Hormonios e Metabolismo A Modulacao Metabolica Curso Online Baixar

21/09/2019
CURSO
Hormônios e METABOLISMO
A Dinâmica da Linguagem Metabólica
1
METABOLISMO
ALIMENTAÇÃO
Micronutrientes Macronutrientes
Co-Fatores
Vitaminas, Minerais, Carboidratos, Gorduras
Fitoquímicos e outros e Proteínas
Estado
Vias de de Saúde
Doenças Sinalização Fisiológico e
Psicológico
Drogas Variações
Genéticas Controle
Fisiológico
Toxinas
- Energia (ATP)
- Reparo Tecidual
- Moléculas Bioativas
- Detoxificação
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BIBLIOGRAFIA SUGERIDA

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HORMÔNIOS E METABOLISMO
A DINÂMICA DA LINGUAGEM METABÓLICA
COMUNICAÇÃO,
SINALIZAÇÃO CELULAR E
SEGUNDOS MENSAGEIROS
A boa comunicação é tão estimulante quanto uma xícara
de café preto e tão difícil quanto dormir após esta.
- Anne Morrow Lindbergh (escritora e aviadora americana, 1906-2001)
Em: O Presente do Mar (1955)
COMUNICAÇÃO E SINALIZAÇÃO CELULAR

COMANDOS

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TIPOS
Autócrina Parácrina Neural
Receptor Substância B
de B
Receptor
Substância A de A
Endócrina Neuro-endócrina

TRANSDUÇÃO DE SINAL
C ONCEITO
➢ É a capacidade das células receberem, reagirem e traduzirem os sinais oriundos do lado
externo da membrana plasmática ou da interação ligante-receptor, resultando em uma
resposta celular. É a capacidade de responder as alterações de energia do meio externo
com uma resposta bioquímica interna, visando se adaptar a elas e manter a homeostase.
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TRANSDUÇÃO DE SINAL
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SINALIZAÇÃO CELULAR
R ESPOSTAS B IOQUÍMICAS
➢ Respostas Rápidas.
✓ Alterações na atividade ou função de enzimas específicas e outras proteínas já existentes no
interior da célula, como canais e transportadores, geralmente por meio de modificações por
fosforilações ou ligações de segundos mensageiros.
➢ Respostas Lentas.
✓ Mudanças nas quantidades de proteínas específicas produzidas pela célula, mais comumente
por meio de modificações de fatores de transcrição que estimulam ou reprimem a expressão
gênica.
➢ A função de um sistema de sinalização intracelular é a de detectar e quantificar um

estímulo específico em uma região da célula e gerar uma resposta no tempo certo e na
medida certa em outra região.
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S EGUNDOS M ENSAGEIROS
➢ São moléculas sinalizadoras intracelulares de baixo peso molecular que se ligam a outras
proteínas, modificando suas atividades, servindo assim para transmitirem e amplificarem
os sinais dos receptores de membrana a estas.
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D IVERGÊNCIA
S UBTIPO 1 DO R ECEPTOR S ISTEMA

E FETOR X
L IGANTE S UBTIPO 2 DO R ECEPTOR S ISTEMA

E FETOR Y
S ISTEMA
S UBTIPO 3 DO R ECEPTOR E FETOR Z
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D IVERGÊNCIA
M ÚSCULO E SQUELÉTICO C ONTRAÇÃO

R ECEPTOR N ICOTÍNICO N M M USCULAR
A CETILCOLINA
M ÚSCULO C ARDÍACO R ELAXAM ENTO

M USCULAR
R ECEPTOR M USCARÍNICO M 2
V ASO S ANGUÍNEO C ONTRAÇÃO

R ECEPTOR α1 A DRENÉRGICO M USCULAR
A DRENALINA
V ASO S ANGUÍNEO R ELAXAM ENTO

M USCULAR
R ECEPTOR β2 A DRENÉRGICO
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C ONVERGÊNCIA
L IGANTE A R ECEPTOR A
L IGANTE B R ECEPTOR B S ISTEMA E FETOR
L IGANTE C R ECEPTOR C
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C ONVERGÊNCIA
G LUCAGON
Receptor de
Glucagon
AC
Gs
AMPc
FÍGADO PKA
Glicogênio
G LICOGEN ÓLISE
Fosforilase
Gs
Receptor β1
AC
Adrenérgico
A DRENALINA
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O RGANIZAÇÃO G ERAL
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Cascata de Amplificação
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Canais Iônicos
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Ca2+
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Resumo
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Resumo
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M ODULAÇÃO
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M ODULAÇÃO
Q UINASE
Fosforilação
Desfosforilação
F OSFATASE
Fechado Aberto
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REPRESENTAÇÃO MEMEAL
MODULAÇÃO DA SINALIZAÇÃO CELULAR
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RECEPTORES
C ONCEITO
➢ Uma macromolécula ou parte de uma macromolécula que possui a capacidade de
reconhecer e interagir com uma substância química, codificar o sinal gerado pela ligação
dessa substância ou que dessa interação resulte uma cadeia de eventos que leve a
alterações bioquímicas/fisiológicas.
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INTERAÇÃO HORMÔNIO-RECEPTOR
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RECEPTORES
T IPOS
Receptores
Receptores proteicos Intracelulares
de membrana
Receptores
Enzimas
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RECEPTORES
T IPOS R ECEPTORES DE M EMBRANA
Canais
iônicos
Receptores de Receptores Acoplados

Transpordadores
Membrana a Proteína G
Receptores associados Ativadores de

à enzimas Vias de sinalização
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RECEPTORES
T IPOS R ECEPTORES DE M EMBRANA
Também podem ser classificados como:
1) Receptor Ionotrópico
O ligante se liga no receptor, o

qual é um canal iônico.
- Associados com alterações do

potencial de membrana.
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O ligante se liga no receptor e

leva a uma alteração metabólica
profunda.
- frequentemente, presença de
2º mensageiro para modificar
as atividades celulares
Efeito mais demorado.
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CANAIS
T IPOS D E ACORDO COM SUA ABERTURA
➢ Regulados por Ligantes Extracelulares (Receptores Ionotrópicos)
➢ Regulados por Voltagem (VOCs)
➢ Regulados por Ligantes Intracelulares (Segundos Mensageiros e Proteínas G)
➢ Regulados por Estímulos Mecânicos
33

CANAIS
Ligante-Dependente
(Ligante extracelular) Mecano-
Voltagem- Dependente
Ligante-Dependente
Dependente
(Ligante intracelular)
FECHADO
ABERTO
Mudança da Voltagem
Ligação do Ligante Estresse Mecânico
através da Membrana
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CANAIS
Canal Regulado por Proteína G/Segundo Mensageiro
Ligante
Íons
Receptor
Canal Iônico
Enzima Efetora
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RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G
E STRUTURA
Exterior
Membrana
Citosol
Interação com
a proteína G
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E STRUTURA
NH3+
Exterior
Ligante
Membrana
Citosol
COO-
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P ROTEÍNA G
miristoil geranilgeranil
Receptor
Domínio
Domínio GTPase
GTPase
α β α
Domínio
Helicoidal
ϒ
Domínio
β
Helicoidal
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P ROTEÍNA G
Receptor
Adenilato Ciclase
GDP GTP
Proteína G AMPc
Estado Estado
Subunidade alfa- GDP Subunidade alfa- GTP
Inativo Ativo
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P ROTEÍNA G
Tipos
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0
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P ROTEÍNA G S INALIZAÇÃO DA P ROTEÍNA Gαs
Adenilato Ciclase (AC)
Extracelular
➢ A adenilato ciclase é uma proteína
transmembranar, uma enzima, que
atravessa a membrana plasmática 12
vezes. Citosol
COO-
NH3+
➢ Catalisa a transformação do ATP em Domínio
Catalítico
AMPc.
Extracelular Adenilato
➢ É ativada pela proteína Gs e inibida pela Ciclase
Gi.
Membrana
Alça α3-β5
Citosol
GTP
AMPc
Comutador II
Gαs
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Via AC/AMPc
AC
Adenilato
Ciclase
ATP AMPc
Trifosfato de adenosina Monofosfato cíclico de adenosina
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Proteína Quinase Dependente de AMPc (PKA)
PKA Inativa PKA Ativa

Subunidades Catalíticas
AMPc
Subunidades Regulatórias
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Proteína de Ancoragem da quinase A (AKAP)
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Proteína de Ligação ao Elemento de Resposta ao AMPc (CREB)
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S INALIZAÇÃO DA P ROTEÍNA Gαs

NH3+
Adenilato Ciclase E1 E2 E3 E4
Receptor
C3 COO-
AC AC
C1 C2 C4
as
b
A
I Proteína G
AMPc
ATP AMPc AMPc

AMPc
AMPc
AMPc
AMPc
AMPc R R
C C
PKA PO43-
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T OXINA DA CÓLERA X P ROTEÍNA G
➢ A toxina da cólera impede a hidrólise do GTP da subunidade α da proteína Gs das
células do epitélio intestinal, o que leva secreção de sais no lúmen intestinal.
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P ROTEÍNA G S INALIZAÇÃO DA P ROTEÍNA Gαq
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Fosfolipase C (PLC)
PLCβ3
PLC
DAG
Fosfolipase C
1,2-Diacilglicerol
Gαq-GTP
➢ A fosfolipase C é uma proteína periférica de

PIP2 membrana, uma enzima, que converte um
Fosfatidilinositolbifosfato
fosfolipídio membranar, o PIP2, em duas
IP3 moléculas que desempenham o papel de
Trifosfato de Inositol
mensageiros secundários no interior da célula.
O IP3 e o DAG.
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Trifosfato de Inositol (IP3)
❖ Difunde-se na célula
hidrofílico
❖ Age nos receptores para IP3
no RE (Canais de Ca++)
 [Ca2+]i
IP3
Trifosfato de Inositol
51

Diacilglicerol (DAG)
❖ Mantém-se na membrana
lipofílico
❖ Ativa PKC
DAG
1,2-Diacilglicerol
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Calmodulina
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R ESUMO
Sinal Externo - NT Adrenalina
Receptor
Receptor
b1 adrenérgico
Efetor Adenilato
Transdutor GS
Primário Ciclase
2º Mensageiro AMPc
Efetor Secundário PKA
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RECEPTORES ASSOCIADOS À ENZIMAS
T IPOS
Receptor Receptores
Receptor Serina/
Guanilato Receptor Tirosina-quinase Associados à
Treonina Quinase
Ciclase Quinases
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T IPOS
Receptores Tirosina-Quinase Receptores Associados a Quinase
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Receptores Tirosina-Quinase Receptores Associados a Quinase
➢ São os que possuem atividade enzimática ➢ São os que não possuem atividade enzimática
intrínseca no seu domínio citoplasmático. intrínseca no seu domínio citoplasmático. Mas
possuem tirosina-quinases associadas ao
➢ Auto-trans-fosforilam-se em resíduos tirosina. receptor.
Ou seja, o domínio intracelular de um
➢ São fosforilados pelas quinases associadas. P.
monômero fosforila o outro em tirosinas.
ex as JAKs.
➢ Essa fosforilação desencadeia a agregação de ➢ Essa fosforilação tbm desencadeia a agregação
várias proteínas de sinalização nas caudas do de várias proteínas de sinalização nas caudas
receptor. As tirosinas fosforiladas servem do receptor. As tirosinas fosforiladas servem
como sítios de ligação para uma série de como sítios de ligação para uma série de
proteínas adaptadoras e sinalizadoras, as proteínas adaptadoras e sinalizadoras, as quais
quais se ativam após essa ligação. se ativam após essa ligação.
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RECEPTORES TIROSINA-QUISAE
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R ECEPTORES T IROSINA -Q UINASE R ECEPTOR DE I NSULINA
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R ECEPTORES ASSOCIADOS À Q UINASE
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R ECEPTORES ASSOCIADOS À Q UINASE R ECEPTOR DE GH
Captação
de Glicose
Vesículas
com GLUT4
Atividade Enzimática,
Função Transportadora e
Expressão Gênica
Crescimento e
Metabolismo
Síntese Proteica
Expressão Gênica, crescimento
celular, motilidade e proliferação Sobrevivência Celular
61

RECEPTORES DE MEMBRANA
S INALIZAÇÃO E TAPAS
T RANSDUÇÃO
INICIAL
T RANSMISSÃO
TRANSDUÇÃO E
AMPLIFICAÇÃO
Pequenas moléculas
mensageiras intracelurares
INTEGRAÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
RESPOSTA
CELULAR
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RECEPTORES INTRACELULARES
T IPOS
Receptores Citoplasmáticos Receptores Nucleares
Receptores de Glicocorticóide Receptores dos Hormônios Tireoideanos
Hormônio Glicocorticóide Hormônio da Tireoide
Membrana Plasmática
Receptor de Glicocorticóide (GR) Difusão Carreador

Hsp90
Domínio de ligação ao DNA

Citoplasma
Sinal de localização
nuclear
Núcleo
Receptor dos
O hormônio pode se ligar
hormônios no receptor antes ou
tireoidianos depois da dimerização.
(TR)
Receptor X
Dimerização Retinóide (RXR)
RNA
Polimerase II
DNA
Elemento de resposta aos Início da Elemento de resposta aos Início da

glicocorticóides (GRE) transcrição hormônios tireoidianos (TRE) transcrição
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R ECEPTORES C ITOPLASMÁTICOS R ECEPTOR DE C ORTISOL
Hormônio
HSP Dímero do complexo
Hormônio-Receptor (DH-R) Mudança da
função celular
Proteína
Complexo
Hormônio-Receptor
Poro nuclear RNAm
Complexo (H-R)
Receptor-HSP Ribossomo
(R-H)
Co-ativador
Envelope
Citoplasma RNAm
RNA polimerase nuclear
Dímero (H-R)
HRE Genes-alvo
Membrana
celular
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R ECEPTORES C ITOPLASMÁTICOS R ECEPTOR DE C ORTISOL
Domínios de Ligação
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R ECEPTORES N UCLEARES R ECEPTOR DE T3 E T4
Hormônio da Mudança da
tireoide função celular
Proteína
Envelope nuclear
RNAm
Nucleo Ribossomo
RNAm
DLL
DLD
HRE Genes-alvo HRE Genes-alvo
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R ECEPTORES N UCLEARES R ECEPTOR DE T3 E T4
Domínios de Ligação
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CURSO TEMPORAL DA SINALIZAÇÃO CELULAR
R ECEPTORES DE M EMBRANA X R ECEPTORES I NTRACELULARES
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RECEPTORES
C ROSS -T ALK
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VIAS DE SINALIZAÇÃO QUE

REGEM O METABOLISMO
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PRINCÍPIOS GERAS
METABOLISMO
D EFINIÇÃO
➢ Metabolismo é a soma de todas as transformações químicas que ocorrem em uma célula, ou
seja, é o conjunto de todas as rotas metabólicas catalisadas por enzimas. Sendo o conjunto das
rotas que degradam nutrientes orgânicos em produtos finais simples para assim extraírem energia
química e convertê-la em formas úteis à célula, chamado de catabolismo, ou seja, é a fase de
degradação do metabolismo, e o conjunto das rotas metabólicas de moléculas precursoras
pequenas convertidas progressivamente em moléculas maiores e mais complexas, chamado de
anabolismo, ou seja, é a fase de biossíntese do metabolismo. O ATP é o elo entre os componentes
catabólicos e anabólicos dessa rede. O termo Metabolismo Intermediário é mais aplicado às
atividades combinadas de todas as vias metabólicas de todas as células que se interconectam.
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PRINCÍPIOS GERAS
METABOLISMO
F INALIDADE
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PRINCÍPIOS GERAS
METABOLISMO
Anabolismo durante
o estado prandial e
pós-absortivo
agudo
Catabolismo durante
o estado de Jejum
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VIAS DE SINALIZAÇÃO IMPORTANTES PARA O METABOLISMO

AMPK
P ROTEÍNA-Q UINASE D EPENDENTE DE AMP
O Indicador do Nível de Combustível da Célula
➢ A AMPK é o reguladora principal da homeostasia metabólica. Ela ativa as rotas catabólicas que
geram ATP ao mesmo tempo em que inibe as rotas anabólicas de forma que poupa o ATP para
processos mais vitais. Ela é um heterotrímero com atividade quinase em serina e treonina, ou seja,
fosforila as suas proteínas alvo nesses locais.
α γ
β
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AMPK
P ROTEÍNA-Q UINASE D EPENDENTE DE AMP Inibição
Ativação
Adenilato
ATP AMP Quinase ADP
AMPK
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AMPK
P ROTEÍNA-Q UINASE D EPENDENTE DE AMP Inibição
Ativação
Ativadores
- Metformina
- Resveratrol
- Quercetina
- AICAR
AMP/ATP
- Exercício
AMPK
Consumo de ATP Produção de ATP
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AMPK
P ROTEÍNA-Q UINASE D EPENDENTE DE AMP
O Indicador do Nível de Combustível da Célula Inibição
Ativação
STRAD
Ca2+ MO25 ATP
Lipólise
AMP
CaMKKβ
LKB1 AMP Captação de Glicose
1 Glicólise
β-Oxidação
3 Vias
Ativação de Metabolismo Oxidativo
Quinases Catabólicas
Biogênese Mitocondrial
α P α
γ γ Autofagia
β β
Ativação de Síntese de Ácidos Graxos
AMPK Fosfatases AMPK
(Inativa) (Ativa) Síntese de TG, FL e Glicose
Vias Síntese de Esteróides
2 ATP Anabólicas
Síntese de Glicogênio
AMP
Síntese de RNAr
ADP
Síntese de Proteínas
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AS AÇÕES DA AMPK
Cérebro [AMP]
(Hipotálamo) [ATP]
Leptina
Adiponectina Exercício
Músculo Esquelético
Captação de ácidos graxos, oxidação

Ingestão de Alimento Captação de glicose
Biogênese mitocondrial
Coração
AMPK Célula β pancreática
Secreção de Insulina
Oxidação de ácidos graxos
Captação de glicose Fígado
Glicólise Tecido adiposo
Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos Síntese de colesterol
Lipólise Síntese de Glicose
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PKA
P ROTEÍNA -Q UINASE D EPENDENTE DE AMP C
O Mobilizador de Substrato das Respostas ao Estresse
➢ A PKA é uma enzima heterotetramérica, que fosforila resíduos específicos de Ser e/ou Thr de
várias proteínas celulares, e é ativada por aumento da concentração de AMPc. Na ausência de
AMPc, a PKA é um heterotetrâmero inativo formado por duas subunidades regulatórias (R) e duas
subunidades catalíticas (C), R2C2.
AMPc
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PKA
P ROTEÍNA-Q UINASE D EPENDENTE DE AMP C
O Mobilizador de Substrato das Respostas ao Estresse
Respostas Celulares
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0
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M TOR
A P ROTEÍNA ALVO DA R APAMICINA EM M AMÍFEROS
A Coordenadora do Crescimento Celular com o Fornecimento de Energia
➢ A Ser/Thr- cinase mTORC1, altamente conservada, é ativada por fornecimento abundante de
nutrientes e energia (tal como altas concentrações de aminoácidos de cadeia ramificada). Essa
proteína, quando ativada, fosforila vários fatores de trans-crição, levando ao aumento na
expressão de genes que co-dificam enzimas da síntese de lipídeos e proliferação mitocondrial e
aumento da biogênese de ribossomos.
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M TOR
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M TOR
Ativação
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M TOR
Com nutrientes adequados
Sinalizadores Sistêmicos
Nutrientes (Fatores anabólicos)
intracelulares Macromoléculas
NUTRIENTE A PRODUTO A
Crescimento
NUTRIENTE B PRODUTO B
Celular
NUTRIENTE C PRODUTO C
Autofagia
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2
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M TOR
Com depleção de nutrientes
Sinalizadores Sistêmicos
Nutrientes (Fatores anabólicos)
intracelulares Macromoléculas
NUTRIENTE A PRODUTO A
Crescimento
NUTRIENTE B PRODUTO B
Celular
NUTRIENTE C PRODUTO C
Autofagia
85

M TOR
Padrão Geral
Nutrientes
Ativação total
Fatores de da mTORC1
Crescimento
Nutrientes
Ativação Basal
Fatores de
Crescimento
Nutrientes
mTORC1 Inibida
Fatores de
Crescimento
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PPAR
R ECEPTORES ATIVADOS POR P ROLIFERADORES DE P EROXISSOMOS
Os Coordenadores da Massa Corporal com o Fornecimento de Energia
➢ É uma família de fatores de transcrição ativados por ligantes, que respondem a mudanças nos
lipídeos da dieta e no microambiente tecidual com a alteração da expressão de genes envolvidos
no metabolismo de gorduras e de carboidratos.
87

PPAR
88

4
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PPAR
Ligantes
Fator de
crescimento
Receptor de Fator
de crescimento
HODEs e 4-HNEs
Anti-câncer
Moduladores
Co-ativadores Anti-Inflamatório
Lipolítico
Genes Alvos
89

PPAR
Alimentado Jejum
Glicocorticóide
Intestino
Adrenalina Tecido Adiposo
Lipídio
da dieta AGL
Glicose
da dieta
Glucagon
Insulina Pâncreas
Glicose
Glicólise AMP
MAPK AcCoA
Lipogênese mTORC1 AMPK
mTORC1 PKC PKA
TG AG
β-Oxidação FGF21
AcCoA
Gliconeogênese
Corpos
Glicose
Cetônicos
Fígado
“Energizar”
os tecidos
periféricos
90

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MECANISMOS GERAIS
DA AÇÃO HORMONAL
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DEFINIÇÃO
➢ Hormônio é um mediador químico secretado por uma célula (geralmente
glandular) que possui uma ação endócrina, ou seja, é secretado na corrente
sanguínea e atua em receptores localizados em células-alvo “distante” do seu
local de secreção, regulando funções metabólicas e tróficas destas células-alvo.
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GLÂNDULAS ENDÓCRINAS
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AÇÕES
Funções gerais: Mecanismos de ação:

Crescimento e
desenvolvimento
formação de 2 o
mensageiro:
Reprodução ativação de AMPc
ativação de IP3/Ca ++
Regulação da
disponibilidade Hormônios
energética
Manutenção ativação direta

do meio do gene
interno
Modulação do
comportamento
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ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA HORMONAL

➢ A forma e a natureza química de cada sítio do receptor permitem que apenas
certos hormônios se liguem. Essa relação é chamada de especificidade.
Adicionalmente, para que a célula-alvo responda ao seu hormônio, este deve se
ligar ao seu receptor específico.
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CLASSIFICAÇÃO
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CLASSIFICAÇÃO
HORMÔNIOS HIDROSSOLÚVEIS
H ORMÔNIOS P EPTÍDICOS S ÍNTESE
Os Hormônios Derivados da Síntese Proteica
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CLASSIFICAÇÃO
HORMÔNIOS LIPOSSOLÚVEIS
H ORMÔNIOS E STEROIDES S ÍNTESE
Os Hormônios Derivados do Colesterol
A maioria dos hormônios esteroides são produzidos no córtex da glândula suprarrenal e nas
gônadas (ovários e testículos). Os hormônios esteroides não são estocados nas células
endócrinas, devido à sua natureza lipofílica. Estes são produzidos sob demanda e se difundem
para fora da célula endócrina.
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CLASSIFICAÇÃO
HORMÔNIOS AMÍNICOS
D ERIVADOS DA T IROSINA S ÍNTESE
Hormônios Hormônios
Hidrossolúveis Lipossolúveis
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TRANSPORTE
Hormônios hidrossolúveis Hormônios lipossolúveis
100

0
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MECANISMO DE AÇÃO
Hormônios hidrossolúveis Hormônios lipossolúveis

Receptores de membrana Receptores intracelulares
101
FORÇA DA COMUNICAÇÃO HORMONAL

Pela Amplitude do Sinal Pela Frequência do Sinal
Sistema de amplitude modulada. A Sistema de frequência modulada. A força do

concentração de um hormônio determina a força sinal depende de sua frequência, não da
do sinal e da magnitude da resposta. Para a intensidade do potencial de ação. Todos os
maioria dos hormônios, uma pequena potenciais são de mesmo tamanho em um
concentração de hormônio é um sinal fraco e dado tecido. Uma frequência baixa de um
produz uma resposta pequena, enquanto uma potencial de ação é um estímulo fraco, e
grande concentração é um sinal forte e resulta uma alta frequência é um estímulo mais
em uma grande resposta. forte.
102

1
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PADRÕES DE SECREÇÃO HORMONAL

Secreção Hormonal Crônica Secreção Hormonal Aguda
Secreção Hormonal Episódica
103
PANORAMA GERAL DAS RESPOSTAS HORMONAIS

Hormônio
Receptores Receptores
de Membrana Intracelulares
Receptores Receptores
Receptores Receptores Citoplasmáticos Nucleares
Acoplados Associados
à Proteínas G à Enzimas
Ativação
de Genes
Ativação de
Abertura ou Enzimas Existentes
Fechamento de Síntese de Novas
Canais Iônicos e Proteínas ou Enzimas
Ativação de
Enzimas Existentes
Resposta Celular
104

2
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CONTROLE DA SECREÇÃO HORMONAL

SISTEMAS DE FEEDBACK
Feedback Negativo Feedback Positivo
105
EIXOS HORMONAIS
106

3
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RELAÇÕES HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE
HIPOTÁLAMO
➢ Estação central de coleta integrador do sinal de diversas fontes para
a hipófise
➢ Aferências:
✓ Tálamo, sistema límbico, olhos, neocórtex...
➢ Influenciado por:
✓ dor, estado de alerta, medo, raiva, sensações olfatórias e luminosas,
pensamentos
➢ Áreas funcionais
✓ Hipotálamo lateral
✓ Hipotálamo anterior
✓ Hipotálamo médio-basal
107
HIPOTÁLAMO
N ÚCLEOS
108

4
21/09/2019
HIPOTÁLAMO
C ONEXÕES
Devido à sua participação em

múltiplas funções, o hipotálamo
recebe conexões aferentes de muitas
regiões neurais (representadas em
marrom claro), e projeta eferentes
para várias outras (em azul).
109
HIPOTÁLAMO
E MOÇÕES
110

5
21/09/2019
HIPOTÁLAMO
R EGULAÇÃO DO SNA
111
HIPOTÁLAMO
R EGULAÇÃO DA T EMPERATURA Inibição
Ativação
112

6
21/09/2019
HIPOTÁLAMO
R EGULAÇÃO DO P ESO
113
HIPOTÁLAMO
S INCRONIZADOR
114

7
21/09/2019
HIPÓFISE
➢ Divisões
✓ Lobo Anterior (Adeno-Hipófise) – Pars Distalis
✓ Lobo Intermediário – Pars Intermedia
✓ Lobo Posterior (Neuro-Hipófise) – Pars Nervosa
➢ Relação com o hipotálamo
✓ Adeno-Hipófise Humoral
– Neurônios parvocelulares (Sistema porta-hipotálamo-hipofisário)
✓ Neuro-Hipófise Neural
– Neurônios magnocelulares
115
RELAÇÕES
Células
neurossecretórias Núcleo
Neurônios com grandes corpos
paraventricular
celulares sintetizam AVP e OT e
transportam esses hormônios Núcleo
descendentemente por seus axônios em dorsomedial
direção à hipófise posterior, onde
Núcleo Área
os hormônios são liberados. posterior hipotalâmica
Núcleo pré-óptico
Neurônios de pequenos corpos

celulares produzem hormônios
estimuladores ou inibidores da
liberação de outros hormônios, Núcleo
os transportam por seus axônios ventromedial
e os secretam em plexos capilares
primários. Núcleo
supraóptico
Núcleo supra- Núcleo arqueado
quiasmático
Núcleo infundibular
Hipotálamo
Eminência mediana
Quiasma óptico
Artéria
hipofisária
superior
Trato hipotálamo-
Veias portais longas hipofisário
Pedúnculo
Veias portais curtas Plexo primário do hipofisário
sistema portal
Trabécula
hipofisário
Hormônios (tecido fibroso)
da hipófise
anterior
Hormônios da
hipófise posterior
Células
tróficas
Lobo anterior
da glândula
hipófise
Plexo secundário Lobo posterior

do sistema portal da hipófise
hipofisário
Hormônios Artéria
da hipófise hipofisária inferior
anterior
116

8
21/09/2019
RELAÇÕES
P ROJEÇÕES N EURONAIS H IPOTALÂMICAS
Neurônios Magnocelulares Neurônios Parvicelulares Neurônios de Projeção
NSO, PVH ADH e OXI PeVH, PVH TRH, CRH e SST PVH ADH e OXI
Projeção para a Neuro-Hipófise Arqueado GHRH, GnRH, Dop AHL MCH e ORX
Projeção para a Adeno-Hipófise Arqueado POMC e AgRP
Projeção para Outro Neurônio
Hipotálamo
Hipotálamo
Hipotálamo
Diversos alvos
neurais no SNC
(Neurônios pré-
ganglionares
Fatores de Simpáticos)
Hipófise Liberação/
Posterior Inibição
Hipófise
Anterior
ADH e Hormônios Tróficos Alvos Neuronais

Ocitocina (ACTH, TSH, GH, LH, FSH, Prolactina) Diversos
117
RELAÇÕES
R ELAÇÃO H IPOTÁLAMO -N EURO -H IPÓFISE
118

9
21/09/2019
RELAÇÕES
R ELAÇÃO H IPOTÁLAMO -A DENO -H IPÓFISE
119
RELAÇÕES
R ELAÇÃO H IPOTÁLAMO -A DENO -H IPÓFISE
120

0
21/09/2019
HORMÔNIO DO
CRESCIMENTO (GH)
E OS IGFS
121
HORMÔNIO DO CRESCIMENTO (GH) E OS IGFS

CRESCIMENTO
122

1
21/09/2019

CRESCIMENTO
I MPORTÂNCIA R ELATIVA DOS H ORMÔNIOS NO C RESCIMENTO
Hormônios
da Tireoide
Hormônio do
crescimento
Androgênios
e
Estrogênios
Nascimento 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
Idade (Anos)
123

