CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS

Elaboração, Atualização e Revisão – Comitê de Tumores

Geniturinários

Dr. Igor Alexandre Protzner Morbeck

Dr. Daniel Herchenhorn
Dr. Fernando Nunes Galvão de Oliveira
Dr. José Mauricio Segundo Correia Mota
Dra. Mariane Sousa Fontes Dias
Dr. Oren Smaletz
CARCINOMA DE CÉLULAS RENAIS
Epidemiologia do Câncer Renal
 Síndromes Hereditárias vs.
Tumores Esporádicos

• Maioria das neoplasias renais são esporádicas (98%)

• Síndromes hereditárias podem estar associadas ao desenvolvimento de câncer renal

Disease Gene Histology Frequency

Von Hippel-Lindau VHL Clear cell carcinoma 75%

HLRCC FH Papillary type 2 10%

Birt-Hogg-Dubé Syndrome BHD Chromophobe/hybrid oncocytic 10%

neoplasm
Hereditary Papillary RCC MET Papillary type 1 5%

1.Linehan WM et al. J Urol. 2003;170:2163; 2.Zbar B et al. J Urol. 2007;177:461.

Apresentação Clínica

● Tríade Clássica:
○ Hematúria
○ Dor abdominal em flanco ipsilateral >50% das neoplasias renais são achados
incidentais
○ Massa palpável

● Manifestações Locais:
○ Varicocele à esquerda (10%) – Obstrução de veias gonadais
○ Comprometimento de veia cava inferior

● Síndromes Paraneoplásicas:
○ Policitemia
○ Síndrome de Stauffer

1.Lee CT et al. Urol Oncol. 2002;7:135.

2.Patard JJ et al. Eur Urol. 2003;44:226
Exames de Imagem

● Exame de imagem do Abdome:

TC RM

○ Exames de imagem do SNC e cintilografia óssea se clinicamente indicado ou em pacientes

de alto risco
○ Tomografia de tórax
Doença Localizada

● Prognóstico:
○ Extensão da Doença: “T”

Adaptado do UpToDate
Doença Localizada

● Prognóstico:
○ Histopatologia:
■ Subtipo histológico
■ Grau de Fuhrman

Patard et al. JCO, 2005

Doença Localizada

○ Fatores Clínicos
■ Performance Status
■ Sintomas sistêmicos

Nomogramas Progósticos: “Stage, Grade and PS” - UCLA integrated staging system (UISS)
Tratamento da Doença Localizada

Cirurgia
Nefrectomia parcial sempre que possível

• Ablação (radiofrequência ou crioablação) pode ser considerada para pequenas lesões

renais (<4cm)  Casos selecionados e sempre precedidos de biópsia

• Vigilância ativa
• Lesões menores do que 3cm
• Crescimento tumoral <5mm/ano
• Imagem 3 – 6 meses

• Radioterapia não tem papel na doença localizada

1.Janzen N et al. Urol Clin North Am. 2003;30:843. 2.NCCN Guidelines, Kidney Cancer .1.2018. 3.Uzzo, Eur Urol,2018
 Tratamento Adjuvante em RCC

Clinical Study Intervention Duratio N Clear Cell Patient Population Primary Imaging NCT Identifier
Trial n Endpoint
(years)
ASSURE Sunitinib vs. sorafenib 1 1943 Or nccRCC pT1b (G3−4), pT2-4, pN+ DFS q4.5mo x 1 yr, then NCT00326898
vs. placebo NEGATIVO q6mo x 2 yr, then
q12mo
S-TRAC Sunitinib vs. placebo 1 615
BENEFÍCIO EM SLR  OS?
Only pT3-4, pN+ DFS q3mo x 3 yr, then
q6mo
NCT00375674

