UC Mecanismos de

Agressão e Defesa
Prof. Dr. Manoel Francisco Rodrigues Netto
Resposta Imune Inata: Barreiras físicas e químicas e
o papel da microbiota normal
Resposta Imune Inata: Citocinas e células que
atuam na imunidade contra bactérias e vírus
RESPOSTA IMUNE

Defesas presentes ao Respostas rápidas para

Adquirida
nascimento proteção contra as
Inata doenças e não envolve
Resposta específica
Não possui resposta reconhecimento
a determinado MO
de memória específico de um MO
Sistema de alerta
Se adapta ou se
Componentes
ajusta para lidar
Impedem os Primeira linha de Segunda linha com o MO
MO de ter defesa de defesa
acesso ao
corpo e ajuda Pele e membranas Células NK, fagócitos, Possui resposta de
a liminar os mucosas inflamação, febre e memória
que tem substâncias
acesso antimicrobianas
Linfócitos T e B
RESPOSTA IMUNE
 SISTEMA IMUNO INATO
Receptores de Reconhecimento de Padrão

oReceptores do Tipo Toll (TLRs)

oEsses receptores são glicoproteínas

integrais com repetições ricas de
leucinas flanqueadas com cisteína.
oReconhecem PAMPs e DAMPs
 SISTEMA IMUNO INATO
 A consequência da ligação do TLR com seus agonistas ( PAMPs ou DAMPs)

 O reconhecimento dos ligantes pelos TLRs leva a ativação de vias de sinalização e fatores
de transcrição que induzem a produção de componentes da respostas inflamatórias e
antivirais

 Resultado
Produção de moléculas inflamatórias, citocinas inflamatórias, quimiocinas,
moléculas de adesão endotelial e interferons.
PRIMEIRA LINHA DE DEFESA:
PELE E MEMBRANAS
MUCOSAS
 PRIMEIRA LINHA DE DEFESA:
PELE E MEMBRANAS MUCOSAS
• Pele e membranas mucosas  1ª linha de defesa
Função resulta de fatores
químicos e físicos

FATORES FÍSICOS FATORES QUÍMICOS

Barreiras para a entrada ou processos Substâncias produzidas pelo corpo
que removem o microrganismos da que inibem o crescimento microbiano
superfície do corpo ou que destroem os micróbios
 FATORES FÍSICOS
Derme Parte mais interna e espessa
• Pele Constituição: tecido conjuntivo

Epiderme
Parte externa e mais fina
Secura da Contato direto com o meio externo
pele Camada superior: morta e contem queratina
Inibe o crescimento microbiano Remoção constante de células: auxilia
na remoção de microrganismos

Microbiota normal -> mais numerosa nas áreas mais úmidas da pele

Superfície intacta: raramente é penetrada por microrganismos

Superfície epitelial rompida: infecção (estafilococos)
Ex.: Queimaduras, cortes, ferimentos.
FATORES FÍSICOS
 FATORES FÍSICOS
Camada de tecido Revestem internamente,
Membranas conjuntivo por completo, os tratos
gastrintestinal,
Mucosas respiratório e
Camada epitelial geniturinário
Secreta muco:
Impede o ressecamento dos tratos
 FATORES FÍSICOS Outros fatores físicos

G r u p o de estruturas Proteção
• Aparelho lacrimal  que produz e escoa  dos olhos
as lágrimas

Ação de lavagem continua -> impedem

que microrganismos se estabeleçam na
superfície do olho
FATORES FÍSICOS Outros fatores físicos
Produzida pelas
• Saliva  glândulas salivares  Dilui ou remove microrganismos
da superfície dos dentes e da
membrana mucosa da boca

Ajuda a impedir colonização

pelos microrganismos
FATORES FÍSICOS Outros fatores físicos
Evita colonização
• Limpeza da uretra  Fluxo de urina 
microbiana no trato
urinário
• Secreções vaginais  Movimentam os microrganismos para
fora do corpo feminino

• Peristalse, defecação e vômito  livra o corpo

de microrganismos
 FATORES QUÍMICOS
Impede que os pelos
• Glândulas se b á ce a s  Produção de sebo  fiquem ressecados e
quebradiços
Forma um filme protetor sobre a
superfície da pele