HORMÔNIO DO CRESCIMENTO OU SOMATOTROFINA (GH)
➢ O GH é um hormônio peptídico de 191
aminoácidos. Ele ocorre em várias isoformas
moleculares. É liberado dos somatotropos, um
tipo celular presente na adeno-hipófise em
quantidades abundantes. A liberação ocorre
em surtos pulsáteis, e a maior parte da
secreção é noturna, ocorrendo em associação
ao sono de ondas lentas e também durante
exercícios físicos.
➢ Forma de Transporte: Livre (60%). e Ligada

(40%). Tempo de meia-vida: De 20 a 35 min.
124

2
21/09/2019

R ECEPTOR DE GH
➢ O GH se liga a receptores GH
específicos na superfície da Sítio 1
membrana celular de múltiplos Sítio 2
tecidos-alvo.
➢ O receptor de GH monomérico é
uma proteína de 620 aminoácidos Domínio Domínio de
Extracelular Dimerização
com um único segmento (Contendo D170H)
(DEC) 19-262
transmembrana.
CEED
Domínio Justamembrana
259-262 (DJM) 251-262
➢ É um receptor associado à
tirosina quinase relacionado com Domínio Transmembrana
vários receptores de citocinas. (DTM) 263-288
Membrana
➢ O receptor de GH forma um
BOX 298-304
dímero quando uma molécula de
GH simultaneamente se liga a
sítios de dois monômeros e atua Domínio Citoplasmático
como uma ponte. A ocupação do (DCT) 289-638
Citoplasma
receptor aumenta a atividade de
uma tirosina quinase (JAK da
família 2) à qual está associado.
125

R ECEPTOR DE GH
Via de Sinalização
Captação
de Glicose
Vesículas
com GLUT4
Atividade Enzimática,
Função Transportadora e
Expressão Gênica
Crescimento e
Metabolismo
Síntese Proteica
Expressão Gênica, crescimento
celular, motilidade e proliferação Sobrevivência
Celular
126

3
21/09/2019

D INÂMICA DA S ECREÇÃO F ATORES QUE E STIMULAM A S ECREÇÃO
Deficiência de
Hormônios
Substratos Energéticos
Hipoglicemia Glucagon
Exercício Grelina
Jejum Estrogênio
Ácidos Graxos GHRH Testosterona
T3 e T4
Aumento sanguíneo de
certos substratos Outras Condições
Ingesta Proteica
Sono de Ondas Lentas
Arginina
Alfa-adrenérgicos
127

D INÂMICA DA S ECREÇÃO F ATORES QUE I NIBEM A S ECREÇÃO
Sono REM
Hiperglicemia
Ácidos Graxos
Cortisol
Somatostatina
Insulina
IGF-1
Velhice
Obesidade
128

4
21/09/2019

D INÂMICA DA S ECREÇÃO AO L ONGO DO D IA
➢ Com a indução do sono de ondas lentas, vários surtos de pulsos de GH podem
ocorrer; estima-se que mais de 70% da secreção diária total de GH ocorram
durante esses períodos.
Hormônio do Crescimento
(μg/litro)
129

D INÂMICA DA S ECREÇÃO AO L ONGO DO D IA
➢ Além do sono de ondas lentas, outro estímulo extremamente potente para
causar liberação de GH é o exercício físico.
130

5
21/09/2019

D INÂMICA DA S ECREÇÃO AO L ONGO DA V IDA
Padrão da secreção de GH durante a vida. Os níveis de GH são mais altos nas crianças que nos
adultos, e ocorre uma fase de pico durante a puberdade. A secreção de GH declina com a idade.
131

D INÂMICA DA S ECREÇÃO V IAS DE S INALIZAÇÃO ASSOCIADAS
Trato GastroIntestinal GHRH Hipotálamo Controle

Grelina SST
Subtipos de Receptores SRIF

SSTR1, SSTR2
SSTR3, SSTR5
Hipófise
Grelina SST
GHRH
Receptor de GHRH
Adenilato Ciclase
AMPc Fosfolipase C Acromegalia
PKC Canais Iônicos
Canais Iônicos Antiportador Na+-H+
MAPK PTP
Proliferação
Síntese de GH Inibição do GH
Secreção de GH
Somatotrofo
GH
132

6
21/09/2019

D INÂMICA DA S ECREÇÃO V IAS DE S INALIZAÇÃO ASSOCIADAS
➢ GHBP, proteína de ligação do hormônio do
crescimento; GHRH, hormônio liberador do
hormônio do crescimento; IGFBP, proteína de
ligação dos fatores de crescimento
semelhantes à insulina; IGF-I, fator de
crescimento semelhante à insulina, do tipo I;
SS, somatostatina.
➢ O hipotálamo exerce um controle duplo sobre a

secreção de GH. Ele estimula
predominantemente a secreção de GH por meio
de um peptídio, o hormônio liberador do
hormônio de crescimento (GHRH). O GHRH
intensiﬁca a secreção de GH e a expressão do
gene do GH. O hipotálamo inibe a síntese e a
liberação pituitárias de GH por meio do peptídio
somatostatina. Na pituitária anterior, a
somatostatina inibe a liberação de GH e TSH. A
secreção de GH também é regulada pela
grelina, que é produzida principalmente pelo
estômago, mas também é expressa no
hipotálamo.
➢ A grelina aumenta o apetite e age como um

sinal que coordena a aquisição de nutrientes
com o crescimento.
133

C OMPARAÇÕES
GHr-/-: mutação no receptor para GH, não responde ao GH.

lit/lit: mutação no receptor para o GHRH, não produz GH.
GHA: Antagonista do receptor de GH.
Wt (wild type): sem alterações.
bGH: GH transgênico bovino, excesso de GH.
134

7
21/09/2019

Comparação das Epífises de ossos tratados com GH e salina depois de 2 meses.
135

FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA
➢ Os IGFs (IGF-1 e IGF-2) são fatores de crescimento peptídicos, liberados em
resposta ao GH, que apresentam elevado grau de homologia estrutural com a
pró-insulina e têm atividade sobre o metabolismo intermediário, a proliferação, o
crescimento e a diferenciação celular.
➢ São produzidos na maioria dos órgãos e tecidos, sendo o IGF circulante de

origem principalmente hepática. Atuam por meio dos receptores tirosina quinase
(IGF-1R e IGF-2R). São transportados ligados à proteínas, as IGFBPs (90%),
existindo 6 isoformas, a mais importante é a IGFBP-3l
Insulina, IGF-1 e IGF-2 compartilham três domínios (A, B e C), que têm em comum um elevado grau
de homologia entre as sequências de aminoácidos. A região C da insulina é clivada (como o
peptídeo C) durante o processamento, mas não é clivada a de IGF-1 ou IGF-2. Adicionalmente, o
IGF-1 e o IGF-2 também têm um domínio D curto.
136

8
21/09/2019

FATORES DE CRESCIMENTO SEMELHANTES À INSULINA
137

GH, IGF E IGFB S
Célula Endotelial
IGFBP-3 Tecido Alvo
Sinusoidal
Proteases
GH
IGF-1
Hepatócito
Complexo
ALS Ternário
Espaço
Intravascular
A maioria dos IGFs é encontrada em circulação como integrante de um complexo ternário de 150
kDa, formado por uma proteína transportadora (IGFBP-3) e uma subunidade proteica ácido-lábil
(ALS). Cerca de 85% a 90% dos IGFs circulantes encontram-se nesse complexo.
138

9
21/09/2019

GH, IGF E IGFB S
Insulina
Receptor Receptor Receptor

de Insulina de IGF 1 de IGF 2/
M6F
139

IGF E IGFBP-3
A IGFBP-3 participa duplamente desse processo, já que, além de controlar a disponibilidade de

IGF para as células, é capaz de interagir com locais específicos na membrana plasmática,
contrapondo às ações de estímulo do crescimento celular promovido pelo IGF.
140

0
21/09/2019

COMPARAÇÃO ENTRE RECEPTOR DE INSULINA E IGF
141

AÇÕES GLOBAIS DO GH
142

1
21/09/2019

AÇÕES GLOBAIS DO GH/IGF S
143

AÇÕES DO GH
M ETABOLISMO DOS C ARBOIDRATOS
GH GH
Músculo Tecido
Fígado Esquelético Adiposo
Gliconeogênese Sensibilidade à Insulina
Descompensado
Liberação de Glicose Captação de Glicose

Se
Os 2 efeitos somados levarão à...
HIPERGLICEMIA
Resistência à Insulina
Insulina
144

2
21/09/2019

AÇÕES DO GH
GH e Insulina
Receptor associado
à quinase Receptor tirosina-quinase
P P
JAK2 JAK2 P P
P P
IRS TK TK IRS
P P P
P
P P
STAT5 P P85α P P85
P
PI3K
P110
Superexpressão
P STAT5 P85α
STAT5 P
A ativação da via JAK2/STAT5 pelo GH, nos adipócitos e miócitos esqueléticos, suprarregula o gene
da subunidade regulatória P85α da PI3K, que quando aumentada, inibe esta enzima-chave para a
translocação do GLUT-4 na membrana plasmática que seria ativada pelo receptor de insulina.
145

AÇÕES DO GH
GH e Insulina Excesso de GH Deficiência de GH
- +
P85α P85α
Atividade da PI3K
Sensibilidade à Insulina
Deposição de Lipídio
Secreção de Adiponectina
146

3
21/09/2019

AÇÕES DO GH
M ETABOLISMO DOS L IPÍDIOS
β-Oxidação
Lipase
Hormônio Ácidos Graxos LIPOLÍTICO
Sensível
Triacilgliceróis
Glicerol
Tecido Adiposo Cetose
147

AÇÕES DO IGF-1
AÇÕES T RÓFICAS
•Estimulação do Condrócitos (diferenciação, proliferação e hipertrofia)

•Mitogênicos
•Estimulação de Osteoblastos
•Estimulação da formação de colágeno
•Estimulação da formação da matriz óssea
148

4
21/09/2019

RESUMO
149
HORMÔNIOS
DA ARENAL
150

5
21/09/2019
HORMÔNIOS DA ADRENAL
HIPOTÁLAMO
N EURÔNIOS CRH ÉRGICOS Hipocampo Córtex
Pré-Frontal
Estresse
Psicológico
(Medo, ansiedade) - Receptores de:
Núcleos da Rafe Glicocorticóides
+ Septo NET Aferências Citocinas
Lateral hipotalâmicas Leptina
GABAérgicas 5-HT
AMe GABA
Aferências
hipotalâmicas
Aferências - - + glutamatérgicas Aferências
catecolaminérgica
hipotalâmicas + do tronco encefálico
glutamatérgicas
+ + NTS
Neurônios
Orgão CRHérgicos +
Subfornical,
OVLT,
+ Prostaglandinas Estresse Físico
(Citocinas, hipóxia
APOMe ou hemorragia)
Neurônios POMC
e NPY do
Núcleo Arqueado
Estresse Físico Hipotálamo Vasos do
(mudanças tronco encefálico
osmóticas,
macromoléculas)
+
+ + Para o
SNC
CRH
AVP - IL-1, IL-2,
IL-6, TNF-α
Hipófise
- Células Imunes
+ -
ACTH
Cortisol
Adrenal
151
HIPÓFISE
C ORTICOTROPOS
152

6
21/09/2019
GLÂNDULA ADRENAL
H ISTOLOGIA Artéria Capsular HORMÔNIOS
Mineralocorticoide
(aldosterona)
Cápsula Fibrosa Zona Glomerulosa
Zona Fasciculada Córtex

Zona Reticular
Glicocorticoides
(cortisol)
Medula Andrógenos
(DHEA e
androstenediona)
Terminal pré-ganglionar
simpático
Adrenalina e
Noradrenalina
Veia Medular
153
COMPONENTES
POMC E ACTH
➢ Os corticotrofos na adeno-hipófise sintetizam o Hormônio Adrenocorticotrófico
(ACTH) por um processamento pós-traducional complexo de uma proteína
precursora de grandes dimensões (um pré-pró-hormônio) denominada Pró-
opiomelanocortina (POMC). POMC é o precursor não só para ACTH, mas também
para vários hormônios peptídicos.
Pró-opiomelanocortina (POMC)
Hipófise
ACTH γ-lipotropina β-endorfina Fragmentos
Tecidos não
Hipofisários
α-MSH γ-MSH Fragmentos
Síntese de Resposta Ingestão

Melanina Imune Alimentar
154

7
21/09/2019
COMPONENTES
ACTH L IBERAÇÃO
155
COMPONENTES
ACTH
Receptor
➢ No córtex adrenal, o ACTH se liga ao receptor de melanocortina 2 (MC2R) nas
membranas plasmáticas de todos os três tipos de células secretoras de
esteroides. É um receptor acoplado a proteína Gs.
Receptor do ACTH (MCR)
ACTH
156

8
21/09/2019
COMPONENTES
ACTH AÇÃO
157
SÍNTESE DOS CORTICOSTEROIDES
E STEROIDOGÊNESE E TAPA C OMUM
Etapas da primeira reação na via esteroidogênica (conversão do colesterol em pregnenolona) nas células da zona fasciculada.
ACAT, acil CoA: colesterol aciltransferase; CE, éster de colesterol; FC, colesterol livre; HDLR, receptor de lipoproteínas de alta
densidade (também denominada de receptor scavenger BI [SR-BI]); IMM, membrana mitocondrial interna; LDLR, receptor de
lipoproteína de baixa densidade; OMM, membrana mitocondrial externa; StAR, proteína esteroidogênica regulatória aguda.
158

9
21/09/2019
SÍNTESE DOS CORTICOSTEROIDES
159
COMPONENTES
C ORTICOSTEROIDES AÇÃO
160

0
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL P ADRÃO DE L IBERAÇÃO
Cortisol (mg/dl)
ACTH (pg/ml)
Ritmo de ACTH e cortisol. Os corticotrofos liberam ACTH em um ritmo circadiano, maior nas
primeiras horas da manhã e menor no final da tarde e início da noite. Sobrepondo-se ao ritmo
circadiano está o efeito sobre os corticotrofos da secreção pulsátil de CRH pelo hipotálamo. Assim,
os níveis de ACTH exibem comportamento tanto circadiano quanto pulsátil. Embora tanto o ACTH
quanto cortisol sejam secretados episodicamente, a duração dos surtos secretórios de ACTH é
mais breve, o que reflete a meia-vida mais curta do ACTH no plasma.
161
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL T RANSPORTE
CORTISOL - CBG
75% a 80% CBG (Transcortina)
15% Albumina
5% a 10% Forma Livre
CORTISOL LIVRE
CORTISOL
CORTISOL BIODISPONÍVEL
TOTAL
CORTISOL - ALBUMINA
CBG
Globulina Ligadora de
Cortisol Albumina
Cortisol (CBG)
162

1
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL M ETABOLISMO
Oxidase
11β-HSD2
O
11β-HSD1
Redutase
Cortisol Cortisona
11β-HSD1 : 11β-Hidroxi-esteroide Desidrogenase tipo 1. Fígado, tecido adiposo e pulmão.
11β-HSD2 : 11β-Hidroxi-esteroide Desidrogenase tipo 2. Rim, cólon e glândula salivar.
163
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL M ETABOLISMO
O Ciclo Cortisol-Cortisona
164

2
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL M ECANISMO DE AÇÃO
Ações Globais
Citoplasma
1
Não-genômica
- Inibição da JNK
- Ativação da eNOS
Translocação
Nuclear
2 2
Transativação Transrepressão
Indução de genes e de fatores Supressão de genes e de fatores
promotores da transcrição. repressores da transcrição.
165
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL AÇÃO ANTI - INFLAMATÓRIA
Ativadores da
➢ Pela Transativação (Genes Anti-Inflamatórios) Cortisol

sinalização do NF-κB
TNF-α
Interleucina 1
✓ MKP-1 LPS
Proteínas Virais
Receptores
✓ IL-10
Membrana Celular de Citocinas
✓ Anexina-1 Célula Endotelial
✓ IκB Cortisona
Citoplasma Degradação
do IκB
➢ Pela Transrepressão (Genes Pró-Inflamatórios) 11β-Hidroxiesteroide

desidgenase tipo 2
Ativação
não genômica
✓ NF-κB HSP
✓ AP-1 Proteínas
Anti-Inflamatórias
Inibição
✓ TNF-α
Inibição
Receptor de Receptor de
Glicocorticoide (GR) Glicocorticoide (GR)
Proteínas
✓ IL6 Indução
Inflamatórias
✓ IL1β HSP
✓ iNOS Núcleo
Repressão
✓ COX Sinalização
Nuclear
Elemento de Resposta
✓ PLA2
aos Glicocorticoides (GRE)
RNAm
Regulação
DNA-Dependente
Dímeros do complexo
Cortisol-GR
NF- κB Sem
RNAm
Dímeros do
complexo
Cortisol GR
Repressão da transcrição gênica
166

3
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL AÇÕES M ETABÓLICAS *Em altas doses
**Ao causar falência das ilhotas
Fígado ** Secreção de Insulina

PEPCK/G-6-Pase
* Secreção de Insulina
Síntese de TG Prejudica a porém insuficiente para
sinalização os índices glicêmicos
Acúmulo de Lipídio da insulina
Altera a função Pâncreas
das células β (célula β)
Gliconeogênese
[GCs]
Liberação de AG
( LHS) Perda de massa
Muscular
Acúmulo de AG
( LPL)
Prejudica a
Tecido adiposo sinalização
visceral de insulina
Acúmulo de Gordura
Tecido adiposo
subcutâneo
Aumenta levemente
a sensibilidade Prejudica a sinalização
à insulina de insulina
167
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL AÇÕES M ETABÓLICAS
Mecanismos
Fosforilação induzida por
insulina do RI e IRS-1 Atividade da Akt
A atividade induzida por Fosforilação em Ser do IRS-1
Insulina e IRS-1 da PI3K
Atividade 11β-HDS1
A fosforilação da Akt induzida
por insulina com aumento do AMPK
FOXO-1 e MKP-3
LHS e ATGL
As ações negativas são parcialmente
Independentes da dimerização do GR LPL
LXRs são necessários para a regulação Adiponectina
positiva do RNAm da PEPCK
Hepatócito Adipócito
Fosforilação da PKC
Fosforilação da Akt
Fosforilação da GSK-3 e Akt Conteúdo de IRS-2
Conteúdo de PI3K
Fosforilação da GS
A atividade induzida por Responsividade e sensibilidade
Insulina e IRS-1 da PI3K à glicose, porém leva a um maior
Atividade 11β-HDS1 Potencial de exaustão da célula
Fosforilação em Ser do IRS-1
Miócito Esquelético Célula β Pancreática
168

4
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL AÇÕES M ETABÓLICAS M ETABOLISMO DOS C ARBOIDRATOS
Cortisol Cortisol
Músculo Tecido
Fígado Esquelético Adiposo
Gliconeogênese Sensibilidade à Insulina
Descompensado
Liberação de Glicose Captação de Glicose
Se
Os 2 efeitos somados levarão à...
HIPERGLICEMIA
Insulina
169
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL AÇÕES M ETABÓLICAS M ETABOLISMO DAS P ROTEÍNAS
O Cortisol Estimula o Ciclo da Alanina-Piruvato
Cortisol Músculo
Esquelético
Proteólise
Sangue
[ ] de aminoácidos Glicose
[ ] de Alanina
Gliconeogênese
Alanina Piruvato Glicose
PEPCK G-6-Pase
Alanina Alanina
Sangue
Fígado Cortisol
170

5
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
C ORTISOL AÇÕES M ETABÓLICAS T ECIDO Ó SSEO
Dinâmica do Tecido Ósseo
171
A REABSORÇÃO ÓSSEA
172

6
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
Dinâmica do Tecido Ósseo Normal
RANKL: Ligante do receptor ativador do NF-kB (Estimula a Osteoclastogênese)
OPG: Osteoprotegerina (Inibe a Osteoclastogênese)
OPG RANKL
Formação Óssea Reabsorção Óssea
Osso Antigo Osso Novo
173
CORTICOSTEROIDES
Dinâmica do Tecido Ósseo Com GC
RANKL: Ligante do receptor ativador do NF-kB (Estimula a Osteoclastogênese)
OPG: Osteoprotegerina (Inibe a Osteoclastogênese)
Osso Antigo Osso Novo
174

7
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
ALDOSTERONA
➢ É um esteróide produzido pela zona glomerulosa da adrenal em resposta a certos estímulos,
como a angiotensina II, hipovolemia e aumento do K+ sérico.
175
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
D INÂMICA
176

8
21/09/2019
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
APARELHO J USTAGLOMERULAR
Componentes
Pressão de
Perfusão
Renal
Filtrado Tubular
2º
Arteríola Mácula
Aferente Densa
Arteríola
Eferente
Terminais dos
nervos simpáticos
Células musculares
Célula Granular Lisas
1º (Justaglomerular) 3º
Células mesangiais
extraglomerulares
Glomérulo
177
CORTICOSTEROIDES
ALDOSTERONA S ECREÇÃO
Diminuição do volume
Sanguíneo e da
pressão arterial Estresse
Hipotálamo
CRH
Aumento da pressão
RIM Adeno-hipófise Arterial ou do
Diminuição de Na+ ou Volume sanguíneo
Aumento do K+ sérico
ACTH
Renina
Peptídeo
Efeito indireto Natriurético Coração
(Via Angio II) Atrial (PNA)
Efeito
Estimulante Efeito
Direto Inibitório
Zona Glomerulosa
do córtex da adrenal
Liberação de
Aldosterona
Aumento da reabsorção Aumento da pressão

de Na+ e água; arterial e volume sanguíneo
Excreção de K+
178

9
21/09/2019
CORTICOSTEROIDES
ALDOSTERONA M ECANISMO DE AÇÃO
Reabsorção de Na+
Reabsorção de H20
Secreção de K+
Reabsorção de H20
Volemia
Pressão Arterial
179
AÇÕES FISIOLÓGICAS DA ALTOSTERONA
180

0
21/09/2019
MEDULA
C ARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS
Corno intermediolateral da
Substância cinzenta
Nervos esplâncnicos
abdominopélvicos Medula Córtex
(Fibras pré-
ganglionares)
Gânglio renal, Fibras pós-
celíaco e ganglionares que
aorticorenal suprem os vasos
da adrenal
Cadeia de
Medula Espinhal
gânglios
simpáticos
Fibras pré-ganglionares
simpáticas que inervam
a medula da adrenal
181
MEDULA
C ARACTERÍSTICAS ANATÔMICAS
S IMPÁTICO
Gânglio pré-
aórtico
Tronco
simpático
N EURÔNIOSPRÉ -
GANGLIONARES
M EDULA DA ADRENAL
Elevação da
pressão Aumento do Elevação do
arterial débito ritmo
cardíaco metabólico Dilatação brônquica;
ATIVAÇÃO Nicotínica basal Inibição intestinal
Glicogenólise;
Hiperglicemia Excitabilidade
do SNC
Ácidos graxos
livres
Excreção dos seus Lipólise
metabólitos
ADRENALINA E
N ORADRENALINA
182

1
21/09/2019
MEDULA
C ATECOLAMINAS E STRUTURA
HO
H
H H
HO
H NH2
H H
H H
CATECOL AMINA
DI - HIROXI - BENZENO ETIL - AMINA
CATECOL AMINA
183
MEDULA
C ATECOLAMINAS S ÍNTESE
184

2
21/09/2019
MEDULA
C ATECOLAMINAS AÇÕES
Músculo liso Membrana pré-sináptica Coração Músculo liso

α1 Vasos
α2 Neurônios
β1 Rins
β2 Brônquio, Útero,
Esfíncteres Vasos e Pâncreas
Membrana pós-sináptica
(contração) Vasos, intestino, fígado, rins e etc (relaxamento)
β3 Tecido Adiposo (lipólise)
Células
Axônios
Glandulares
185
MEDULA
C ATECOLAMINAS AÇÕES
186

3
21/09/2019
MEDULA
C ATECOLAMINAS M ETABOLISMO
COMT S Fígado, Rim e Periferia

COMT Citoplasmática
COMT M Adrenal
Noradrenalina, Adrenalina e Dopamina
Superfície externa MAO A Serotonina > Noradrenalina e Dopamina

MAO das mitocôndrias MAO B Dopamina > Noradrenalina e Serotonina
Nervos Simpáticos, Fígado, Rim, Adrenal e Periferia
187
MEDULA
AÇÕES DAS C ATECOLAMINAS
188

4
21/09/2019
MEDULA
N ÍVEIS DE NORADRENALINA E ADRENALINA NO SANGUE VENOSO
189
A RESPOSTA AO MEDO
Estímulo
Estímulo Córtex pre-frontal

inofensivo
+ -
+ Núcleo Locos
+ Cerúleos
Hipocampo Basal
(Amígdala)
+
+
+ Alerta
Tálamo + Núcleo + Núcleo

+
Lateral Central Substância
Anterior (Amígdala) (Amígdala) Cinzenta
+ Periaquedutal
+
Núcleo +
Hipotálamo Nu. Paraventricular
Parabraquial
Lateral Hipotálamo
Paralisia
Aumento
da Ativação Ativação
Respiração do SNA neuroendócrina
190

5
21/09/2019
191
HORMÔNIOS
DA TIREOIDE
192

6
21/09/2019
HORMÔNIOS DA TIREOIDE
HIPOTÁLAMO
N EURÔNIOS TRH ÉRGICOS
193
GLÂNDULA TIREOIDE
C ARACTERÍSTICAS M ORFOLÓGICAS
Folículo Tireoideano
Glândula Tireoide
Istmo
Lobo esquerdo
Célula
Folicular
Célula parafolicular
(Célula C)
Lobo
direito Capilar Sanguíneo
Hemácia
194

7
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
C ARACTERÍSTICAS M ORFOLÓGICAS
Folículo
Membrana
Apical
TTF-1 Tg junções
TTF-2
Pax-8
Golgi
RE
TSHR
195
GLÂNDULA TIREOIDE
R ECEPTOR DE TSH
A ligação de TSH com o domínio aminoterminal extracelular do TSHR estimula várias vias de sinalização,
intermediada pela proteína G que se encontra associada ao receptor. A proteína Gs ativa a Adenilato-ciclase,
enquanto a proteína Gq fosforila e ativa a fosfolipase C. Estudos in vitro indicam que estas vias de sinalização
atuam de maneira seletiva nos diferentes processos atribuídos ao TSH na regulação da célula folicular tireoidiana.
Os efeitos do TSH incluem a estimulação nos processos de síntese e secreção do HT e também no crescimento e
proliferação celular. Adicionalmente, promove o efluxo do iodo, a iodação da TG e a secreção de HT, estimulando a
formação de pseudópodes. Na região promotora dos genes de NIS, TG e TSHR, há locais responsivos à
sinalização via cAMP (locais CRE), que, quando ocupados, ativam a transcrição destes genes.
196

8
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
R ESPOSTA AO TSH Morfologia do Folículo Tireoidiano
Ausência de TSH Tireoide Normal Com estímulo do TSH
197
GLÂNDULA TIREOIDE
R ESPOSTA AO TSH
Endocitose do coloide/Tireoglobulina
198

9
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS C OMPONENTES
Tirosinas
MIT
Tirosinas iodadas
DIT
199
GLÂNDULA TIREOIDE
Tironinas Tironina = Duas Tirosinas
MIT DIT
MIT DIT
DIT DIT
200

0
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
Tironinas
T4
T3
201
GLÂNDULA TIREOIDE
Tireoglobulina (Tg)
➢ É um homodímero de 132 resíduos de tirosina, mas nem todas sofrem iodação e
acoplamento. Apenas 1/3 é iodado, formando MIT, DIT, T3, rT3 e T4. Certas tirosinas são
favorecidas na iodação e no processo de acoplamento formam-se mais T4 (40x mais –
90%) do que T3 (10%). Porém o T4 tem afinidade 100 vezes menor pelo receptor dos
HTs do que T3. A glândula tireoide é capaz de armazenar um suprimento de hormônios
tireoidianos de 2 a 3 meses no reservatório de Tg.
202

1
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS B IOSSÍNTESE
203
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS B IOSSÍNTESE
Oxidação e Organificação do iodo
Tir MIT
Tir
Tir Tg Tir Tg
T4
DIT
T3
O2 H2O2
Colóide I- TPO
Membrana
apical DuOX
Citoplasma
I- PENDRINA
NADPH NADP+
tireoglobulina
204

2
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS T RANSPORTE
Proteínas Carreadoras
Globulina Ligadora de Tiroxina TBG 70 %
Transtiretina TTR 15 %
Albumina Alb 15 %
99,98 % Ligado
90%
T4 0,02 % Livre
Meia-vida: 8 Dias
99,5 % Ligado
T3 0,5 % Livre
Meia-vida: 1 Dia 10%
205
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS M ECANISMO DE A ÇÃO
Ações Não Genômicas
➢ A ligação de T4 e T3 com a proteína de
membrana integrina αVβ3 ativa a
sinalização MAPK (ERK1/ERK2), que
ativará uma série de proteínas (TRβ1,
ERα, STAT1α) pela fosforilação de
serinas que atuarão na mobilização
das proteínas de tráfego, contribuindo
indiretamente para a ação genômica
do hormônio tireoidiano.
➢ A ativação da via MAPK aumenta a

atividade das proteínas transportadoras
(trocador Na•/H’ e transportador de
aminoácidos). Sugere-se que o T3 atua
ativando a via de sinalização PKC e
PI3K/Akt/PKB.
206

3
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
Ações Genômicas
Ação genômica dos hormônios tireoidianos nas células-alvo. TRs ligam-se ao DNA nuclear nos elementos
responsivos a hormônios da tireoide na região promotora de genes regulados por hormônios da tireoide. A ligação
de T3 ou T4 ao receptor regula a transcrição desses genes. Do hormônio tireoidiano total acoplado ao receptor,
∼90% são T3. O receptor que se liga ao DNA é preferencialmente um heterodímero de TR e RXR.
207
GLÂNDULA TIREOIDE
Ações Genômicas
Na ausência de T3
Genes ligados
ao TRE estão
silenciados.
Na presença de T3
Genes ligados
ao TRE estão
ativados.
A ligação de TR ao TRE acontece independentemente da presença de T3; e, na ausência de T3 ligada ao TR, ocorre
repressão da transcrição dos genes ligados a ele. A desacetilação das histonas, compacta a cromatina e impede a
atuação dos fatores de transcrição basal. A ligação de T3 ao TR, previamente ligados ao TRE, ativa-o, assim
complexo repressor se desliga, ocorrendo uma interação subsequente de diversas proteínas coativadoras.
208

