ria para a síntese de nucleotídeos.

3. proporcionar um mecanismo para o uso de açucares de 5 carbonos, obtidos da

dieta ou degradaçã o de carboidratos estruturais.

O NADPH é importante em diversos sistemas, como nota-se em:

1. Sistema antioxidante - é utilizado para reduzir a glutationa, pela glutationa-

redutase, e a glutationa reduzida é importante para a enzima glutationa-
peroxidase reduzir o peroxido de hidrogênio em 2 moléculas de á gua. Sem a
reduçã o, o H2O2 poderia virar hidroxila, uma potente EROS.
2. Sistema P450 - é o agente redutor do sistema, envolvido na hidroxilaçã o de
substâ ncias endó genas e exó genas.
3. Importante na produçã o de á cidos graxos, dessaturaçã o deles, produçã o do
colesterol e síntese de sais biliares (pró xima á rea)
4. Importante na síntese da tetrahidrobiopterina, uma coenzima fundamental
na conversã o da fenilalanina em tirosina, bem como na formaçã o de
catecolaminas a partir da tirosina, e de serotonina a partir do triptofano.
5. Sistema imune - a bactéria é reconhecida pelo sistema imunoló gico e atacada
pelos anticorpos, que fazem com que ela se ligue a um receptor da célula
fagocitaria. Ocorre a internalizaçã o do microrganismo, formando um
fagossomo que se funde ao lisossomo formando um fagolisossomo, onde o
oxigênio molecular é reduzido a radical superó xido pela enzima NADPH-
oxidase, que usa o NADPH como agente redutor (explosã o respirató ria). O
radical pode diretamente lesar as bactérias. Espontaneamente ou pela SOD
(superoxido-desmutase), pode produzir peroxido de hidrogênio, que pode
converter-se em hidroxila, lesando as bactérias, ou pela açã o da
mieloperoxidase, pode formar á cido cloroso (componente da á gua sanitá ria
que mata bactérias).
6. Importantíssimo na formaçã o do ó xido nítrico, uma substâ ncia gasosa cujo
papel fisioló gico está envolvido na neurotransmissã o (é neuromodulador),
na coagulaçã o sanguínea (inibe a adesã o e agregaçã o plaquetá ria), no
controle da pressã o arterial (causa vasodilataçã o) e imunoló gica (atividade
bactericida para macró fagos). A síntese ocorre pela açã o da enzima NO-
sintase sobre a Arginina em uma reaçã o que depende de NADPH, FMN, FAD,
tetrahidrobiopterina e heme.
 Importâ ncia dos nucleotídeos (base N + ribose ou desoxirribose + 1/2/3 P):

1. A adenosina monofosfato é utilizada para formar coenzimas, como NAD,

NADPH, FAD e CoA.
2. Intermediá rios ativos sã o produzidos a partir de nucleotídeos, o ATP forma o
S-ADENOSIL-METIONINA, cofator importante na produçã o de epinefrina,
creatina, nucleotídeos metilados, fosfatidilcolina e melatonina. O UDP pode
ligar-se a galactose ou glicose, sendo o fornecedor desses monossacarídeos
para formar dissacarídeos ou polissacarídeos. O ATP e o GTP podem
produzir os segundos mensageiros celulares AMPC e GMPc.
3. Precursores de moléculas importantes, o GTP forma a tetrahidrobiopterina.

REAÇÕ ES DA VIA DAS PENTOSES

Temos duas fases nessa via, a oxidativa e a nã o oxidativa:
1. Oxidativa, na qual cada mol de Gli-6-P sofre descarboxilaçã o oxidativa,
gerando 2 mol de NADPH, 1 mol de CO2 e 1 mol de Ribulose-5-P. Composta
por 3 reaçõ es:

a) Gli-6-P é oxidada a 6-fosfoglicono-lactona, pela enzima Glicose-6-fosfato-

DH, produzindo a primeira molécula de NADPH+H+.
b) 6-fosfoglicono-lactona gera 6-fosfogluconato, pela açã o da
gluconolactonase.
c) 6-Fosfogluconato, pela açã o da 6-fosfoglutonato-DH, sofre uma
descarboxilaçã o oxidativa até ribulose-5-P, formando a segunda
molécula de NADH+H+.
2. Fase nã o-oxidativa, na qual a ribulose-5-P é isomerizada em ribose-5-P ou
epimerizada em xilulose-5-P. Dependendo da necessidade da célula, a
ribose-5-P pode entrar na rota de biossíntese de nucleotídeos ou ser
convertida em F-6-P ou G-3-P na via glicolítica ou gliconeogênese. Composta
por uma série de reaçõ es reversíveis:

a) A ribulose-5-P, gerada na fase anterior, pode isomerizar em ribose-5-P

ou epimerizar em xilulose-5-P. Se a ribose-5-P nã o for utilizada para
formar nucleotídeos, ela e a xilulose poderã o ser convertidas em G-3-P
ou F-6-P, por açã o combinada da transcetolase e da transaldolase.
b) A primeira reaçã o da transcetolase faz a transferência de 2 carbonos da
xilulose para a ribose-5-P, formando sedoeptulose-7-P e a xilulose vira G-
3-P.
c) A transaldolase transfere um fragmento de cetona de 3 carbonos da
sedoeptulose para o G-3-P, formando F-6-P e eritrose-4-P (resto da
sedoeptulose).
d) A segunda reaçã o da transcetolase, entã o, remove um grupo cetona de 2
carbonos da xilulose-5-P, para entregá -lo a eritrose-4-P, que se converte
em F-6-P, enquanto a xilulose-5-P vira G-3-P.

A transcetolase é um exemplo de enzima que usa a tiaminapirofosfato (TPP)

como coenzima (no complexo α-cetoglutarato foi mencionado anteriormente). A
deficiência de TPP pode comprometer a via glicolítica aeró bica, a produçã o de
ATPs no Krebs, na cadeia respirató ria e fosforilaçã o oxidativa, e a formaçã o do G-
3-P e da F-6-P na via das pentoses. Uma disfunçã o da transcetolase pode estar
associado a essa deficiência, o que é raro. Isso pode levar a síndrome de
Wernicke-Korsakoff (relacionada ao abuso de álcool, já que ele interfere na
absorçã o da tiamina).

Essas reaçõ es permitem que:

1. A ribulose-5-P seja convertida em ribose-5-P para formar nucleotídeos;

2. A ribulose-5-P se converta em G-3-P e F-6-P, intermediá rios que podem
entrar na gliconeogênese para formar Gli-6-P, que formará o NADPH;
3. Que o G-3-P e a F-6-P formem ribose-5-P, via reversã o da transcetolase e
transaldolase, para a síntese de nucleotídeos;
4. Que o G-3-P e a F-6-P formem ATP na via glicolítica;
REGULAÇÃ O DA VIA DAS PENTOSES
A Glicose-6-Fosfato-Desidrogenase (G6PD) é a enzima marcapasso da via. Ela é
inibida pelos níveis altos de NADPH. Sua síntese é induzível pela insulina, o que
significa que a via das pentoses estará ativada no estado alimentado.
A via é mais intensa em tecidos que sintetizam ácidos graxos ativamente: fígado,
rins, encéfalo e tecido adiposo.
A insulina ativa a síntese de á cidos graxos nesses tecidos, e no tecido adiposo
(GLUT4), ela promove a entrada de glicose, para que seja direcionada na via das
pentoses.

DEFICIÊ NCIA DA G6PD

É uma doença hereditá ria, ligada ao cromossomo X, causada por mais de 140
mutaçõ es diferentes no gene da G6PD.
 Manifestaçõ es comuns sã o a icterícia neonatal, anemia hemolítica, hemó lise
crô nica (na forma mais grave da doença)
 A reduçã o da G6PD diminui a capacidade de formaçã o do NADPH, resultando
na queda de destoxificaçã o celular.
 Apesar de ocorrer em todas as células, a deficiência de G6PD é mais grave nos
eritró citos, onde a via das pentoses é a ú nica fonte de NADPH. O eritró cito nã o
possui nú cleo ou ribossomo, nã o podendo renovar seu suprimento da enzima,
tornando-se mais vulnerá vel.
 A glutationa reduzida ajuda na manutençã o dos estados reduzidos das
proteínas, incluindo a hemoglobina. em pacientes com deficiência de G6PD, o
eritró cito está sob stress oxidativo, o que leva a desnaturaçã o proteica
(incluindo hemoglobina), o que forma corpos de massa insolú veis chamados
corpos de Heinz, que atuam mecanicamente sobre as membranas dos eritró citos.
A oxidaçã o das proteínas e a lipoperoxidaçã o lipídica dos componentes da
membrana somada a açã o mecâ nica dos corpos de Heinz tornam os eritró citos
rígidos e nã o deformá veis, causando sua remoçã o da circulaçã o (hemó lise)
  O uso de antibió ticos tipo sulfas (sulfonamidas), antipiréticos (antitérmicos)
antimalá ricos, o consumo de feijã o fava (que contém toxinas), além da presença
de agentes infecciosos, leva ao stress oxidativo por um mecanismo nã o muito
conhecido, aumentando o efeito hemolítico nesses pacientes. Pacientes
assintomá ticos podem vir a desenvolver os sintomas.

 Essa deficiência de G6PD ocorre na Á frica tropical, partes do oriente médio e

do mediterrâ neo, sul da Á sia e Papua Nova Guiné (á reas com + prevalência de
malá ria). O parasita transmissor da malá ria é inibido em eritró citos deficientes
de G6PD, pois é sensível ao dano oxidativo, ou seja, o genó tipo deficiente de
G6PD foi mantido em locais de prevalência de malá ria como forma de proteçã o!
Apenas em condiçõ es insuportá veis de stress oxidativo (fá rmacos, herbicidas ou
divicina - feijã o fava) a deficiência dessa enzima pode causar problemas graves.
Consideraçõ es finais (tipo resumindo):
Célula só precisa de NADPH? As reaçõ es oxidativas vã o produzir NADPH e
ribulose-5P, que será convertida em Gli-6-P nas reaçõ es nã o-oxidativas, para
entrar na via das pentoses e gerar mais NADPH.
Célula precisa de NADPH + ribose-5-P? Reaçõ es oxidativas vã o gerar o NADPH e
ribulose-5-P, que será isomerizada nas reaçõ es nã o-oxidativas até ribose-5-P.

Célula precisa só de ribose-5-P? Somente reaçõ es nã o-oxidativas irã o acontecer.

O acú mulo de NADPH vai inibir a G6PD, e as enzimas transcetolase e
transaldolase vã o fazer o caminho inverso, convertendo G-3-P e F-6-P em ribose-
5-P.

Célula precisa de NADPH e piruvato (ATP)? Ambas as reaçõ es vã o ser utilizadas.