Composição: ácidos graxos insaturados – inibe o crescimento de certas bactérias e fungos

patogênicos

• pH da pele (3 a 5)  causado em parte pela secreção de ácidos graxos e ácido

lático
Acidez desestimula o crescimento de Bactérias comensais da pele metabolizam o
muitos microrganismos sebo e formam ácidos graxos  resposta
inflamatória -> acne
 FATORES QUÍMICOS
• Glândulas sudoríparas 
• Mantem a temperatura corporal, elimina certos resíduos e lava os
microrganismos da superfície da pele
• Contém lisozima -> enzima capaz de decompor a parede celular de bactérias
gram-positivas e em menor extensão, gram-negativas
• Destrói a parede celular
• Encontrada também na: saliva, secreções nasais, fluidos corporais e urina (atividade
microbiana)

• Saliva  contem amilase salivar (digere o amido), lisozima, ureia e ácido

úrico (inibem o crescimento microbiano)
• pH: 6,55 a 6,85  inibe alguns microrganismos
• Anticorpo (imunoglobulina A) -> impede a fixação de microrganismos
 FATORES QUÍMICOS
• Suco Gástrico -> produzido pelas glândulas do estômago
• pH (1,2 a 3,0) -> destrói bactérias e toxinas bacterianas
• Exceto: Clostridium botulinum e Staphylococcus aureus
• Helicobacter pylori -> neutraliza o ácido
• Crescimento: inibe resposta imune -> gastrite e úlcera

• Secreções vaginais  glicogênio(células epiteliais vaginais) é quebrado

em ácido lático pleo Lactobacillus acidophylus
• Cria pH ácido (3 a 5) -> inibição de microrganismos

• Urina ->contem lisozima, possui pH ácido

• Contém ureia e outros produtos metabólicos (ácido úrico, ácido hipúrico e
indicano) inibem microrganismos
MICROBIOTA NORMAL E
IMUNIDADE INATA
 MICROBIOTA NORMAL E
IMUNIDADE INATA
• Em geral não é considerada 1ª linha de defesa
• Oferece proteção considerável
• Relações entre células hospedeiras e microbiota normal ajudam a
prevenir o crescimento excessivo de patógenos
• Ex.:
• Antagonismo microbiano
• Competição pelos nutrientes entre microbiota normal e patógenos
• Produção de substâncias prejudiciais aos patógenos
• Alterações das condições que afetam a sobrevivência do patógeno (pH,
disponibilidade de oxigênio
SEGUNDA LINHA DE DEFESA
 SEGUNDA LINHA DE DEFESA

• Sistema • Fagocitose • Interferon tipo 1 :

Bactérias extracelulares

Bactérias Intracelulares

Vírus
Complemento • Células NK – células sintetizem
• Fagocitose Produção de enzimas que interfere
com a transcrição de
• Resposta IFN-γ (ativa
RNA ou DNA viral
Inflamatória macrófagos)
• Células NK – possuem
sua ação citotóxica
aumentada pelo
interferon e destroem as
células infectadas
 FAGOCITOSE
• Ingestão de um microrganismo ou outras substâncias por uma
célula (granulócitos: neutrófilos, eosinófilos, células dendríticas,
monócitos; neutrófilos e macrófagos)
• Mecanismos:
• Quimiotaxia: atração química (produtos microbianos, componentes
celulares, citocinas e peptídeos do complemento)
• Aderência: Fixação da membrana a superfície do MO (Receptores toll +
PAMPs)
• Ingestão: pseudópodes formando o fagossomo
• Digestão: fagossomo + lisossomo = fagolisossomo -> enzimas digestivas e
substâncias bactericidas
FAGOCITOSE
 INFLAMAÇÃO
• Dano causado aos tecidos (Infeccção microbiana, agentes físicos e químicos) = resposta
defensiva local
• INFLAMAÇÃO

• Funções:
1. Destruir e remover o agente causador
2. Se n ao houver destruição, limitar os efeitos no corpo
3. Reparar ou substituir o tecido afetado pelo agente causador ou seus derivados
 INFLAMAÇÃO
• Estágio inicial -> bactérias estimulam os TLRs dos macrófagos a produzirem citocinas 
fator de necrose tumoral α (TNF- α)
• TNF- α -> estimula síntese de proteínas de fase aguda no fígado
o Induzem resposta local e sistêmica