4
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
Ações Genômicas
Genes regulados pelo receptor dos HTs
Positivamente Negativamente
Síntese de AG (ácido graxo sintase) Receptor de EGF
D1 MHC β
Enzima málica PRL
Enzima lipogênica spot 14 TSH α e β
fosfoenolpiruvato carboxiquinase TRH
mGPD desiodade tipo 2
Miosina (cadeia pesada alfa)
GH
UCP1
Mielina básica
209
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS A ÇÕES F ISIOLÓGICAS
Sistema
Nervoso Central
Função
reprodutiva
Temperatura
corporal
Consumo de
oxigênio
Metabolismo de
nutrientes
Atividade de
outros hormônios
Função
cardíaca
210

5
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
T4 → T3
T3
TR
DNA
Ptns para
crescimento
 mRNA e maturação
Mitocôndrias
 NaK-ATPase  Enzimas da cadeia respiratória  outras enzimas e proteínas
 Consumo de O2  Taxa metabólica
O2 substratos
 CO2  Termogênese
Débito cardíaco  Ingestão alimentar  Ventilação  Sudorese
 Ventilação  Mobilização de CH,  Uréia  Perda insensível
ptn e gordura Massa muscular de água
endógenos  Tecido adiposo
211
GLÂNDULA TIREOIDE
Tecido alvo Função Ação fisiológica
Músculo esquelético e TAM Metabolismo Termogênese obrigatória e facultativa
Coração Cronotropismo Beta-receptores

Inotropismo Aumento das miosinas e serca
Sistema nervoso Desenvolvimento Maturação normal
Osso Desenvolvimento e Crescimento normal e maturação

remodelação Síntese e reabsorção óssea
Tecido Adiposo Diferenciação e catabolismo Pré-adipócito e lipogênese
Ácidos graxos Metabolismo Síntese e degradação colesterol;

receptores LDL-col
Proteínas Metabolismo Síntese e proteólise
Carboidratos Metabolismo Glicogenólise; gliconeogênse;

captação de glicose
212

6
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
Mecanismo de desacoplamento mitocondrial
UCP1- TMB
UCP2- Fígado, TMB,

células B pancreáticas
UCP3- músculos estriados

(humanos exclusivamente),
TMB
UCP – uncoupling
protein
213
GLÂNDULA TIREOIDE
Mecanismo de desacoplamento mitocondrial
Termogênese
H+ H+
H+
Membrana
Mitocondrial Cadeia
Interna Respiratória UCP1
H+ H+
ADP ATP
CALOR
214

7
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
H ORMÔNIOS T IREOIDIANOS M ETABOLISMO
Nos tecidos Periféricos
215
GLÂNDULA TIREOIDE
No Cérebro
216

8
21/09/2019
GLÂNDULA TIREOIDE
Desiodases
D1 Papel Fisiológico
Localização
T4 T4
Figado Produção de T3
T3
Tireóide T3 T3 T3 plasmática
Rim
D2
SNC
Hipófise
Produção de T3
Músculo
Placenta T3 T3 T3 intra-celular e
TAM plasmático
T4 T4
Tireóide
D3
T2
SNC
Placenta T3 Inativação
T3 rT3 de T3
Pele
217
AUTO-REGULAÇÃO TIREOIDEANA
E FEITO W OLFF -C HAIKOFF
O2 H2O2 Tg T3
I- T4
IX
endocitose
I- AMPc
TSH
218

9
21/09/2019
FEED-BACK E REGULAÇÃO DOS HORMÔNIOS DA TIREOIDE
Hipófise
T3, T4
TSH
Tireoide
Aumentos dos
níveis de T3, T4
219
HORMÔNIOS
DO PÂNCREAS
220

0
21/09/2019
HORMÔNIOS DO PÂNCREAS
ILHOTAS PANCREÁTICAS
C ÉLULAS E H ORMÔNIOS
– Células β (beta)
• Hormônio: insulina
• 70 a 60 %
• Amilina
– Células a (alfa)
• Hormônio glucagon
• 20 a 25%
– Células  (delta)
• Somatostatina
• 10%
– Células F (PP)
• Polipeptídio pancreático
• <2%
221
C ÉLULAS E H ORMÔNIOS
Ácinos
Ilhotas Pancreáticas Pancreáticos
Células 
(delta)
Somatostatina
Células a
(alfa)
Vasos sanguíneos
Glucagon
Células b (beta) Insulina
222

1
21/09/2019
Ilhotas Pancreáticas
(Pâncreas Endócrino)
Ácinos (Pâncreas Exócrino)
223
INSULINA
Eu: Como um pedaço de bolo.
Pâncreas: Libera insulina para diminuir o nível de açúcar.
Eu: Como outro pedaço de bolo.
Pâncreas:
224

2
21/09/2019
INSULINA
E STRUTURA
EP + CP
Cadeia α
Cadeia β
Pró-insulina = peptídeo C + insulina
225
INSULINA
S ÍNTESE
226

3
21/09/2019
INSULINA
S ECREÇÃO
– Indução
• Glicose
• Acetilcolina
• Glucagon
• GLP
• β-adrenérgicos
– Inibição
• Somatostatina
• α-adrenérgicos
227
INSULINA
S ECREÇÃO
Glicose Células ß integram entrada de

vários metabólitos, hormônios e
GLUT2 Na+ neurotransmissores
K+
Na+ K+
Glicoquinase
K+
- K+
ATP Ca2+
Ca2+
Canal de Ca2+
célula ß Ca2+ Voltagem-Dependente
Ca2+
grânulos insulina
228

4
21/09/2019
INSULINA
S ECREÇÃO
Canais de K+ controlados por ATP nas células β
229
INSULINA
S ECREÇÃO
Apenas Glicose como estímulo secretor
Ca2+
Canal de K+ Canal de Ca2+

Regulado por ATP Voltagem-Dependente
↑ATP/ADP
(GLUT 2)
Transportador Grânulos
de de
Glicose Insulina
Liberação
de
Insulina
GLP-1 Célula β
receptor
GLP-1= Peptídeo Semelhante ao Glucagon 1

GIP= Polipeptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose
Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
230

5
21/09/2019
INSULINA
S ECREÇÃO
Apenas Incretinas como estímulo secretor

Ca2+
Liberação
de
(GLUT 2) Insulina
Transportador
de
Glicose cAMP Grânulos
de
Insulina
GLP-1 ATP
receptor
Célula β
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
231
INSULINA
S ECREÇÃO
Glicose e Incretinas como estímulo secretor
Ca2+

↑ATP/ADP
Ca2+
(GLUT 2)
Liberação
Transportador de
de cAMP Insulina
Glicose Grânulos
de
Insulina
GLP-1
ATP
receptor
Célula β
Moens K, et al. Diabetes. 1996;45:257-261.; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
232

6
21/09/2019
INSULINA
C INÉTICA DE L IBERAÇÃO
233
INSULINA
M ETABOLISMO
➢Secretada na circulação venosa portal.
➢50% da degradação ocorre no fígado (Insulinases).
➢50% da degradação em outros órgãos-alvos e rins.
➢Degradação enzimática acontece após endocitose mediada por receptor.
➢½ vida plasmática : 3 - 5 min.
➢Circula como monômero livre
234

7
21/09/2019
INSULINA
R ECEPTOR
Estrutura
➢ É um receptor transmembrana tetramérico do tipo tirosina quinase, o qual é formado
por dois pró-receptores homólogos formando um dímero ligado por pontes dissulfeto a
outro dímero, formando assim um tetrâmero de dois dímeros com configuração αβ-αβ.
Uma montagem alternativa do éxon 11, regulada de forma tecido-específica, direciona a
síntese de duas isoformas do receptor, INSRa e INSRb (contém o exon 11).
Subunidade a possui
a a sítios de ligação de
insulina e é extracelular
Membrana
plasmática
Subunidade b tem
b b atividade tirosina-quinase
e é intracelular
235
INSULINA
R ECEPTOR
Estrutura
Dímero αβ Tetrâmero αβ-αβ
236

8
21/09/2019
INSULINA
R ECEPTOR V IAS DE S INALIZAÇÃO
IRS Substrato do Receptor de Insulina
➢ É uma família de dez proteínas homólogas, chamadas IRS 1-10, são proteínas de
atracamento, porque funcionam como plataformas para o recrutamento de várias
outras moléculas sinalizadoras a jusante em respostas à ativação de seu receptor
correspondente e cada uma delas é expressa de forma tecido-específica.
P P P P P P
PH PTB IRS
P P P P P P
SH2 PTB PH
-pY-X-X-hy- -hy-X-N-P-X-(p)Y- Fosfolipídeos
SH2: Domínios 2 de Homologia à Src (Src Homology-domain 2)

➢ Ligam-se especificamente à resíduos de fosfotirosinas com alta afinidade
PTB: Domínios de Ligação à Fosfotirosina (Phospho-Tyrosine Binding)

➢ Ligam-se à resíduos de fosfotirosinas, semelhantes ao domínio SH2 “Os Velcros
PH: Domínios de Homologia com Plequistrina (Pleckstrin Homology)
➢ Ligam-se aos grupos inositol dos fosfoinositídeos
Moleculares”
237
INSULINA
238

9
21/09/2019
INSULINA
239
INSULINA
240

0
21/09/2019
INSULINA
241
INSULINA
Ações Gerais
Síntese Proteica Sobrevivência Crescimento Ciclo

e Celular
Metabolismo
242

1
21/09/2019
INSULINA
Proliferação Celular e Crescimento
A via da MAPK
➢ Essa via de sinalização é usada quando uma
ordem de crescimento é dada a célula. É uma
via de uma série linear de Ser/Thr quinases,
iniciada com a ativação de uma proteína G
monomérica, a Ras.
243
INSULINA
Translocação do GLUT 4
➢ É o processo de mobilização das vesículas intracelulares que contém o transportador
GLUT4 com a consequente expressão deles na membrana plasmática.
Sintaxina 4
(t-SNARE) Proteínas de
fusão &
Membrana
acoplamento
Plasmática vesicular
Sortilina
Vesícula
Filamento de
Actina
244

2
21/09/2019
INSULINA
A via da PI3K
Sobrevivência
e Crescimento
Crescimento Celular
245
INSULINA
A via da CAP/CBL
246

3
21/09/2019
INSULINA
Translocação do GLUT 4 Receptor de Insulina
GLUT 4
247
INSULINA
No Músculo Esquelético
248

4
21/09/2019
INSULINA
No Fígado
249
INSULINA
No Tecido Adiposo
250

5
21/09/2019
INSULINA
T RANSPORTADORES DE G LICOSE G LUTS E S GLTS
➢A glicose é transportada tanto de maneira passiva (GLUTs), via uniporte,
quanto de maneira ativa secundária (SGLTs), via simporte.
Difusão
Facilitada Transporte Ativo 2ª
Uniportadores Co-transportadores
GLUT1 SGLT-1
GLUT2 SGLT-2
GLUT3 SGLT-3
GLUT4 Insulina SGLT-4
GLUT5 SGLT-5
GLUT6 SGLT-6
GLUT7 SMIT
GLUT8
GLUT = GLUcose Transporter
GLUT9 (Transportador de Glicose)
GLUT10 SGLT = Sodium-GLucose Transporter

(Co-Transportador de Sódio-Glicose)
GLUT11
GLUT12 Insulina
GLUT13
GLUT14
251
INSULINA
T RANSPORTADORES DE G LICOSE G LUTS E S GLTS
Localização
Afinidade pela
Nome Locais de expressão
Glicose
GLUT 1 Rede vascular cerebral, hemácias e todos os tecidos Alta (Km=1mmol/l)
GLUT 2 Fígado, células b, rim e intestino Baixa (km= 15 – 20 mmol/l)
GLUT 3 Neurônios cerebrais e em todos os tecidos Alta (Km=1mmol/l)
GLUT 4 Músculo e adipócitos Média (Km=2,25 – 5 mmol/l)
GLUT 5 Jejuno, fígado e espermatozoide Média (Km=6 mmol/l)
GLUT 6 Cérebro, Baço e Leucócitos

GLUT 7 Fígado (transporte de G6P no RE )
Afinidade pela
Nome Locais de expressão
Glicose
SGLT 1 Duodeno, jejuno, rins (Segmento S2 e S3 do TCP) Alta (Km=0,8 mmol/l)
SGLT 2 Rins (Segmento S1 do TCP) Baixa (km= 1,6 mmol/l)
252

6
21/09/2019
INSULINA
GLUT 4 Glicose
O transportador Sensível à Glicose

GLUT 4
➢É uma isoforma do GLUT
de média afinidade e
capacidade no transporte
da glicose e que responde a
certas vias de sinalização Exocitose Endocitose
ativadas pela insulina e o
exercício físico.
➢Em baixos níveis de

insulina, cerca de 10% do Translocação
GLUT4 está na membrana Induzida por
Insulina
plasmática e 90% nas
vesículas intracelulares.
➢Expresso nos miócitos

esqueléticos, cardíacos e Vesícula
Reciclada
adipócitos. Internamente
253
INSULINA
GLUT 4
Os Tecidos Sensíveis à Insulina
➢São chamados de tecidos sensíveis à insulina aqueles que são capazes, sob
estímulo hormonal insulínico, de aumentar aguda e intensamente a sua
capacidade de transportar glicose. Esses tecidos, tecido adiposo branco e
marrom, musculatura esquelética e cardíaca, expressam além da proteína
GLUT1 uma isoforma específica, o GLUT4, cuja distribuição celular em
condições basais, isto é, na ausência de estímulo insulínico, é cerca de
apenas 10% presente em membrana plasmática e 90% presentes em
membranas microssomais que constituem pequenas vesículas intracelulares.
Ou seja, um tecido insulino-dependente, é aquele que é capaz de translocar o
GLUT 4 em resposta a insulina.
Músculo Esquelético Tecido Adiposo Coração
254

7
21/09/2019
INSULINA
GLUT 4
Membrana
Plasmática
Insulina
receptor
Vesículas com GLUT4
Cascata de sinais intracelulares
intracelulares
Insulina
Vesícula com GLUT4 se

integra na membrana
plasmática
Glicose Glicose entra na célula devido a translocação para
GLUT4 = Transportador de Glicose 4 membrana das vesículas contendo GLUT4
255
INSULINA
GLUT 4
Marcação Fluorescente do GLUT4 em adipócitos
Na Ausência de Insulina 30 minutos após Insulina

256

8
21/09/2019
INSULINA
GLUT 4
Endocitose do GLUT4
257
INSULINA
AÇÕES F ISIOLÓGICAS
Metabolismo dos Carboidratos
➢ Captação e metabolismo da glicose pelo músculo
❖ Aumenta os transportadores membranares para glicose (GLUT 4)
❖ Oxidação da glicose (Glicólise)
❖ Induz a síntese de glicogênio muscular (Glicogênese) DIMINUI A GLICEMIA
➢ Captação, armazenamento e uso de glicose pelo fígado
❖ Aumenta os transportadores membranares para glicose (GLUT 4)
❖ Aumento da atividade da glicoquinase
❖ Induz a síntese de glicogênio hepático
❖ Inibição da produção de glicose (pela glicogenólise e gliconeogênese)
➢ Conversão da glicose em excesso e inibição da gliconeogênese pelo fígado
❖ Conversão em glicogênio ou triglicerídeos
❖ Aumento das enzimas glicogênio sintetase
❖ Diminuição da disponibilidade de substratos gliconeogênicos
➢ Metabolismo dos carboidratos em outras células
❖ Facilita a entrada de glicose nas células adiposas fornecendo a porção glicerol da
molécula de triglicerídeos
258

9
21/09/2019
INSULINA
Metabolismo dos Carboidratos
Mecanismos
➢ No Fígado
❖ Inibe a Fosforilase Hepática
❖ Inibe a Glicose Fosfatase
❖ Estimula Glicoquinase
❖ Estimula a Fosfofrutoquinase e a Glicogênio sintetase
❖ Excesso ➔ Piruvato → Acetil-CoA → Ac. Graxos → T.G
❖ Inibição da Gliconeogênese
➢ No Tecido Adiposo
❖ Ativa a Lipoproteína Lipase (capilares do tecido adiposo)
❖ Inativa a Lipase Sensível a Hormônio
❖ Estimula Glicoquinase
❖ Aumenta a permeabilidade à glicose ➔ Glicose ➔ α-glicerofosfato
259
INSULINA
Metabolismo dos Lipídios
➢ Promove síntese e armazenamento da gordura
❖ Aumenta a utilização da glicose como fonte de energia competindo com a
utilização das gorduras
❖ Promove a síntese de ácidos graxos nas células adiposas
❖ Inibe a lipase hormônio sensível
✓ Evita o aparecimento de ácidos graxos livres no sangue
✓ Inibe a utilização de gordura como fonte energética
AUMENTA A ADIPOSIDADE
260

0
21/09/2019
INSULINA
Metabolismo das Proteínas
➢ Síntese e armazenamento das proteínas
❖ Transporte de aminoácidos pra o interior das células
❖ (Val., Leu., isoleu., tirosina e fenilalanina)
❖ Aumenta a transcrição gênica – formação de RNAm de enzimas importantes para
o armazenamento dos carboidratos, gorduras e proteínas
❖ Sinergismo com o hormônio do crescimento
❖ Inibição do catabolismo das proteínas
❖ Deprime a gliconeogênese - fígado
AUMENTA O ANABOLISMO E
DIMINUI O CATABOLISMO DAS PROTEÍNAS
261
INSULINA
Mecanismos Gerais
Efeito Metabólico Enzima-Alvo

Captação de glicose (músculo, tecido adiposo) Transportador de glicose (GLUT4)
Captação de glicose (fígado) Glicoquinase (expressão
aumentada)
Síntese de glicogênio (fígado, músculo) Glicogênio-sintase
Degradação de glicogênio (fígado, músculo) Glicogênio-fosforilase
Glicólise, produção de acetil-CoA (fígado, PFK-1 (por PFK-2)
músculo) Complexo da piruvato-
desidrogenase
Síntese de ácidos graxos (fígado) Acetil-CoA-carboxilase
Síntese de triacilglicerol (tecido adiposo) Lipase lipoproteica
262

1
21/09/2019
PRECISAMOS FALAR SOBRE O GLUCAGON
263
GLUCAGON
S ÍNTESE
Proglucagon
Proglucagon
GRPP-1 IP-1 GLP-1 IP-2 GLP-2
Células α
das ilhotas Processamento Células L Intestinais
pancreáticas Primário do íleo
+ + + + +
GRPP Glucagon Principal fragmento Glicentina GLP-1 IP-2 GLP-2
de proglucagon
GRPP: Polipeptídeo Relacionado com a Glicentina

IP-1 e 2: Peptídeo Interveniente 1 e 2
GLP-1 e 2: Peptídeo tipo o Glucagon 1 e 2
264

2
21/09/2019
GLUCAGON
GLP-1
Aumenta a sensibilidade à insulina

Aumenta a secreção de Insulina
Aumenta a proliferação das células Beta
Diminui a apoptose das células Beta
265
GLUCAGON
S ÍNTESE E S ECREÇÃO
Células α
P
NFATp Enhancers (ativadores da expressão gênica)
CREB IRE HNF-3β da região promotora do gene de glucagon
CRE G3 G2 G4 G1
Elemento responsivo a AMPc
Molécula Mecanismo Ação
Glicose plasmática, -Glut/Glicoquinase -Regulam a amplitude do

aminoácidos livres (sensor de glicose) pulso de liberação de Imunofluorescência para as células α,
glucagon das ilhotas pancreáticas, secretoras
glucagon. Imagem acidental em
formato de coração. Foi capa do New
Catecolaminas -AMPc, PKA, Ca2+ -Aumento da síntese via England Journal no exemplar dos dias
CREB dos namorados (Images in clinical
Medicine, NEJM 138:435, 1998).
Aminoácidos -Ca2+ /calmodulina (fosfatase -Aumento da síntese via
(arginina) calcineurina) HNF-3β e NFATp;
-Ca2+ /calmodulina quinase -Aumento da síntese via
CREB
Insulina -Receptores de insulina na céls -Diminuição da síntese via

a/PI3K IRE
266

3
21/09/2019
HORMÔNIOS PANCREÁTICOS
G LUCAGON S ÍNTESE E S ECREÇÃO
➢ Acondicionado em grânulos secretórios
➢ Células intestinais – pró-glucagon – peptídeos semelhantes ao glucagon
Hipoglicemia Hiperglicemia
Célula α Glicose Célula α
267
G LUCAGON R EGULAÇÃO DA S ECREÇÃO
➢ Regulação da secreção
❑ Principal estímulo para a sua secreção é a baixa glicemia
✓ Hipoglicemia aumenta 2 a 4 vezes os níveis plasmáticos de glucagon
✓ Hiperglicemia diminui em 50% a sua secreção
❑ Efeito é regulado pela insulina

✓ Baixo nível de insulina associado ao baixo nível de glicose – aumenta mais
a liberação de glucagon
✓ Altos níveis de insulina potencializa o efeito supressor da glicose
❑ Aumento de aminoácidos no sangue estimula a secreção

❑ Exercício estimula a secreção de glucagon (Via Beta-Adrenérgica)
268

4
21/09/2019
G LUCAGON AÇÕES F ISIOLÓGICAS
Ações no Fígado
➢ Aumenta glicogenólise (Fosforilase do glicogênio)
➢ Inibe a sintase do glicogênio
➢ Estimula gliconeogênese (inibe a fosfofrutoquinase)
➢ Aumenta captação de aminoácidos
➢ Inibe glicólise
➢ Aumenta mobilização de AG.
Ações sobre o Metabolismo
➢ Hormônio hiperglicêmico
❖ Aumenta a glicogenólise no fígado
❖ Aumenta a gliconeogênese
➢ Outros efeitos – níveis elevados
❖ Potencializa a força do coração (Efeito via PKA)
❖ Aumenta o fluxo sanguíneo em alguns tecidos (rins)
❖ Ativa lipase das células adiposas
❖ Inibe a secreção ácida gástrica
269
G LUCAGON AÇÕES F ISIOLÓGICAS
Mecanismos Gerais
Efeito Metabólico Efeito sobre o metabolismo Enzima-Alvo

da glicose
Degradação de glicogênio (fígado) Glicogênio Glicose Glicogênio-fosforilase
Síntese de glicogênio (fígado) Menos glicose armazenada Glicogênio-sintase
como glicogênio
Glicólise (fígado) Menos glicose usada como PFK-1
combustível no fígado
Gliconeogênese (fígado) Aminoácidos FBPase-2
Glicerol Glicose Piruvato-quinase
Oxaloacetato
Mobilização de ácidos graxos Menos glicose usada como Lipase sensível a
(tecido adiposo) combustível no fígado e hormônio
músculo PKA (perilipina-P)
Cetogênese Fornece alternativa a glicose Acetil-CoA-carboxilase

como fonte de energia para o
encéfalo
270

5
21/09/2019
GLUCAGON
I NSULINA E G LUCAGON APÓS UMA R EFEIÇÃO R ICA EM C ARBOIDRATOS
Diabetes mellitus não insulino-dependente (n= 12)+

360 Controles sem diabetes (n= 11)
(mg/100 ml)
330
Refeição
Glucose
300
270
240
110
80
150 Resposta de insulina deprimida/retardada
120
(µU/ml)
Insulina
90
60
30
0
140
130
Glucagon
(µµg/ml)
120 Glucagon não suprimido

110
100
90
–60 0 60 120 180 240
+Insulina medida em cinco pacientes. Tempo (minutos)

Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115.
271
S OMATOSTATINA S ÍNTESE E S ECREÇÃO
➢ Células delta
➢ Meia-vida extremamente curta
➢ Secreção regulada por fatores relacionados a ingestão de
alimentos
❑ Aumento da glicose no sangue
❑ Aminoácidos aumentados
❑ Aumento de ácidos graxos
❑ Concentração aumentada de vários hormônios do
❑ TGI em reposta a ingestão de alimentos
272

6
21/09/2019
S OMATOSTATINA AÇÕES F ISIOLÓGICAS
➢ Atua localmente nas ilhotas deprimindo a secreção de insulina
e glucagon
➢ Diminui a motilidade do estômago, duodeno e vesícula biliar
➢ Diminui a secreção absorção pelo TGI
Prolonga o período de tempo durante o qual os nutrientes são assimilados para o sangue
Diminui a utilização dos nutrientes absorvidos pelos tecidos impedindo a rápida utilização
Tornando o alimento disponível por um maior período de tempo
273
I NTER -R ELAÇÕES
Influxo de glicose
Influxo de aminoácidos
- Somatostatina +
- -
-
Insulina Glucagon Amilina
+
+
Uso e estocagem de glicose Produção de glicose
Anabolismo de aminoácidos Catabolismo de aminoácidos
274

7
21/09/2019
GLICOSE – DINÂMICA NO NÉFRON
275
GLICOSE – DINÂMICA NO NÉFRON
Carga filtrada, reabsorção ou excreção de glicose (mg/min)
Concentração de glicose plasmática (mg/dl)

0 10 20 30 40 50
(mM)
276

8
21/09/2019
HORMÔNIOS
DA PARATIREOIDE
277
METABOLISMO DO CÁLCIO
Ingestão de cálcio
1000 mg/dia
PTH
Reabsorção
Calcitonina 500 mg/dia
CÁLCIO
Absorção
300 mg/dia EXTRACELULAR
Incorporação
Filtração
Secreção 500 mg/dia
10.000 mg/dia
100 mg/dia
Absorção
9.800 mg/dia
Fezes
800 mg/dia
1,25 (OH)2 Vit D
Urina
200 mg/dia
278

9
21/09/2019
HORMÔNIOS DA PARATIREOIDE
METABOLISMO ÓSTEO-MINERAL
O S T ECIDOS ALVOS DOS H ORMÔNIOS C ALCIOTRÓPICOS
HOMEOSTASE DE
SSO CÁLCIO A homeostase de cálcio é
regulada pela transferência
de cálcio entre o sangue e os
Formação
três maiores órgãos alvos
Secreção
Reabsorção Absorção
SANGUE
Filtração
Reabsorção
279
C ÁLCIO
➢ Intracelular: 10-7 M
❖ Livre: 0,2 mg
❖ Pode aumentar de 10 a 100x
✓ Potencial de ação
✓ Contração
✓ Motilidade
✓ Rearranjos do citoesqueleto
✓ Divisão celular
✓ Secreção
✓ Atividade enzimática
❖ Fonte: extracelular ou reservatório intracelular
❖ Reservatórios: Retículo, Mitocôndria, Memb. Plasmática
➢ Extracelular 10-3 M (1g)
280

0
21/09/2019
C ÁLCIO D ISTRIBUIÇÃO NO S ANGUE
Ionizado Ligado a proteínas Complexado
14
12
[Ca ], mg/dL
10
8
++
6
4
Ca+2 Total
2
10 mg/dl
0
Normal Hipoproteinemia
Ligado à proteína Ultrafiltrável

45% 55%
Complexado a íons Ca+2 Ionizado

10% 45%
281
C ÁLCIO D ISTRIBUIÇÃO NO S ANGUE
Efeito dos distúrbios ácido-base na ligação de Ca+2 às

proteínas plasmáticas
Acidemia Alcalemia
H+ H+
H+ Ca+2
H+ Albumina Ca+2
Albumina
Ca+2 Ca+2
Ca+2 Ca+2
[Ca+2] ionizado [Ca+2] ionizado
282

1
21/09/2019
ABSORÇÃO I NTESTINAL DE C ÁLCIO
Transporte Passivo A Via Paracelular
Lúmen Interstício
283
Transporte Ativo A Via Transcelular
Ca++ ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
Ca++
ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
284

2
21/09/2019
Transporte Ativo
Papel da Vitamina D
1,25(OH)2D3
Ca++ ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
Ca++
ATP
Ca++ CM
Ca++ CB
285
Transporte Ativo
Papel da Vitamina D
Ca++ ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
Ca++
ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
286

3
21/09/2019
Transporte Ativo
Papel da Vitamina D
Ca++ ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
Ca++
ATP
Ca++ CM
ATP
Ca++ CB
287
A R EABSORÇÃO R ENAL DE C ÁLCIO
DISTAL
~5 %
PROXIMAL PTH Vitamina D

~65 %
PORÇÃO ESPESSA
~25 %
CONEXÃO + COLETOR
~3 %
~2 %
288

4
21/09/2019
Túbulo Contorcido Proximal
289
Segmento Ascendente Espesso da Alça de Henle
ATPase
+ -
290

5
21/09/2019
Túbulo Contorcido Distal
Vit D
PTH
ATP
+
TRPV5
Na+
ATP
Cl-
PTH Na+
Na+
PO4 -
291
F OSFATO
➢Importância Fisiológica do Fosfato
❖Componentes intermediários do metabolismo
❖de carboidratos, lipídios e proteínas
❖ATP e fosfocreatina
❖Co-fator NAD, NADP
❖AMPc e IP3
❖DNA e RNA
❖Ossos e dentes (85%)
292

6
21/09/2019
METABOLISMO DO FOSFATO
Ingestão de fósforo
800 a 1400 mg/dia
PTH
Incorporação
350 mg/dia
FÓSFORO
Absorção
1100 mg/dia EXTRACELULAR
Reabsorção
Filtração 350 mg/dia
Secreção 7.000 mg/dia
200 mg/dia
Absorção
6.200 mg/dia
Fezes
300 mg/dia
1,25 (OH)2 Vit D
Urina
800 mg/dia
293
C ÁLCIO
➢ Sensor de cálcio
❖ Receptor presente nas membranas celulares de:
✓ Céls produtoras da Vitamina D Cálcio
✓ Céls da tireóide (calcitonina)