METABOLISMO DO GLICOGÊ NIO

O glicogênio é a reserva de glicose dos tecidos animais. Os maiores estoques
estã o no fígado e no mú sculo, sendo que a maioria das células armazena o
glicogênio para consumo pró prio:
 100g perfazem 10% do peso do fígado (MAIOR CONCENTRAÇÃ O) de um
adulto bem alimentado. O glicogênio hepá tico tem funçã o de manutençã o de
glicemia.
 400g perfazem 1-2% do peso do mú sculo (MAIOR QUANTIDADE) em
repouso. O glicogênio muscular é utilizado para obtençã o de energia durante o
exercício físico.
O glicogênio é formado por unidades α -D-glicoses unidas por ligaçõ es
glicosídicas do tipo alfa-1,4. A cada 8-10 resíduos, há 1 ponto de ramificaçã o com
uma ligaçã o do tipo alfa-1,6, que une os segmentos de glicogênio. A estrutura é
similar a amilopectina, mas com mais ramificaçõ es.
O glicogênio possui algumas vantagens, como:
1. Nã o causa impacto sobre a pressã o osmó tica celular (que depende do
nú mero de moléculas polares, nã o do tamanho), sendo a maneira mais
conveniente de estocar glicose na célula.
2. Cada molécula de glicogênio contém milhares de unidades de glicose.
3. Cada grama de glicogênio contém 2,5-3g de á gua associada.

O glicogênio está associado a uma proteína chamada glicogenina (proteína

central). Cada partícula de glicogênio tem umas 55 mil unidades de glicose. As
rosetas sã o os grandes grâ nulos citoplasmá ticos formados pelo agrupamento de
20 a 40 partículas de glicogênio.
Os processos de síntese e degradaçã o do glicogênio ocorrem no citosol das
células.
O glicogênio tem papéis importantes, como:
1. Controle da glicemia, no fígado:
a) No estado absortivo (alimentado)
 Entre 30 min e 1h apó s a refeiçã o, o fígado passa a ser um consumidor
de glicose, retendo 60% da glicose trazida pelo sistema porta.
 Há um aumento da Gli-6-P, devido a ativaçã o da glicocinase, em
decorrência da maior disponibilidade de glicose.
 Há um aumento na glicó lise (pó s refeiçã o rica em carboidrato), e
reduçã o da gliconeogênese.
 Há um aumento na síntese de glicogênio (glicogênese) e,
consequentemente, estoque de glicogênio (80-100g).
 A degradaçã o do glicogênio está reduzida.
 O excesso de glicose é usado para síntese de ácidos graxos e glicerol,
formando triagliceró is.
 Há um aumento na produçã o de NADPH, pela via das pentoses, para a
lipogênese hepá tica.
  O cérebro consome 150g/dia de glicose. Outros tecidos glicose-
dependentes consomem de 30 a 40g de glicose/dia.

b) No estado pó s-absortivo (jejum) e jejum prolongado (desnutriçã o)

 Aproximadamente 2h apó s a refeiçã o, a glicemia cai para
80-100mg/dL, devido a captaçã o de glicose pelos tecidos.
 O fígado entã o funcionará como produtor de glicose.
 A glicogênese está inibida. A glicogenó lise hepá tica é a fonte de glicose
nas primeiras horas de jejum. O estoque hepá tico é depletado entre 34-
30h, sendo quase exaurido entre 10-18h de jejum.
 A glicó lise está inibida, e a gliconeogênese inicia entre 4-6h de jejum.
 Mesmo em um jejum prolongado, a glicemia nã o diminui muito.
 Apó s 3-5 dias de jejum, o cérebro usa apenas 1/3 da glicose que
utilizava no estado alimentado. Os corpos cetô nicos passam a ser um
importante combustível.

c) Repouso muscular (alimentado)

 A insulina estimula a entrada de glicose via GLUT4, e o musculo capta
70-80% da glicose.
 A glicose será usada para glicogênese, especialmente nos mú sculos
exercitados.
 A síntese de glicogênio é muito mais rá pida na primeira hora apó s o
exercício, e permanece elevada até o estoque se igualar ao do pré-
exercício.
 Quanto mais glicogênio é depletado, maior a taxa de glicogênese.

d) Repouso muscular (jejum)

 Reduçã o da insulina diminui a utilizaçã o de glicose pelo mú sculo.
 Há reduçã o da glicó lise e da gliconeogênese.
 Os ácidos graxos sã o o substrato preferencial.
 Durante jejum noturno ou de longa duraçã o, se o indivíduo
permanecer em repouso, haverá pequena mudança no estoque de
glicogênio, pois o mú sculo nã o é sensível ao glucagon.

e) Exercício muscular
 O mú sculo esquelético, em exercício, tem capacidade de captar glicose
independente de insulina.
 O exercício aumenta a mobilizaçã o do GLUT4, por um mecanismo
desconhecido, mas provavelmente (1) AMP-cinase; (2) cinases cá lcio-
dependentes.
 Antes do aumento do fluxo sanguíneo estimulado pelo exercício e da
oferta de substratos e O2, o glicogênio muscular será o combustível,
sendo convertido em lactato na glicó lise anaeró bica.
  O estoque de glicogênio é esgotado com 2 min de exercício
anaeró bico.

 Em um exercício de baixa/média intensidade, a taxa de glicó lise pode

aumentar 30-40x. A maior parte é usada na glicó lise aeró bica.
 A oxidaçã o de á cidos graxos também vai ser importante.
 Por até 40 min, a glicogenó lise hepá tica é a principal fonte de glicose
para o mú sculo.
 Entre 40 e 240 min, a saída de glicose pelo fígado diminui e a oxidaçã o
de á cidos graxos aumenta no mú sculo.

 Em um exercício de alta intensidade, ocorre a glicogenó lise e

produçã o do lactato.
 Durante a atividade extenuante, a necessidade de ATP ultrapassa a
capacidade oxidativa do mú sculo.
O ciclo de Cori representa a cooperaçã o metabó lica entre o mú sculo esquelético
e o fígado (CICLO DE CORI, pá gina 68 do resumo).

GLICOGÊ NESE
O glicogênio é sintetizado a partir da α -D-glicose ligada ao UDP (uridina-di-
fosfato). Essa UDP-glicose é a fonte de resíduos de glicose para a formaçã o do
glicogênio. Essa síntese de UDP-glicose ocorre em 3 passos:
1. A α-D-glicose é fosforilada pela glicocinase, em Gli-6-P.
2. A fosfoglicomutase reposiciona o fosfato, formando Gli-1-P:
(para entender o passo inteiro) - a fosfoglicomutase possui um resíduo de
Serina fosforilado. Esse fosfato é entregue ao carbono 1 da Gli-6-P, formando
Gli-1,6-BisP. O fosfato associado ao carbono 6 é removido para se associar à
Serina, gerando a GLI-1-P como produto.
3. A UDP-glicose é formada pela açã o da UDP-glicose-pirofosforilase. A
hidró lise do PPi pela pirofosfatase inorgâ nica garante a formaçã o da UDP-
glicose.

O iniciador (primer) é o segmento principal para a síntese do glicogênio. A

glicogênio-sintase nã o consegue iniciar a formaçã o do glicogênio a partir de
glicose livre como aceptora de glicose da UDP-glicose. Ela necessita, entã o, de
um primer, que pode ser:
1. Quando nã o há depleçã o completa de glicogênio, um fragmento de glicogênio
será o primer.
2. Quando há depleçã o total de glicogênio, a proteína glicogenina catalisará sua
pró pria glicosilaçã o (autoglicosilaçã o), até formar uma cadeia curta de
glicogênio, com 8 resíduos de glicosil, que será o primer. Futuramente, o
primer irá receber resíduos de glicosil da enzima glicogênio-sintase.
A glicogênio-sintase adiciona resíduos de glicose da UDP-glicose a partir da
extremidade nã o-redutora da molécula de glicogênio (primer). Forma-se, entã o,
uma ligaçã o α-1,4 entre o C1 da glicose da UDP-glicose e o C4 da glicose da
extremidade nã o redutora do glicogênio.

Quando a cadeia atinge 11 resíduos de comprimento, entra em açã o a enzima

amilo- α (1,4)- α(1,6)-transglicosidase (ou enzima ramificadora, para facilitar).
Essa enzima transfere um fragmento de 6 a 8 resíduos de glicose, da
extremidade nã o redutora do glicogênio para outro resíduo nã o-terminal da
cadeia, unindo-os por uma ligaçã o α-1,6, formando uma nova extremidade nã o
redutora.

Essas ramificaçõ es sã o feitas para aumentar a solubilidade do glicogênio e a

velocidade de síntese e degradaçã o dessa molécula.
GLICOGENÓ LISE
Ao contrá rio da glicogênese, aqui o glicogênio irá sofrer encurtamento e
desramificaçã o, formando a Gli-6-P, dessa maneira:
1. Encurtamento – a enzima glicogênio-fosforilase quebra ligaçõ es α-1,4 por
fosforó lise (adiciona Pi), a partir das extremidades nã o redutoras, até sobrar
apenas 4 resíduos de glicose em cada cadeia, antes da ramificaçã o. A
estrutura restante é denominada dextrina-limite. A glicose é liberada como
Gli-1-P. A enzima usa como coenzima o piridoxal-fosfato.

2. Desramificaçã o – se dá pela enzima desramificadora, que apresenta duas

atividades, transferase e glicosidase. A atividade oligo-α (1,4) -α(1,4)-glican-
transferase remove um segmento com 3 dos 4 resíduos de glicose ligados à
ramificaçã o, transferindo-o para a extremidade nã o redutora da outra
cadeia. A atividade amilo-α(1,6)-glicosidase vai remover o resíduo de glicose
unido por ligaçã o α-1,6, liberando glicose livre.

3. Encurtamento novamente – a glicogênio-fosforilase completa, finalizando a

degradaçã o do glicogênio, liberando mais Gli-1-P.

4. Formaçã o de Gli-6-P – a Gli-1-P, liberada do glicogênio, é convertida em Gli-

6-P pela fosfoglicomutase.

5. Destinos na Gli-6-P – no fígado, temos a conversã o de Gli-6-P em glicose

(ocorre no REL)

no mú sculo e demais tecidos, a Gli-6-P servirá para fornecer energia.

OBS: O glicogênio pode ser degradado no interior dos lisossomos, pela enzima
maltase-ácida. Isso ocorre para 1-3% dos glicogênios. A deficiência dessa enzima
resulta no acú mulo de glicogênio nos lisossomos (doença de Pompe).
REGULAÇÃ O DA GLICOGENÓ LISE
A enzima marcapasso da degradaçã o do glicogênio (glicogenó lise) é a glicogênio-
fosforilase-A.

Essa enzima é ativa na forma fosforilada. A cinase responsá vel pela fosforilaçã o e
ativaçã o da glicogênio-fosforilase-A é a glicogênio-fosforilase-cinase, que
também é ativa na forma fosforilada. A cinase responsá vel pela ativaçã o da
glicogênio-fosforilase-cinase é a PKA. Portanto, o glucagon e a adrenalina irã o
promover a formaçã o do AMPc via proteína Gs- α, que ativa a PKA, que vai
promover a fosforilaçã o da glicogênio-fosforilase-cinase, que fosforila e ativa a
glicogênio-fosforilase-a, promovendo a degradaçã o do glicogênio.