• Todas as células envolvidas na inflamação = receptores para TNF-alfa

o Amplificação da resposta inflamatória

• Estágios:
o Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular
• Histamina, cininas, prostaglandinas e leucotrienos
o Migração de fagócitos e fagocitose
• Marginação e diapedese (cininas, leucotrienos, quimiocinas e componentes do sistema complemento)
o Reparo tecidual
INFLAMAÇÃO
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
SISTEMA COMPLEMENTO
 MICROBIOTA NORMAL E
IMUNIDADE INATA
• Destroem o microrganismo
• Citólise
• Inflamação
• Fagocitose

• As proteínas do sistema são inativas até serem clivadas em fragmentos

(produtos) -> ATIVAS
• Designadas – Letra ‘’C’’ maiúscula e numeradas de 1 a 9
• Ativadas → indicadas por pelas letras a e b
• Ex: C3inativa → ativos (C3a e C3b)
• Ação em cascata = uma reação desencadeia outra (amplifica efeitos)
• Cascata de proteínas do Complemento (infecção) =
Ativação do Complemento

Processo pode ocorrer por 3 vias = levam a ativação de C3

SISTEMA COMPLEMENTO
Sistema Complemento
 SISTEMA COMPLEMENTO
• Via clássica
 SISTEMA COMPLEMENTO
• Via Alternativa
 SISTEMA COMPLEMENTO
• Via lectina
Lecitina de ligação a
manose (MBL)

MBL atua como uma

opsonina que intensifica a
fagocitose e ativa C2 e C4

C2 e C4 ativam C3 = C3a e C3b

 SISTEMA COMPLEMENTO
• Consequências da ativação do Complemento

o Vias clássicas, alternativa e lecitina = ativam C3

o Citólise, opsonização e inflamação
1. C3 inativo é clivado em C3a e C3b ativos
2. C3b liga-se ao micróbio, resultando em opsonização
3. C3 quebra c5 em C5a C5b
4. C5b, C6, C7 e C8 ligam-se sequencialmente e se inserem na membrana plasmática do
micróbio. C5b a C8 agem como um receptor para atrair um fragmento de C9, enquanto outros
fragmentos de C9 são adicionados para formar um canal transmembrana. Juntos C5b a C8 mais
os múltiplos fragmentos de C9 formam um complexo de ataque a membrana resultando em
citólise.
5. C3a e C5a induzem os mastócitos a liberarem histamina resultando em inflamação
C5a atrai os fagócitos.

5
 Efeitos Biológicos

https://www.youtube.com/watch?v=WYmo4YZjfgI
 Regulação do Sistema
Complemento
• Diferentes proteínas presentes no soro regulam o sistema do
complemento em diferentes estágios.
 1. Inibidor de C1 → regula a via clássica
Inativa a atividade proteolítica de C1
 2. Regulação da via alternativa:
Ligação do fator H ao C3b
Clivagem do complexo pelo fator I (protease)
CD59 (proteína reguladora) = impede a montagem das moléculas de C9
para formar o MAC
 Regulação do Sistema
Complemento
• Diferentes proteínas presentes no soro regulam o sistema do
complemento em diferentes estágios.
 3. Fator de aceleração do decaimento (DAF)
• Protege as células humanas contra a lise induzida pelo complexo de
ataque as membranas
• Atua por meio da ligação a C3b E C4b,limitando a formação de C3
convertase e C5 convertase
 ASPECTOS CLÍNICOS DO
COMPLEMENTO
• Deficiência de alguns componentes do complemento (C5 e C8) e
MBL→ aumenta a sensibilidade a bacteremia (Neisseria)
• Deficiência de C3 → sinusite piogênica e infecções do trato
respiratório grave e recorrente
• Deficiência do inibidor de C1 → angiedema
• Transfusão não compatível → complemento é ativado
o Geração de grandes quantidades de anafilatoxinas e complexos de
ataque a membrana → choque e hemólise
• Pacientes com doenças hepáticas → predispostos a infecções
causadas por bactérias piogênicas
CITOCINAS e
Sinalização Celular
 CITOCINAS
• Enviam sinais estimulatórios,
modulatórios ou mesmo
inibitórios para as diferentes
células do sistema imunológico
• Proteínas secretadas pelas
células do sistema imune
• Produzidas em resposta a
microrganismos Ag e outros
• Células raramente secretam uma
única citocina por vez
 CITOCINAS
Células ativadas -> agentes infecciosos ou a PAMPs
-> síntese e secreção das 3 principais citocinas = TNF-alfa, IL-1 e a IL-6
-> Secretam também = Quimiocinas (atraem células de defesa aos
sítios de invasão microbiana)
-> Sintetizam enzimas =
óxido nítrico sintase 2 (NOS2)  oxidantes (ácido nítrico NO)
enzima cicloxigenase 2 (COX-2) = gera lipídeos inflamatórios
(prostaglandinas e leucotrienos)