✓ Céls de reabsorção óssea
✓ Céls formadoras de osso
✓ Céls da paratireóide Ativação de
Quinases
✓ Céls tubulares renais Inibição do
crescimento
✓ Céls intestinais
Cálcio
RE
Aumento da Expressão do VDR
Núcleo Inibição da
Secreção
de PTH
Reduz a síntese
de PTH
Paratireoide
294

7
21/09/2019
P ARATORMÔNIO (PTH)
Paratireóides
Paratormônio
(PTH)
295
P ARATORMÔNIO (PTH)
➢ Ações
❖ Aumenta níveis plasmáticos de cálcio e diminui de fosfato
❖ Estimula reabsorção óssea
❖ Estimula reabsorção de cálcio pelos rins
❖ Inibe reabsorção de fosfato nos rins
❖ Estimula a atividade da 1-alfa-hidroxilase nos rins
❖ Estimula síntese de 1,25-(OH)2-D3 – Absorção intestinal de cálcio
PTH
osteoclasto
osteoblasto
Osso
O PTH age sobre os osteoblastos, que possuem um receptor específico para esse
hormônio, fazendo-os emitir aos osteoclastos a informação de que é necessário
iniciar o processo de reabsorção
296

8
21/09/2019
V ITAMINA D (C ALCITRIOL )
Produção
297
Produção
Expressão Gênica das
Hidroxilases Renais
298

9
21/09/2019
V ITAMINA D E PTH
Ações
299
➢ Metabolização para ativação
➢ Ação semelhante a dos esteróides
➢ Fontes:
❖ Dieta (Vitamina D2 e D3)
❖ Através da irradiação da pele
➢ Excreção biliar e reciclagem enterohepática
➢ Ações básicas:
❖ Absorção no TGI de Cálcio e Fosfato
❖ Reabsorção óssea
❖ Mineralização óssea
➢ Efeito primário: aumenta absorção de cálcio no intestino
❖ Aumento dos canais e bombas de cálcio na membrana apical e basolateral
❖ Calbindina
➢ Efeito primário: aumenta absorção de cálcio no intestino
❖ Osteoblastos – receptores – sinalização parácrina – ativação dos osteoclastos
– reabsorção óssea e também estimula a mineralização
300

0
21/09/2019
PTH E C ALCITONINA
Ações
Inibe a liberação de cálcio

Alta pelo osso
concentração de
cálcio no sangue Célula parafolicular
Glândula CALCITONINA
Tireóide
Célula principal Íons

Glândulas
paratireóides PARATORMÔNIO cálcio
Estimula a liberação de
Baixa concentração cálcio pelo osso
de cálcio do sangue
301
C ALCITONINA
➢ Ações
❖ Sintetizada e secretada pelas células parafoliculares ou C da
glândula tireoide
❖ Diminui [cálcio] plasmático
❖ Secreção estimulada por aumento do cálcio
❖ Antagoniza PTH com relação ao cálcio
❖ Mesmo efeito com relação ao fosfato
❖ Inibe reabsorção óssea
❖ Inibe os osteoclastos – via AMPc
302

1
21/09/2019
E STRUTURA Ó SSEA C OMPOSIÇÃO
Matriz Extracelular (MEC) Mineralizada
(Fibras de colágeno tipo I + SFA + minerais de Ca2+)
Células
303
Fibra de
Colágeno
Cristais de HA
Célula-tronco
Mesenquimal
Osteoblastos
304

2
21/09/2019
Matriz Extracelular (MEC) Mineralizada
Fase Orgânica Fase Inorgânica

(35%) (65%)
• Colágeno
●
têm módulo elástico baixo, boa força tênsil, baixa força compressiva.
• A hidroxiapatita é um material rígido e rugoso com boa força compressiva e baixa força tênsil;
●
confere anisotropia ao osso.
305
Ósteons
●
Unidade fundamental do osso compacto.
●
Composto por lamelas concêntricas de tecido
ósseo compacto que cercam um canal de
Havers central.
●
O canal de Havers contém o suprimento de
sangue e fibras nervosas.
306

3
21/09/2019
Células
Osteogênica/Osteoprogenitora
Linhagem osteoblástica Osteoblasto
Osteócito
Linhagem monocítica Osteoclasto
307
Células Osteoblastos
Progenitoras da matriz óssea
precursor de osteoblastos precursor de osteoclastos
Osteoblastos
iniciam a
formação óssea
Osteoblastos Osteoclasto
Formação de
osso novo Reabsorção óssea
Osteócito
308

4
21/09/2019
Células Osteócitos
osteócitos
monitoram estresse
mecânico ósseo
Formação de
Osteócito
309
Células Osteoclastos
osteoclastos
reabsorvem osso
Formação de
Osteócito
310

5
21/09/2019
ósteons
Osso trabecular
Osso cortical
Epifise
Cavidade medular
endósteo
periósteo
Vasos
endósteo
periósteo
Osso trabecular
Epifise ósteons
Canais Haversianos
Osso cortical
311
A R EMODELAÇÃO Ó SSEA
TURNOVER
Neoformação Reabsorção
➢ Estado fisiológico
Níveis séricos de Cálcio.
➢ Ação hormonal
Hormônio da Paratireoide (PTH) e Calcitonina.
➢ Necessidade de Reparação
Lesões e traumas.
312

6
21/09/2019
Osso “Normal”
Trabécula óssea
Medula óssea
313
Reabsorção Óssea Reabsorvendo o Osso Antigo
Forças Mecânicas/hormônios Mobilizam os Osteoclastos
Estímulos hormonais (por exo: PTH)
Osteoclastos
Trabécula óssea
Estímulo mecânico
Medula óssea
314

7
21/09/2019
Reabsorção Óssea Reabsorvendo o Osso Antigo
Osteoclastos “Digerindo” a Matriz Óssea Antiga
Osteoclastos
P
Reabsorção óssea Trabécula óssea
Medula óssea
315
Reabsorção Óssea Fim da Reabsorção
Mobilização dos Osteoblastos
Osteoclastos
Osteoblastos
Trabécula óssea
Medula óssea
316

8
21/09/2019
Mineralização Óssea Substituindo o Osso Antigo
Formação da Matriz Osteóide
Osteoclastos
Osteoblastos
Trabécula óssea
Formação da matriz osteóide
Medula óssea
317
Mineralização Óssea Substituindo o Osso Antigo
Início da Mineralização da Matriz Recém-Formada
Osteoclastos
Osteoblastos
Trabécula
Trabécula ó
óssea
Matriz osteóide
Mineralização da matriz
osteóide
Medula óssea
318

9
21/09/2019
Mineralização Óssea Fim da Mineralização
Mineralização da Matriz Osteóide e Preenchimento da Lacuna
Osteoblastos
Matriz osteóide
Trabécula óssea
Mineralização da matriz osteóide
Medula óssea
319
Mineralização Óssea Fim da Mineralização
Tecido Ósseo Renovado
NOVA MATRIZ ÓSSEA

Trabécula óssea
Medula óssea
320

0
21/09/2019
Regulação da Atividade Osteoclástica
CFU-M
RANKL
OPG
Osteoclasto
RANK Pré-Fusão
Inibição da OPG
Osteoclasto
Fatores de Crescimento
Multinucleado
Hormônios
Citocinas
Osteoclasto
Maduro
Linhagem
Osteoblástica Atividade
Osteoclástica OSSO
321
Regulação da Atividade Osteoclástica
322

1
21/09/2019
E STÁGIOS DE O SSIFICAÇÃO E NDOCONDRAL
➢ É a formação de osso por modificação e utilização da cartilagem hialina como
molde, a partir da diferenciação de células mesodérmicas em células produtoras
de cartilagem (condrócitos). Centro de Cartilagem
ossificação articular
Vaso secundária
Deterioração sanguíneo Osso
da matriz da epifisário esponjoso
Cartilagem cartilagem
hialina
Cartilagem
Formação da placa
de osso epifisária
Centro de esponjoso Cavidade
Ossificação
Medular
Primária
Colar
Vaso
Perióesteo
sanguíneo
do broto
periosteal
1
2
Formação
do colar Cavitação da
3 4
perióesteo cartilagem
em torno da hialina dentro Invasão das A formação da cavidade
5
cartilage do molde de cavidades medular como ossificação
cartilagem continua; aparecimento A ossificação da epífise;
hialina internas pelo
de centros de ossificação quando concluído, a
broto periosteal e
secundárias na epífise em cartilagem hialina
formação de
preparação para a fase 5. permanece apenas nas
osso esponjoso.
placas epifisárias e
cartilagens articulares
323
C OMPARAÇÃO
Osso Normal Osteoporose

324

2
21/09/2019
C OMPARAÇÃO
325
326

3
21/09/2019
AMINOÁCIDOS E
NEUROTRANSMISSORES
327
AMINOÁCIDOS E NEUROTRANSMISSORES
328

4
21/09/2019
Dopamina Noradrenalina Serotonina
Humor Alerta Humor

Sono
Afeto Prazer Fome
Concentração Dor
Movimento Dor Medo
Motivação
GABA Glutamato
Acetilcolina
Histamina
Inibição Geral
Excitação Geral
Cognição
Peptídeos Opióides
Fome
Movimento
Alerta
Controle da Dor
329
330

5
21/09/2019
CATECOLAMINAS
E STRUTURA
HO
H
H H
HO
H NH2
H H
H H
CATECOL AMINA
DI - HIROXI - BENZENO ETIL - AMINA
CATECOL AMINA
331
SISTEMA NORADRENÉRGICO
332

6
21/09/2019
S ÍNTESE DE N ORADRENALINA
Tirosina
T IROSINA H IDROXILASE
DOPA
DO P A D ESCARBOXILASE
Dopamina
DOPAMINA - H IDROXILASE
F ENILETANOLAMINA- Fenda Sináptica

N - M ETILTRANSFERASE
Noradrenalina Adrenalina
333
R ECEPTORES ADRENÉRGICOS
Estrutura e Tipos
α1 G αq α2 G αi/0 β G αs
α1A α1D α2A α2C β1 β3

α1B α2B β2
334

7
21/09/2019
R ECEPTORES ADRENÉRGICOS
335
SISTEMA DOPAMINÉRGICO
336

8
21/09/2019
S ÍNTESE DE D OPAMINA
Tirosina
T IROSINA H IDROXILASE
DOPA
DO P A D ESCARBOXILASE
Dopamina
337
R ECEPTORES D OPAMINÉRGICOS
338

9
21/09/2019
Família do D1
AC
as
+
AMPc
Fosforilação de PKA
vários substratos Transcrição gênica
PO3 PO3
CREB
DNA
339
Família do D2
AC
K+ +
ai/o
- AMPc
Fosforilação de PKA
Transcrição gênica
vários substratos
PO3 PO3
CREB
DNA
340

0
21/09/2019
SISTEMA COLINÉRGICO
341
S ÍNTESE DE ACETILCOLINA
CAT
Acetato Colina
Colina
Acetil-Transferase
Acetil Colina
342

1
21/09/2019
M ETABOLISMO DA ACETILCOLINA
Colina Acetato
Acetil Colina
Hidrólise rápida
(microsegundos)
Sítio
Acil Sítio
Sítio
Catalítico Aniônico
Acetilcolinesterase (AChE) (Colina)
AChE
Acetil Colina
Acetato Colina
343
R ECEPTORES C OLINÉRGICOS
Nicotina
Nicotínicos
Ionotrópicos
Muscarina
Muscarínicos
Metabotrópicos
344

2
21/09/2019
Nicotínicos (nAChRs)
N n/N m
Sódio
Acetilcolina
Nicotina
nAChR nAChR
Fechado Aberto ACh
345
Nicotínicos (nAChRs) Tipos
N1 N2
ou ou
Nn Nm
Músculo
SNC Medula Ganglionar Esquelético
Adrenal
346

3
21/09/2019
Muscarínics (mAChRs) Tipos
M 1 /M 3 /M 5 G αq ACh
Muscarina
PLC
Proteína Gq Fosfolipase C
M 2 /M 4 G αi/0 ACh
Proteína Gi
347
Muscarínics (mAChRs) Locais
M 1 /M 3 /M 5 G αq
M 2 /M 4 G αi/0
348

4
21/09/2019
Características Via de
Tipo Localização
estruturais Transdução
SNC, pós-gangliores, pré- 7 seg. - proteínas
M1 “neuronal” IP3, DAG
sinápticos Gq
Coração, nervos, músculo 7 seg. - proteínas Inibe AC, ativa

M2 “cardíaco”
liso Gi/o canais de K+
Glândulas, músculo liso, 7 seg. - proteínas

M3 “glandular” IP3, DAG
endotélio Gq
7 seg. - proteínas
M4 “neuronal” SNC e gânglios Inibe AC
Gi/o
7 seg. - proteínas
M5 “neuronal” SNC e gânglios IP3, DAG
Gq
Corpo celular pós- Canal iônico de
N1/NN “neuronal” a2b 2 ou a3b 3
ganglionar, dendritos Na+, K+
Sinapse neuromuscular Canal iônico de

N2/NM “muscular” a2b
esquelética Na+, K+
349
SISTEMA SEROTONINÉRGICO
350

5
21/09/2019
S ÍNTESE DA S EROTONINA
351
R ECEPTORES S EROTONINÉRGICOS
Estrutura e Tipos
5HT1 G αi/o 5HT2 G αq 5HT3 5HT4 G αs 5HT5 G αi 5HT6,7 G αs
5HT1A 5HT1E 5HT2A 5HT2C 5HT5A 5HT5B
5HT1B 5HT1F 5HT2B

5HT1D 5HT1P
352

6
21/09/2019
R ECEPTORES S EROTONINÉRGICOS
353
SISTEMA HISTAMINÉRGICO
Neocórtex
Núcleos da Base
Tálamo
Hipotálamo
Substância
Núcleo Túberomamilar Núcleos colinérgicos e
Negra
do hipotálamo monoaminérgicos do SARA
Núcleos do trigêmeo, do tronco encefálico,

dos cornos dorsais e ventrais
354

7
21/09/2019
S ÍNTESE DA H ISTAMINA
Histidina
Histidina
Descarboxilase
Histamina
355
R ECEPTORES DE H ISTAMINA
Estrutura e Tipos
H1 G αq H2 G αs H3 G αi/0 H4 G αi/0
356

8
21/09/2019
R ECEPTORES DE H ISTAMINA
357
SISTEMA GLUTAMATÉRTICO
Estriado
Nucleus
accumbens
Tálamo
Centros de
neurotransmissores
do tronco encefálico
358

9
21/09/2019
SISTEMA GLUTAMATÉRGICO
S ÍNTESE DE G LUTAMATO
359
R ECEPTORES G LUTAMATÉRGICOS
AMPA Caianato NMDA Metabotrópicos
Na+ Na+ Ca++
Grupo 3 G αi/o
Grupo 2 G αi/o
Grupo 1 G αq
mGluR5 mGluR4 mGluR8

mGluR2
mGluR1 mGluR3 mGluR6 mGluR7
360

0
21/09/2019
R ECEPTORES G LUTAMATÉRGICOS
361
SISTEMA GABAÉRGICO
S ÍNTESE DE GABA
Glutamato
Glutamato
Descarboxilase
GAD
Ácido Gama-Aminobutírico GABA
362

1
21/09/2019
SISTEMA GABAÉRGICO
R ECEPTORES DE GABA
Ionotrópicos Metabotrópicos
GABAA Cl- GABAC Cl- GABAB G αi/o
363
SISTEMA GABAÉRGICO
R ECEPTORES DE GABA R ECEPTOR GABA A
H2N COOH
GABA
364

2
21/09/2019
SISTEMA GABAÉRGICO
R ECEPTORES DE GABA R ECEPTOR GABA A
Isoformas e Distribuições
Subunidades α 1-6 Subunidades β 1-3 Subunidades γ 1-3 Subunidades δ, ε, π, θ e ρ (1-3)
GABA Benzodiazepínicos (BZs) Neuroesteroides, Etanol, Anestésicos Gerais
(α1)2(β2)2(γ2)1 (α2/3)2(β3)2(γ2)1 (α6/4)2(β2/3)2(δ)1
α1 α2/3 α4/6
β2 β2 β3 β3 β2/3 β2/3
α1 γ2 α2/3 γ2 α4/6 δ
➢ Mais Abundante ➢ Cérebro Anterior e ➢ Tálamo, Hipocampo e
➢ Inibição Fásica Medula Cerebelo
➢ Hipnótico ➢ Inibição Fásica ➢ Inibição Tônica
➢ Sedação ➢ Ansiolítico ➢ Levemente Hipnótico
➢ Anticonvulsivante ➢ Relaxante Muscular e Sedativo
➢ Sináptico ➢ Sináptico ➢ Extrassináptico
➢ Sensível aos BZs ➢ Sensível aos BZs ➢ Insensível aos BZs
365
SISTEMA OREXINÉRGICO
O REXINAS /H IPOCRETINAS
366

3
21/09/2019
367
MELATONINA
ESPECTRO DA ATIVAÇÃO DO SONO E VIGÍLIA
M ECANISMO B ÁSICO DA I NDUÇÃO DA V IGÍLIA
LAT: Hipotálamo Lateral

NTM: Núcleo Tuberomamilar do Hipotálamo
NSQ: Núcleo Supraquiasmático do Hipotálamo
POVL: Núcleo Pré-Óptico Ventrolateral do Hipotálamo
368

4
21/09/2019
MELATONINA
M ECANISMO B ÁSICO DA I NDUÇÃO DO S ONO
LAT: Hipotálamo Lateral

NTM: Núcleo Tuberomamilar do Hipotálamo
NSQ: Núcleo Supraquiasmático do Hipotálamo
POVL: Núcleo Pré-Óptico Ventrolateral do Hipotálamo
369
MELATONINA
SARA – O S ISTEMA ATIVADOR R ETICULAR ASCENDENTE
Formação Reticular
Receptores α1
Receptores M1
Receptores H1
370

5
21/09/2019
MELATONINA
N EUROTRANSMISSORES E NVOLVIDOS GABA
Glutamato
SA
Núcleo POVL
SSADH
GAD
do Hipotálamo
GHB SS
GABA-T
GABA
GABA
Inibição
GABAT
Núcleo TM
GABAA do Hipotálamo
β α
β
γ
α
371
MELATONINA
N EUROTRANSMISSORES E NVOLVIDOS H ISTAMINA
Núcleo TM
do Hipotálamo
Histamina
Ativação
Córtex
Cerebral
372

6
21/09/2019
MELATONINA
N EUROTRANSMISSORES E NVOLVIDOS ADENOSINA
Astrócitos e
Neurônios do PB
Neurônio
Purinérgico
Adenosina
Vesícula
Neurotransmissores
Inibição
Núcleo TM
ATP do Hipotálamo
Núcleo TM
do Hipotálamo
Impedidos de
ADP
AMP
promover
Ectonucleotidases
à vigília
ATP
Receptor Adenosina
P2Y
Receptores P1
Receptor (A1, A2 e A3)
P2X
373
MELATONINA
NÚCLEO SUPRAQUIASMÁTICO
374

7
21/09/2019
MELATONINA
GLÂNDULA PINEAL
Melatonina
375
MELATONINA
LIBERAÇÃO
P ADRÃO
376

8
21/09/2019
MELATONINA
LIBERAÇÃO
M ECANISMO
377
MELATONINA
METABOLISMO
378

9
21/09/2019
MELATONINA
METABOLISMO
S INALIZAÇÃO
379
MELATONINA
RECEPTORES
Nucleares Membrana
MT1 Gαi MT2 Gαq

Nucleares do
tipo RZR/ROR
➢ A melatonina também apresenta ações diretas, ou seja, independentes de receptores,
como ações antioxidantes, regula alostericamente diversas enzimas e proteínas
(CAMKs, COXs, microtúbulos, dineínas), modifica a permeabilidade micontrial e
estabiliza os componentes da CTE.
380

0
21/09/2019
MELATONINA
I NSÔNIA
➢ Dificuldades em iniciar (Insônia Inicial) ou manter o sono (Insônia intermediária ou
terminal) ou um sono que não é reparador, ou qualquer combinação entre eles. Com
ocorrência de pelo menos 3x por semana por um período mínimo de um mês.
Insônia
Aguda Crônica
➢2-3 Semanas ➢+ de 3 Semanas
➢Estresse Emocional ➢Ansiedade
➢Jet Lag ➢Depressão
➢Mudanças na Rotina ➢Dor
➢Drogas
381
MELATONINA
I NSÔNIA ATIVAÇÃO N OTURNA E XCESSIVA
Benzodiazepínicos
Outros MAPs do GABAA
Antagonistas de H1
Antagonistas de 5HT 2A/2C
ATIVAÇÃO DEFICIENTE ATIVAÇÃO EXCESSIVA
382

1
21/09/2019
MELATONINA
I NSÔNIA ATIVAÇÃO D IURNA D EFICIENTE
Estimulantes
Modafinila
Cafeína
ATIVAÇÃO DEFICIENTE ATIVAÇÃO EXCESSIVA
383
MELATONINA
SONO E DEPRESSÃO
O ATRASO DE F ASE
A depressão causa defasagem de fase nos ritmos circadianos do ciclo sono/vigília. Os ritmos circadianos descrevem eventos que ocorrem em um ciclo de 24
h. Muitos sistemas biológicos obedecem a um ritmo circadiano; em particular, os ritmos circadianos são fundamentais para a regulação do ciclo sono/vigília.
Nos pacientes com depressão, o ritmo circadiano frequentemente apresenta um “atraso de fase”, o que significa que, como o estado de vigília não é
estimulado pela manhã, esses pacientes tendem a dormir mais tarde. Eles também têm dificuldade em adormecer à noite, o que acentua a sensação de
sonolência durante o dia.
384

2
21/09/2019
MELATONINA
SONO E DEPRESSÃO
P ARÂMETROS F ISIOLÓGICOS DO C ICLO C IRCADIANO E D EPRESSÃO
Temperatura
Corporal (ºC)
Cortisol
(ng/ml)
Melatonina
(pg/ml)
6h Meio-Dia 18h Meia-Noite 6h Meio-Dia

Parâmetros Fisiológicos do Ciclo Circadiano e Depressão. Os ritmos circadianos são evidentes em várias funções biológicas, como temperatura corporal,
níveis hormonais, pressão arterial, metabolismo, regeneração celular, ciclo de sono/vigília e transcrição e tradução do DNA. A coordenação interna organizada
pelo ritmo circadiano é essencial para a saúde. Na depressão, ocorre alteração das medidas fisiológicas dos ritmos circadianos, com menor flutuação da
temperatura corporal durante o ciclo de 24 h, mesmo padrão, porém com níveis elevados de cortisol durante o período de 24 h e ausência do pico dos níveis de
melatonina à noite.
385
MELATONINA
SONO E DEPRESSÃO
C ICLO CIRCADIANO E M ELATONINA
Melatonina
NSQ
NSQ
Trato Glândula Glândula
retino-hipotalâmico Pineal Trato Pineal
retino-hipotalâmico
Embora vários fatores afetem a configuração dos ritmos circadianos, a luz é o mais poderoso sincronizador. Quando a luz atravessa o olho, ela é transmitida
pelo trato retino- hipotalâmico até o núcleo supraquiasmático (ou NSQ) dentro do hipotálamo. Por sua vez, o NSQ envia um sinal à glândula pineal para
interromper a produção de melatonina. Durante as horas de escuridão, não há estímulo do trato retino- hipotalâmico para o núcleo supraquiasmático (NSQ)
dentro do hipotálamo. Dessa maneira, a escuridão envia um sinal à glândula pineal para produzir melatonina. Por sua vez, a melatonina pode atuar sobre o
NSQ para reajustar os ritmos circadianos.
386

3
21/09/2019
MELATONINA
SONO E DEPRESSÃO
M ELATONINA E D EPRESSÃO
Sono e Depressão, parte 3. Nos pacientes com depressão, os ritmos circadianos costumam apresentar “atraso de fase”, o que significa que, como o estado de
vigília não é promovido pela manhã, esses pacientes tendem a dormir mais tarde. Eles também têm dificuldade em adormecer à noite, o que aumenta ainda
mais a sensação de sonolência durante o dia. O atraso de fase observado na depressão pode estar relacionado com o fato de que, mesmo no escuro, parece
haver falta de produção de melatonina no cérebro de pacientes com depressão
387
REGULAÇÃO DO
METABOLISMO
INTERMEDIÁRIO
388

4
21/09/2019
REGULAÇÃO DO METABOLISMO INTERMEDIÁRIO

PRINCÍPIOS GERAIS
Lipogênese Lipólise
INS Adr, HT, T

GH, Lep, T Lipídeos
INS
Síntese Proteica Proteólise
GH, IGF 1,T Glu, C, Adr

Glu, C, Adr GH, IGF-1,T
Proteínas
Glicogênese Glicogenólise
INS Adr, Glu, HT

Adr, Glu, HT INS
CHOs
389

PRINCÍPIOS GERAIS
Enzima 1 Nenhuma síntese
A B líquida da substância
Enzima 2 A ou B
Sem regulação da atividade enzimática, a rota simplesmente cicla de um lado

para o outro (São os chamados ciclos fúteis).
+
Síntese líquida
Glicose Glicogênio de glicogênio
-
Metabolismo no estado alimentado sob influência da insulina.
- Síntese líquida
Glicose Glicogênio de glicose
+
Metabolismo no estado de jejum sob influência da adrenalina.
390

5
21/09/2019

PRINCÍPIOS GERAIS
F ATORES QUE AFETAM A ATIVIDADE DAS E NZIMAS
391

METABOLISMO INTERMEDIÁRIO
392

6
21/09/2019

PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS DOS CARBOIDRATOS
F ÍGADO
1) Ser desfosforilada pela G6Pase para
gerar glicose livre.
2) Ser convertida em glicogênio.
3) Pela glicólise e ser totalmente oxidada.
4) Pela glicólise, levar a produção de

Acetil-CoA, “exportá-la” para o citosol e
convertê-la em ácidos graxos para a
lipogênese.
5) Pode seguir a via das pentoses-fosfato,

gerando poder redutor para a síntese de
ácidos graxos e colesterol, bem como
ribose.
393

PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS DOS CARBOIDRATOS
F ÍGADO
➢ O Fígado possui papel central no processamento e distribuição de substratos para os
outros tecidos, esse trabalho só é possível devido ao seu arsenal de enzimas que
evoluíram para realizar certas especializações.
GLUT2
➢ Isoforma do GLUT de alta capacidade.
➢ Permite difusão rápida e abundante de glicose (iguala a concentração do sangue).
Hexoquinase IV (Glicoquinase)
➢ Isoforma da Hexoquinase com alto Km, ou seja, com baixa afinidade porém maior
capacidade.
➢ Essa alta capacidade permite aos hepatócitos continuar fosforilando a glicose quando
sua concentração se eleva muito acima dos níveis que sobrecarregariam outras
hexocinases
➢ Já a baixa afinidade garante que a fosforilação da glicose nos hepatócitos seja mínima
quando a concentração do açúcar é baixa, prevenindo seu consumo via glicólise pelo
fígado, como combustível. Isso poupa glicose para outros tecidos.
394

7
21/09/2019

PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS DAS PROTEÍNAS
F ÍGADO
1) Precursores para a síntese proteica hepática.
2) Liberação de aminoácidos para o sangue.
3) Precursores da biossíntese de nucleotídeos e

hormônios.
4) Excretam o excesso de nitrogênio (amônia) pela

sua conversão em ureia e liberação pelo rim.
5) Podem gerar glicose e glicogênio a partir da sua

transformação em piruvato.
6) Podem ser convertidos em Acetil-CoA e daí:
7) Serem oxidados no ciclo de Krebs.
8) Fosforilação Oxidativa.
9) Serem convertidos em lipídeos e armazenados.
10) Serem usados na Gliconeogênese.
11) Receber aminoácidos do músculo como alanina.
395

PRINCIPAIS VIAS METABÓLICAS DOS LIPÍDEOS
F ÍGADO
1) Convertidos em lipídeos
hepáticos.
2) Serem oxidados a Acetil-CoA.
3) Acetil-CoA oxidada no ciclo de

krebs e 4) fosforilação oxidativa.
5) O excesso de Acetil-CoA é
convertido em corpos cetônicos.
6) Acetil-CoA pode ser usada para

síntese de colesterol.
7) Os ácidos graxos são

convertidos em Fosfolipídeos e TAG
de lipoproteínas.
8) Liberação de Ácidos graxos.
Fonte preferencial de combustível

oxidativo do fígado.
396

8
21/09/2019

GLICONEOGÊNESE
➢ É a rota metabólica através da qual
precursores que não são
carboidratos, tais como lactato,
piruvato, glicerol e aminoácidos, são
convertidos em glicose.
397

GLICONEOGÊNESE
O PÇÕES C ATABÓLICAS DOS AMINOÁCIDOS
398

9
21/09/2019

GLICÓLISE E GLICONEOGÊNESE
399

G LICOSE E H EXOCINASE O APRISIONAMENTO C ELULAR DA G LICOSE
Fígado
Regulação da hexocina-se IV (glicocinase) por sequestro no núcleo. O inibidor proteico

da hexocinase IV é uma proteína de ligação nuclear que carrega a enzima para dentro do
núcleo quando a concentração da frutose-6-fosfato está alta no fígado e a libera para o
citosol quando a concentração da glicose está alta.
400

0
21/09/2019

G LICOSE E G LICOSE -6-F OSFATASE A L IBERAÇÃO C ELULAR DA G LICOSE
Fígado
Hidrólise da glicose-6-fosfato pela glicose 6-fosfatase do retículo endoplasmático (RE). O

sítio catalítico da glicose-6-fosfatase está voltado para o lúmen do RE. Um transportador
(T1) de glicose-6-fosfato (G6P) leva o substrato do citosol para o lúmen, e os produtos,
glicose e Pi, passam para o citosol por meio de transportadores específicos (T2 e T3). A
glicose deixa a célula via transportador GLUT2 da membrana plasmática.
401

R EGULAÇÃO E NZIMÁTICA P ELA AÇÃO P ARÁCRINA E E NDÓCRINA
FOXO e a Regulação das enzimas-chave da gliconeogênese
Enzimas-chave da gliconeogênese
402