No mú sculo, além da adrenalina, o aumento do calcio intracelular e o aumento

do AMP (gasto de energia) sã o estímulos para a ativaçã o e fosforilaçã o da
glicogenio-fosforilase-A.
O AMP produzido na contraçã o muscular servirá como ativador alostérico da
glicogênio-fosforilase-b, que irá se ativar.
O cálcio, liberado do reticulo sarcoplasmatico a partir de impulsos nervosos, irá
se ligar a calmodulina, que possui um sítio de ligaçã o na glicogenio-fosforilase-
cinase, que ficará ativa. (tudo no grá fico acima)
 A epinefrina, por meio do AMPc, ativa a PKA, que fosforila e ativa a glicogenio-
fosforilase-cinase, consequentemente a glicogênio-fosforilase-A.
No mú sculo e no fígado, as concentraçõ es de Gli-6-P e ATP inibem
alostericamente a glicogênio-fosforilase. No fígado, a concentraçã o de glicose
livre também inibe a glicogênio-fosforilase.
No fígado, a glicogênio-fosforilase-A funciona como sensor de glicose. A ligaçã o
da glicose no sítio alostérico da enzima faz com que ela exponha seus sítios de
fosforilaçã o, assim a fosfoproteína fosfatase-1 irá defosforilar os sítios de
fosforilaçã o, fazendo com que a fosforilase-A vire a forma menos ativa (b). A
insulina ativa a fosfatase-1, ou seja, nã o há degradaçã o do glicogênio no estado
alimentado.

Os mú sculos também possuem receptores α -adrenérgicos, promovendo o

aumento do cá lcio citoplasmá tico, que ativa a cálcio-calmodulina, que se liga a
glicogênio-fosforilase-cinase, ativando-a. Consequentemente, temos a
glicogênio-fosforilase-A para degradar o glicogênio.

REGULAÇÃ O DA GLICOGÊ NESE

A enzima marcapasso da síntese do glicogênio (glicogênese) é a glicogênio-
sintase. Está ativa na forma defosforilada.

Adrenalina e Glucagon: no fígado, a adrenalina e o glucagon promovem a

formaçã o do AMPc, que irá ativar a PKA, que tem como alvo a glicogênio-sintase,
fosforilando e inativando-a. No mú sculo, o glucagon é o responsá vel por essa
atividade. Isso faz com que nã o haja síntese do glicogênio no estado em jejum, e
nem durante a contraçã o muscular.
 Outro efeito do glucagon e da adrenalina seria a inibiçã o da fosfatase-1,
enzima que defosforila e ativa a glicogênio-sintase.
 GSK3: A glicogênio sintase também é regulada pela GSK3 (glicogênio-sintase-
cinase). Ela irá fosforilar e inativar a glicogênio-sintase. A GSK3 é inativada por
fosforilaçã o (pela açã o da PKB). Entã o, a insulina, por meio do receptor
específico, ativa a PKB, que inativa a GSK3, impedindo a inativaçã o da glicogênio-
sintase. Ou seja, a insulina, no estado alimentado, vai promover a formaçã o do
glicogênio a partir da glicose que está sendo captada pelo fígado e pelo mú sculo.
(quando tem insulina a glicogênio-sintase está ativa).
 A insulina, a adrenalina e o glucagon agem sobre a PP1 (fosfoproteína
fosfatase-1). A fosfatase-1 está associada a suas proteínas alvo por meio uma
proteína chamada GM (de associaçã o), que possui 2 sítios de fosforilaçã o, um
sensível a insulina (quando fosforilado, faz com que a fosfatase-1 defosforile
suas enzimas-alvo) e outro sensível a adrenalina/glucagon (quando fosforilado,
faz com que o complexo todo se desfaça). Além disso, a PKA pode fosforilar um
inibidor da fosfatase-1, tornando-a inativa.
(OU SEJA, quando tem insulina, o sítio 1 é fosforilando, fazendo com que a
fosfatase-1 ative a glicogênio-sintase, promovendo a síntese de glicogênio.
Quando tem adrenalina/glucagon, o sítio 2 é fosforilado, e o complexo inteiro se
desfaz, inibindo a formaçã o do glicogênio)

 Gli-6-P: também é alostérica, regulada pelo nível de Gli-6-P, fazendo com que
haja síntese do glicogênio, tanto no fígado quanto no mú sculo, na presença do
seu substrato.
 Receptores adrenérgicos: nesse caso, irã o fosforilar e inativar a glicogênio-
sintase, impedindo a síntese do glicogênio durante a contraçã o. A transduçã o de
sinal desses receptores irá promover ativaçã o da PKC, que irá fosforilar e
inativar a glicogênio-sintase. O aumento do cálcio intracelular, além de ativar a
PKC, ativa a cá lcio-calmodulina, que por sua vez ativa tanto a cá lcio-calmodulina-
proteína-cinase, que fosforila e inativa a glicogênio-sintase, quanto a fosforilase-
cinase, que também tem como substrato a glicogênio-sintase, podendo inativar
essa enzima, enquanto ativa a glicogênio-fosforilase.
 (OU SEJA, na glicogênese esses servem para inibir, por diversas maneiras)

GLICOGENOSES
Sã o doenças do armazenamento do glicogênio caracterizadas por uma falha
genética em alguma das proteínas envolvidas em seu metabolismo. Cada tipo de
glicogenose diz respeito a falha de uma diferente enzima, e todas sã o heranças
autossô micas recessivas:

1. Glicogenoses hepá ticas:

Doença de Von Gierke – uma glicogenose tipo I, caracterizada pela
deficiência de Glicose-6-fosfatase. É de incidência de 1 a cada 100.000
nascimentos. É dividida em tipo 1a e 1b, baseado na origem da doença.
Segue:
a) Tipo 1a é a deficiência na subunidade catalítica (80% dos casos), e começa
a acumular Gli-6-P, Gli-1-P, glicogênio.
b) Tipo 1b é a deficiência no transportador de Gli-6-P (20% dos casos), entã o
a Gli-6-P nem consegue entrar no RE, gerando as mesmas consequências. A
doença de Von Gierke tipo b acaba evoluindo com Neutropenia (reduçã o da
contagem do nú mero de neutró filos, reduzindo a imunidade) (nã o se sabe o
motivo).

Glicogenose A – “tipo 0”, caracterizada pela alteraçã o na glicogênio-sintase.

Poderia ser considerada hepatomuscular, mas a atuaçã o no fígado é muito
mais importante.

Doença de Hers – uma glicogenose do tipo VI, caracterizada pela deficiência

na glicogênio-fosforilase hepá tica. Nã o há degradaçã o de glicogênio, e haverá
hepatomegalia (aumento do tamanho do fígado). Se o fígado nã o cliva o
glicogênio, nã o há remoçã o de glicose e nã o repõ e a glicemia, ou seja, haverá
uma hipoglicemia de jejum.
2. Glicogenoses hepatomusculares:
Doença de Pompe – uma glicogenose do tipo II, caracterizada pela deficiência
da alfa-glicosidase ácida (uma enzima lisossomal, e no mú sculo,
principalmente, a via glicogenolitica passa por essa enzima, o que resulta
num acú mulo de glicogênio nas vesículas lisossomais). Incidência entre
1/100.000 e 1/300.000.

Doença de Cori – uma glicogenose do tipo III, caracterizada pela deficiência

da amilo-1,6-glicosidase (desramificadora) e com prevalência de cerca de 1 a
cada 100.000. Há um acú mulo de moléculas de glicogênio com ramificaçõ es
curtas.

3. Glicogenoses musculares:
Doença de MacArdle – uma glicogenose do tipo V, caracterizada pela
deficiência na glicogênio-fosforilase muscular. Mesma enzima da doença de
Hers, mas no mú sculo. O glicogênio nã o será degradado, e os sintomas serã o
fadiga, dores e cã ibras.
Correlaçõ es importantes:

Von
Cori
Gierke

hepá tica hepato

muscular

hipoglicemia
severa hipoglicemia

insuficiê ncia
deposito de
renal glicogênio com
ramificaçã o curta

hepatomegalia
hepatomegalia

acidose latica

miopatias

hiperlipidemia
 Glicogenose Pompe
A

hipotonia
hepá tica muscular

hipoglicemia insuficiê ncia

severa cardíaca

infantil, juvenil e
hipercetonemia adulta (maioria
(jejum) dos casos)

hiperglicemia pó s hepatomegali
prendial

A insuficiencia
ausê ncia de cardíaca leva ao
hepatomegalia
ó bito.

Na glicogenose A, a hiperglicemia pó s prendial é o aumento da glicose sanguínea

depois da alimentaçã o. Isso nã o ocorre nas outras pois o excesso de glicose nã o é
captado e convertida em glicogênio pela falha/falta da glicogênio-sintase. Além
disso, alimentaçã o deve ser muito regulada, pois haverá problemas tanto em jejum
quanto no estado alimentado.
Na doença de Pompe, a maioria dos indivíduos percebe a manifestaçã o na fase
adulta. Quando notamos a doença se manifestando na infâ ncia, significa uma maior
gravidade no quadro, já que a insuficiência ocorrerá mais cedo na vida do paciente.

O tratamento é o mesmo para todos = alimentaçã o balanceada, rica em proteínas e

com baixo índice glicêmico. A alimentaçã o deve ser frequente.
ESTRUTURA DE LIPÍDIOS – Á REA 4
Os lipídios sã o um grupo heterogêneo de substâ ncias, com característica comum
de serem insolú veis ou pouco solú veis em á gua, enquanto sã o solú veis em
solventes orgâ nicos, apresentando escassa polaridade.
Possuem as seguintes funçõ es bioló gicas:
1. Constituir membrana celular (fosfo e glicolipídios)
2. Reserva energética (acilgliceró is)
3. Hormonal (esteroides)
4. Impermeabilizantes (ceras)
5. Antioxidantes (vitaminas A e E)
6. Isolantes térmicos (acilgliceró is)
7. Digestiva (sais biliares)

Os lipídios estudados nessa seçã o serã o os á cidos graxos, eicosanoides,

acilgliceró is, ceras, fosfolipídios, glicolipídios e isoprenoides.

Á CIDOS GRAXOS
Sã o á cidos monocarboxílicos que podem estar na forma livre ou fazendo parte
de lipídios mais complexos, e sã o classificados com o grau de saturaçã o, tipo de
cadeia lateral, nú mero de carbonos e necessidade na dieta.
 Grau de saturaçã o: ou é saturado (sem ligaçã o dupla) ou insaturado (com
ligaçã o dupla, podendo ser monoinsaturado com apenas 1 ligaçã o ou
polinsaturado com + de 1 ligaçã o)
 Cadeia lateral: lineares, ramificados (a ramificaçã o é uma metilaçã o), cíclicos
ou hidroxilados. Os mais comuns em humanos sã o os lineares.
 Nú mero de carbonos: paridade (ímpar/par). A cadeia, pelo seu tamanho, é
curta (de 2 a 6 carbonos), média (de 8 a 12 carbonos), longa (de 14 a 20
carbonos) ou muito longa (>20 carbonos). Os mais comuns sã o os pares de
cadeia entre 12 e 24 carbonos.
 Necessidade na dieta: nã o essenciais (organismo sintetiza) ou essenciais
(aqueles que possuem ligaçã o dupla a partir do carbono 10).