ARISER Girentuximab vs. 0.5 864 Only pT1b-2 (G3-4), pT3-4, pN+ DFS + OS q3mo x 2 yr, then NCT00087022
placebo q6mo x 2 yr, then
q12mo
PROTECT Pazopanib vs. placebo 1 1540 Only pT2 (G3−4), pT3-4, pN+ DFS ~q4mo x 1 yr, then NCT01235962
NEGATIVO q6mo x 4 yr, then
q12mo
EVEREST Everolimus vs. placebo 1 1545 Or nccRCC pT1b (G3−4), pT2-4, pN+ DFS q4mo x 1yr,then NCT01120249
q6mo x 2yr,then
q12mo
SORCE Sorafenib (1 vs 3 y) vs. 1 1656 Or nccRCC Intermediate- or high-risk DFS q6mo x 3 yr NCT00492258
placebo NEGATIVO
RCC (Leibovich score, 3−11)
ATLAS Axitinib vs. placebo 3 700 Only
NEGATIVO
pT2-4, pN+ DFS N/A NCT01599754

IMmotion Atezolizumab vs. 1 664 Or sarcomatoid pT2 (G3-4), pT3a (G4), DFS q3mo x 3 yr, then NCT03024996
010 placebo dedifferentiation pT3b-4, pN+, NED after q6mo
mets surgery
PROSPER Nivolumab (neoadj+adj) 0.8 766 Or nccRCC cT2-4, cN+ RFS q4.5mo twice, then NCT03055013
vs. observation q6mo x 1 yr, then
q12mo
 KN564: Pembrolizumabe Adjuvante em RCC

Choueiri T Plenary Session ASCO Annual Meeting 2021

Choueiri T. ASCO GU 2022 abstract 290
 KN564: Pembrolizumabe Adjuvante em RCC
Sobrevida Livre de Doença Sobrevida Global

Choueiri T Plenary Session ASCO Annual Meeting 2021

Choueiri T. ASCO GU 2022 abstract 290
EVEREST Trial
EVEREST Trial
EVEREST Trial
DOENÇA METASTÁTICA
 Prognóstico: Doença Metastática

Paciente Tumor Marcadores inflamatórios Tratamento

Nefrectomia Neutrofilia Terapias Prévias

Performance Status Sítios de metastases Trombocitose Resposta às terapias
Sintomas (óssos e fígado) Intervalo Diagnóstico-Tratamento
LDH
Anemia
Cálcio
Sódio

1.Elson, P et al. Cancer Res. 1988;

2.Negrier, S, Escudier B et al. Annals of Oncology. 2002;
3.Mckay, R et al. European Urology. 2014
Classificação Prognóstica IMDC
Era das Terapias Alvo

Fatores prognósticos
KPS <80
mOS: 37 months
Time from Dx to
< 1 year
Treatment
mOS: 28.5 months
Hb < LLN
Calcium >ULN mOS: 9.4 months

Neutrophils >ULN
Platelets >ULN

Favorável (0 fatores prognósticos adversos)

Intermediário (1-2 fatores prognósticos adversos)
Desfavorável (3-6 fatores prognósticos adversos)

Heng D et al. International mRCC Database Consortium. J Clin Oncol 2009

Nefrectomia Citorredutora em pacientes com CCR metastático
(IMDC dataset)

# IMDC No CN, OS CN, OS P-value

Criteria (months) (months)

1 22.5 30.5 0.002

(n=72) (n=178)
2 10.2 (n=143) 20.2 <0.001
(n=253)
3 10 15.9 <0.001
(n=113) (n=106)
4 5.4 6 0.17
(n=103) (n=67)
5 3.6 2.8 0.5
(n=36) (n=14)

Heng et al, Eur Urol 2014

Nefrectomia Citorredutora em pacientes com CCR metastático
Estudo CARMENA

Arm B:
CN + sunitinib Median OS, Arm A:
Sunitinib
Sunitinib alone
months (95% CN + Sunitinib HR (95% CI)
alone
CI) (n = 226)
(n = 224)
Overall 13.9 18.4 0.89
(11.8–18.3) (14.7–23.0) (0.71–1.10)

MSKCC 19.0 23.4 0.92

intermediate risk (12.0–28.0) (17.0–32.0) (0.6–1.24)