1
21/09/2019

R EGULAÇÃO E NZIMÁTICA P ELA AÇÃO P ARÁCRINA E E NDÓCRINA PEPCK
A região promotora do gene da

fosfoenolpiruvato carboxicinase (PEP-
CK), mostrando a complexidade da
regulação deste gene.
403

R EGULAÇÃO E NZIMÁTICA P ELO S UBSTRATO
Um fator de transcrição importante para o
metabolismo dos carboidratos é a ChREBP
(proteína de ligação ao elemento de resposta
aos carboidratos, de Carbohydrate Response
Element Binding Protein), expressada
principalmente no fígado, no tecido adiposo e
no rim. Ela serve para coordenar a síntese
das enzimas necessárias na síntese dos
carboidratos e das gorduras. ChREBP, no seu
estado inativo, é fosforilada e se localiza no
citosol. Quando a fosfoproteína-fosfatase
PP2A remove o grupo fosforil do ChREBP, o
fator de transcrição pode entrar no núcleo.
Ali, uma PP2A nuclear remove outro grupo
fosforil, e o fator se liga a uma proteína, Mlx,
ativando a síntese de várias enzimas:
piruvato-cinase, ácido graxo-sintase e acetil-
CoA-carboxilase, a primeira enzima da via de
síntese dos ácidos graxos.
404

2
21/09/2019

R EGULAÇÃO E NZIMÁTICA F OSFOFRUTOQUINASE (PFK)
A Enzima-chave para a Glicólise
405

A D EFINIÇÃO DE Q UAL R OTA M ETABÓLICA S EGUIR
Piruvato
Na via de piruvato a glicose, o primeiro ponto de controle determina o

destino do piruvato na mitocôndria: sua conversão em acetil-CoA (pelo
complexo da piruvato-desidrogenase) para suprir o ciclo do ácido
cítrico ou em oxaloacetato (pela piruvato-carboxilase) para iniciar o
processo de gliconeogênese. Quando os ácidos graxos estão
disponíveis como combustíveis, sua degradação nas mitocôndrias do
fígado gera acetil-CoA, sinal de que não é necessária oxidação
adicional de glicose para combustível.
406

3
21/09/2019

GLICOGÊNESE E GLICOGENÓLISE
I NSULINA E G LICOGÊNESE
Controle da síntese de
glicogênio no músculo, a
partir da glicose
sanguínea. A insulina
afeta três das cinco etapas
desta via, mas é o efeito
sobre o transporte e sobre
a atividade da hexocinase
que aumenta o fluxo para
o glicogênio e não a
mudança na atividade da
glicogênio-sintase.
407

ADRENALINA , G LUCAGON
E G LICOGENÓLISE
Armazenamento de carboidratos em um ser

humano de 70 kg
408

4
21/09/2019

ADRENALINA , G LUCAGON
E G LICOGENÓLISE
409

I NSULINA, G LUCAGON E G LICOGÊNIO -S INTASE -Q UINASE 3
A Enzima Ativadora da Glicogênese
➢ A forma ativa, glicogênio-sintase a,
tem três resíduos de Ser próximos à
sua extremidade carboxílica que são
fosforilados pela glicogênio-sintase-
cinase 3 (GSK3). Isto a converte na
sua forma inativa (b).
➢ A ação da GSK3 requer uma

fosforilação prévia (preparação) pela
caseína-cinase (CKII).
➢ A GSK3 fosforila e inativa a

Glicogênio-sintase a (transformando-
a em b).
➢ A insulina desencadeia a ativação da

glicogênio-sintase b por bloquear a
atividade da GSK3 e ativar uma
fosfoproteína-fosfatase (PP1 no
músculo, outra fosfatase no fígado).
410

5
21/09/2019

I NSULINA E G LICOGÊNIO -S INTASE -Q UINASE 3
Mecanismo completo
411

I NSULINA, G LUCAGON E G LICOGÊNIO -F OSFORILASE
A Enzima-chave para a Glicogenólise
➢ Foi a primeira fosfatase descrita.
No Músculo Esquelético
➢ A fosforilase do Músculo
Esquelético existe em duas formas
interconversíveis: fosforilase a,
cataliticamente ativa e a fosforilase
b, menos ativa.
➢ Em repouso predomina a fosforilase

b. No músculo em atividade, a
fosforilase a predomina (Adrenalina
ativa).
➢ Regulação hormonal (adrenalina e

glucagon) e Alostérica (Cálcio, AMP
e ATP)
412

6
21/09/2019

I NSULINA, G LUCAGON E G LICOGÊNIO -F OSFORILASE
A Enzima-chave para a Glicogenólise
➢ Regulação Hormonal e
No Fígado Alostérica também
➢ Sensor de Glicose
➢ Quando os níveis de glicose

aumentam, elas se ligam
alostericamente na
fosforilase a, tornando-a alvo
para a PP1, desativando
assim a enzima (em sua
forma fosforilase b)
413

P ROTEÍNA DE ASSOCIAÇÃO AO G LICOGÊNIO (GM) E A PP1
O Complexo de Regulação dos níveis de Glicogênio
414

7
21/09/2019

CONTROLE DA GLICEMIA
V IAS G LOBAIS E NVOLVIDAS NAS R ESPOSTAS ÀS ALTERAÇÕES G LICÊMICAS
415

CONTROLE DA GLICEMIA
O P APEL DO F ÍGADO NA R EPOSIÇÃO DE GM – O C LICO DE C ORI
Músculo Músculos extremamente ativos usam o
Esquelético
glicogênio como fonte de energia, gerando
lactato via glicólise. Durante a recuperação,
Glicogenólise para fornecer glicose parte deste lactato é transportada para o
para glicólise para contração rápida. fígado e convertida em glicose via
gliconeogênese. Esta glicose é liberada no
Glicogênio sangue e retorna ao músculo para repor seus
estoques de glicogênio. A via total (glicose ->
Lactato lactato -> glicose) constitui o ciclo de Cori.
ATP
Glicose
Sanguínea
Lactato
Sanguíneo Fígado
Lactato Glicose
ATP
ATP usado na síntese de glicose
Sangue
(gliconeogênese) durante a recuperação.
416

8
21/09/2019

PAPEL DA AMPK
Cérebro [AMP]
(Hipotálamo) [ATP]
Leptina
Adiponectina Exercício
Captação de ácidos graxos, oxidação

Ingestão de Alimento Captação de glicose
Biogênese mitocondrial
Coração
AMPK Célula β pancreática
Oxidação de ácidos graxos
Captação de glicose Fígado
Glicólise Tecido adiposo
Síntese de ácidos graxos

Síntese de ácidos graxos Síntese de colesterol
Lipólise Síntese de Glicose
417

CICLO DE KREBS
O C ICLO ANFIBÓLICO
418

9
21/09/2019

LIPOGÊNESE E LIPÓLISE
M OBILIZAÇÃO DE T RIGLICERÍDEOS DO T ECIDO ADIPOSO
1) Glucagon se liga no
receptor
2) Ativa a AC e PKA
3) A PKA Ativa a LHS
4) A PKA fosforila as
Perilipinas
5) A CGI se solta da
perilipina e ativa a
ATGL
6) Que converte TAG em

DAG
7) Perilipina se junta
com a LHS e ativa
mais e hidrolisa DAG
em MAG
8) A MGL hidrolisa os
MAGs e os libera
419
DESTINOS DA ACETIL-C O A
420

0
21/09/2019

O T RANSPORTE DE AG PARA M ITOCÔNDRIA
O Papel da Carnitina
Os ácidos graxos com comprimento de cadeia maior que 14 carbonos não conseguem
entrar na mitocôndria sozinhos, eles precisam ser transportados. Esse transporte
consiste em 3 passos: 1) Serem ativados a Acil-CoA Graxos, pelas Acil-CoA Sintetases;
2) A enzima CAT 1, faz o Acil-CoA doar seu grupo Acil para a carnitina, formando um
éster de ácido graxo-carnitina que aí pode atravessar a membrana interna pelo
transportador de Acil-Carnitina/Carnitina; 3) O grupo acil-graxo é “devolvido” a CoA pela
CAT 2, liberando assim Acil-CoA graxo e carnitina na matriz mitocondrial, a carnitina
retorna para o espaço intermembranas pelo mesmo transportador.
421

A O XIDAÇÃO DOS ÁCIDOS G RÁXOS – A β-O XIDAÇÃO
Ativação e Transporte dos Ácidos Graxos para Matriz Mitocondrial
Acil-CoA
422

1
21/09/2019

A O XIDAÇÃO DOS ÁCIDOS G RÁXOS – A β-O XIDAÇÃO
Oxidações Sucessivas do Esqueleto de Carbono dos AG em Acetil-CoA
Os ácidos graxos com comprimento de cadeia maior que
14 carbonos não conseguem entrar na mitocôndria
sozinhos, eles precisam ser transportados. Esse
transporte consiste em 3 passos: 1) Serem ativados a Acil-
CoA Graxos, pelas Acil-CoA Sintetases; 2) A enzima CAT 1,
faz o Acil-CoA doar seu grupo Acil para a carnitina,
formando um éster de ácido graxo-carnitina que aí pode
atravessar a membrana interna pelo transportador de Acil-
Carnitina/Carnitina; 3) O grupo acil-graxo é “devolvido” a
CoA pela CAT 2, liberando assim Acil-CoA graxo e
carnitina na matriz mitocondrial, a carnitina retorna para o
espaço intermembranas pelo mesmo transportador.
423

S ÍNTESE DE ÁCIDOS G RAXOS
Os Substratos Básicos – Acetil-CoA e NADPH
Os principais substratos para a
síntese dos AG são o Acetil-
CoA e NADPH. O Acetil-CoA é a
fonte da formação do esqueleto
de carbono dos AG. E o NADPH
o principal agente redutor.
O Acetil-CoA produzido na
mitocôndria não pode passar
livremente através da sua
membrana. Assim, ele é
transformado em citrato, o
citrato sai da mitocôndria,
sofre a ação da citrato-liase e
gera oxalacetato e Acetil-CoA.
O Acetil-CoA vai ser
condensado em AG.
O NADPH vem dos ciclo das

pentoses, e da oxidação do
malato.
424

2
21/09/2019

Regulação da síntese dos ácidos graxos.
Nas células de vertebrados, tanto a
regulação alostérica como a modificação
covalente dependente de hormônios
influenciam o fluxo dos precursores para
a formação de malonil-CoA.
Praticamente toda a acetil-CoA utilizada

na síntese dos ácidos graxos é formada
na mitocôndria a partir da oxidação do
piruvato e do catabolismo dos esqueletos
de carbono dos aminoácidos.
O citrato, quando em alta concentração,

decorrente do estado alimentado, ativa a
Acetil-CoA-Carboxilase e desvia o Acetil-
CoA para a síntese de AG. A insulina
também a ativa.
O Glucagon e adrenalina inativam ela,

bem como o produto dos Ags, o palmitoil-
CoA.
425

G LICERONEOGÊNESE
426

3
21/09/2019

I NSULINA E ÁCIDOS G RAXOS
427

I NTEGRAÇÃO
Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como combustível, a β-oxidação
dos ácidos graxos é desnecessária, sendo, portanto, desativada. Duas enzimas são essenciais na
coordenação do metabolismo dos ácidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), primeira enzima
na síntese dos ácidos graxos, e a carnitina-aciltransferase I, que limita o transporte de ácidos
graxos para dentro da matriz mitocondrial para a β-oxidação. Notem, que o primeiro produto
comprometido com a síntese de AG, o Malonil-CoA, inibie a CAT, impedindo as duas vias de
funcionarem plenamente juntas.
428

4
21/09/2019

R EGULAÇÃO DA L IPÓLISE
429

S ÍNTESE DE C OLESTEROL
430

5
21/09/2019

FORMAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS (CETOGÊNESE)
Pessoas saudáveis e bem nutridas produzem corpos
cetônicos a uma taxa relativamente baixa. Quando a acetil-
CoA se acumula (p. ex., como no jejum prolongado ou
diabetes não tratado), a tiolase catalisa a condensação de
duas moléculas de acetil-CoA em acetoacetil-CoA, o
composto que origina os três corpos cetônicos.
As reações da formação de corpos cetônicos ocorrem na

matriz das mitocôndrias do fígado. O composto de seis
carbonos β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) também é
um intermediário da biossíntese de esteróis, mas a enzima
que forma HMG-CoA naquela via é citosólica. A HMG-CoA-
liase está presente somente na matriz mitocondrial.
o acetil-CoA formado no fígado durante a oxidação dos

ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer
conversão a “corpos cetônicos”, acetona, acetoacetato e D-
β-hidroxibutirato, para exportação a outros tecidos. (O termo
“corpos” é um artefato histórico; esse termo é
ocasionalmente aplicado a partículas insolúveis, mas esses
compostos são solúveis no sangue e na urina.)
431

EXPORTAÇÃO DE CORPOS CETÔNICOS
Durante o jejum, a gliconeogênese
consome os intermediários do ciclo do
ácido cítrico, desviando acetil-CoA para
a produção de corpos cetônicos. Assim,
no jejum prolongado ou no diabetes não
tratado, os tecidos extra-hepáticos não
podem captar a glicose do sangue de
maneira eficiente, para combustível ou
para conservação como gordura, daí o
fígado exporta os corpos cetônicos para
o sangue e os distribui pelo corpo para
ser usado como fonte de combustível
adicional.
Indivíduos em dietas hipocalóricas,

utilizando as gorduras armazenadas no
tecido adiposo como sua principal fonte
de energia, também têm níveis elevados
de corpos cetônicos no sangue e na
urina. Esses níveis devem ser
monitorados para evitar os riscos da
acidose e da cetose (cetoacidose).
432

6
21/09/2019

CORPOS CETÔNICOS COMO FONTE DE ENERGIA
O D-β-Hidroxi-butirato, sintetizado no
fígado, passa para o sangue e, portanto,
para outros tecidos, onde é convertido a
acetil-CoA em três passos. Ele é primeiro
oxidado a acetoacetato, que é ativado com
a coenzima A doada pela succinil-CoA, e
então clivado pela tiolase. A acetil-CoA
assim formada é utilizada para a produção
de energia.
433

REGULAÇÃO GERAL DA GLICEMIA
P ERÍODO P ÓS -P RANDIAL O F ÍGADO L IPOGÊNICO
Distribuição da Glicose após a Refeição
434

7
21/09/2019

período pós-prandial
glucagon
cortisol / GH insulina
adrenalina
glicogênese
25% fígado glicólise
lipogênese
glicose
90% glicogênese
músculo
glicólise
75% anabolismo proteico
10%
cérebro / outros tecidos
435

436

8
21/09/2019

O Eixo Adipócito-Hepatócito
A Supressão da Produção Hepática de Glicose pela Diminuição da Lipólise no TAB
AGEs
437

P ERÍODO DE J EJUM O F ÍGADO G LICOGÊNICO
período de jejum
glucagon/
hemácia cortisol / GH insulina
adrenalina
fígado
glicose 2,3 mg / kg / min

neurônio (sangue)
glicogenólise (80%-85%)
gliconeogênese (15%-20%)
438

9
21/09/2019

Após algumas horas sem alimento, o
fígado torna-se a principal fonte de
glicose para o cérebro. O glicogênio
hepático é degradado, e a glicose-1-
fosfato produzida é convertida em
glicose-6-fosfato e, a seguir, em
glicose livre, que é liberada para a
corrente sanguínea. Os aminoácidos
procedentes da degradação das
proteínas no fígado e no músculo e o
glicerol oriundo da degradação dos
TAGs no tecido adiposo são utilizados
para a gliconeogênese.
O fígado usa os ácidos graxos como

seu combustível principal, e o excesso
de acetil-CoA é convertido em corpos
cetônicos exportados para outros
tecidos; o cérebro é particularmente
dependente deste combustível quando
há deficiência de fornecimento de
glicose. (As setas azuis mostram a
trajetória da glicose; as setas
alaranjadas, a dos lipídeos; e as setas
roxas, a dos aminoácidos.)
439

O Eixo Adipócito-Hepatócito
A Potencialização da Produção Hepática de Glicose pelo Aumento da Lipólise no TAB
440

0
21/09/2019

P ERÍODO DE J EJUM P ROLONGADO Após a depleção dos estoques de
carboidratos (glicogênio), a
gliconeogênese no fígado torna-se a
principal fonte de glicose para o
cérebro (setas verdes). A NH3 da
desaminação dos aminoácidos é
convertida em ureia e excretada (setas
verdes). Os aminoácidos glicogênicos
provenientes da degradação das
proteínas (setas roxas) fornecem
substratos para a gliconeogênese, e a
glicose é exportada para o cérebro. Os
ácidos graxos são importados do
tecido adiposo para o fígado e são
oxidados a acetil-CoA (setas cor de
laranja), o material de partida para a
formação dos corpos cetônicos no
fígado exportados para o cérebro para
servirem como a fonte principal de
energia (setas vermelhas). Quando a
concentração dos corpos cetônicos no
sangue excede a capacidade do rim de
reabsorver as cetonas, estes
compostos começam a aparecer na
urina.
441

P ERÍODO DE J EJUM O RIGEM DA P RODUÇÃO H EPÁTICA DE G LICOSE
100
90
Contribuição com a glicose plasmática (%)
80
70
60
50
40
30
20
Glicogenólise
10 Gliconeogênese
5 10 15 20 25 30 35 40 45 60 +65
Tempo (Horas)
442

1
21/09/2019

Aumento da
Massa Magra
Aumento da
Massa Gorda
Diminuição da
Massa Gorda
e Magra
443

HIPOGLICEMIA
insulina
glucagon + glicogenólise
adrenalina hepática / muscular
glucagon
cortisol / GH cortisol +
adrenalina gliconeogênese
glucagon
GH + antagonizam
cortisol ação insulínica
444

2
21/09/2019

H ORMÔNIOS H IPERGLICÊMICOS
445

CONCENTRAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS, GLICOSE E
CORPOS CETÔNICOS DURANTE SEIS SEMANAS DE JEJUM
446

3
21/09/2019

M ANUTENÇÃO DA G LICEMIA NO J EJUM P ROLONGADO
Origem da Glicose Maior Combustível

Fases Tecidos Usando Glicose
Sanguínea do Cérebro
I Exógena (alimentação) Todos Glicose
Todos (ex. Fígado)
Glicogênio
II Músculo e tecido adiposo em Glicose
Gliconeogênese hepática
taxas reduzidas
Todos (ex. Fígado)

Gliconeogênese hepática
III Músculo e tecido adiposo em Glicose
Glicogênio
taxas intermediárias entre III e IV
Gliconeogênese hepática Cérebro, medula renal, poucos Glicose e corpos

IV
músculos cetônicos
Gliconeogênese hepática Cérebro em taxas reduzidas, Corpos Cetônicos e
V
medula renal glicose
447

VARIAÇÕES DOS HORMÔNIOS E COMBUSTÍVEIS
448

4
21/09/2019

HIPOGLICEMIA
E FEITOS DO B AIXO N ÍVEL DE G LICOSE S ANGUÍNEA
449

HIPOGLICEMIA
R ESPOSTAS C OMPENSATÓRIAS
450

5
21/09/2019

CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DE ALGUNS ÓRGÃOS
451
METABOLISMO
UMA ABORDAGEM MECANICISTA
A DINÂMICA
METABÓLICA
O TECIDO ADIPOSO E A
FUNÇÃO ENDÓCRINA DO
MÚSCULO ESQUELÉTICO
452

6
21/09/2019
METABOLISMO
O TECIDO ADIPOSO
453
O TECIDO ADIPOSO
CARACTERÍSTICAS FENOTÍPICAS
C LASSIFICAÇÃO
TECIDO ADIPOSO
TA TA TA TA
BRANCO BEGE MARROM RÒSEO
De dissipação de Energia
TAB TAB
subcutâneo Visceral
Camada Camada Intra Retro

Superficial Profunda Peritoneal Peritoneal
Mais de armazenamento que endócrino
Omental Mesentérico Perigonadal
Mais endócrino que de armazenamento
454

7
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
C LASSIFICAÇÃO Branco Marrom
Morfologia
Gotas lipídicas
Núcleo Róseo
Bege
Grânulos de proteínas
do leite
Mitocôndria
455
O TECIDO ADIPOSO
C LASSIFICAÇÃO Distribuição da Gordura Marrom Distribuição da Gordura Branca
Localização
Subcutânea
Cervical Cranial
Facial
Supraclavicular
Outros Sítios
Paravertebral Retro-orbital
Regiões Periarticulares
Medula Óssea
Intramuscular
Pericárdica
Interescapular
Intra-Abdominal
Omental
Retroperitoneal
Visceral
Abdominal
Glútea
456

8
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
C LASSIFICAÇÃO
Localização
457
O TECIDO ADIPOSO
T ECIDO ADIPOSO
Branco
Efeitos benéficos Efeitos Deletérios
Adipócitos
Leptina IL-10 Macrófagos
Adiponectina Adipsina IP10 TGF-β
FIAF Resistina IL-6 MCP1 IL-1
Vaspina RBP4 PAI1 TNF-α
Visfatina RAS
Apelina
Pré-Adipócitos
Cels do Estroma Pref-1
Omentina Inflamação
IL-8 Resistência à Insulina
Ingestão de Alimento Intolerância à Glicose
Oxidação de AGs Hipertrigliceridemia
Sensibilidade à Insulina TA Branco Aterosclerose
458

9
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
T ECIDO ADIPOSO
Marrom Neurônios e ?
Leucócitos
?
Orexina
Noradrenalina Bmp7
RA-β3 Oxr1
Peptídeos
Natriuréticos BmprII
Fgf21
Coração RPN
Fgfr
T3
Fígado
T4
Bmpr
VEGFR2
Alk7
Bmp8b
Receptor
de Irisina
VEGF
Tireóide Irisina
Sangue Músculo
459
O TECIDO ADIPOSO
CARACTERÍSTICAS FUNCIONAIS
F UNÇÕES G ERAIS
Cérebro
Fígado Coordena sinais
para a regulação da
Proteção da esteatose saciedade e do
hepática e da gasto energético
sensibilidade à insulina
Pâncreas
Coração Previne a deposição
Proteção contra a deposição de lipídeos no
de gordura intramiocárdica e pâncreas exócrino e a
disfunção dos cardiomiócitos disfunção das células β
Músculo Esquelético Rim Sistema Imunológico Endotélio Vascular

Previne a deposição Previne a Interações parácrinas entre A expansão do TAB
de lipídeos nos deposição de adipócitos e células imunes é coordenada com
miócitos lipídeos nos rins preservam a função imunológica a angiogênese
460

0
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
ADIPOCINAS L EPTINA
461
O TECIDO ADIPOSO
I NTERAÇÃO COM O SNC
462

1
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
Do TA para o SNC
463
O TECIDO ADIPOSO
Integração Hipotalâmica
Os depósitos de fibras nervosas sensoriais aferentes que inervam o tecido adiposo

branco (TAB) surgem dos gânglios da raiz dorsal (GRD) proximais à medula espinhal.
RVLM: Medula rostral ventrolateral; IML: Núcleos intermédiolaterais da medula.
464

2
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
Do SNC para o TA
465
O TECIDO ADIPOSO
CTA: Cél Tronco Adiposa

SAMs: Mácrofagos associados
a neurônios simpáticos
466

3
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
T ECIDO ADIPOSO B RANCO X B EGE /M ARROM
467
O TECIDO ADIPOSO
O TAB NA P ERDA DE P ESO
468

4
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
Perda de peso Reabastecimento

dos adipócitos
Diferencia- Remodela-
ção de pré- mento da
adipócitos MEC
Encolhido, adipócito estressado Adipócito menor, mas estável
469
O TECIDO ADIPOSO
O Adipócito Estressado
470

5
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
471
O TECIDO ADIPOSO
P ADRÃO DE ARMAZENAMENTO G ORDURAL
Fígado
Intestino
Lipólise
Remanescentes
dos Quilomícrons
Tecido
Adiposo
Quilomícron
Músculo
472

6
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
Deposição de Gordura
Armazenamento sem Comprometimento
Normal Hiperplasia Metabólico Substancial
Deposição Lipídica
Ectópica Deposição de Gordura
com Comprometimento
Armazenamento Disfunção do Metabólico Substancial
Tecido Adiposo
Prejudicial
473
O TECIDO ADIPOSO
Reguladores da Adipogênese
BMP: Proteínas morfogenéticas

ósseas
SHH: Sonic Hedgehog
474

7
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
O P APEL DAS L IPASES
A Lipase Lipoproteica
475
O TECIDO ADIPOSO
O P APEL DAS L IPASES
A Lipase Hormônios Sensível e as Perilipinas
Citoplasma
Glicerol Glicerol
AG AG
AG
AG AG
AG
AG
TAG TAG
Hipótese 1 Hipótese 2
Condição
Basal Gotícula Lipídica Condição Estimulada
476

8
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
M OBILIZAÇÃO DE T RIGLICERÍDEOS DO T ECIDO ADIPOSO
1) Glucagon se liga no
receptor
2) Ativa a AC e PKA
3) A PKA Ativa a LHS
4) A PKA fosforila as
Perilipinas
5) A CGI se solta da
perilipina e ativa a
ATGL
6) Que converte TAG em

DAG
7) Perilipina se junta
com a LHS e ativa
mais e hidrolisa DAG
em MAG
8) A MGL hidrolisa os
MAGs e os libera
477
O TECIDO ADIPOSO
A OXIDAÇÃO DE ÁCIDOS GRAXOS
O T RANSPORTE DE AG PARA M ITOCÔNDRIA
O Papel da Carnitina
Os ácidos graxos com comprimento de cadeia maior que 14 carbonos não conseguem
entrar na mitocôndria sozinhos, eles precisam ser transportados. Esse transporte
consiste em 3 passos: 1) Serem ativados a Acil-CoA Graxos, pelas Acil-CoA Sintetases;
2) A enzima CAT 1, faz o Acil-CoA doar seu grupo Acil para a carnitina, formando um
éster de ácido graxo-carnitina que aí pode atravessar a membrana interna pelo
transportador de Acil-Carnitina/Carnitina; 3) O grupo acil-graxo é “devolvido” a CoA pela
CAT 2, liberando assim Acil-CoA graxo e carnitina na matriz mitocondrial, a carnitina
retorna para o espaço intermembranas pelo mesmo transportador.
478

9
21/09/2019
DESTINOS DA ACETIL-C O A
479
O TECIDO ADIPOSO
Os Substratos Básicos – Acetil-CoA e NADPH
Os principais substratos para a
síntese dos AG são o Acetil-
CoA e NADPH. O Acetil-CoA é a
fonte da formação do esqueleto
de carbono dos AG. E o NADPH
o principal agente redutor.
O Acetil-CoA produzido na
mitocôndria não pode passar
livremente através da sua
membrana. Assim, ele é
transformado em citrato, o
citrato sai da mitocôndria,
sofre a ação da citrato-liase e
gera oxalacetato e Acetil-CoA.
O Acetil-CoA vai ser
condensado em AG.
O NADPH vem dos ciclo das

pentoses, e da oxidação do
malato.
480

0
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
Regulação da síntese dos ácidos graxos.
Nas células de vertebrados, tanto a
regulação alostérica como a modificação
covalente dependente de hormônios
influenciam o fluxo dos precursores para
a formação de malonil-CoA.
Praticamente toda a acetil-CoA utilizada

na síntese dos ácidos graxos é formada
na mitocôndria a partir da oxidação do
piruvato e do catabolismo dos esqueletos
de carbono dos aminoácidos.
O citrato, quando em alta concentração,

decorrente do estado alimentado, ativa a
Acetil-CoA-Carboxilase e desvia o Acetil-
CoA para a síntese de AG. A insulina
também a ativa.
O Glucagon e adrenalina inativam ela,

bem como o produto dos Ags, o palmitoil-
CoA.
481
O TECIDO ADIPOSO
I NSULINA E ÁCIDOS G RAXOS
482

1
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
LIPOGÊNESE E BETA OXIDAÇÂO
I NTEGRAÇÃO
Quando a dieta disponibiliza uma fonte imediata de carboidratos como combustível, a β-oxidação
dos ácidos graxos é desnecessária, sendo, portanto, desativada. Duas enzimas são essenciais na
coordenação do metabolismo dos ácidos graxos: a acetil-CoA-carboxilase (ACC), primeira enzima
na síntese dos ácidos graxos, e a carnitina-aciltransferase I, que limita o transporte de ácidos
graxos para dentro da matriz mitocondrial para a β-oxidação. Notem, que o primeiro produto
comprometido com a síntese de AG, o Malonil-CoA, inibie a CAT, impedindo as duas vias de
funcionarem plenamente juntas.
483
O TECIDO ADIPOSO
R EGULAÇÃO DA L IPÓLISE
484

2
21/09/2019
O TECIDO ADIPOSO
AS D IFERENTES T ERMOGÊNESES
485
CARACTERÍSTICAS METABÓLICAS DOS ÓRGÃOS
486

3
21/09/2019

A FUNÇÃO ENDÓCRINA DO MÚSCULO ESQUELÉTICO
487

A FUNÇÃO ENDÓCRINA DO MÚSCULO ESQUELÉTICO
488

4
21/09/2019
METABOLISMO
A DINÂMICA
METABÓLICA
Desenvolvimento Intra-uterino,
Reprogramação Epigenética
e Metabolismo
489
DESENVOLVIMENTO IU, EPIGENÉTICA E METABOLISMO

Epigenoma
Transcriptoma
Proteoma
FENÓTIPO
Ambiente Genoma
490

5
21/09/2019

MECANISMOS GERAIS DA MODIFICAÇÃO EPIGENÉTICA
491

DESENVOLVIMENTO INTRA-UTERINO
Hiperglicemia Desnutrição
Ambiente Intra-Uterino
Excesso de AGs Infecções
Programação
Desenvolvimental
Metabólica
Obesidade Hipertensão
Consequências Fenotípicas
492