Os carbonos dos ac graxos sã o numerados a partir do C1 (carboxila), logo apó s o

C2 (carbono α), C3 (β), assim sucessivamente até o ú ltimo carbono (carbono ⍵).
O á cido graxo, dependendo do tamanho da cadeia, ele pode sofrer α, β ou ⍵
oxidaçã o.
Carbonos podem ser numerados a partir do carbono ⍵ também. O penú ltimo
será o ⍵-2, o antepenú ltimo ⍵-3, e assim sucessivamente.
 Sã o á cidos graxos saturados de ocorrência natural:
Á cido lá urico – 12 carbonos
Á cido mirístico – 14 carbonos
Á cido palmítico – 16 carbonos – muito comum no organismo
Á cido esteá rico – 18 carbonos – muito comum no organismo
Á cido araquídico – 20 carbonos

Sã o á cidos graxos insaturados de ocorrência natural:

Á cido palmitoleico – 16 carbonos, com ligaçã o dupla em C9-C10
Á cido oleico – 18 carbonos, com ligaçã o dupla em C9-C10
Á cido linoleico – 18 carbonos, com duas ligaçõ es dupla, uma em C9-C10 e outra
em C12-C13
Á cido linoleico – 18 carbonos, com três ligaçõ es duplas, uma em C9-C10, outra
em C12-C13 e a ú ltima em C15-C16
Á cido araquidô nico – 20 carbonos

Todos os ácidos graxos que possuem ligaçã o dupla a partir do carbono 10 sã o

essenciais (⍵-6 e ⍵-3)
Os ácidos graxos essenciais pertencem a série LINOLEICA, que tem duas ligaçõ es
dupla, em C9-C10 e C12-C13. É um tipo de ⍵-6 (soja, gema do ovo, oliva, girassol,
palma), ou LINOLENICA, do tipo ⍵-3 (soja, canola e kiwi).

PROPRIEDADES DOS Á CIDOS GRAXOS

1. Isomeria Geométrica: O nú mero e o tipo de ligaçõ es duplas interferem com
as propriedades dos á cidos graxos. A ligaçã o dupla impõ e uma dobra nas
estruturas, e quanto mais ligaçõ es duplas do tipo cis, mais dobrada a
estrutura será , e menor será seu ponto de fusã o.

2. Ponto de Fusã o: A estrutura reta dos ácidos graxos saturados ou trans

facilita a interaçã o entre moléculas, por isso, uma mistura com esses á cidos
apresenta maior ponto de fusã o (mais energia térmica necessá ria para
separar as moléculas, tornando-as só lidas em temperatura ambiente). Ao
adicionar á cidos INSATURADOS nessas substâ ncias, a estrutura dobrada dos
á cidos cis reduz a interaçã o molecular, reduzindo o ponto de fusã o da
 mistura, tornando-a líquida em temperatura ambiente. Essa propriedade é
importante para compreender a fluidez das membranas celulares, que sã o
formadas por fosfo e glicolipídios, que possuem tanto ácidos graxos
saturados quanto insaturados, permitindo a difusã o e os movimentos
moleculares.

3. Cará ter ácido: quanto menor a cadeia lateral do á cido, mais facilidade ele
terá em se dissociar, e essa dissociaçã o acaba criando uma regiã o polar
capaz de interagir com a á gua, importante quando pensamos no processo de
digestã o dos lipídios, onde ácidos livres irã o compor a micela lipídica, e a
regiã o polar poderá interagir com a á gua facilitando a emulsificaçã o dos
lipídios que ainda nã o foram digeridos.

4. Formaçã o de É steres: Um á cido graxo é capaz de se associar com um á lcool

por meio de uma ligaçã o éster, formando lipídios complexos, relacionado
com a síntese de TAG e fosfolipídios de membrana.

5. Oxidaçã o: A ligaçã o dupla pode ser rompida por oxidaçã o, que inicialmente
gera peró xidos e depois cetonas graxas, aldeídos graxos, ácidos
dicarboxílicos de cadeia menor. Essa propriedade altera as propriedades
organolépticas dos lipídios, e é importante entendermos os efeitos do 02 e
EROS sobre os lipídios de membrana, que serã o rompidos, comprometendo a
integridade celular.

6. Hidrogenaçã o: A ligaçã o dupla do ácido graxo é rompida por adiçã o de

hidrogênios, tornando-o um ácido graxo saturado. Isso ocorre na indú stria
quando queremos transformar ó leo em margarina, sob o nome de
HIDROGENAÇÃ O.

7. Á cidos Graxos Trans: podem ser produzidos por processos domésticos, ao

expor o ó leo a altas temperaturas (durante a fritura). Há também a
ocorrência de ácidos graxos de ocorrência natural, podendo ser formados
pela fermentaçã o de bactérias em ruminantes, sendo encontrado em pouca
quantidade no leite e na carne desses animais. Há evidências que
demonstram a possibilidade de oxidaçã o dos á cidos graxos trans pelo nosso
organismo.

EICOSANOIDES
Sã o á cidos graxos modificados que funcionam como mediadores locais. Fazem
controle da musculatura lisa, resposta inflamató ria e alérgica, entre outras açõ es.
Sã o derivados cíclicos dos á cidos graxos:
- 8,11,14-eicosatrienó ico (⍵-6);
- 5,8,11,14-eicosatetraenó ico ou araquidô nico (⍵-6);
- 5,8,11,14,17-eicosapentaenó ico (⍵-3)
E compreendem as prostraglandinas, tromboxanas e leucotrienos.
O eicosatrienó ico é do tipo ⍵-6, obtido na dieta alimentar ou entã o sintetizado a
partir do ácido linoleico.
No nosso organismo, a enzima delta-6-dessaturase vai adicionar 1 ligaçã o dupla
ao ácido linoleico, entre o C6-C7, e a enzima ALONGASE vai adicionar 2 carbonos
a partir do C1, reposicionando entã o as ligaçõ es duplas, gerando o
eicosatrienó ico, de 20 carbonos, com 3 ligaçõ es duplas.
O eicosatetraenó ico pode ser obtido pela dieta ou pela modificaçã o do
eicosatrienó ico, pela enzima delta-5-dessaturase, que adiciona uma ligaçã o
dupla entre C5-C6.
O eicosapentaenó ico pode ser obtido pela dieta alimentar ou pela biosíntese a
partir do ácido linolênico. O á cido linolênico tem 18 carbonos e 3 ligaçõ es
duplas, nos carbonos C9-C10, C12-C13 e C15-C16. A partir da açã o da delta-6-
dessaturase, será adicionada uma ligaçã o dupla entre C6-C7, e a ALONGASE vai
adicionar 2 carbonos a partir de C1, fazendo com que o ácido graxo tenha 20
carbonos. A delta-5-dessaturase vai adicionar mais uma ligaçã o dupla entre C5-
C6, gerando um ácido de 20 carbonos com 5 ligaçõ es duplas nas posiçõ es do
nome (5, 8, 11, 14 e 17)

O principal e mais abundante precursos do eicosanoides é o Á CIDO

ARAQUIDÔ NICO. Esse ácido, bem como os outros, vai constituir os lipídios de
mebrana. Quando há um estímulo específico, como liberaçã o de histamina
(resposta anti-alérgica) ou citocinas (resposta inflamató ria), há uma lbieraçã o de
á cido araquidô nico dos lipídios de membrana. Esses estímulos, por meio de
receptores específicos, irã o ativar FOSFOLIPASES que vã o degradar os lipídios
de membrana, liberando o ácido araquidô nico das suas estruturas, para entã o
ficar disponível e formar eicosanoides. Uma vez disponível no citosol, o ácido
pode seguir 3 vias possíves dependendo do tipo de célula aonde foi produzido ou
disponibilizado:
1. Cicloxigenase – irá formar prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.
2. Lipoxigenase – irá formar leucotrienos, os derivados
diidroxieicosatetraenó icos (HETE) e os triidroxieicosatetraenó icos
(lipoxinas, que sã o produzidas nos leucó citos, e induzem a quimiotaxia, além
de estimular a produçã o do â nion superó xido)
3. CIP 450 – irá formar epó xidos, os derivados HETE e os diol-
diidroxieicosatetraenó icos (diHETE). Os epó xidos e seus derivados nã o têm
um papel fisioló gico bem estabelecido.
 Precursores das prostaglandinas e tromboxanas:

Como vemos na imagem, o eicosatrienó ico dá origem à série 1, o

eicosatetraenó ico dá origem à série 2 e o eicosapentaenó ico dá origem à série 3.
Apenas a síntese de prostaglandinas e tromboxanas da série 2 é descrita, já que a
concentraçã o dos outros 2 ácidos é muito baixa, gerando produçã o
insignificante.

SÍNTESE DE PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANAS

A síntese possui os seguintes passos:
1. Inicia com a enzima CICLOXIGENASE, que oxigena o á cido araquidô nico até
prostaglandina G2 (PGG2), que entã o sofre açã o da PEROXIDASE, uma
enzima que usa glutationa reduzida para hidroxilar a PGG 2, gerando PGH2. A
PGH2 tem vá rios destinos possíveis, dependendo do tipo de célula ou tecido.
2. A PGH2 pode formar PGD2, ou PGE2, que depois será PGF2 α. Essas
prostaglandinas atuam por meio de receptores associados à proteína G,
podendo aumentar ou diminuir os níveis de AMPc, dependendo do tipo de
receptor, ou aumentar a quantidade de cá lcio citosó lico. Desempenham
vá rias funçõ es, como controle da pressã o arterial (vasoconstriçã o e
dilataçã o), controle do tô nus muscular liso, diminuiçã o de agregaçã o
plaquetá ria e provocar broncoconstriçã o.
3. Outra possibilidade para a PGH2 é formar PROSTACICLINAS (produzidas
pelas células endoteliais vasculares, inibem agregaçã o plaquetá ria e causam
vasodilataçã o), ou TROMBOXANAS (produzidas pelas plaquetas, estimulam
agregaçã o plaquetá ria e causam vasoconstriçã o. Também agem via proteína
 G, afetando os níveis de AMPc e cá lcio citosó lico, além de aumentar a
proliferaçã o linfocitá ria).

SÍNTESE DE LEUCOTRIENOS
O á cido eicosatrienó ico formará os leucotrienos do grupo 1, o tetra formará os
do grupo 2 e o penta formará os do grupo 3. Os do grupo 2 sã o os principais, pelo
mesmo motivo anterior (maior quantidade de produçã o).
A via da LIPOXIGENASE formará os leucotrienos a partir do á cido araquidô nico.
Existem 3 tipos de lipoxigenase:
1. 5-Lipoxigenase (principal) – se expressa em basó filos, leucó citos
polimorfonucleares, mastó citos e macró fagos. Forma o 5-hidró xi-peró xi-
eicosatetraenó ico (5-HPETE), que dá origem aos principais leucotrienos. O 5-
HPETE irá entã o formar Leucotrieno LTA4, que pode dar origem ao LTB4 ou
ao LTC4, quando se unir ao peptídeo glutationa. A liberaçã o do glutamato da
estrutura da glutationa transforma o LTC4 em LTD4, e a liberaçã o da glicina
transforma o LTD4 em LTE4.