-> Vírus = secretam IFN-alfa e IFN-beta

 CITOCINAS
Propriedades das Citocinas

• Proteínas de vida curta

• Estruturas e receptores altamente diversificados
• Podem agir local e/ou sistemicamente
• Pleiotrópicas: afetam muitas células diferentes
• Redundantes: exercem funções biológicas sobrepostas
• Cuidadosamente reguladas
• Tóxicas em altas doses
 CITOCINAS
Características Imunidade Inata Imunidade Adquirida
Exemplos IFN-α, IL-1, IL-12, IFN-γ IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ
Fonte celular Macrófagos, células NK Linfócitos T
Funções fisiológicas Mediadores da imunidade Imunidade adquirida;
inata e da inflamação regulação do crescimento e
diferenciação do linfócito,
ativação das células efetoras
(macrófagos, eosinófilos e
mastócitos)
Estímulos LPS (endotoxina), Antígenos proteicos
peptideoglicanos bacterianos,
RNA viral, citocinas derivadas
da célula T (IFN-γ)
 CITOCINAS
Funções das Citocinas

• São produzidas em respostas a diversos estímulos diferentes

 CITOCINAS
Funções das Citocinas

• Atuam sobre diversos alvos celulares

-> ligam a receptores nas células que as produzem (efeitos autócrino)
-> ligam a receptores localizados células próximas (efeito parácrino)
-> difundir pelo corpo = afetando células-alvo distantes (efeito
endócrino)

-> induzem células-alvo = dividir, diferenciar ou estimular a produzir

novas proteínas
-> inibição desses efeitos
 CITOCINAS
Funções das Citocinas

 Atuação sobre diversos tipos celulares gerando respostas diferentes =

pleiotropia
 Único alvo celular = redundância
 Efeito sinérgico
 Efeito antagônico
 CITOCINAS
Funções das Citocinas

• Atuam sobre diversos alvos celulares

-> ligam a receptores nas células
que as produzem (efeitos autócrino)
-> ligam a receptores localizados
células próximas (efeito parácrino)
-> difundir pelo corpo = afetando
células-alvo distantes (efeito
endócrino)
 CITOCINAS
Estruturas das Citocinas
 CITOCINAS
Receptores das Citocinas