6
21/09/2019

DESENVOLVIMENTO INTRA-UTERINO
493

REPROGRAMAÇÃO HIPOTALÂMICA
494

7
21/09/2019

REPROGRAMAÇÃO EPIGENÉTICA INDUZIDA PELO PAI
495

496

8
21/09/2019

497

CARACTERÍSTICAS GERAIS
498

9
21/09/2019

499
METABOLISMO
A DINÂMICA METABÒLICA
Ciclo Circadiano e Metabolismo
500

0
21/09/2019
CICLO CIRCADIANO E METABOLISMO

Relógio Central
(Melatonina, cortisol,
Fatores Externos temperatura corporal)
Fatores Internos
Exposição à luz
Hormônios
Projeções Neurais
Ingestão alimentar
Sono/Vigília
Atividade Física
Relógios Periféricos
(Respostas fisiológicas, genes relógio)
501

502

1
21/09/2019

O O SCILADOR M OLECULAR
503

O C LOCK C ENTRAL O N ÚCLEO S UPRAQUIASMÁTICO
504

2
21/09/2019

A Glândula Pineal
Melatonina
505

A Glândula Pineal Padrão de liberação de Melatonina
506

3
21/09/2019

A Glândula Pineal Mecanismo de liberação de Melatonina
507

O ALINHAMENTO CIRCADIANO
Ciclo Atividade-Descanso
Ritmos Endócrinos
Cortisol Plasmático
CGRips
Ciclo Claro-Escuro
Tempo (h)
Ritmo glicocorticoide
Ciclo Alimentação-Jejum
Relógio do Fígado Relógio do TA Relógio do ME
508

4
21/09/2019

Fígado e
Pâncreas
Obesidade Diabetes
(Per, CLOCK, (CLOCK,
BMAL1) BMAL1,
Sistema Renal Cry1/2)
Sistema
SIEG Endócrino
(BMAL1,
Sincronia
Reverb-α) Melatonina
de Glico-
e SIEG
corticoide
(Per, Cry)
(Per, Cry)
Reabsorção de Sódio
(CLOCK, Per1)
Sistema Sistema
cardiovascular Reprodutor
Pressão
Função Arterial
Clock Central Formação de
Cardíaca espermatozoides
(BMAL1, Per1,
(CLOCK) CLOCK) Sistema (BMAL1)
Disfunção Endotelial
Imune Ciclo Menstrual
(BMAL1) Imunidade NF-κB (BMAL1)
Inata (CLOCK)
(Per2, (Cry1/2)
CLOCK)
509

ALIMENTAÇÃO X J EJUM
510

5
21/09/2019

O DESALINHAMENTO CIRCADIANO
Alinhamento Circadiano Desalinhamento Circadiano
Clocks Periféricos Clocks Periféricos
Clock Central Clock Central
Radiação solar Exposição

Fatores Externos
“A luz do sol” luminosa a noite
Dormir durante Dormir durante

a noite o dia
Ingestão calórica Ingestão calórica

durante o dia durante a noite
511

512

6
21/09/2019

C ONSEQUÊNCIAS
513

REPERCUSSÕES FETAIS
514

7
21/09/2019
PANORAMA METABÓLICO GERAL
515

EM DÉFICIT ENERGÉTICO
516

8
21/09/2019

EM GANHO ENERGÉTICO
517
EIXOS HORMONAIS
EIXO HIPOTÁLAMO-
HIPÓFISE-CRESCIMENTO
DISTÚRBIOS DO CRESCIMENTO
518

9
21/09/2019
Acromegalia. As feições aumentadas características de Akhenaton, o faraó que governou o Egito

nos anos 1379-1362 a.C., sugerindo fortemente que ele sofria de acromegalia.
519
EXCESSO DE CRESCIMENTO
Excesso Primário Excesso extra-
Excesso GHRH
de GH hipofisário de GH
Crescimento Crescimento Crescimento

somático e somático e somático e
disfunção disfunção disfunção
metabólica metabólica metabólica
Tumor Pancreático
Adenoma Hipofisário
Linfoma Tumor Hipotalâmico
Carcinoma Hipofisário Iatrogênico
520

0
21/09/2019
ACROMEGALIA
➢ Acromegalia é uma doença crônica provocada por excesso de produção do
hormônio do crescimento (GH) na vida adulta, fase em que as epífises dos
ossos longos já estão fundidas.
➢ A diferença entre acromegalia e gigantismo está no momento em que a doença

se manifesta. Se esse excesso de GH for produzido na infância ou puberdade,
antes do fechamento das epífises, a doença é chamada de gigantismo. Se
depois, como já citado anteriormente, é chamada de acromegalia.
521
ACROMEGALIA
Grelina
Somatostatina GHRH
Antagonista D2
Ligantes do Receptor de
Somatostatina (SRL) SSTs
Antagonista do
receptor de GH Adenilato Ciclase
GH PLC
Canais Iônicos (Ca++)
Secreção
Antiportador Na+/H+
de GH
PTP
MAPK
Controle do crescimento
somático e disfunção
metabólica
IGF-1
Antagonista do receptor de GH
Antagonista do receptor de GH
Sítio 1 Sítio 2
Sítio 1 Sítio 2
Sem Sinalização
Genes-
Aumento Alvos
IGF-1
IGFBP-3
ALS Proliferação e
diferenciação celular Metabolismo
e crescimento linear da Glicose
522

1
21/09/2019
ACROMEGALIA
Disfunções Metabólicas
➢ Constipação
✓ Aumento da liberação de somatostatina
✓ Inibe a liberação do TSH
✓ TSH T3 e T4
✓ Diminuição da motilidade do TGI
➢ Acantose nigricans, diabetes, polidpsia e poliúria
✓ Síntese de glicose + Resistência a insulina
✓ Hiperglicemia
✓ Diurese Osmótica
✓ Aumento da liberação de Insulina
✓ Hiperinsulinismo
✓ Ativação dos receptores de IGF pela insulina (queratinócitos e fibroblastos)
➢ Prognatismo, saliência maxilar e aumento das extremidades dos membros

✓ Crescimento ósseo periosteal
✓ Crescimento em espessura
➢ Crescimento dos órgãos internos

✓ GH IGF-1 Hiperplasia e hipertrofia do tecido conjuntivo e epitelial
✓ Crescimento em espessura
523
ACROMEGALIA
9 ANOS 16 ANOS 33 ANOS 52 ANOS
524

2
21/09/2019
ACROMEGALIA
Acantose Nigricans
➢ É uma condição clínica caracterizada por manchas escuras resultantes de uma
hiperceratose (aumento da camada mais superficial da pele) e hiperpigmentação
(lesões de cor cinza e engrossadas que dão aspecto verrucoso).
525
ACROMEGALIA
Prognatismo
➢ Em antropologia e medicina, chama-se prognatismo (do grego pro, "movimento
para a frente", + gnathós "mandíbula") à proeminência dos dentes em relação ao
plano da face. Em animais com crânio o prognatismo é resultado de uma
hipotrofia óssea da maxila ou hipertrofia óssea da mandíbula - a mandíbula é
mais longa que a maxila.
526

3
21/09/2019
ACROMEGALIA
Macroglossia e aumento das extremidades
➢ É um aumento do tamanho e espessura da língua.
527
ACROMEGALIA
Sinais e Sintomas
528

4
21/09/2019
ACROMEGALIA
Comorbidades
529
G IGANTISMO
530

5
21/09/2019
G IGANTISMO
Uma Holandesa de 2,26m e 145kg
531
FALTA DE CRESCIMENTO
N ANISMO H IPOFISÁRIO 8 anos
Deficiência de GH
9 anos
532

6
21/09/2019
FALTA DE CRESCIMENTO
P IGMEUS AFRICANOS
Deficiência de IGF-1
533
ESTRESSE, HORMÔNIOS E DEPRESSÃO
534

7
21/09/2019

PATOGENIA
M ONOAMINAS
➢ Depressão é uma doença psiquiátrica, crônica e recorrente, que produz uma alteração do
humor caracterizada por uma tristeza profunda, sem fim, associada a sentimentos de dor,
amargura, desencanto, desesperança, baixa autoestima e culpa, assim como a distúrbios do
sono e do apetite.
➢ Nos anos 50, a reserpina foi introduzida para o tratamento da hipertensão e verificou-se que ela
era capaz de induzir depressão o que levou, em 1965, o surgimento da hipótese monoaminérgica
da depressão.
535

MONOAMINAS
E STADO N ORMAL M ONOAMINAS N ORMAIS
De acordo com a hipótese monoaminérgica

clássica da depressão, quando há uma
quantidade “normal” de atividade
neurotransmissora das monoaminas, não ocorre
depressão.
536

8
21/09/2019

MONOAMINAS
E STADO D EPRESSIVO D EFICIÊNCIA DE M ONOAMINAS
A hipótese monoaminérgica da depressão postula

que, se, por alguma razão, houver redução,
depleção ou disfunção da quantidade “normal” de
atividade neurotransmissora das monoaminas
pode ocorrer desenvolvimento de depressão.
537

MONOAMINAS
E STADO D EPRESSIVO S UPRARREGULAÇÃO DOS R ECEPTORES
A hipótese dos receptores monoaminérgicos para

a depressão amplia a hipótese monoaminérgica
clássica da depressão, a qual postula que a
atividade deficiente dos neurotransmissores
monoamínicos provoque suprarregulação dos
receptores pós-sinápticos de neurotransmissores
monoamínicos, levando à depressão.
538

9
21/09/2019

NEUROTROFINAS
Monoaminas
Sinaptogênese
Neuroplasticidade
Sobrevida
da célula
Neurogênese
Sinalização monoaminérgica e liberação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Segundo a hipótese neurotrófica da depressão, ela pode ser
causada pela redução da síntese de proteínas envolvidas na neurogênese e na plasticidade sináptica. O BDNF promove o crescimento e o desenvolvimento
dos neurônios imaturos, como os neurônios monoaminérgicos, amplia a sobrevida e a função dos neurônios adultos e ajuda a manter as conexões sinápticas.
Como o BDNF é importante para a sobrevida neuronal, sua presença em níveis mais baixos pode contribuir para a atrofia celular. Em alguns casos, o BDNF
em baixos níveis pode, até mesmo, causar perda celular. As monoaminas podem aumentar a disponibilidade do BDNF ao iniciar cascatas de transdução de
sinais que levam a sua liberação. Desse modo, se os níveis de monoaminas estiverem baixos, os do BDNF podem estar correspondentemente baixos. CaMK,
proteinoquinase dependente de cálcio/calmodulina; CREB, proteína de ligação ao elemento de resposta do cAMP; PKA, proteinoquinase A
539

NEUROTROFINAS
Supressão da produção de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). O

BDNF desempenha função no crescimento adequado e na manutenção dos
neurônios e conexões neuronais (à direita). Se os genes para o BDNF forem
Apoptose
desativados (à esquerda), a consequente diminuição do BDNF pode comprometer
a capacidade do cérebro de criar e manter neurônios e suas conexões. Isso talvez
leve à perda de sinapses ou, até mesmo, à apoptose de neurônios.
540

0
21/09/2019

SINTOMAS COGNITIVOS
Humor Deprimido Apatia/Perda

do interesse
Um desses
sintomas é
necessários
para o
diagnóstico
Transtornos do sono Fadiga Psicomotora
Alterações
do peso/
AGI TAÇÃO
apetite ou
Ao menos,
4 ou mais
desses
Culpa sintomas
Ideação
Suicida
Disfunção Executiva Inutilidade
541

SINTOMAS E CIRCUITOS DA DEPRESSÃO
Falta de Prazer e Energia Fadiga Psicomotora (Física)
Falta de Interesse
Falta de Concentração
Fadiga mental
CPFDL
E
T
Nac
BP
Hi
Culpa
C
Tendência Suicida COF
Inutilidade
A
H FR Psicomotor
Humor Culpa Inutilidade Fadiga (Física)

Tentativa de Suicídio Humor Sono
Correspondência entre os sintomas depressivos e os circuitos. As alterações na atividade neuronal e na eficiência do processamento da informação em cada
uma das 11 regiões cerebrais mostradas aqui podem levar a sintomas de episódio depressivo maior. A funcionalidade em cada região cerebral está associada,
teoricamente, a uma constelação diferente de sintomas. CPF, córtex pré-frontal; BP, parte basal do prosencéfalo; E, estriado; NAc, nucleus accumbens; T,
tálamo; Hi, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo; NT, centros neurotransmissores do tronco encefálico; ME, medula espinal; C, cerebelo.
542

1
21/09/2019

RESILIÊNCIA
Hiperativação
Normal
Estado Basal
Hipoativação
Trauma
emocional leve Trauma
emocional
Retirada
do trauma
Circuitos
cerebrais
Não Perturbado, Perturbado, Como foi compensado, Perturbado,

normal porém compensado normalizou porém resiliente
Sintomas
Ausência de Sintomas Ausência de Ausência de

sintomas brandos sintomas sintomas
543

SENSIBILIZAÇÃO
Hiperativação
Normal
Estado Basal
Hipoativação
Grande Trauma
(Abuso Infantil)
Progressão
Circuitos
cerebrais
Não mais perturbado,

Não Perturbado, Perturbado de uma
porém sensibilizado
normal maneira não compensada
Sintomas
Ausência de Sintomas Ausência de

sintomas Transitórios sintomas, porém
vulnerável ao estresse
544

2
21/09/2019

EVOLUÇÃO PARA DEPRESSÃO
Hiperativação
Normal
Estado Basal
Hipoativação
Trauma leve
na infância
Perturbado,
porém resiliente
Trauma
Perturbado, Emocional
porém compensado Considerável
Sem sintomas
durante vários anos
Diversos Estressores
Devido já ser resiliente, é ativado na Vida Adulta
É ativado e perturbado
normalmente pelo estresse, parcialmente pelo estresse, e se
porém se recupera em alguns dias recupera facilmente
Ausência de sintomas Depressão

depressivos na vida adulta Maior
545

ESTRESSE E FATORES NEUROTRÓFICOS
Excitotoxicidade
Estresse
Monoaminas
Fatores tróficos Estresse Estresse
ESTRESSE
Estresse infantil
Pressão familiar BNDF
Pressão acadêmica
Pressão no trabalho
Hipotálamo Gene do
Pressão
interpessoal CRH BDNF
Hipófise
Locus
Cerúleos
ACTH
Glândula Ponte
adrenal
Resposta Imune
Cortisol
Estresse e fator neurotrófico derivado do cérebro

(BDNF). Um fator passível que contribui para a
NF-κB atrofia potencial do cérebro é o impacto que o
estresse crônico pode exercer sobre o BDNF,
Cadeia de que desempenha função no crescimento
gânglios apropriado e na manutenção dos neurônios e
conexões neuronais. Durante o estresse crônico,
Sistema Imune simpáticos os genes para o BDNF podem ser desativados,
reduzindo sua produção.
Macrófago
546

3
21/09/2019

ESTRESSE E FATORES NEUROTRÓFICOS
N
E
U
R
Ô
N
I
O
P
I
R
A
M
I
D
A
L
BNDF BNDF BNDF
BNDF BNDF BNDF
H
I Monoaminas Monoaminas Monoaminas
P Glutamato Glutamato Glutamato
O CREB Outros Outros Outros
CREB
C
A
M
-
Glicocorticóide
P
A
L
Normal Depressão Depressão Tratada
547

ESTRESSE E HIPOCAMPO
N ORMAL
Eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal (HHSR). A resposta normal ao estresse envolve a ativação do hipotálamo e consequente aumento do fator de liberação da
corticotrofina (CRF), que, por sua vez, estimula a liberação do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise. O ACTH induz a liberação de
glicocorticoides pela glândula suprarrenal, que retroalimenta o hipotálamo e inibe a liberação de CRF, interrompendo a resposta ao estresse.
548

4
21/09/2019

ESTRESSE E HIPOCAMPO
N A D EPRESSÃO
Atrofia hipocampal e eixo HHSR hiperativo na depressão. Em situações de estresse crônico, a liberação excessiva de glicocorticoides pode causar, em última
análise, atrofia do hipocampo. Como o hipocampo inibe o eixo HHSR, a atrofia dessa região pode levar à ativação crônica do eixo HHSR, o que aumenta o risco
de se desenvolver doença psiquiátrica. Como o eixo HHSR é central para o processamento do estresse, é possível que novos alvos para o tratamento dos
transtornos induzidos pelo estresse residam nesse eixo. Os mecanismos que estão sendo examinados envolvem o antagonismo dos receptores de
glicocorticoides, receptores do fator de liberação da corticotrofina 1 (CRF-1) e receptores de vasopressina 1B.
549

AFETOS E NEUROTRANSMISSORES
Os sintomas da depressão relacionados com o humor podem ser caracterizados por sua expressão afetiva – isto é, se causam redução do afeto positivo
ou aumento do afeto negativo. Os sintomas relacionados com redução do afeto positivo são humor deprimido; perda de felicidade, interesse ou prazer; perda
de energia ou entusiasmo; redução da vigilância; e diminuição da autoconfiança. A redução do afeto positivo talvez esteja relacionada com a disfunção
dopaminérgica e com a disfunção noradrenérgica. Os sintomas associados ao aumento do afeto negativo são humor deprimido, culpa, aversão, medo,
ansiedade, hostilidade, irritabilidade e solidão. O aumento do afeto negativo pode estar ligado à disfunção serotoninérgica e, talvez, também à disfunção
noradrenérgica.
550

5
21/09/2019
EIXOS HORMONAIS
EIXO HIPOTÁLAMO-
HIPÓFISE-ADRENAL
DISTÚRBIOS DA ADRENAL
551
HIPERCORTISOLISMO
➢ É uma condição clínica caracterizada por altos níveis de cortisol no sangue.
Hipersecreção secundária a Hipersecreção secundária a Hipersecreção secundária a
um tumor hipotalâmico um tumor na hipófise um tumor na suprarrenal
me
Doença
de Cushing
de Cushing
rcortisolismo (End
Secund
552

6
21/09/2019
HIPERCORTISOLISMO
C LASSIFICAÇÃO
Síndrome de Cushing
➢ É uma síndrome clínica resultante de uma exposição crônica a níveis elevados de cortisol,
endógenos ou exógenos. Neste último caso, temos a Síndrome de Cushing iatrogênica.
80%
Doença de
Cushing
84%
20%
ACTH-dependente
Síndrome de
ACTH ectópico
Endógena 51%
Harvey Cushing Adenoma
Adrenal
16%
Síndromede ACTH-independente 39%
Cusching Carcinoma
Adrenal
10%
Exógena
Uso de Hiperplasia
(iatrogênica)
glicocorticoides nodular
553
HIPERCORTISOLISMO
C LASSIFICAÇÃO
Estado de Pseudo-Cushing
➢ É um estado fenotípico característico de SC, porém devido a um hipercortisolismo
resultante do aumento da secreção do hormônio liberador de corticotrofina (CRH)
hipotalâmico no contexto de um eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal hiperativado, mas sem
constituintes tumorais. Esse estado pode ser causado por um grupo heterogêneo de
doenças, incluindo alcoolismo, anorexia nervosa, obesidade visceral, depressão e
ansiedade crônica, que compartilham muitas das características clínicas e bioquímicas da
síndrome de Cushing.
Síndrome de Cushing Cíclica
➢ É uma variação rara da SC, caracterizada por episódios de hipercortisolismo, intercalados
com períodos de secreção normal de cortisol. O seu diagnóstico é complexo e exige
doseamentos laboratoriais frequentes, sendo efetuado pela identificação de 3 picos e 2
vales na produção de cortisol.
554

7
21/09/2019
SÍNDROME DE CUSHING
F ISIOPATOLOGIA
ACTH-Dependente
555
F ISIOPATOLOGIA
ACTH-Dependente
556

8
21/09/2019
F ISIOPATOLOGIA
ACTH-Independente
Carcinoma
Adenoma Adrenal
Adrenal
Androgênios Mineralocorticóide Cortisol
557
S INAIS E S INTOMAS
%
558

9
21/09/2019
SÍNDROME DE CONN (HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO)
559
FEOCROMOCITOMA
Feocromocitoma
Aumento da secreção
de dopamina sugere
malignidade do tumor
Tumor das células cromafins secretor de
catecolaminas, predominantemente
adrenalina e noradrenalina Hipertensão Sustentada
Catecolaminas aumentam demasiadademente a resistência

periférica e assim a pressão arterial
560

0
21/09/2019
FALTA DE HORMÔNIOS
I NSUFICIÊNCIA ADRENAL
Primária Secundária Terciária

Suprarrenal Hipófise Hipotálamo
Doença de Addison
•Pan-hipopituitarismo •Tto com ↑ dose
• Adrenalite Autoimune
glicocorticóide
• Isolada •Defic.isolada ACTH
• S. Poligl. Autoimune tipo I • Após cura da
• S. Poligl. Autoimune tipo II Síndrome de Cushing
• Adrenalite infecciosa
• Cancro metastático
• Hemorragia/Enfarte
• Drogas
• Causas genéticas
35 a 60/milhão
561
FALTA DE HORMÔNIOS
S INAIS E S INTOMAS
Sintomas Sinais
Dor abdominal severa Hipotensão (++ ortostática)
Náuseas/vómitos Hipoglicemia
Dor/Fraqueza muscular Desidratação
Astenia Pele morena -- ++ pregas cutâneas (+
mãos), mucosa oral
Perda de peso Aspecto emagrecido
Alterações humor/depressão Choque (crise adrenal)
Lipotímia/tonturas
562

1
21/09/2019
A BIOQUÍMICA DA MODULAÇÃO METABÓLICA
EIXOS HORMONAIS
EIXO HIPOTÁLAMO-
HIPÓFISE-TIREOIDE
DISTÚRBIOS DA TIREOIDE
563
CONSIDERAÇÕES IMPORTANTES
➢ É uma condição clínica caracterizada pelo excesso de atividade da glândula tireoide,
culminando com o excesso da secreção de HTs.
564

2
21/09/2019
HIPERTIREOIDISMO
➢ É uma condição clínica caracterizada pelo excesso de atividade da glândula tireoide,
culminando com o excesso da secreção de HTs.
565
HIPERTIREOIDISMO
D OENÇA DE G RAVES - AUTOIMUNE
566

3
21/09/2019
HIPERTIREOIDISMO
S INAIS E S INTOMAS
Sintomas: % Sintomas: %
Nervosismo 99 Aumento do apetite 65
Sudorese excessiva 91 Queixas oculares 54
Intolerância ao calor 89 Edema de retro-orbital 35
Palpitação 89 Hiperdefecação 33
Fadiga 88 Diarréia 23
Perda de peso 85 Distúrbios menstruais 20
Dispnéia 75 Anorexia 9
Fraqueza 70 Ganho ponderal 2
567
HIPERTIREOIDISMO
S INAIS E S INTOMAS
Sinais: % Sinais: %
Taquicardia 100 Alterações oculares 71
Bócio 97 Fibrilação atrial 10
Tremor 97 Ginecomastia 10
Pele quente e úmida 90 Eritema palmar 8
Sopro sobre a tireóide 77
568

4
21/09/2019
HIPERTIREOIDISMO
S INAIS E S INTOMAS
569
HIPERTIREOIDISMO
S INAIS E S INTOMAS E XOFTALMOPATIA
Normal Exoftalmopatia de Graves
570

5
21/09/2019
HIPERTIREOIDISMO
571
HIPERTIREOIDISMO
Fisiopatologia
Antígenos comuns à Diferenciação e atividade

tireoide e músculos dos dos Fibroblastos
olhos
Aumento do Volume
Infiltração por linfócitos T
Produção de Citocinas
Produção de Glicosaminaglicanos
Edema Retro-orbital
Hipertrofia musc extra-ocular EXOFTALMOPATIA
572

6
21/09/2019
HIPERTIREOIDISMO
573
HIPOTIREOIDISMO
➢ É uma condição clínica caracterizada pela diminuição da atividade da glândula
tireoide, culminando com a diminuição da secreção de HTs.
574

7
21/09/2019
HIPOTIREOIDISMO
T IREOIDITE DE H ASHIMOTO - AUTOIMUNE
575
HIPOTIREOIDISMO
S INAIS E S INTOMAS
Sintomas Sinais
Cansaço, fraqueza Pele seca e áspera
Queda de pêlos Extremidades frias
Sensação de frio Mixedema
Bradpsiquismo Alopécia
Constipação Bradicardia
intestinal Demora no relaxamento dos
Ganho ponderal reflexos tendinosos
Inapetência Sd. Túnel do carpo
Dispnéia Derrames cavitários e
Voz rouca articulares
Menorragia- Rigidez muscular
amenorréia
Parestesias
Deficiência auditiva
576

8
21/09/2019
HIPOTIREOIDISMO
S INAIS E S INTOMAS
577
BÓCIO
➢ Bócio é o termo médico que caracteriza o aumento de volume da glândula tireóidea.
C LASSIFICAÇÃO
FORMA
DIFUSO UNINODULAR MULTINODULAR
F UNCIONAL
PIDEMIOLOGI
TÓXICO
NDÊMICO ATÓXICO
SPORÀDIC
Carência deHormonal
Hipersecreção Iodo Causas
Secreção variadas
Hormonal Normal
578

9
21/09/2019
BÓCIO
P ATOGENIA
579
BÓCIO
580

0
21/09/2019
CRETINISMO
➢ Hipotireoidismo congênito
➢ Ausência dos HTs no período neonatal
❑ SINAIS E SINTOMAS
➢ Baixa estatura
➢ Obesidade
➢ Pernas mal formadas
➢ Abdômen proeminente
➢ Nariz achatado
➢ Mandíbula hipoplásica
➢ Retardo mental
➢ Retardo do desenvolvimento ósseo
➢ Puberdade retardada
➢ Fraqueza muscular
581
582

1
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
583
DIABETES MELLITUS
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
D EFINIÇÃO
➢ É uma síndrome clínica, de etiologia múltipla, caracterizada por uma desordem
metabólica que resulta em níveis elevados de glicose no sangue.
C LASSIFICAÇÃO
Tipos
Tipo I Tipo II Gestacional Específica
Defeitos Genéticos das

Células β Pancreáticas
1a 1b Defeitos Genéticos na
Ação da Insulina
Diabetes Neonatal
Doenças do
Pâncreas Exócrino
Endocrinopatias
Acromegalia/Gigantismo Iatrogênica
Síndrome de Cushing
Infecções
Feocromocitoma
Hipertireoidismo Síndromes Genéticas
Glucagonoma
Diversas
584

2
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
C LASSIFICAÇÃO
➢ Diabetes Mellitus é o termo diagnóstico para um grupo de doenças caracterizadas pela
homeostase anormal da glicose, que resulta na sua elevação sanguínea cronicamente.
➢ Tipo 1: Resultante da Falha da produção de insulina. Corresponde de 5% a 10% dos

pacientes com diabetes. Se essa falha se der por conta de um processo auto-imune, é
o tipo 1A, se não tiver causa definida, for idiopática, é o tipo 1B.
➢ Tipo 2: Resultante da combinação entre resistência à insulina, insuficiência relativa

desse hormônio e outros distúrbios metabólicos da homeostase dos carboidratos.
Abrange a grande maioria dos diabéticos.
➢ Gestacional: Desenvolve-se durante a gravidez, acometendo cerca de 4% das

gestantes.
➢ Específica: Resultante de uma falha específica ou de uma condição específica.
585
DIABETES MELLITUS
A E PIDEMIA DE D IABETES
2000 (milhões) 2010 (milhões)
84.5
26.5
14.2
132.3
32.9
17.5
+57%
+24%
+23%
9.4
14.1
+50%
15.6 1.0
22.5 1.3
+44% +33%
TOTAIS
2000 : 170 milhões
2010 : 285 milhões
Aumento de 46%
Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001 Projeções para 2030: 550 milhões
586

3
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
A E PIDEMIA DE D IABETES
➢Aumento no impacto econômico relativo aos custos à saúde pública.
❑ Hospitalizações
❑ Invalidez
❑ Absenteísmo
❑ Hemodiálise
❑ Cirurgias
❑ Morte prematura
➢Custos médicos atribuídos ao diabetes, em 2015 (Brasil)
❑ Tratamento do diabetes: 57 bilhões de dólares (190 bilhões de reais)

❑ Estimativa para 2030: 97 bilhões de dólares (406 bilhões de reais)
➢Projeção de gastos para os EUA em 2030: 631 bilhões de dólares

➢Estimativa mundial de gastos em 2030: 2,5 Trilhões de dólares
587
DIABETES MELLITUS
P ROGRESSÃO E D ESENVOLVIMENTO DA D OENÇA
588

4
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
P RINCIPAIS C AUSAS DE M ORTE EM D IABÉTICOS
Pneumonia 4%
Infecções 5%
Outras 13%
Diabetes 13%
Doença
Coronariana
Isquêmica 40%
DCV 65%
Outra doença
Cardíaca 15%
Doença Cerebro-
vascular 10%
589
DIABETES MELLITUS
S ENSIBILIDADE À I NSULINA
➢ A Sensibilidade à insulina (SI) é um parâmetro quantificável, medido como a
quantidade de glicose depurada do sangue em resposta a uma concentração de
insulina. Trata-se de um termo relativo, visto que existe uma variabilidade inerente da
SI entre células, tecidos e indivíduos. A SI é afetada por muitos fatores, incluindo
idade, peso, atividade física, doença, medicamentos e ciclo circadiano.
Sensibilidade à Insulina
Afetada por:
Idade Medicamentos
Peso Doença
Atividade Ciclo
Física Circadiano
590