Os leucotrienos agem por meio de receptores associados à proteína G,

aumentando o cálcio citosó lico. Podem induzir resposta inflamató ria e causa
broncoconstriçã o.

A inflamaçã o é uma resposta do organismo à infecçã o ou injú ria:

 Destina-se a destruir agentes infecciosos e reparar células danificadas
 Intumescimento (tumor), calor, vermelhidã o e dor estã o associados à
inflamaçã o
 Tumor é causado pelo aumento do movimento de fluido e células
brancas sanguíneas
 Calor e rubor sã o causados pelo aumento de fluxo de sangue na regiã o
inflamada
 Dor é causada pelo aumento da liberaçã o de compostos químicos e
compressã o dos nervos nas proximidades da inflamaçã o
 Eicosanoides podem induzir resposta inflamató ria, provocando
vasodilataçã o, aumento da proliferaçã o de leucó citos e sua migraçã o.
Podem aumentar a agregaçã o plaquetá ria para conter hemorragias, além
de agir sobre o centro termorregulador do cérebro para gerar febre.

A síntese de eicosanoides é inibida por anti-inflamató rios de 2 tipos:

1. Nã o-esteroides – drogas com efeitos analgésico e antipirético, e em altas
doses funcionam como anti-inflamató rios, inibindo a cicloxigenase.
2. Corticoides – inibem a PLA2, que mobiliza o ácido araquidô nico dos
fosfolipídios de membrana. Sem a liberaçã o do ácido, nã o temos a formaçã o
 de prostaglandinas, tromboxanas e leucotrienos. Também funcionam como
inibidores da síntese de COX-2.

CICLOXIGENASE
Existem 3 tipos de cicloxigenase:
1. COX-1 – Constitutiva, presente na maior parte das células dos mamíferos,
ú nica que é expressa em plaquetas. É inibida pelos anti-inflamató rios nã o-
esteroides, como o á cido acetilsalicílico (aspirina), diclofenaco (voltarem,
cataflan), ibuprofeno (alivium) e paracetamol.

2. COX-2 – Induzível, expressa em macró fagos e sítios de inflamaçã o. Inibida

pelos anti-inflamató rios nã o-esteroides, além dos corticoides. Existem
também inibidores seletivos nã o-esteroides, como a Celecoxi (clebrex,
celebra) e o Rofecoxib (vioxx, ceoxx, ceeoxx)

3. COX-3 – Constitutiva, presente no cérebro. Inibida pelo Acetominofem ou

Paracetamol.

Os inibidores da Cicloxigenase
VALOR ACEITÁ VEL DE DISTRIBUIÇÃ O DE MACRONUTRIENTES
(VADM)
É a variaçã o de ingestã o de um determinado macronutrientes associada ao risco
reduzido de doença crô nica, enquanto fornece quantidades adequadas de
nutrientes essenciais. Por adultos, VADM é de 45 a 65% de calorias provenientes
de carboidratos, 10 a 35% de proteínas e 20 a 30% de gorduras, dos quais:
- 5 a 10% devem ser provenientes de ácidos poli-insaturados omega-6
- 0,6 a 1,2% devem ser de á cidos poli-insaturados omega-3

Embora nã o se tenha um VADM para ácidos graxos mono insaturados, costuma-

se recomendar de 10 a 20% da ingestã o caló rica.

LIPÍDIOS DA DIETA
Os lipídios da dieta sã o colesterol, fosfolipídios, ácidos graxos livres, vitaminas e
triacilgliceró is (90%).

Gorduras de origem animal – ricas em ácidos graxos saturados, exceto o peixe.

Fornecem o colesterol (consumo diá rio nã o deve exceder 300mg/dia, restriçã o
esta que está sendo questionada)

Gorduras de origem vegetal – ricas em ácidos graxos insaturados, exceto ó leo de

coco e de palma. Fornecem os ácidos graxos essenciais.

Enquanto as gorduras da dieta exercem forte influência na DAC (doença arterial

coronariana), as evidências que ligam gordura da dieta ao risco de obesidade ou
câ ncer sã o fracas.

Pesquisas indicam que o tipo de gordura ingerida é um fator de risco mais

importante para a DAC do que a quantidade total de gorduras. Além disso, a
hipercolesterolemia aumenta o risco de DAC. Há uma forte relaçã o entre DAC e o
nível de LDL (quanto mais LDL, maior o risco). Há também uma relaçã o inversa
entre DAC e HDL. O efeito do colesterol da dieta sobre o colesterol plasmá tico é
menos importante do que a quantidade e o tipo de ácido graxo consumido.

A influência dos triglicerídeos nos níveis plasmá ticos é determinada pelo tipo de
á cido graxo que os compõ e. O consumo de triglicerídeos formados por ácidos
graxos saturados além do recomendado (<10% da ingestã o caló rica total) se
relaciona com alteraçã o do perfil lipídico, aumento do colesterol total e LDL,
aumento de eventos cardiovasculares, desenvolvimento e progressã o da
diabetes tipo 2 e obesidade, aumento da pressã o arterial e aumento da
inflamaçã o. A substituiçã o dessa gordura saturada por mono ou poli-
insaturados, melhora o perfil lipídico dos pacientes.

Os ácidos graxos do tipo trans sã o insaturados, mas que se comportam como

saturados. A gordura trans ainda é usada na indú stria de alimentos. O consumo
desses ácidos graxos está relacionado a alteraçã o do perfil lipídico, aumento do
colesterol total e LDL, diminuiçã o do HDL, aumentando o risco de Doenças
cardiovasculares. Também se relaciona com o aumento da inflamaçã o,
 sensibilidade insulínica, especialmente em indivíduos com pré disposiçã o dessa
sensibilidade, elevando o risco para desenvolvimento ou progressã o da diabetes
tipo 2. Em 2003 a ANVISA preconiza que apenas produtos que contenham á cidos
graxos trans menor ou igual a 0,2g por porçã o sejam designados como 0 trans.

A gordura transesterificada é utilizada para substituir a gordura trans. No

processo de transesterificaçã o, há a substituiçã o de ácidos graxos de
triglicerídeos para transformar o ó leo em gordura solida. O consumo dessa
gordura pode alterar lipídios plasmá ticos, mas sã o necessá rios mais estudos.

DIGESTÃ O NO ESTÔ MAGO

A digestã o de lipídios se inicia no estô mago, principal sítio digestivo de lipídios
nos recém-nascidos, enquanto no adulto é o duodeno. O calor do estô mago
auxilia na liquefaçã o dos lipídios. A fase inicial de hidró lise é lenta devido a falta
de emulsificaçã o, onde as fases aquosa e lipídica estã o separadas. Os
movimentos de propulsã o, retropropulsã o e mistura no estô mago auxiliam a
emulsificaçã o lipídica, devido a presença de á cidos graxos livres, fosfolipídios e
monoacilgliceró is na dieta, facilitando a açã o das lipases lingual e gá strica.
Essas lipases têm como substratos TAG que contenham ácidos graxos de cadeia
média, curta e insaturados de cadeia longa, que sã o liberados da estrutura dos
TAG e auxiliam na emulsificaçã o lipídica (funcionam como detergente,
aumentando a superfície de contato das enzimas)
A lipase lingual é secretada pelas glâ ndulas serosas de Ebner, que estã o
presentes na língua:
 Pouco importante no adulto, mas fundamental no lactente, pois tem
como substrato TAG de cadeira média curta ou insaturados de cadeia
longa, um tipo de triglicerídeo abundante no leite materno. Ela vai
hidrolisar os ácidos graxos que estejam posicionados no carbono 3 do
glicerol, e o produto da açã o das enzimas é á cido graxo livre e 1-2-
diacilglicerois. A lipase lingual é estabilizada pelo pH á cido do estomago,
seu principal local de açã o. Pode agir também na orofaringe, esô fago e
duodeno.

A lipase gá strica é secretada pelo estô mago no suco gá strico, agindo na regiã o
fundica estomacal. O pH ó timo da enzima varia entre 3 e 6. É a principal lipase
preduodenal. Age igual a lingual, gerando os mesmos produtos, sendo a principal
lipase do lactente.

DIGESTÃ O NO INTESTINO
O principal local de digestã o lipídica no adulto é o Duodeno. Aqui teremos:
1. Bile – constituída por á cidos biliares, colesterol, lecitina e pigmentos biliares,
além de proteínas e íons. A bile faz a emulsificaçã o lipídica para facilitar a
açã o das enzimas.
2. Enzimas – estã o presentes no suco pancreá tico
3. Papila duodenal maior – permite que a bile e as enzimas pancreá ticas sejam
liberadas no duodeno.

A bile é produzida pelo hepató cito e armazenada na vesícula biliar. É secretada

no duodeno através do ducto biliar comum, que desemboca na papila duodenal
maior. É formada especialmente de sais e ácidos biliares que emulsificam
gorduras da dieta. Os sais biliares têm uma regiã o polar que interage com o meio
aquoso, e uma regiã o apolar que interage com os lipídios da dieta.
A principal lipase do suco pancreá tico envolvida com degradaçã o de lipídios é a
LIPASE PANCREATICA. Seus substratos sã o os triacilgliceró is (90% das
gorduras). Essa lipase vai hidrolisar a ligaçã o éster entre o glicerol e os á cidos
graxos presentes na extremidade da estrutura do triacilglicerol. Como produtos
da açã o, temos ácidos graxos e 2-monoacilglicerol.

O suco pancreá tico contém a ISOMERASE, que modifica a posiçã o do ácido graxo
secundá rio do 2-monoacilglicerol, para uma das extremidades, formando o 1-
monoacilglicerol, e assim a lipase pancreá tica pode agir sem problemas,
liberando glicerol e ácido graxo. A isomerizaçã o é lenta, por isso, menos de 25%
dos triacilgliceró is sã o hidrolisados em glicerol e ácidos graxos livres.
Sabe-se que, para poder funcionar, a lipase pancreá tica precisa se ligar com a
proteína colipase (liberada como zimogênio), formando o complexo proteico
lipase-colipase, chamado de lipase pancreá tica.
A proteína colipase também é secretada pelo pâ ncreas, na forma de pro-colipase.
A pro-colipase vira colipase pela açã o da tripsina, uma enzima pancreá tica.
A colipase fixa a lipase na gotícula de gordura afastando os sais biliares e
estabiliza a tampa helicoidal na sua conformaçã o deslocada, expondo o sítio
ativo da lipase. A alça β gera a superfície hidrofó bica pró xima ao sítio ativo.

O leite é rico em á cidos graxos de cadeia curta, média e insaturados. Os á cidos

insaturados essenciais sã o importantes para a formaçã o do bebê, além dos
eicosanoides, maturando o SNC.