Citocinas agem = receptores ligados na superfície das células

Receptores são compostos = duas unidades funcionais (interação com
o ligante outra para a transdução do sinal)
 Fator De Necrose Tumoral (TNF-α)
• Principal mediado da resposta inflamatória aguda a bactérias gram-
negativas
• Desencadeia liberação de quimiocinas e citocinas (adesão,
migração atração e ativação de leucócitos)
• Produção principal: macrófagos
• Monócitos, neutrófilos, células T e NK podem sintetizar após estimulação
por LPS
• Atividade:
• Estimula atividade microbicida dos neutrófilos e macrófagos
• Medeia o recrutamento de neutrófilos e monócitos para o sítio da
infecção
• Estimula o fígado a sintetizar proteínas de fase aguda
 Fator De Necrose Tumoral (TNF-α)
• TNF-α = mediador da inflamação
• Provoca sinais clássicos (calor, tumor, dor e rubor)
Fator De Necrose Tumoral (TNF-α)
 Interleucina 1 (IL-1)
• Age em conjunto com a TNF na imunidade inata e inflamação
• Fonte celular: fagócitos mononucleares ativados, neutrófilos,
células epiteliais e endoteliais, linfócitos
• Atividade:
• Mediador da inflamação local
• Induz febre
• Síntese de proteínas plasmáticas de fase aguda
• Produção de neutrófilos e plaquetas
Interleucina 1 (IL-1)
 Interleucina 6 (IL-6)
• Sintetizada por fagócitos, células do endotélio vascular,
fibroblastos, linfócitos T
• Resposta a microrganismos (endotoxinas bacterianas) e
outras citocinas (IL-1 e TNF)
• Atividades:
• Estimula a síntese de proteínas de fase aguda
• Estimula a produção de neutrófilos
• Estimula o crescimento de linfócitos B
• Inibe a geração de células T reguladoras
 Quimiocinas
• Citocinas quimiotáticas
• Coordenam a migração de células = determinam a
progressão -> respostas inflamatórias e imunes
• Atividades:
• Recrutam as células de defesa no hospedeiro para os locais da
infecção
• Regulam o tráfego de linfócitos e outros leucócitos através dos
tecidos linfoides periféricos
• Promove angiogênese e cura de feridas
• Envolvidas no desenvolvimento de diversos órgãos linfóides
 Interleucina 12 (IL-12)
• Principal mediador da resposta imune inata a microrganismos
intracelulares
• Indutor da imunidade adquirida
• Produzida por: macrófagos ativados, células dendríticas e
células B;
• Estimula a produção de IFN-γ (células NK e linfócitos T)
• Potencializa atividades citotóxicas de linfócitos e NK
 Interferons Tipo I
• Medeia a resposta imune inata a infecções virais
• Inibem a replicação
• Promove sequestro de linfócitos nos linfonodos
• Intensifica a ativação dos linfócitos

• IFN-α: fagócitos mononucleares e células dendríticas

• IFN-β: fibroblastos
 Interleucina 10 (IL-10)
• Inibidor de macrófagos e células dendríticas ativadas
• Envolvido no controle das reações de imunidade
• Inibe a produção de IL-12 por macrófagos e células dendríticas
• Inibe a expressão de co-estimuladores e de moléculas do MHC
Classe II
• Ação antinflamatória
 Citocina Fonte celular Alvo celular e efeitos biológicos
Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação)
Neutrófilos: ativação
Fator de
Hipotálamo: febre
necrose Macrófagos e células T
Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
tumoral
Músculo, gordura: catabolismo (caquexia)
Muitos tipos de células: apoptose
Células endoteliais: ativação (inflamação, coagulação)
Macrófagos, células endoteliais
IL-1 Hipotálamo: febre
e algumas células epiteliais
Fígado: síntese de proteínas de fase aguda
Macrófagos, células Leucócitos: quimiotaxia, ativação; migração para dentro dos
Quimiocinas endoteliais, células T, tecidos
fibroblastos, plaquetas
Células T: diferenciação em TH1
Macrófagos e células
IL-12 Células NK e células T: síntese de IFN-γ, atividade citotóxica
dendríticas
aumentada
Todas as células: estado antiviral, expressão aumentada de
IFNs tipo I (α IFN-α: macrófagos
MHC classe I
e β) IFN-β: fibroblastos
Células NK: ativação
Citocinas Fonte celular Alvo celular e efeitos biológicos
Macrófagos, células T Macrófagos , células dendríticas: inibição da
IL-10 (principalmente células T produção de IL-12 e expressão de co-estimuladores e
reguladoras) moléculas MHC classe II
Fígado: sínese de proteínas de fase aguda
Macrófagos, células
IL-6 Células B: proliferação de células produtoras de
endoteliais, células T
anticorpo
Células NK: proliferação
IL-15 Macrófagos, outras
Células T: proliferação (células CD8+ de memória)
1L-18 Macrófagos Células NK e células T: síntese de IFN-γ
Macrófagos e células Células T: manutenção das células T produtoras de IL-
1L-23
dendríticas 17
Macrófagos e células Células T: inibição das células TH1; Papel na
IL-27 dendríticas diferenciação de TH1
Células NK: síntese de IFN-γ