5
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
R ESISTÊNCIA À I NSULINA
➢ É a incapacidade da insulina em quantidades normais de produzir a resposta esperada.
Ou seja é um estado de sensibilidade reduzida dos tecidos responsivos à ela.
Causada por:
Alterações Genéticas Alterações Epigenéticas
Mutações Mutações a jusante Alterações nos componentes

no receptor ao receptor da Via de Sinalização
Alterações na
Ativação de Alterações na
Ativação de expressão de
serina/treonina fosforilação fosfatases
quinases subunidades
de proteínas
ou proteínas
Receptor IRSs
GLUT4 p85 da PI3K IRSs
591
DIABETES MELLITUS
Alterações Epigenéticas
Causadas por:
Disfunção Imunológica Excesso de Nutrientes
JNK1 IKKβ NF-κB mTOR

p70 S6k1 PKC-θ
Fosforilação em
resíduos de
Serina
Receptor IRSs
592

6
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
O C OMPONENTE G ENÉTICO
A Apresentação de Antígeno
593
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
Risco Baixo
Sem Parentes de Primeiro Grau com DM1 e (+) para HLA protetivo 0,01 %
Sem Parentes de Primeiro Grau com DM1 0,4 %
Com Parentes de Primeiro Grau com DM1 e (+) para HLA protetivo 0,3 %
Risco Intermediário
Com Parentes de Primeiro Grau com DM1 e (+) para HLA de risco 4%
Um Parente de Primeiro Grau com DM1 5%
Com o Pai com DM1 3%
Com a Mãe com DM1 5%
Com um Irmão com DM1 8%
594

7
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
Risco Alto
Com um Parente de Primeiro Grau com DM1 e (+) para HLA de risco 10-20 %
Com vários Parentes de Primeiro Grau com DM1 20-25 %
Com Parentes de Primeiro Grau com DM1 e (+) para HLA protetivo 0,3 %
Risco Altíssimo
Com vários Parentes de Primeiro Grau com DM1 e (+) para HLA de risco 50 %
Com Irmãos com DM1 e (+) para HLA de risco 30-70 %
Com um irmão gêmeo idêntico com DM1 30-70 %
595
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
P ATOGENIA A L ESÃO DAS C ÉLULAS B ETA
Modelos de Lesão
Superantígenos Virais com
Mimetismo Molecular Mimetismo de Célula β
Molécula Receptor de Receptor de Molécula
HLA Classe I Célula T Célula T HLA Classe I
Célula β
Linfócito T Infectada
Antígeno Viral Citotóxico (CD8+) Linfócito T
Célula Infectada (Mimetismo antigênico Citotóxico (CD8+) Resposta imune ao vírus
molecular da célula β) com tropismo pela célula β
Vírus Dano Vírus
Antígeno Dano Antígeno
da célula β Viral
Dano
Molécula
Célula β Molécula HLA
HLA Classe II Célula β Infectada
Pancreática Classe II Macrófago
Macrófago
Receptor de
Citocinas Célula T
Linfócitos T Linfócitos B Linfócitos B Linfócitos T

CD4+ Ativados CD4+ Ativados
Auto anticorpos Auto anticorpos antivirais
Anti-Células β e Anti-Células β
596

8
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
Papel dos Linfócitos Tregs
Linfonodo Pancreático
Linfócitos T TCR HLA Classe II
CD
Naive CD28 CD80/86
Timo
Autoantígenos
Linfócitos T
CD4+ Ativados
IL-10
TGFβ IL-12
Linfonodo Pancreático
IL2
+ Ilhotas Pancreáticas
nTreg Citocinas
CD4+ CD25+ Anti-inflamatórias
Foxp3+ iTreg Th2
Teff Citocinas
CD4+ CD25+ Crosstalk Treg/Teff Th17 Pró-inflamatórias
CD4+
Foxp3+ Th1
IL-10 IL-2 IL-2
TGFβ TNFα TNFα
IL-10
TGFβ IFNγ
FasL
Ilhotas Pancreáticas
Granzima
Perforina
Linfócitos T CD8+ Disfunção e Destruição
Citotóxicos + Macrófagos IL-1β das Células β
TNFα
IFNγ
Insulite
597
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
Papel dos Auto-Anticorpos
598

9
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
P ATOGENIA A L ESÃO DAS C ÉLULAS B ETA A infecção dependente de CAR de células
β com um enterovírus (1) resulta em
O Papel da Infecção Viral estruturas de RNA enteroviral de cadeia
dupla. O IFIH1 liga-se ao RNA enteroviral
de cadeia dupla e recruta uma proteína
MAVS ligada à mitocôndria (2). O MAVS
1
ativa o fator de transcrição IRF3 (3), que
desencadeia a transcrição de IFN-α e IFN-
β (4). O MAVS também ativa o fator de
transcrição NF-κB (5), que por sua vez
4 desencadeia a transcrição de citocinas
3 inflamatórias CCL-2, CCL-5, CXCL-10 e IL-
15 (6). O IFN-α e o IFN-β são produzidos e
2 se ligam ao seu receptor específico (7). A
via de transcrição do receptor de IFN-α e
6
5 IFN-β ativa a transcrição de IFIH1 (8) e,
consequentemente, a produção da
proteína IFIH1 (9). As proteínas CCL-2,
9 8 CCL-5 e CXCL-10 são quimiocinas
quimioatrativas. A IL-15 ativa as células T
e a função citolítica das células natural
7 killer. Essas citocinas recrutam linfócitos,
monócitos e células dendríticas (10), que
11 contribuem para um estado inflamatório
que leva à ruptura das células β por
células T citotóxicas e células natural
killer (11) . Abreviações: CAR, receptor de
coxsackievirus e adenovirus; IFN,
10 interferon; IRF3, fator 3 regulador do
interferon; MAVS, proteína antiviral
sinalizadora mitocondrial; NF-kB, fator
nuclear kappa B; Célula NK, célula natural
killer.
599
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
O Papel da Infecção Viral
Vírus relacionados com o DM1
Coxsackie B Hepatite
Rubéola Mononucleose
Infecciosa
Caxumba
Citomegalovírus
600

0
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
O Papel do Excesso de Substratos
Hipersecreção de insulina
para compensar a
Insulina
resistência à insulina1,2
Glicotoxicidade2 Lipotoxicidade3
Hiperglicemia Pancreas Hiperlipidemia

Crônica (AGL)
Disfunção das
Células Beta 1Boden
2Kaiser
G & Shulman GI. Eur J Clin Invest 2002; 32:14–23.
N, et al. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16:5–22.
3Finegood DT & Topp B. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl. 1):S20–S27.
601
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
O Papel do Excesso de Substratos Mecanismo
602

1
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
O Papel da Microbiota
DISBIOSE Autoimunidade
Microbiota
AGCC: Ácidos Graxos de Cadeia Curta

Macrófagos M1 Linfócitos T
Pró-inflamatórios Autorreativos CRAMP: Peptídeo antimicrobiano relacionado à
catelicidina
IL12
EGFR: Receptor do Fator de Crescimento
AGCC CRAMP Epidérmico
CD
TNFα Bactérias intestinais específicas produzem os
AGCCs, sobretudo durante a fermentação de
fibras alimentares. Esses atuando em seus
receptores (acoplados a proteína G) nas ilhotas,
induzem a produção de CRAMPs. Os CRAMPs
NORMAL tem o potencial de indução de um fenótipo
antinflamatório (e regulador) dos macrófagos e
TGFβ células dendríticas capazes de ativarem os
linfócitos T regulatórios. Estes, impedem o
AGCC TGFβ processo inflamatório nas ilhotas, assim,
CRAMP
qualquer processo que altere o perfil e o
EGFR RA
metabolismo das bactérias intestinais pode ter
Macrófagos M2c CD Linfócitos T amplo impacto na imunidade das ilhotas,
Regulatórios Regulatórios levando a formação de linfócitos T reativos
contra ela, mobilizando a imunidade inata,
humoral e celular para causar lesão. A dieta
Microbiota desempenha um papel crucial na produção de
AGCCs no intestino, moldando a composição
Tolerância da microbiota.
603
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
Modelo Integrado
2 5
4
3 6 9
10 8
11
12
604

2
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
Resumo Pâncreas
Genes do HLA II
Auto-anticorpos
LT Auto-reativos
Polimorfismos Genéticos Disfunções Imunológicas
Fatores Endógenos
Enterovírus Fast-Food Medicamentos

Toxinas
Destruição das células beta

das Ilhotas Pancreáticas
Infecções Virais Nutrição Inadequada Outros
Fatores Ambientais Diabetes Tipo Ia
605
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
As Ilhotas Inflamadas A Insulite
➢ Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e
persiste por semanas ou meses antes que uma destruição significativa das células
beta ocorra.
Fagócitos
Mononucleares
No curso da insulite os macrófagos e células T ativadas secretam mediadores solúveis (citocinas, óxido
nítrico, radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuem para a disfunção e morte da célula
beta.
606

3
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
O Ataque Imune as Ilhotas
Diabetes Mellitus Tipo

1A ao Diagnóstico 5 Anos Após Diagnóstico
Células Beta
Insulina
607
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
A Morte das Células Beta
Pâncreas Normal
Células
Acinares
Ilhotas
Pancreáticas
Pâncreas no Diabetes tipo I
608

4
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
A Morte das Células Beta
Célula β: “Linfócito T Citotóxico, fui infectada por um
vírus, toma aqui um antígeno viral para você me ajudar.”
Linfócito TC CD8+: “Obrigado por me apresentar esse
antígeno, vou resolver a situação”
Linfócito TC CD8+: “Iniciando procedimento de sacrifício
da célula β infectada pelo vírus”
Célula β:
609
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
A H ISTÓRIA N ATURAL DA D OENÇA
Modelo Tradicional
Liberação de Insulina Normal Perda Progressiva da Liberação de Insulina
Glicose Sanguínea Normal Glicose Progressivamente Aumentada
Evento Intolerância á Glicose
Precipitante
Ambiental
Massa de Células β
Anormalidades Imunológicas Evidentes
ICA
IAA
GADA
Predisposição
Genética
Pré-Diabetes
Precoce
Pré-Diabetes
Tardia Diabetes Evidente
Tempo
610

5
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO I
A H ISTÓRIA N ATURAL DA D OENÇA
Modelo Moderno
Disfunção Imunológica Progressiva
Gatilhos e Interferentes Ambientais
Liberação de Insulina Normal Perda Progressiva da Liberação de Insulina
Perda do RIPF (TTGIV)
Glicose Sanguínea Normal Anormal Intolerância à Glicose
Massa de Células β
Pré-Diabetes Diabetes
ICA Ausência de
Peptídeo C
IAA
Interações entre GADA
importantes
genes de
susceptibilidade Células β com
e resistência sensibilidade
variável à insulite
por lesão
Diabetes Evidente
Tempo
611
NÃO FORCE CONSTATEMENTE SEU PÂNCREAS
612

6
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
P ADRÃO DE R ESPOSTA À I NSULINA
➢ Mais de 80% dos pacientes que evoluem para diabetes tipo 2 são resistentes à insulina.
Sensível à insulina; baixa

secreção de insulina (16%)
Resistente à insulina;
Sensível à insulina; boa
baixa secreção de
insulina (54%)
83%
Resistente à insulina; boa
Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.
613
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
H IPERGLICEMIA C RÔNICA Encéfalo
Músculo Fígado
Saciedade
Captação de Glicose Gliconeogênese
Secreção de GH
Resistência à Insulina Glicogenólise
Tecido Adiposo Resistência à Insulina
Resistência à Leptina
Pâncreas
Hiperglicemia
Captação de Glicose
Secreção de Glucagon
AGL
Adiponectina Disfunção Imunológica
Sensibilidade à Glicose
TNF-α, IL-6 e
Resistina Rim Adrenal Intestino
Inflamação Gliconeogênese
Reabsorção de Secreção de Secreção
Glicose Glicocorticóides de GLP-1
Resistência à Insulina Resistência à Insulina Disbiose
614

7
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
H IPERGLICEMIA C RÔNICA
Estresse Oxidativo, UCPs e a Secreção de Insulina
Normoglicemia
615
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Hiperglicemia
616

8
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Alteração da Sensibilidade da Célula Beta à glicose
Excesso de calorias
Alta produção de EROs
Disfunção da produção
de ATP mitocondrial
Uma menor produção de ATP

a uma dada carga de glicose
Uma menor secreção de insulina

a uma dada carga de glicose
Uma menor sensibilidade à

glicose pela célula beta
617
DIABETES MELLITUS
➢ É a incapacidade da insulina em quantidades normais de produzir a resposta esperada.
Ou seja é um estado de sensibilidade reduzida dos tecidos responsivos à ela.
Causada por:
Alterações Genéticas Alterações Epigenéticas
Mutações Mutações a jusante Alterações nos componentes

no receptor ao receptor da Via de Sinalização
Alterações na
Ativação de Alterações na
Ativação de expressão de
serina/treonina fosforilação fosfatases
quinases subunidades
de proteínas
ou proteínas
Receptor IRSs
GLUT4 p85 da PI3K IRSs
618

9
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
M ECANISMOS DE R ESISTÊNCIA À I NSULINA
As Vias Inflamatórias
pY pY
pY pY
SOCS1,3 pY pY PTP1B
pY pY
ERK
IRSs
AMPK
NO
β-Oxidação DAG PKC p110 p85
PI3K
PIP2 PIP3
ROS
PTEN PP2A
SHIP2
Mitocôndria Citocinas
P
IκBα JNK Akt
IKK AP1
p50 p65
Citocinas P AP1
NF-κB p50 p65 mTOR
Fosforilação em
Serina do IRS
Estresse Estresse
do RE do RE
p70S6K
Genes
Pró-Inflamatórios
619
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Excesso de Ácidos Graxos
620

0
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Excesso de Ácidos Graxos e Inflamação
621
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Resistina
622

1
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
A RI no Músculo Esquelético
Estado Sensível à Insulina
623
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Estado Resistente à Insulina
624

2
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
A Hipótese de Randle
625
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
O Achado Experimental
626

3
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
A RI no Encéfalo
Secreção de
Citocinas
Down-regulation da expressão gênica do IRS1, Fosforilação do

p85, PI3K, AKT e GLUT4 e apoptose das células-β IRS em serina
Inibição da fosforilação do IRS1/2
pela insulina (inibição da via)
Colesterol Fosfolipídeos
627
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
A RI, Neuroinflamação e o Comportamento Alimentar
628

4
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
S ENSIBILIZAÇÃO À I NSULINA
PPAR
629
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
AMPK
630

5
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
SIRT1
631
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
Lipídeos como Moléculas Sinalizadoras
FAHFA: Ésteres de ácidos graxos ramificados de ácidos
graxos hidroxilados.
SFA: Ácidos Graxos Saturados
PUFA: Ácidos Polinsaturados
632

6
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
S ECRETAGOGOS DA I NSULINA
As Incretinas
Secreção
de Insulina
Apoptose
Proliferação de células β Apoptose
Diferenciação de células β Proliferação de células β
Diferenciação de células β
Glicose
Apoptose
633
DIABETES MELLITUS
DIABETES TIPO II
P ROGRESSÃO
634

7
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
COMPLICAÇÕES CLÍNICAS
➢ São os desfechos clínicos danosos resultantes da exposição crônica a disfunção
metabólica causada pelo diabetes.
Disfunções Metabólicas Base
Falta de Resistência
Insulina à Insulina
Hiperglicemia Hiperglicemia
Hiperinsulinemia
Hiperinsulinemia
Exógena
Complicações
Clínicas
do Diabetes
635
DIABETES MELLITUS
M ECANISMOS DAS L ESÕES D IABÉTICAS
A Toxicidade da Hiperglicemia – A Glicotoxicidade
Glicose
Neuropatia
Formação
Via
de AGEs Hexosamina
Disfunção
Celular Stress ROS
Oxidativo
ROS Dano
Vascular Nefropatia
Dano
Celular
Retinopatia
As Diferentes Complicações se originam de um limitado número de gatilhos perturbando um limitado
número de vias metabólicas
636

8
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
A Via dos Polióis
637
DIABETES MELLITUS
Os Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs)
638

9
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
A Ativação da Via DAG-PKC
639
DIABETES MELLITUS
A Toxicidade da Hipertrigliceridemia – A Lipotoxicidade
640

0
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
ATEROSCLEROSE Início
Vaso Normal
Crescimento Rompimento
641
DIABETES MELLITUS
R ESISTÊNCIA À I NSULINA E ATEROSCLEROSE
Hiperglicemia
Dislipidemia
Hipertensão
RI Disfunção Endotelial
Hipercoagulabilidade
Aterosclerose
Inflamação
642

1
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
R ESISTÊNCIA À I NSULINA E ATEROSCLEROSE
A Gênese da Angiopatia Diabética
Grau I Grau II Grau III Grau IV Grau V Grau VI
Células Linha gordurosa Linha gordurosa Núcleo lipídico Núcleo lipídico Placa
espumosas extracelular de placa aterosclerótica
aterosclerótica complicada
envolvido na (Rotura da placa,
fibrose trombose,
hemorragia)
Desenvolvimento da •Crescimento da placa

•Acúmulo de lípides Intra- e Extracelular
fibrose que circunda •Aterotrombose
•Formação de núcleo lipídico •Rotura da placa
o núcleo lipídico
Assintomático Eventos Clínicos eventuais
643
DIABETES MELLITUS
I NSULINA E V ASOS S ANGUÍNEOS
Sinalização da Insulina no Tecido Vascular
644

2
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
Ações da Insulina no Tecido Vascular
645
DIABETES MELLITUS
Resistência Seletiva à Insulina em Células Endoteliais
646

3
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
R ESISTÊNCIA À I NSULINA E C ÂNCER
Proliferação, Crescimento e Sobrevivência Celular
A resistência à insulina, quando ainda compensada Insulina
pelo pâncreas, leva a um estado de
hiperinsulinemia, e esta, promove ativação
excessiva de seu receptor em certos tipos celulares Receptor tirosina-quinase
p21Ras mSos
P P
Grb2 IRS TK TK IRS
P
Raf Shc P P
MEK P P85α P P85

PI3K
P110
MAPK
Aumento do crescimento, Akt

proliferação e sobrevivência celular
647
DIABETES MELLITUS
Fatores de Crescimento e Hiperinsulinemia
Fator de Crescimento Insulina
Receptor do Fator Receptor

de Crescimento de Insulina
Farnesil Transferase
Sinalização Farnesil
da MAPK
Aumento do
crescimento, proliferação
e sobrevivência celular
648

4
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
Inflamação, Resistência à Insulina e Proliferação Celular
Macrófagos Citocinas
Ativados
Receptor
de TNF Receptor
Receptor Toll-Like
de Insulina (TLR)
INFLAMAÇÃO
Resistência
à Insulina
Dano ao
DNA
Macrófagos
ROS Proliferação e
Ativados
Sobrevivência Celular
649
DIABETES MELLITUS
Obesidade, Inflamação, Resistência à Insulina e Câncer
Ácidos Graxos
Não-esterificados
Competição de Citocinas OBESIDADE

substrato com a glicose
Receptor
Receptor
de TNF
Receptor Toll-Like
de Insulina (TLR)
Aromatase
Estradiol
Leptina
Resistência Adiponectina
à Insulina
Proliferação e Sobrevivência Celular

650

5
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
Obesidade, Resistência à Insulina e Proliferação Celular
Citocinas
OBESIDADE
INFLAMAÇÃO
Receptor
de TNF Receptor
Receptor
Toll-Like
de Insulina Aromatase
(TLR)
Estradiol
Leptina
Adiponectina
Resistência
à Insulina
ROS
SHBG
Catalase Dano ao Proliferação e

INFLAMAÇÃO DNA
Sobrevivência Celular
651
DIABETES MELLITUS
A N EUROPATIA D IABÉTICA
➢ Aos 20 anos de evolução da diabetes a neuropatia atinge > 40% doentes.
AUTÓNOMA (FIBRAS AMIELÍNICAS)

(Atingidas em primeiro lugar)
NEUROPATIA
SOMÁTICA OU SENSITIVO-MOTORA
(FIBRAS MIELÍNICAS)
HIPERGLICEMIA
• VIA DOS POLIÓIS ( ATPase)

• FORMAÇÃO DE AGE’s DEGENERARAÇÃO
• ACUMULAÇÃO DE RADICAIS LIVRES DAS FIBRAS
• FACTORES IMUNOLÓGICOS (?) NERVOSAS
652

6
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
A D ISFUNÇÃO I MUNOLÓGICA
653
DIABETES MELLITUS
A Ú LCERA P LANTAR
DIABETES
HAS
MELLITUS DISLIPIDEMIA
TABAGISMO
NEUROPATIA
DOENÇA
SOMÁTICA AUTONÔMICA VASCULAR
Problemas
ortopédicos AUTO-SIMPATICECTOMIA PERIFÉRICA
Perda da Dor
e da •  Suor • Alterações de fluxo
Aumento
Propriocepção • Pele seca • Distensão venosa
de Isquemia do Pé
Pressões • Fissuras • Pé quente
Perda de
Massa muscular
Calçado inadequado, não adesão CALOSIDADE

ao tratamento, negligência,
inadvertência, educação terapêutica
ÚLCERA
precária (pacientes e profissionais)
654

7
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
O P É D IABÉTICO
655
DIABETES MELLITUS
A R ETINOPATIA D IABÉTICA
656

8
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
A N EFROPATIA D IABÉTICA
657
DIABETES MELLITUS
658

9
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
659
DIABETES MELLITUS
Mudança Hemodinâmica/SRAA Hiperglicemia

Hipertensão Via dos Via da Via da Estresse Produtos finais de
Hipóxia (glomerular) Poliois Hexosamina PKC Oxidativo glicação avançada
Inflamação Fibrose Apoptose
Nefropatia Diabética
660

0
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
661
DIABETES MELLITUS
C ETOACIDOSE D IABÉTICA (CAD)
➢ É uma complicação metabólica aguda do Diabetes Mellitus (DM) caracterizada por
hiperglicemia, acidemia metabólica, desidratação e hipercetonemia, na vigência de
deficiência profunda de insulina. Acomete principalmente pacientes com DM tipo 1
(DM1).
Hiper
glicemia Acidose
CAD
Cetose
662

1
21/09/2019
DIABETES MELLITUS
R ESUMO
663
DIABETES MELLITUS
ALTERAÇÕES M ETABÓLICAS
664

2
21/09/2019
REGULAÇÃO DA
COMPOSIÇÃO
CORPORAL
665
REGULAÇÃO DA COMPOSIÇÃO CORPORAL

EQUILÍBRIO ENÉRGETICO
B ALANÇO
Ingesta Gasto
Energética Energético
666

3
21/09/2019

B ALANÇO
Ingesta Energética > Gasto Energético Ingesta Energética < Gasto Energético
Aumento do Peso Redução do Peso
667

R EPOSIÇÃO E M OBILIZAÇÃO DAS R ESERVAS DE E NERGIA
Anabolismo durante o Catabolismo durante

estado pós-absortivo agudo o estado de Jejum
668

4
21/09/2019

HOMEOSTASE DO CONTROLE DO PESO CORPORAL
Período de Jejum Período de Alimentação Forçada
Ingestão > gasto

Ingestão = gasto (Obesidade)
(Normal)
500
Peso Corporal (g)
400
Hipótese Glicostática
300 Ingestão < gasto Hipótese Lipostática
(Inanição)
200
0 30 60 90 120 150 180
Tempo (Dias)
669

H IPÓTESE G LICOSTÁTICA
(Alteração Percentual)
Glicemia
Tempo (Minutos)
A teoria glicostática é verdadeira apenas como mecanismo de emergência para situações de grande carência
nutricional. Dentre as evidências que a sustentam está o experimento simples realizado em ratos, através do qual se
verificou a queda da glicemia minutos antes do início do comportamento de ingestão alimentar dos animais.
670

5
21/09/2019

H IPÓTESE L IPOSTÁTICA
Camundongo Normal Camundongo ob/ob Parabiose
671

Leptina (-/-)
Leptina (+/-)
Avaliação do peso corporal durante Normal (+/+)
18 semanas para ratos machos
leptina (- / -), (+/–) e (+/+).
No animal nocaute -/- leptina (linha

vermelha), a ausência de leptina
Peso (Gramas)
resulta em um apetite
descontrolado, que por 18 semanas
leva à obesidade e a um
metabolismo intermediário anormal.
Nos animais heterozigotos (+/-)

animais (linha azul) e tipo selvagem
(+/+) (linha marrom), há uma
redução acentuada da obesidade
devido à presença de leptina. Estes
animais geneticamente manipulados
têm sido úteis no estudo do diabetes,
aterosclerose e hipertensão arterial
associados a níveis elevados de
colesterol no soro.
Idade (Semanas)
672

6
21/09/2019

Rato Nocaute Rato

para Leptina Normal
673

A teoria lipostática diz que existe

algum tipo de sinalização entre as
reservas de lipídeos e o
comportamento alimentar.
Deficiência Reposição
de Leptina com Leptina
5 Anos 9 Anos
674

7
21/09/2019

REGULAÇÃO DO COMPORTAMENTO ALIMENTAR
C ONCEITOS
Fome
➢ Forte desejo por alimento, que está associado a diversas sensações objetivas.
Apetite
➢ Leve desejo por alimento, mas não qualquer alimento, por certos tipos de alimentos.
Saciação
➢ É o processo que resulta na suspensão da alimentação, ou término de uma refeição,
por motivos relacionados com a sensação de plenitude gástrica.
Saciedade
➢ É o período de tempo entre as refeições que não há ingestão de alimentos, por motivo
principal de ausência de fome. Seu início se da na decorrência da sensação de
saciação, e seu término, em consequência da sensação de fome.
➢ A saciedade está intimamente relacionada com o tipo de alimento ingerido. Quando

se trata de alimentos sólidos, segue-se a seguinte hierarquia sacietógena: proteína >
carboidratos > lipídios.
675

A REGULAÇÃO DO COMPORTAMENTO ALIMENTAR
O que eu DEVO comer X O que eu GOSTO de comer
676

8
21/09/2019

P ANORAMA G ERAL
Preferências
e Aversões
Aprendidas
Fatores Influências
Hedônicos Culturais
Influências APETITE Influências

Farmacológicas “O que eu quero comer?” Ambientais
Especificidade
Influências
a um ou +
Metabólicas
Nutriente (s)
Variações
Fisiológicas
Influências
Patológicas
677

H IPOTÁLAMO O G RANDE S ENSOR H OMEOSTÁTICO DO M ETABOLISMO
678

9
21/09/2019

Conexões
Devido à sua participação em

múltiplas funções, o hipotálamo
recebe conexões aferentes de muitas
regiões neurais (representadas em
marrom claro), e projeta eferentes
para várias outras (em azul).
679

A INTEGRAÇÃO DA SINALIZAÇÃO ALIMENTAR
Síndrome Hipotalâmica Lateral

Hipofagia Animal Anoréxico
Normal
Lesões do
Hipotálamo Lesões do
Lateral Hipotálamo
Centro Ventromedial
Hipotalâmico Centro
da Fome Hipotalâmico Síndrome Hipotalâmica Ventromedial
da Saciedade
Hiperfagia Animal Obeso
680

0
21/09/2019

Núcleo Arqueado
Terceiro Ventrículo
Núcleo
Paraventricular
Hipotálamo
Hipotálamo Lateral
Núcleo
Arqueado
O Núcleo Arqueado do Hipotálamo é o grande sensor dos mediadores periféricos metabólicos e

endócrinos, sendo assim o transdutor inicial das informações do estado nutricional do organismo.
681

Interações
Área Área
Medial Lateral
682

1
21/09/2019

A REGULAÇÃO À CURTO PRAZO
➢ É a regulação que determina o início e o término da refeição.
Um modelo hipotético para a regulação à curto prazo do

comportamento alimentar. O gráfico mostra uma possível forma
de regular o consumo de alimento por meio de sinais de saciedade,
os quais surgem em resposta à ingestão de alimentos. Quando os
sinais de saciedade estão elevados, o consumo de alimento é
inibido. Quando os sinais de saciedade caem para zero, a inibição
desaparece, e prevalece o consumo de alimento.
683

O QUE NOS FAZ

SENTIR O GOSTO
DO QUE COMEMOS??
684

2
21/09/2019

O C OMPONENTE S ENSORIAL A S INALIZAÇÃO DA L ÍNGUA
As Papilas Gustativas
A cavidade orofaríngea (A) é o órgão d
gustação. Nela, a estrutura mai
importante é a língua, que possui grand
número de papilas gustatórias de tipo
diferentes. Cada papila apresent
numerosos botões (B) onde se concentram
os quimiorreceptores em posiçã
estratégica para captar os gustantes. N
botão gustatório (C) ficam não apenas o
receptores mas também outras células e a
fibras aferentes que conduzem
informação para o SNC.
685

Os Receptores Sensoriais
Umami Doce Amargo Salgado Azedo/Ácido e Alcalino
T1R1 + T1R3 T1R2 + T1R3 ~ 30 T2Rs ENaC PKD2L1 CA IV

L-Glutamato Açúcares Cicloheximida Baixa [NaCl] Ácidos Bases
L-aminoácidos Sacarose (mT2R5) Sais de sódio Ácido Cítrico Carbonato
Glicina Frutose Ácido Tartárico Baixa [H+]
L-AP4 Glicose Denatônio HCL
(mT2R8, hT2R4) H+
Potenciadores Adoçantes
de nucleotídeos Artificiais
Salicilina
IMP Sacarina
(hT2R16)
GMP Acesulfame-k
AMP Aspartame
Estricnina
Ciclamato
Atropina
Sucralose
Xilitol
686

3
21/09/2019

A Transdução do Gosto
A transdução do salgado (A) ativa um canal para os íons Na+ e H+, a do sabor ácido (B) ativa este mesmo canal e bloqueia um canal de K+. Em
ambos os casos o movimento dos íons provoca despolarização da membrana, e a consequência é a entrada de Ca++ e a liberação de
neurotransmissor na sinapse com a fibra aferente.
687

A Transdução do Gosto
A transdução das substâncias doces, amargas e temperadas (C) envolve receptores semelhantes das famílias T1R e T2R, que ativam sempre um
segundo mensageiro que fecha canais de K+ despolarizando a célula. Finalmente, a transdução dos sabores amargos (D) é a única que não
envolve despolarização da membrana: tudo se passa dentro da célula, com segundos mensageiros provocando diretamente a liberação de Ca++ no
citosol, e em consequência a liberação de neurotransmissor na fenda sináptica.
688

4
21/09/2019

A Anatomia do Gosto
Palato Mole
VPM
Córtex Gustativo
Papilas Papilas
Pbn Fungiformes Foliadas Papilas
Circunvaladas
NTS
Palato Mole
Papilas
Circunvaladas
Papilas
Foliadas
Papilas
Fungiformes
689