A lipase pancreá tica tem baixa atividade no lactente. A lipase ativada por sais
biliares (presente no leite) completa a digestã o no duodeno.

Essas lipases (gá strica e pancreá tica) podem ser inibidas reversivelmente pelo
Orlistat (Xenical). Quando essas enzimas estã o inibidas, nã o conseguem
degradar os TAG, que sã o eliminados nas fezes (esteatorreia = presença de
gordura nas fezes). O cuidado é que junto com as fezes estarã o presentes as
vitaminas lipossolú veis. Além disso, haverá a diminuiçã o na absorçã o de á cidos
graxos essenciais.
LIPASE SÉ RICA
A principal fonte de lipase sérica é o pâ ncreas. A colipase também está presente
no soro, mas em quantidades insuficientes para a ativaçã o da lipase.
A medida da lipase sérica é um teste mais específico que a amilase no
diagnó stico de PANCREATITE AGUDA. Sua atividade aumenta de 2 a 12 horas
apó s o início do quadro, voltando ao normal em 2 ou 3 dias (podendo
permanecer elevada por 10 a 14 dias).
A lipase séria está aumentada, também, em outras condiçõ es como ú lceras
duodenais ou gá stricas perfurantes, obstruçã o intestinal, colecistite aguda,
obstruçã o de ducto pancreá tico por cá lculo e carcinoma de pâ ncreas.
Na pancreatite crô nica, há um aumento na lipase sérica, mas nos está gios finais a
destruiçã o do pâ ncreas provoca uma reduçã o na quantidade dessa enzima.
O valor normal seria de 0,1 a 1 unidades convencionais de lipase = 28 a 280 U/I.

DEGRADAÇÃ O DO COLESTEROL E FOSFOLIPÍDIOS

O colesterol é o outro tipo de gordura presente na dieta alimentar. Pode estar
esterificado ou livre. A enzima pancreá tica colesterilesterase (ativada por sais
biliares) encarrega-se de desesterificar o colesterol, liberando ácidos graxos e
colesterol livre, que sã o absorvidos pela mucosa intestinal.
Os fosfolipídios sã o os constituintes da bile. A digestã o deles inicia-se com a
fosfolipase A-2, liberada como zimogênio, sendo convertida pela tripsina. A
enzima A-2 quebra a ligaçã o éster entre o á cido graxo e o carbono 2 do Glicerol
do fosfolipídio. O produto é o LISOFOSFATIDIL-LIPÍDIO (como a Lisofosfatidil-
Colina). Pela lipofosfolipase, o lisofosfatidil é convertido em glicerilfosforilcolina.
Essa molécula pode entã o ser liberada nas fezes ou degradada e absorvida. A
degradaçã o é completada por uma fosfolipase, presente no suco intestinal,
secretado pelas glâ ndulas de Brunner e Liberkuhn, produzindo Glicerol, á cidos
graxos, ácido fosfó rico, colina etc. (???), finalizando assim a digestã o dos
fosfolipídios.

CONTROLE HORMONAL
A presença de lipídios e proteínas da dieta estimula as células endó crinas
intestinais do duodeno baixo ou jejuno a produzirem o hormô nio
Colecistoquinina. A acidez do quimo, que chega a 6 no estô mago, estimula outras
células endó crinas a produzirem a Secretina. A CCK inibe a motilidade gá strica,
reduzindo a passagem do conteú do estomacal para o intestino, aumentando o
tempo de ingestã o de lipídios da dieta, e é por isso que a presença de lipídios na
dieta causa saciedade.
1. CCK – estimula a contraçã o da vesícula biliar, liberando a bile no duodeno.
Também tem uma açã o sobre as células exó crinas do pâ ncreas, estimulando
essas células a liberarem enzimas no suco pancreá tico.
 2. Secretina – estimula liberaçã o do bicarbonato no suco pancreá tico. Esse
bicarbonato vai tamponar a acidez do quimo, favorecendo a açã o das
enzimas pancreá ticas. A bile chega pelo ducto biliar comum, e o suco
pancreá tico chega pelo ducto pancreá tico. Ambos os ductos desembocam na
papila duodenal maior.

ABSORÇÃ O ESTOMACAL
Os ácidos graxos de cadeia curta e média, livres, podem ser absorvidos pelo
estô mago, passando diretamente à circulaçã o porta, onde serã o transportados,
via albumina, para os mú sculos, fígado e tecido adiposo.

ABSORÇÃ O INTESTINAL
Os produtos da degradaçã o dos lipídios vã o constituir as micelas lipídicas, que se
difundem pela membrana de borda em escova entre as microvilosidades. Eles
sã o absorvidos pela célula da mucosa intestinal, na altura do jejuno. Os sais
biliares sã o fundamentais na absorçã o dos lipídios, exceto os á cidos graxos de
cadeia curta e média, que sã o absorvidos diretamente pelo enteró cito

SÍNTESE DE LIPÍDIOS NO ENTERÓ CITO

A PROTEÍNA LIGADORA DE Á CIDOS GRAXOS

No enteró cito, os á cidos graxos com mais de 12 carbonos formam complexos
com a proteína ligadora de á cidos graxos, sendo transportados para o REL. No
REL, os ácidos graxos sã o ativados, formando acil-coa graxos. A hidró lise do 2Pi
é favorá vel no sentido da entropia.
 Uma vez ativados, os ácidos graxos sã o esterificados para formar os demais
lipídios, tudo isso no REL. No RER, as proteínas Apo sã o sintetizadas. No Golgi, as
proteínas Apo e os lipídios serã o organizados em partículas lipoproteicas
chamadas QUILOMICRA nascentes.

QUILOMICRA
Os QUILOMICRA transportam lipídios da dieta, com exceçã o dos ácidos graxos
de cadeia curta e média, que vã o direto para a circulaçã o porta.
Eles sã o lipoproteínas formadas pelo enteró cito, constituídos por colesterol,
ésteres de colesterol, fosfolipídios, TAG e vitaminas lipossolú veis. Os
quilomícron formam um fluido leitoso, coletado pela linfa, chamado QUILO.
O quilomícron presente na corrente linfá tica é o quilomícron nascente, que
segue pelo sistema linfá tico até o ducto torá cico, onde é transportado para a veia
subclá via esquerda, entrando na corrente sanguínea, onde encontra uma
lipoproteína chamada HDL, que fornece as proteínas ApoCII e ApoE para o
quilomícron nascente, transformando-o em um quilomícron MADURO.
 ApoCII – estimula a lipase, enzima presente na superfície luminal das
células epiteliais dos tecidos muscular cardíaco, esquelético e adiposo, e
tem funçã o de hidrolisar triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol. Se
essa reaçã o ocorrer junto ao adipó cito, o ácido graxo será captado pelo
adipó cito como triglicerídeo. Se for captado pelo mú sculo, o á cido graxo
é usado na formaçã o de ATP. O glicerol nã o é captado por esses tecidos,
mas sim pelo fígado, onde segue na gliconeogênese, via glicolítica ou
entã o formar um TAG.
O quilomícron, apó s ser metabolizado, é chamado de quilomícron
REMANESCENTE, e será captado por receptores que reconhecem a proteína
ApoE, ocorrendo a endocitose dessas lipoproteínas, a fusã o dessa vesícula
endocitó tica com o lisossomo e a digestã o lisossomal de todo o conteú do da
vesícula, liberando ácido graxo, colesterol e aminoácidos que serã o utilizados
pelo fígado.

MÁ ABSORÇÃ O LIPÍDICA
Uma deficiência na eliminaçã o da bile, insuficiência pancreá tica, deficiência de
colipase e atrofia da mucosa intestinal podem levar a um distú rbio na digestã o e
absorçã o de lipídios, que vã o aparecer em excesso nas fezes com vitaminas
lipossolú veis e ácidos graxos essenciais.
Para tratamento, usa-se uma dieta rica em TAG, com á cidos graxos de cadeia
média e curta, pois serã o degradados pelas lipases lingual e gá strica no
estô mago, local de absorçã o desses ácidos graxos.
1. Colestase (anemia hemolítica) – Há um aumento na degradaçã o de heme
pelo sistema reticuloendotelial com formaçã o de bilirrubina conjugada pelo
fígado. Aumenta a secreçã o de bilirrubina na bile, formando os cálculos
 biliares de bilirrubinato de cá lcio, gerando obstruçã o no fluxo biliar
(colestase)

2. Fibrose cística – doença autossô mica recessiva que resulta na deficiência da

síntese do canal de cloro CTFR. Na ausência de cloro, as secreçõ es mucosas
tornam-se viscosas, levando a um bloqueio do ducto pancreá tico, bem como
das secreçõ es hepá ticas e biliares, resultando em esteatorreia. As secreçõ es
pulmonares podem ser afetadas da mesma forma, levando a infecçõ es e
morte.

3. Dislipidemias – defeito genético na formaçã o, transporte ou destruiçã o das

lipoproteínas, levando a uma condiçã o primaria de hipo ou
hiperlipoproteinemia. As associadas ao metabolismo dos quilomicra sã o:

Hipolipoproteinemia – aβ lipoproteinemia – deficiência na síntese de

ApoB48

Hiperlipoproteinemia – tipo I ou deficiência familiar de lipase – deficiência

na síntese de LPL, ou produçã o anormal de LPL, ou na síntese de Apo CII,
causando uma lipase inativa.
Tipo III ou disβ lipoproteinemia – deficiência na síntese de Apo E.
Tipo V – deficiência na síntese de LPL ou Apo E.

OXIDAÇÃ O DOS Á CIDOS GRAXOS

Os ácidos graxos podem sofrer diferentes tipos de oxidaçã o, o que depende do
tamanho da cadeia carbonada e do tipo de ácido graxo. Quanto ao tipo, é bem
didá tico (alfa-oxidaçã o pra carbono alfa, β pra carbono β e ô mega pra carbono
ô mega). Quanto ao tamanho da cadeia, temos:
1. Β -oxidaçã o mitocondrial (a principal) – oxida á cidos graxos de cadeia curta,
média e longa, ocorrendo na matriz mitocondrial, com funçã o de produzir
energia.
2. Β -oxidaçã o peroxossomal – utiliza ácido graxo de cadeia muito longa, com
funçã o de encurtar a cadeia carbonada para posteriormente oxidar na
mitocô ndria, e metabolizar xenobió ticos.
A alfa-oxidaçã o também ocorre no peroxissomo, usando ácido graxo de cadeia
muito longa ramificada, com funçã o de desfazer as ramificaçõ es, para que haja a
β -oxidaçã o peroxossomal e depois mitocondrial.
A ô mega-oxidaçã o usa á cidos graxos de cadeia média e ocorre no REL. Com
funçã o de tornar o á cido graxo mais polar para eliminá -lo na urina, e
metabolizar xenobió ticos. Ela se torna importante quando há uma falha na β -
oxidaçã o mitocondrial.
MOMENTO METABÓ LICO
Podemos dividir isso em 3 partes.
1. Estado alimentado: Os tecidos que podem utilizar á cidos graxos sã o o tecido
muscular esquelético e cardíaco. Esses á cidos graxos sã o obtidos pela
degradaçã o dos TAG do quilomicra. O tecido adiposo nã o usa ácido graxo
como fonte de energia no estado alimentado (usa glicose), lembrando que a
insulina é liberada pelas células pancreá ticas graças a hiperglicemia,
estimulando o recrutamento dos GLUT4 que estã o no tecido adiposo,
coraçã o e mú sculos. Os ácidos graxos provenientes do quilomicra vã o ser
armazenados como TAG no tecido adiposo, e depende da via glicolítica que
fornece o glicerol. O fígado nã o expressa GLUT4, mas nã o usa á cido graxo, e
sim glicose, já que possui muita glicose disponível. O excesso de cadeia
carbonada de glicose e aminoácidos da dieta será armazenado na forma de
á cido graxo e TAG.

2. Estado de Jejum: a hipoglicemia é o sinal para liberar glucagon, e o stress é o

sinal para liberar adrenalina. Ambos estimulam a lipó lise do tecido adiposo,
ou seja, degradar TAG em glicerol e ácidos graxos. O glicerol é captado pelo
fígado para fazer gliconeogênese. Os á cidos graxos sã o transportados pela
albumina até os tecidos (musculo esquelético e cardíaco). Uma boa parte dos
á cidos graxos é captada pelo fígado, que os utiliza como fonte de energia.
Essa energia é usada especialmente para gliconeogênese. Uma boa parte da
cadeia carbonada da acetil-CoA, produzida na β -oxidaçã o hepá tica, será
usada para formar corpos cetô nicos, que sã o uma alternativa energética para
os tecidos. Os corpos cetô nicos podem ser utilizados pelo musculo, coraçã o e
cérebro, e sã o a fonte de energia do tecido adiposo.
3. Estado de Jejum Prolongado: A lipó lise no tec adiposo estará aumentada, e
há intensificaçã o da β -oxidaçã o no coraçã o e no musculo, que será a
principal fonte de energia desses tecidos. Também tem bastante β oxidaçã o
no fígado, fornecendo energia para ele e fornecendo cadeias carbonadas para
a cetogênese, que também será intensa. O corpo cetô nico será o principal
combustível para o SNC, e há degradaçã o dos corpos pelo musculo e coraçã o.
Nã o esquecendo que corpos cetô nicos sã o fonte de energia do tecido
adiposo. A gliconeogênese estará diminuída, suficiente para manter a
glicemia em torno de 65-76mg/dL.

(pequeno adendo sobre alguns estados específicos abaixo)

4. Diabetes Melito tipo I: Há um aumento na relaçã o glucagon/insulina. O

glucagon estimula a lipó lise do tecido adiposo, que libera ácido graxo para
ser captado pelo coraçã o e mú sculo, sendo utilizado como energia através da
β -oxidaçã o. O fígado também vai usar ácido graxo, e a via glicolítica estará
inibida, enquanto a gliconeogênese estará ativada, mesmo com a alta glicose
no sangue. A glicogenó lise também estará aumentada, devido ao aumento da
relaçã o glucagon/insulina. A β -oxidaçã o estimulada também estimula a
cetogênese, e os corpos cetô nicos viram energia para o tecido adiposo,
podendo ser usados também pelo mú sculo e coraçã o.

5. Durante o exercício físico: Devido a liberaçã o de adrenalina, que estimula a

lipó lise do tecido adiposo, os ácidos graxos também podem ser usados pelo
mú sculo como fonte de energia. Também a β -oxidaçã o hepá tica, que irá
promover a cetogênese, e os corpos cetô nicos também sã o alternativas para
o mú sculo em exercício (em especial exercícios de longa duraçã o).
CAPTAÇÃ O DE Á CIDOS GRAXOS
1. A albumina sérica realiza o transporte dos ácidos graxos nã o esterificados
(livres) provenientes da dieta e do metabolismo de TAG no adipó cito.
2. Cada molécula de albumina carrega de 3 a 30 moléculas de ácidos graxos
livres.
3. Apenas 0,5-1% dos á cidos graxos livres no sangue permanecem na forma
nã o ligada à albumina.
4. A concentraçã o plasmá tica média de ácidos graxos livres no jejum é de
0,3mmol/L

Existem 2 mecanismos de transporte da membrana plasmá tica para o á cido

graxo:
1. Transporte através da membrana plasmá tica, realizado por meio de um
processo saturá vel mediado por proteínas transportadoras de á cidos graxos
(FATP ou FATPm)

2. Difusã o simples (flip-flop)

Uma vez no citosol, os á cidos graxos irã o se ligar a FABP (fatty acid binding
protein) que transporta os ácidos graxos até a mitocô ndria, o REL (esterificaçã o
e formar lipídios) ou o peroxissomo (sofrer oxidaçã o). Mas antes de ser oxidado
ou esterificado, o ácido graxo precisa ser ATIVADO.

ATIVAÇÃ O DOS Á CIDOS GRAXOS

Os ácidos graxos entre 12 e 20 carbonos sã o ativados pela síntese dos acil-coa
graxos ou TIOQUINASE, e os demais por sintases específicas.
1. O á cido graxo se associa ao AMP, do ATP, e depois no lugar do AMP, entra
uma coenzima A, formando o acil-coa-graxo (ácido graxo ativado). Para
remover o AMP e ligar a CoA, é preciso que ocorra a degradaçã o do
pirufosfato, liberado quando o AMP se liga a estrutura do ácido graxo. O
pirufosfato é hidrolisado a 2 Pi.

O local de ativaçã o varia de acordo com o tamanho da cadeia:

Curta – citosol/mitocô ndria – sintetase específica

Média – matriz mitocondrial – sintetase específica

Longa – membrana mitocondrial externa/ REL/ Peroxissomo – Tioquinase

Muito Longa – peroxissomo – sintetase específica

OXIDAÇÃ O MITOCONDRIAL
Existem diferentes transportes para a mitocô ndria, dependendo do tamanho da
cadeia:
1. Curta – transportador para ácidos monocarboxílicos
2. Média – transportador para á cidos monocarboxílicos/ ciclo da carnitina
3. Longa – ciclo da carnitina
4. Muito longa - desconhecido

A síntese da carnitina ocorre dá seguinte maneira:

1. A carnitina tem origem no aminoá cido lisina
2. A maior parte é formada no fígado, e o hepató cito faz essa síntese, para
depois cair na corrente sanguínea. A carnitina pode ser obtida pela dieta
animal
3. 97% da carnitina que é disponibilizada irá para o mú sculo esquelético
4. A carnitina liga-se ao acil-coa graxo, no lugar da CoA, formando a acil-
carnitina graxa, liberando CoA. A enzima que catalisa essa reaçã o é a
carnitina-acil-transferase-1, ou carnitina-palmitoil-transferase-1 (CAT1 ou
CPT1).
5. A enzima CAT-2 desmembra o complexo na matriz, por meio da adiçã o de
uma CoA, formando acil-coa-graxo para β oxidaçã o da carnitina, que
retorna pela translocase para o espaço intermembrana e depois para o
citosol.
Á CIDOS GRAXOS PARES, ÍMPARES E INSATURADOS
A começar pelos pares: 4 reaçõ es que se repetem até que todos os carbonos
sejam liberados na forma de acetil-coa, ocorre na matriz mitocondrial, e as
acetil-coa podem ir para o Krebs! Assim extraímos a energia proveniente do
á cido graxo. Durante o processo, ocorre a formaçã o de NAD e FAD reduzidos,
que também terã o como destino a cadeia respirató ria, para formar ATP.

A β oxidaçã o preocupa-se em oxidar o carbono β para que ele fique idêntico ao

carbono 1, com isso, há o rompimento entre os carbono alfa e β , e os 2 primeiros
carbonos serã o liberados como acetil-coa.

1ª reaçã o) é catalisada pela acil-coa-desidrogenase, enzima que utiliza como

grupo prostético o FAD. Ela desidrogena o carbono β do acil-coa-graxo,
formando o trans-enoil-coa, e reduzindo o FAD a FADH 2. Esse FADH2 entregará
os elétrons para a Ubiquinona na cadeia respirató ria, uma vez que a acil-coa-
desidrogenase está presente na membrana mitocondrial interna. A partir desses
elétrons, serã o produzidos 1,5 ATPs na fosforilaçã o oxidativa.

A acil-coa-desidrogenase catalisa uma reaçã o aná loga aquela catalisada pela

succinato desidrogenase no ciclo de Krebs, que converte o succinato em
fumarato, com a saída de 2H peloFADH2, e na β oxidaçã o a acil-coa desidrogena
o acil-coa-graxo, formando o transenoilcoa e o FADH 2 será transportador desses
hidrogênios. Uma vez removido os H, podemos adicionar um oxigênio, lembrar
que o carbono β tem que ser igual ao alfa.

Essa adiçã o de oxigênio é feita por HIDRATACAO, ou seja, a enoil-coa-hidratase

catalisa essa reaçã o, e o produto é o β -hidroxi-acil-coa. A enoil-coa-hidratase
catalisa uma reaçã o aná loga À da Fumarase no ciclo de Krebs, que hidrata o
fumarato até malato, e a enoil-hidratase hidrata o enoil-coa em β -hidroxi-acil-
coa.

Para que o carbono β fique idêntico, precisamos remover os 2H da β -hidroxi-

acil-coa, e a β -hidroxi-acilcoa desidrogenase faz isso, utilizando um NAD como
coenzima, formando um NADH2 e o produto da reaçã o é o β -cetoacil-coa. O
NADH2 entregará os elétrons para o complexo 1 da cadeia respirató ria, gerando
2,5 ATPs na fosforilaçã o oxidativa.

A reaçã o catalisada pela β -hidroxi-acilcoa-desidrogenase é aná loga a da malato

desidrogenase no ciclo de Krebs.

Para que o carbono β fique idêntico, é preciso que a ele esteja ligado uma CoA, e
a β -cetotiolase fará essa ligaçã o. Ao fazer isso, há o rompimento do carbono β e
alfa, de modo que os 2 primeiros sejam liberados como acetil-coa. Assim, gera-
se um novo carbono 1 e carbono β. O ácido graxo resultante tem 2 carbonos a
menos, e vai retomar a β-oxidaçã o até que todos seus carbonos sejam liberados
assim (por isso os pares, vai de 2 em 2).

Ao final de cada sequência de 4 reaçõ es, temos sempre a liberaçã o de 1 acetil-coa

e 1 á cido graxo com 2 carbonos a menos, gerando sempre novo carbono 1 e
carbono β.
A acil-coa desidrogenase está localizada na face da matriz mitocondrial da
membrana mitocondrial interna, e existe em 3 isoformas, específicas para cada
tipo de ácido graxo de acordo com o nú mero de carbonos da cadeia:

12C A 18C - LCAD (long-chain acyl-coa dehydrogenase)

4C A 14C - MCAD (medium)

4C A 8C - SCAD (short)

As demais enzimas agem sobre ácidos graxos com 12 ou mais carbonos,

formando um complexo multienzimá tico chamado TFP ou proteína tri funcional.
O TFP está localizado na face mitocondrial da membrana mitocondrial interna.
Apó s ser encurtado para 12 ou menos carbonos, um conjunto de isoformas
específicas presentes na matriz oxidam os ácidos graxos de tamanho menor.