As Vias Centrais do Gosto
Os neurônios aferentes originam fibras do:

VII par - Facial (2/3 anterior)
IX par - Glossofaríngeo (1/3 posterior)
X par - Vago (epiglote)
Neurônios
Células Aferentes NTS Tálamo Córtex Gustativo
Gustativas VII, IX e X
(Projeção homo e contralateral)
690

5
21/09/2019

O QUE NOS DIZ PRA

SENTIRMOS FOME
OU SACIEDADE??
691

O C OMPONENTE N EUROENDÓCRINO A S INALIZAÇÃO DO TGI
Distensão Gástrica Hormônios do TGI
692

6
21/09/2019

O C OMPONENTE N EUROENDÓCRINO A S INALIZAÇÃO DO TGI
A Grelina
Comportamento de
Consumo Energético (kJ)

(Numa refeição padrão)
ingesta de alimento
Neurônios
2 NPY/AgRP
N. do Trato Grelina
Solitário Hipotálamo
(Núcleo Arqueado)
Tronco
Encefálico 1
Sangue Salina Grelina

2
Grelina
Nervo
Consumo Energético (kJ)

(Numa refeição padrão)
Vago
Estômago Salina Grelina
693

V ARIAÇÕES H ORMONAIS
Variações dos Níveis de Grelina
Variações dos Níveis de Insulina
Variações dos Níveis de Glicose
694

7
21/09/2019

O C OMPONENTE N EUROENDÓCRINO A S INALIZAÇÃO DO P ÂNCREAS
A Insulina
➢ A insulina age no núcleo arqueado,
regulando a ingestão de
a conservação de energ
Núcleo arqueado
do hipotálamo
695

A REGULAÇÃO À LONGO PRAZO
➢ É a regulação que determina os níveis dos estoques energéticos do corpo
(sobretudo de gordura).
Alimento
Síntese de Gordura
(armazenamento)
Estimulação Fatores
Tecido Lipolíticos
Inibição Adiposo
Fatores
Lipogênicos
β-Oxidação da Gordura
(Queima)
Energia, Calor
696

8
21/09/2019

O C OMPONENTE E NDÓCRINO A S INALIZAÇÃO DO T ECIDO ADIPOSO
Adipócitos Leptina
Estimulação
Inibição
Núcleo Arqueado Núcleo Arqueado
Medial Hipotálamo Lateral
Sinalização Sinalização
Anabólica Catabólica Núcleo
Paraventricular
Via Via
NPY AgRP α-MSH CART CRH TRH
Orexígena Anorexígena
Orexígenos Anorexígenos
Hipotálamo Hipotálamo
Lateral Ventromedial
Centro da Fome Centro da Saciedade
Comportamento de Comportamento de
Ingesta de Alimento Recusa de Alimento
697

Leptina
➢ A leptina dispara uma cascata
de sinalização que regula a
expressão gênica e pode ter
evoluído para regular a
resposta à fome.
698

9
21/09/2019

Leptina
699

Leptina e Insulina
700

0
21/09/2019

Adiponectina
Hidrofóbico
Com carga
Adiponectina Adiponectina
Coração
T-caderina
Ceramida
Esfingosina
Esfingosin
Cardioproteção
Metabolismo lipídico e da glicose Apoptose
701

Adiponectina e AMPK
702

1
21/09/2019

Adiponectina e AMPK
703

mTOR
704

2
21/09/2019

PPAR
705

O feedback Simpático
706

3
21/09/2019

O feedback dos Hormônios Tireoideanos
T4 → T3
T3
TR
DNA
Ptns para
crescimento e
 mRNA maturação
Mitocôndrias
 NaK-ATPase  outras enzimas e proteínas
 Enzimas da cadeia respiratória
 Consumo de O2  Taxa metabólica
O2 substratos
 CO2
 Ingestão alimentar  Ventilação  Termogênese
Débito cardíaco  Mobilização de CH,  Uréia  Sudorese
 Ventilação ptn e gordura Massa muscular  Perda insensível
endógenos  Tecido adiposo de água
707

O Mecanismo de Desacoplamento Energético
UCP1- TMB
UCP2- Fígado, TMB,

células B pancreáticas
UCP3- músculos estriados

(humanos exclusivamente), TMB
UCP – uncoupling
protein
708

4
21/09/2019

O Mecanismo de Desacoplamento Energético
CALOR
709

O QUE NOS FAZ

COMER MESMO
DEPOIS DE SACIADOS??
710

5
21/09/2019

O C OMPONENTE H EDÔNICO A S INALIZAÇÃO DO “P RAZER ”
Impulsividade
Estriado
CPFVM
Tálamo
O circuito “de baixo para cima” que estimula a impulsividade é uma alça com projeções do estriado ventral para o tálamo, do tálamo para o córtex pré-frontal
ventromedial (CPFVM) e do CPFVM de volta ao estriado ventral. Este circuito costuma ser modulado “de cima para baixo”, a partir do córtex pré-frontal (CPF).
Se este sistema de inibição de resposta de cima para baixo for inadequado ou se for superado pela atividade de baixo para cima do estriado ventral, podem
ocorrer comportamentos impulsivos
711

Formação de Hábitos
1. Novo Comportamento
Explorado
2. Habituação
3. Hábito Gravado e
Autorizado
712

6
21/09/2019

Compulsividade
Estriado
CPFOF
Tálamo
O circuito “de baixo para cima” que estimula a compulsão é uma alça com projeções do estriado dorsal para o tálamo, do tálamo para o córtex pré-frontal
orbitofrontal (CPFOF) e do CPFOF de volta ao estriado dorsal. Este circuito costuma ser modulado “de cima para baixo”, a partir do córtex pré-frontal (CPF). Se
este sistema de inibição de resposta de cima para baixo for inadequado ou se for superado pela atividade de baixo para cima do estriado dorsal, podem ocorrer
comportamentos compulsivos.
713

O Sistema de Recompensa Cerebral Anatomia
Córtex
Estriado
Pré-Frontal
Córtex
Pré-Frontal
Núcleo
Accumbens Estriado
Núcleo
ATV Accumbens
Via Mesocortical
Via Mesolímbica SNc
Via Nigroestriatal
ATV
Via Mesocortical
Via Mesolímbica SNc
Via Nigroestriatal
714

7
21/09/2019

O Sistema de Recompensa Cerebral Neurotransmissores
Regulação da recompensa mesolímbica por meio de

neurotransmissores. Teoricamente, a via final comum
de recompensa no cérebro é a via dopaminérgica
mesolímbica. Esta via é modulada por muitas
substâncias de ocorrência natural no cérebro, a fim de
proporcionar um reforço normal dos comportamentos
adaptativos (como comer, beber, fazer sexo) e,
portanto, produzir “baratos naturais”, como
sentimentos de alegria e realização. Esses impulsos
dos neurotransmissores para o sistema de
recompensa têm a ver com a “morfina/heroína do
próprio cérebro” (i. e., endorfinas, como a encefalina);
a Cannabis, “maconha do próprio cérebro” (i. e.,
anandamida); a “nicotina do próprio cérebro” (i. e.,
acetilcolina); e a “cocaína/anfetamina do próprio
cérebro” (i. e., dopamina), entre outras. As várias
substâncias psicotrópicas de uso abusivo que
ocorrem na natureza desviam-se dos
neurotransmissores do próprio cérebro e estimulam
diretamente os receptores cerebrais no sistema de
recompensa, causando a liberação de dopamina e
consequente “barato artificial”. Assim, o álcool, os
opioides, os estimulantes, a maconha, os
benzodiazepínicos, os sedativos-hipnóticos, os
alucinógenos e a nicotina afetam o sistema
dopaminérgico mesolímbico. CPF, córtex pré-frontal;
PPT/LDT, núcleos pedunculopontino tegmental e
laterodorsal tegmental.
715

Os Sistemas de Recompensas Sistema Reativo X Reflexivo
Sistema Reativo Sistema Reflexivo
Desejos (O que gosto) Força de vontade (O que eu devo)
CPVM
CPDL
716

8
21/09/2019

Condicionamento à Recompensa
Estímulo prazeroso da comida
717

Adicção (Vício)
Comportamento de busca
de certos alimentos
718

9
21/09/2019

Adicção (Vício)
Tentação Força de vontade
Fissura induzida
pela comida
CPDL CPVM CPDL CPVM
Expectativa de
comida
Come o que se deve

Come uma fatia de bolo
Come apenas 2 bombons
Come uma fatia de pizza
719

COMO TUDO ISSO

É INTEGRADO???
720

0
21/09/2019

A I NTEGRAÇÃO H IPOTALÂMICA S IMPLIFICADA
Sistema simplificado de recepção de sinal (input) proveniente dos vários sensores periféricos,
integração do sinal, analisando as ações adequadas àquele “input” e comando para alguma ação
frente aos sinais recebidos
721

A I NTEGRAÇÃO H IPOTALÂMICA AMPLIADA
722

1
21/09/2019

ALÉM DO H IPOTÁLAMO
Ratos submetidos a lesões bilaterais do hipotálamo medial (áreas vermelhas no desenho de cima)
tornam-se obesos (fase dinâmica de ganho de peso, no gráfico de baixo) mas não engordam
indefinidamente (fase estática de obesidade).
723

O C OMPONENTE C OGNITIVO
724

2
21/09/2019

R ESUMO
725

S EROTONINA , ALIMENTO E H UMOR
726

3
21/09/2019

A M ACONHA E A L ARICA
A ativação de receptores CB1 pelo THC, o ingrediente psicoativo na maconha, ressalta o olfato,
suprimindo a liberação de glutamato a partir de aferências corticofugais às células granulares
inibitórias no bulbo olfatório, o que, somado com o aumento da liberação de NPY, aumenta o
apetite.
727

C ICLO C IRCADIANO E C OMPORTAMENTO ALIMENTAR
Orexinas/Hipocretinas
728

4
21/09/2019

C ICLO C IRCADIANO E C OMPORTAMENTO ALIMENTAR
Aumento
Leptina da Fome
Aumento
Grelina do Consumo
Calórico
Aumento da
Oportunidade
de Comer
Privação
OBESIDADE
de Sono
Alteração da
Termorregulação
Redução
do Gasto
de Energia
Aumento
da Fadiga
729

E STRESSE E C OMPORTAMENTO ALIMENTAR
Os ratos manipulados na infância consomem mais rosquinhas doces. É o que mostra o gráfico à direita, que retrata o
consumo de alimento doce de ratos adultos submetidos a uma manipulação breve logo após o nascimento (pontos
vermelhos), em comparação com animais não manipulados (pontos azuis). A medida foi feita em períodos de exposição
repetidos, por 3 minutos a cada vez. Cada ponto representa a média das medidas, e as barras representam o erro
padrão, um parâmetro estatístico que permite avaliar quanto as medidas se afastam da média.
730

5
21/09/2019

E STRESSE E C OMPORTAMENTO ALIMENTAR Ativação Neuronal
Aumenta
Estresse crônico + excesso de calorias Diminui
Normal NPY CeA-CKO
Insulina Insulina
Amígdala Central
Anorexígenos
Receptor
de Insulina
Consumo de Comida Consumo de Comida
Gasto de Energia Orexígenos Gasto de Energia
Adiposidade Adiposidade
Núcleo Arqueado
731

E STRESSE E C OMPORTAMENTO ALIMENTAR
Estresse crônico Estresse crônico
Estado Estado
Depressivo Ansioso
Diminuição do Apetite Aumento do Apetite

(Hipofagia) (Hiperfagia - Doce)
Diminuição Aumento
do Peso do Peso
732

6
21/09/2019

P RINCIPAIS S INALIZADORES DO APETITE
CCK = colecistocinina, PP = polipeptídeo P, GIP = peptídeo inibidor gástrico, NPY = neuropeptídeo Y, AgRP =
peptídeo relacionado ao gene agouti, POMC = pró-ópio melanocortina, CART = transcritos relacionados à
anfetamina e cocaína, PYY = peptídeo YY, GLP = peptídeo semelhante ao glucagon, MSH = hormônio
melanocorticotrófico, 2AG: 2-aracdonoil glicerol, AMPK = quinase ativada por AMP cíclico.
733

O QUE DITA A TOMADA

DE DECISÃO PARA
COMERMOS???
734

7
21/09/2019

A E XPRESSÃO DO C OMPORTAMENTO ALIMENTAR
Córtex Pré-Frontal Divisões
Orbital
Dorsolateral
Medial
735

Córtex Pré-Frontal Divisões
Subdivisões
dmPFC: Córtex Pré-Frontal Dorsomedial

dlPFC: Córtex Pré-Frontal Dorsolateral
vlPFC: Córtex Pré-Frontal Ventrolateral
vmPFC: Córtex Pré-Frontal Ventromedial
OFC: Córtex Orbitofrontal
ACC: Córtex Cingulado Anterior
736

8
21/09/2019

Informação Informação Informação

Sensorial Afetiva Motivacional
(ASC) (Amígdala) (Hipotálamo)
COF
Integração da informação para
obter o valor do resultado
potencial da recompensa
MEMÓRIA DE
TRABALHO
Melhoram o
processamento CPFDL CPFVM
de informação
Construção do Avaliação da
Receptores plano para a viabilidade e
D1 e D2 obtenção da do esforço do
recompensa plano de ação
Projeções Dopaminérgicas
(Área Tegumentar Ventral)
É quem toma a Decisão!
É quem avalia a Consequência!
É quem dá a Vontade!
737

Comportamento
de consumo
de alimentos
Estímulos
Límbicos e
Cognitivos
738

9
21/09/2019

C IRCUITOS N EURAIS E NVOLVIDOS NO C OMPORTAMENTO ALIMENTAR
Mecanismos
Homeostáticos
Tomada de Gosto/odor
decisão/
avaliação
Aprendizado
/memória
Prazer
Motivação
/busca Hormônios
Periféricos
Sinalizadores
Comportamento Alimentar
739

740

0
21/09/2019
FISIOPATOLOGIA
DA OBESIDADE
741
FISIOPATOLOGIA DA OBESIDADE
EQUILÍBRIO ENERGÉTICO
B ALANÇO
Ingesta Energética > Gasto Energético Ingesta Energética < Gasto Energético
Aumento do Peso Redução do Peso
742

1
21/09/2019
➢ A Alta Ingestão só leva à obesidade somente se não for compensada com um gasto
energético alto.
➢ O baixo gasto energético só leva à obesidade somente se não houver ao mesmo
tempo uma ingestão energética baixa.
Gasto
Energético
Ingesta
Energética Predisposição
Genética
743
V ISÃO E VOLUCIONISTA
A Obesidade é uma doença resultante do conflito entre genes antigos e vida moderna.
744

2
21/09/2019
V ISÃO E VOLUCIONISTA
745
G ENÓTIPOS
➢ O genótipo é o molde genético sobre o qual a flexibilidade fenotípica será expressa,
assim ele restringe o padrão da expressão do fenótipo.
Genótipos “Adipogênicos Características Fenotípicas
THRIFTY Taxa metabólica baixa e termogênese insuficiente
HIPERFÁGICO Baixa regulação do apetite e saciedade
SEDENTÁRIO Pré-disposição ao sedentarismo
BAIXA OXIDAÇÃO LIPÍDICA Pré-disposição a baixa taxa de oxidação
Alta expansão complementar adipocitária

ADIPOGÊNICO e alta capacidade de estocar energia
746

3
21/09/2019
MODELO MODERNO DE PATOGÊNESE
Nível Genético Genética Ambiente
Mudanças Epigenéticas
Metilação do DNA
Alteração da Cromatina Insultos
Intrauterinos
Nível Celular
Alteração dos receptores
e vias de sinalização
Quebra metabólica dos FETO
mensageiros Plasticidade do Desenvolvimento
Fenótipo Econômico
Inflamação/Neuroinflamação
Nível Orgânico
Alteração
estruturais/teciduais Exposição aos Consumo Calórico Radicais
Mudanças no volume glicocorticóides
dos órgãos
Livres
Defesas
Antioxidantes
Nível Sistêmico
Reprogramação dos Mudanças Estresse
eixos hormonais Epigenéticas Oxidativo
Respostas alteradas Inflamação Crônica
ao estresse
Respostas
comportamentais
alteradas
OBESIDADE
747
MODELO MODERNO DE PATOGÊNESE
GENÓTIPO
Influências Ambientais
Influências Ambientais Durante o
Durante o Desenvolvimento Desenvolvimento
Intra-uterino Intra-uterino
Fenótipo
Ambiente
NÃO ENCAIXA
ENCAIXA Com disfunções NÃO ENCAIXA ENCAIXA
Sem disfunções metabólicas Com disfunções Sem disfunções
metabólicas metabólicas metabólicas
748

4
21/09/2019
CAUSAS
F ATORES G ENÉTICOS
Genes Envolvidos com a Obesidade
749
CAUSAS
F ATORES AMBIENTAIS
Massa de
Gordura
Corporal
Alimentos com Diminuição
alto teor de da atividade
gordura e alta física relacionada
densidade ao trabalho
energética
Diminuição das
Atividades da
Eing Egasta Vida diária
Porções
Alimentos grandes Aumento do
palatáveis, Comportamento
de baixo custo Sedentário
e disponíveis
750

5
21/09/2019
CAUSAS
I NTERAÇÃO G ENÉTICA E AMBIENTE
Obesidade Genética
Forte predisposição Genética

IMC
Leve predisposição Genética
Resistência Genética
Ambiente “Obesogênico”
751
CAUSAS
752

6
21/09/2019
CAUSAS
Ingestão de alimentos
com bom teor nutritivo
Informação Neuro-humoral
Sistema Tronco
Recompensa Cerebral
Peptídeos Peptídeos
Neurônios Hipotalâmicos
Necessidade Necessidade
Hedônica Fisiológica
753
CAUSAS
Ingestão de alimentos
altamente palatáveis
Informação Neuro-humoral
Sistema Tronco
Recompensa Cerebral
Peptídeos Peptídeos
Neurônios Hipotalâmicos
Necessidade Necessidade
Hedônica Fisiológica
754

7
21/09/2019
C ARACTERÍSTICAS C ELULARES DOS ADIPÓCITOS
Comparação entre a massa corporal
755
Comparação entre a Gordura Total
756

8
21/09/2019
Comparação entre a Celularidade
757
Mudanças na celularidade adiposa associadas a perda ponderal em obesos
Massa Corporal: Massa Corporal: Massa Corporal:

149kg 103kg 75kg
75 Bilhões 75 Bilhões 75 Bilhões
0,9 μg por célula 0,6 μg por célula 0,2 μg por célula
Dados de Hirsch J. Adipose cellularity in relation to human obesity. In: Stollerman GH, ed. Advances in internal medicine, vol. 17.
758

9
21/09/2019
Adipócito Normal Individuo Magro
759
Adipócito Hipertrofiado Individuo Obeso
760

0
21/09/2019
T ECIDO ADIPOSO
761
T ECIDO ADIPOSO I NFLAMADO
762

1
21/09/2019
Tecido Adiposo “Magro” Tecido Adiposo “Obeso” e Inflamado
Ganho de Peso
Fatores derivados
de Macrófagos
Adipocitocinas Crosstalk
• Resistina
• Adiponectina
• IL-1β
• Leptina
• Resistina
Citocinas e Quimiocinas Pró-Inflamatórias

• TNF-α
• IL-6
• CCL2
763
T ECIDO ADIPOSO I NFLAMADO A P OLARIZAÇÃO M ACROFÁGICA
764

2
21/09/2019
T ECIDO ADIPOSO I NFLAMADO A P OLARIZAÇÃO M ACROFÁGICA
Tecido Adiposo “Obeso” Tecido Adiposo “Magro”
765
766

3
21/09/2019
767
↑ lipoproteína-lipase hipertensão
↑ IL-6 ↑ angiotensinogênio
inflamação
↑ insulina
↑ AGL Dislipidemia
aterogênica
↑ TNF-α ↑ resistina
↑ leptina
↑ adipsina
(complemento D) ↑ lactato
diabetes
aterosclerose ↑ inibidor de ativação
do tipo 2
↓ adiponectina do plasminogênio-1
(PAI-1)
trombose
768

4
21/09/2019
O M ICROAMBIENTE DO TA NA O BESIDADE
769
A Angiogênese
770

5
21/09/2019
A Angiogênese
771
A Hipóxia
772

6
21/09/2019
T ECIDO ADIPOSO E M ÚSCULO
Adipócitos Adipócitos
Pequenos Maiores
Músculo sensível à insulina com Músculo resistente à insulina com

transporte normal de glicose transporte reduzido de glicose
773
A D ISFUNÇÃO H IPOTALÂMICA
774

7
21/09/2019
775
Relação com o consumo de energia
776

8
21/09/2019
Disrupção entre consumo e o gasto energético
777
Vias de Sinalização Envolvidas
778

9
21/09/2019
Causas
779
Consequências
780

0
21/09/2019
Consequências
781
Espectro de Inflamação
782

1
21/09/2019
R ESISTÊNCIA À L EPTINA
Gordura Comidas Sedentarismo

Hiperconsumo
Visceral “Não saudáveis”
Hiperleptinemia Inflamação Crônica Excesso de Lipídeos
SOCS3 PTB1B PCK-θ
Vulnerabilidade Genética
783
Estado Resistente
Estado não resistente
Leptina
MMP2
Clivagem do domínio
Receptor de
extracelular do
leptina receptor de leptina
Diminuição da Sinalização do Receptor de Leptina
Hipotálamo
SACIEDADE
Continuar Comendo
Parar de
comer Tecido
Tecido
Adiposo Leptina
Adiposo Leptina
Dieta “Normal” Dieta com alto teor de gordura
784

2
21/09/2019
Mecanismo
Indivíduos com o Peso Normal Na Obesidade
785
Mecanismo
Níveis Cronicamente
Receptor Níveis “Normais” de Leptina
Elevados de Leptina
de Leptina
786

3
21/09/2019
Consequências no Tecido Adiposo
Equilíbrio Energético Obesidade
787
ADIPONECTINA
788

4
21/09/2019
ADIPONECTINA
789
H IPOADIPONECTINEMIA
Hipoadiponectinemia
Estresse Oxidativo/Inflamação Crônica
OBESIDADE
Hiperinsulinemia
Down-regulation dos receptores

Adipo R1/R2
Diminuição dos efeitos da Adiponectina
Músculo Esquelético Fígado Fígado M1 Células Endoteliais Neoplasias
Diabetes tipo 2 Esteatose Hepática Aterosclerose Câncer
790

5
21/09/2019
H IPOADIPONECTINEMIA
Mecanismo
Obesidade – Hiperinsulinemia
Estresse Oxidativo TZD – Restrição Calórica
Inflamação
Adipócito
Citosol
Adiponectina
791
H IPERATIVAÇÃO DO S ISTEMA E NDOCANABINÓIDE
Dieta rica em lipídios (Desequilíbrio entre ácidos graxos
poli-insaturados ω3/ ω6, leptina/resistência à insulina, fatores genéticos etc.)
Atividade Exagerada do Sistema Endocanabinóide
Vísceras Músculos
Cérebro Sistema Endócrino
Adipócitos Fígado Esqueléticos
Aumento da Pâncreas
Aumento da Aumento da
necessidade
Lipogênese Lipogênese
de comer
Esteatose Desregulação Redução da

Obesidade
Aumento da Níveis altos de da liberação Captação de
Abdominal –
Ingestão de Ácidos graxos de insulina/ Glicose e do
Adiponectina
alimentos livres glucagon Gasto
baixa
energético
Fatores de Risco CV
- Resistência à Insulina
- Intolerância à Glicose
- HDL-c baixo/TG alto
792

6
21/09/2019
I NFLAMAÇÃO E T ERMOGÊNESE D IMINUÍDA
Terminação Macrófago M1
Nervosa (pró-inflamatório)
Simpática
Oxidação
Adipócito NA
Bege/Marrom
Lipólise TNFα
LPS
AGLs
Glicose
Captação de Glicose
Expressão de genes
“termogênicos”
793
C OMPOSIÇÃO C ORPORAL E P ERDA DE P ESO
Tendência geral para a composição porcentual do peso perdido durante 4 semanas de
restrição calórica.
Semana 1
Água Semana 2-3

Gordura 70%
25%
5% Gordura
70%
Semana 4
Proteína Água
10%
20% Proteína
15%
Proteína
Gordura
85%
794

7
21/09/2019
T ENDÊNCIA P ARA O R EGANHO DE P ESO
Tendência geral para o porcentual de pacientes que continuaram com pesos reduzidos
em vários intervalos de tempo após terem conseguido redução de peso.
795
R ELAÇÕES DA RI E D ISTRIBUIÇÃO DE G ORDURA
Magro Obeso
Sensível à Insulina Sensível à Insulina
796

8
21/09/2019
R ELAÇÕES DA RI E D ISTRIBUIÇÃO DE G ORDURA
Magro Obeso Lipodistrofia
Resistente à Insulina Resistente à Insulina Resistente à Insulina
797
G ORDURA E CTÓPICA
798

9
21/09/2019
RELAÇÕES
D ISBIOSE E O BESIDADE
Gut-Associated Lymphoid Tissue (GALT)
Linfonodo Iniciação das Respostas Imunes

Drenante Adaptativas (diferenciação de
linfócitos T e B)
➢ Uma das principais funções do GALT é nos defender contra os patógenos encontrados no
lúmen intestinal e ser responsável pela resposta de tolerâncias aos alimentos.
799
RELAÇÕES
Nutrientes e Imunidade da Mucosa Intestinal
Ácidos Graxos Polinsaturados Ácidos Graxos Saturados Vitamina A Vitamina D Indol-3-carbinol/DIM
Tecido Adiposo
Ácido Retinóico
800

0
21/09/2019
RELAÇÕES
Ácidos Graxos de Cadeia Curta (SCFAs)
Polissacarídeo A
RA
TGF-β SCFAs + GPR43 =
Butirato + GPR109A = Inibição da HDAC9,
Upregulation de RALDH expressão de FOXP3 e
e produção de RA diferenciação em Treg
Hiperacetilação do
Gene Foxp3
➢ Os SCFAs ligam-se a receptores do tipo GPR43 encontrados em linfócitos Tnaive, levando a inibição transitória de Histonas
Deacetilases (HDCA) específica, que acarretará em uma hiperacetilação em uma região gênica para promover a expressão de
FOXP3 e diferenciação em Treg.
801
RELAÇÕES
A Permeabilidade da Barreira Intestinal
Saúde Barreira Permeável
LPS
Th1
Inflamação Inflamação
Subclínica Subclínica
802

1
21/09/2019
RELAÇÕES
Dieta e Disbiose
Metabólitos
Normobiose
Benéficos
(-) Suscetibilidade
de Doenças
High-fat (SFA) (+) Suscetibilidade

Low fibers
de Doenças
Metabólitos
Disbiose
Tóxicos
803
RELAÇÕES
Microbioma e Doença Inflamatória Intestinal
SAÚDE DII
DISBIOSE
NORMOBIOSE
Mucosa
(-) Firmicutes
(+) Firmicutes Integridade
(+) Bacteroidetes
da mucosa
Disbiose
Permeável (-) Bacteroidetes
Eubiose
(+) Actinobacterias (-) Actinobacterias
_______________
Tolerância Inflamação
(+) Proteobacterias
(-) Proteobacterias
( ) Fusobacterias
γ-Proteobacterias
(+) Fusobacterias
➢ Portadores de DII possuem uma composição alterada dos filos de bactérias gram-positivas e
negativas e uma redução de gêneros produtores de ácidos graxos de cadeia curta.
804

2
21/09/2019
RELAÇÕES
Consequências
805
RELAÇÕES
Consequências
Firmicutes Bacteroides
Tendência a Obesidade Tendência a ser Magro
806

3
21/09/2019
RELAÇÕES
Endotoxemia, Adiposidade e Perfil de Adipocinas
Endotoxemia
Sem LPS Com LPS (+) Com LPS (++)
➢ A endotoxemia pode alterar o perfil de células, citocinas e adipocinas do tecido adiposo.
807
RELAÇÕES
Dieta e Endotoxemia
Western Diet
808

4
21/09/2019
COMPOSIÇÃO CORPORAL E REPRODUÇÃO
809
C ICLO M ENSTRUAL
Relógio
biológico
Sinais Sinais
Internos Externos
Integrador
Hipotálamo
Córtex
Pré-Frontal
Núcleo
Neurônio Accumbens
GnRHérgico
Hipotálamo Tronco
Amígdala/
Encefálico
Eminência Mediana Hipocampo
GnRH
Sistema Porta
Imaturo Maduro Esteróides
Sexuais
Testículo
Saliência de estímulos
LH/FSH sexuais e associação
Adeno- sensorial.
Hipófise
Motivação Sexual
Medula
Espinhal
Imaturo Maduro Performance Sexual
Ovário
LH
Características
FSH
Sexuais Secundárias
810

5
21/09/2019
L EPTINA E C ICLO M ENSTRUAL
Glicose Sanguínea
Estimulação
Inibição
Neurônios Sensíveis
à glicose
--
- Neurônios
- - GnRHérgicos
+ +
-
Leptina Neurônios
Kisspeptinérgicos
Adipócitos
(Gordura)
811
812

6
21/09/2019
813
814

7
21/09/2019
815
816

8

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➢ A função de um sistema de sinalização intracelular é a de detectar e quantificar um

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S UBTIPO 1 DO R ECEPTOR S ISTEMA

L IGANTE S UBTIPO 2 DO R ECEPTOR S ISTEMA

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M ÚSCULO E SQUELÉTICO C ONTRAÇÃO

M ÚSCULO C ARDÍACO R ELAXAM ENTO

V ASO S ANGUÍNEO C ONTRAÇÃO

V ASO S ANGUÍNEO R ELAXAM ENTO

COMUNICAÇÃO E SINALIZAÇÃO CELULAR

L IGANTE B R ECEPTOR B S ISTEMA E FETOR

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Receptores de Receptores Acoplados

Receptores associados Ativadores de

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O ligante se liga no receptor, o

- Associados com alterações do

O ligante se liga no receptor e

Efeito mais demorado.

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