Se partirmos de um á cido graxo de 14C, esse ácido graxo entra na rota de β

oxidaçã o, metabolizado pela LCAD e TFP, perdendo 2 carbonos como acetil-coa,
virando um de 12C, que entra de novo na rota, é metabolizado pela LCAD ou
MCAD e TFP, perde 2 carbonos como acetil-coa e vira um ácido graxo de 10C,
que entra de novo. Isso tudo ocorre até sobrar só acetil-coa e nada de carbono.

A β -oxidaçã o hepá tica sustenta a gliconeogênese. É ela que "paga a conta" da

gliconeogênese, ou seja, ela dá energia para a gliconeogênese, rota fundamental
comprometida no paciente.

A cetogênese depende da β oxidaçã o hepá tica.

O jejum provoca a lipó lise do tecido adiposo, e mobilizaçã o dos á cidos graxos
desse tecido. Uma boa parte desses ácidos sã o captados pelo fígado e usados na
β oxidaçã o para formar energia e sustentar a gliconeogênese. Uma parte das
acetil-coa é desviada para formar corpos ctô nicos, o combustível energético
alternativo para os tecidos extra-hepá ticos. Com o comprometimento da β
oxidaçã o, temos comprometimento da cetogênese. A glicose acaba sendo o
combustível utilizado, bem como os ácidos graxos. Assim, ocorrerá uma
hipocetonemia!!!

Tecidos que nã o utilizam a β -oxidaçã o como fonte de energia:

1. Eritró citos - nã o possuem mitocô ndria, logo, nã o podem oxidar ácidos graxos
via β oxidaçã o.
2. Cérebro – nã o usa ácidos graxos como combustível, pois esses nã o passam
com eficiência a barreira hematoencefá lica.
 3. Adipó citos – oxidam poucos ácidos graxos para obter energia.

A acetil-CoA vai para o ciclo de Krebs para formar ATPs, no musculo e coraçã o
em qualquer estado metabó lico. O fígado usa a acetil-CoA da β oxidaçã o para
produzir energia durante o jejum. Ele também pode desviar a acetil coa para
produzir corpo cetô nico no jejum. No estado alimentado há a possibilidade de
formaçã o de colesterol pela acetil-CoA.

Os ácidos graxos de nú mero par de carbonos sã o os mais comuns no organismo.

Á cidos graxos de nú mero ímpar:

Sã o oxidados pela mesma rota dos de nú mero par, ou seja, mesmas enzimas, só
que na ú ltima volta, ao invés de termos um á cido com 4 carbonos, teremos um
á cido com 5 carbonos. Esse ácido será clivado em acetil coa (2C) e propionil-coa
(3C). A acetil coa segue para o Krebs ou corpo cetô nico, e o propionil-coa será
convertido em succinil-CoA, numa reaçã o que já estudamos quando falamos da
gliconeogênese.

A deficiência genética na propionil-coa-carboxilase leva ao aumento de

propionil-coa. A deficiência genética na mutase, leva ao aumento do
metilmalonil-coa e propionil-coa.

Essas condiçõ es sã o chamadas de acidemias, e acarretam a aciduria metabó lica e

comprometimento neuroló gico.

Á cidos graxos insaturados:

Aproximadamente metade dos á cidos graxos sã o do tipo Cis, sendo os mais

comuns o á cido oleico e o linoleico. Para que esses ácidos possam ser totalmente
oxidados na β -oxidaçã o, eles precisam mudar a posiçã o e a configuraçã o de suas
ligaçõ es duplas, para 2-3-trans. Para isso, enzimas adicionais encarregam-se de
fazer a modificaçã o estrutural.

REGULAÇÃ O DA BETA-OXIDAÇÃ O MITOCONDRIAL

Nos adipó citos, os TAG estã o armazenados como gotículas lipídicas, que estã o
envoltas pela proteína PERILIPINA, que protege a gotícula. O glucagon e a
adrenalina estimulam a PKA, que fosforila a perilipina, fosforilando a lipase-
hormô nio-sensível, tornando-a ativa. A perilipina está associada a proteína CGI,
e quando fosforilada, a CGI se dissocia da perilipina, ativando a lipase-
triacilglicerol-lipase, que converte o TAG em DAG e á cido graxo. A perilipina
fosforilada muda sua conformaçã o e se dispõ e ao redor da gotícula de forma a
permitir o acesso da lipase hormô nio sensível. A lipase hormô nio sensível vai
transformar o DAG em MAG e ácido graxo. O MAG será degradado por uma
terceira lipase, a monoacilglicerol-lipase, que o converte em glicerol e ácido
graxo. O glicerol será liberado na corrente sanguínea e vai até o fígado para
formar glicose na gliconeogênese, e os ácidos graxos estarã o na corrente junto
da albumina sérica, indo em direçã o aos tecidos para serem oxidados na beta
oxidaçã o.

No fígado, além da energia, a cadeia carbonada dos ácidos graxos pode ser
utilizada para formar corpos cetô nicos.

Outra forma importante de regular a formaçã o dos corpos é através do Malonil-

CoA. É produzido a partir da Acetil-coa que vem da via glicolítica. Quando há
uma dieta rica em carboidratos, há alta de glicose no sangue, a glicemia elevada
estimula insulina, e a insulina ativa a enzima marcapasso da síntese dos ácidos
graxos, responsá vel pela formaçã o do malonil-coa, que além de participar da
produçã o de ácido graxo, inibe a CAT 1, enzima responsá vel pela condensaçã o
do acil-coa-graxo com a carnitina, formando o acilcarnitina. A hipoglicemia, por
sua vez, estimula liberaçã o do glucagon, que inativa a enzima que forma o
malonil-coa, desinibindo a CAT1, ocorrendo a beta oxidaçã o no jejum. Essa beta
oxidaçã o nã o é necessá ria se existe glicose disponível para fornecer energia.

Outra forma de controle é pelo consumo de energia. Quando diminui o consumo

de energia, nã o há por que oxidar á cido graxo. Há um aumento da relaçã o
NADH/NAD, e isso inibe a enzima betahidroxiacilcoadesidrogenase, que utiliza o
NAD oxidado na sua reaçã o. A diminuiçã o na energia aumenta a concentraçã o de
acetil coa, e uma reduçã o na disponibilizada de coenzima A, e isso inibe a enzima
tiolase, que quebra o beta-cetoacil CoA em acetil-CoA e acilcoa-graxo com 2
carbonos a menos.

Por ú ltimo, temos o controle por meio dos receptores PPAR (peroxisome
proliferator-activated receptor), que sã o uma família de fatores de transcriçã o
gênica. Os ácidos graxos livres ativam o PPAR-alfa no fígado, estimulando os
genes que codificam proteínas envolvidas na oxidaçã o de ácidos graxos como:
transportadores de ácidos graxos, CAT I, CAT II, VLCAD, MCAD e SCAD; O PPAR-
gama é ativado no fígado e no mú sculo estimulando genes que codificam para a
b-oxidaçã o.

Existem algumas deficiências frequentemente associadas com hipoglicemia, na

beta-oxidaçã o:
• Deficiência de carnitina
• Deficiência de CPT I ou CAT I
• Deficiência de CPT II ou CAT II
• Deficiência de MCAD (Acidú ria Dicarboxílica)
•Deficiência de b-hidroxi-acil-CoA-desidrogenase
BETA-OXIDAÇÃ O PEROXISSOMAL
Aqui, os á cidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA) sã o encurtados.
❶ Os VLCFAs entram no peroxissomo por transporte independente de
carnitina.
❷ O processo de oxidaçã o é semelhante à b-oxidaçã o mitocondrial, exceto na
primeira reaçã o onde ocorre a reduçã o do O2 em H2O2 . Esta é reconvertida em
½O e H2O pela catalase .
❸ NADH é exportado para reoxidaçã o (tipo lançadeira de elétrons
mitocondrial)
❹ A tiolase é inativa para acil-CoAs com menos de 8C.
❺ Os acil-CoAs de cadeia curta e as acetil- CoAs sã o exportadas para a
mitocô ndria
As acetil-CoA, octoil-CoA e outros á cidos graxos de cadeia média formados,
ligam-se à carnitina no peroxissomo e sã o beta-oxidados na mitocô ndria.

ALFA-OXIDAÇÃ O
Ocorre também no peroxissomo, esta envolvida na oxidaçã o de á cidos graxos de
cadeia ramificada e muito longa, como o á cido fitâ nico, constituinte da clorofila.
Ele é encontrado nos vegetais da dieta, derivados do leite e gordura de animais
ruminantes. Ele possui uma ramificaçã o no carbono beta, e isso atrapalha a beta-
oxidaçã o peroxissomal. Para resolver isso, a alfa-oxidaçã o reposiciona as
ramificaçõ es ao remover o primeiro carbono na forma de CO2.
Uma falha na alfa-oxidaçã o leva ao acú mulo de á cido fitâ nico no tecido nervoso,
o que configura a doença de Rafsum, uma doença autossô mica recessiva que leva
a problemas neuroló gicos como retinite pigmentosa, neuropatia periférica,
ataxia cerebelar e surdez nervosa. O tratamento consiste em uma dieta com
baixo nível de fitanato.

Ô MEGA OXIDAÇÃ O
Ocorre no RE, especialmente do fígado e dos rins, e envolve O2, NADPH e o
Citocromo P450. Os substratos incluem á cidos graxos de cadeia média. Tem
pouca importâ ncia na oxidaçã o de ácidos graxos, mas é elevado durante o jejum
prolongado e quando há falha na beta-oxidaçã o mitocondrial, como na
deficiência de carnitina e MCAD.
Forma o á cido dicarboxílico, que sofre beta-oxidaçã o mitocondrial, liberando
acetil-CoA e á cidos graxos dicarboxílicos de cadeia menor, que podem, como no
caso do á cido succínico, seguir no Krebs, ou entã o eliminados na urina na forma
de á cidos dicarboxílicos ou formando ésteres com a glicina ou carnitina. Isso
gera uma ACIDÚ RIA DICARBOXÍLICA (característica na deficiência de MCAD ou
defeito na beta-oxidaçã o mitocondrial).
Na síndrome de Zellweger, há o acú mulo de á cidos graxos de cadeia muito longa,
de á cido pristâ nico e de á cidos dicarboxílicos no plasma, o que leva a sérias
deficiências neuroló gicas na infâ ncia, e a morte ocorre entre o primeiro e o
segundo ano de vida.
Assim como a beta-oxidaçã o peroxissomal, a ô mega-oxidaçã o também age em
á cidos carboxílicos xenobió ticos hidrofó bicos que se parecem com á cidos graxos.

CONTINUA ESSE RESUMO DEPOIS, AGORA FOCO NOS AMINOÁ CIDOS.