MSKCC poor 10.2 13.3 0.86

CN, cytoreductive nephrectomy; OS, overall survival
Median follow-up was 50.9 months (range 0.0–86.6)
risk (9.0–14.0) (9.0–17.0) (0.62–1.17)

Mejean et al. NEJM, 2018

 Sobrevida Global Mediana em
Pacientes com Risco Intermediário

Mejean, ASCO 2019

Biologia do CCR (Células Claras)

VHL

Adapted from Kaelin WG Jr. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2007
Terapias anti-angiogênicas para o tratamento de primeira linha
do CCR avançado -
Nível I de Evidência
COMPARZ: Sobrevida Global Pazopanibe vs. Sunitinibe

Pazopanib: 28.3 months

Sunitinib: 29.1 months

HR 0.92, 95% CI: 0.79-1.06, p=0.24

 CABOSUN: Cabozantinibe vs. Sunitinibe como primeira linha de
tratamento em pacientes com doença metastática - risco
intermediário e desfavorável (Fase II)

PFS Subgroup Analyses of PFS per IRC

No. of
Median PFS Events
Cabozantinib (N=79) 8.6 mo 43
Probability of PFS

Sunitinib (N=78) 5.3 mo 49

HR=0.48 (95% CI: 0.31-0.74),
p=0.0008 (2-sided)

No. at risk
Cabozantinib
Sunitinib

Time Since Randomization (Months)

Favors Favors
cabozantinib sunitinib

Sobrevida Global
HR=0.80 (95% CI: 0.53-1.21); p=0.29
Sobrevida Global Mediana: Cabozantinibe - 26,6meses vs. Sunitinibe - 21,2 meses

Choueiri et al. ESMO, 2017

Evolução da Primeira Linha de Tratamento
Combinação de Inibidores de Checkpoint
imunológicos na Primeira Linha de Tratamento

Slide 5
Atualização dos Dados de SG

Tannir NM. ASCO-GU 2019. Abstract 547

 CheckMate 214: Atualização dos Dados de SG

Motzer R. ESMO 2021 . Abstract 547

CheckMate-214: Taxa de Resposta

Tannir NM. ASCO-GU 2019. Abstract 547

Combinações de Anti-VEGF e Imunoterapia
 Fase 3 - JAVELIN Renal 101:
Axitinibe + Avelumabe

Motzer RJ et al. ESMO 2018. Abstract LBA6_PR.

 JAVELIN Renal 101:
Axitinibe + Avelumabe
Axitinibe + Avelumabe – Análise de Subgrupo
KEYNOTE-426: STUDY DESIGN

Powles, ASCO GU 2019

Rini et al ASCO 2021 abstract 4500
KEYNOTE-426: Updated Results
Rini et al ASCO 2021 abstract 4500

KEYNOTE-426: STUDY DESIGN

F/U 42 meses
CheckMate 9ER – Desenho do Estudo
CheckMate 9ER – Sobrevida Global e Sobrevida Livre de Progressão

Redução de 49% no risco de

Redução de 40% no risco de morte progressão
 Algoritimo Câncer de Rim Metastático

Bedke et al. Eur Urol 2021

Tratamento de Segunda Linha
Após falha a Inibidores TKI de VEGF
Cabozantinibe – Segunda Linha

Median OS No. of
mo (95% CI) Deaths
Cabozantinib (N=330) 21.4 (18.7-NE) 140
Everolimus (N=328) 16.5 (14.7-18.8) 180

No. at Risk
Cabozantinib 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0
Everolimus 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0

Courtesia do Dr. Choueiri

 Nivolumabe – Segunda Linha

Median OS, months (95% CI)

1.0 Nivolumab 25.0 (21.8–NE)
0.9 Everolimus 19.6 (17.6–23.1)
0.8 HR (98.5% CI): 0.73 (0.57–0.93)

Overall Survival (Probability)

P = 0.0018
0.7

0.6
Nivolumab
0.5

0.4

0.3 Everolimus
0.2

0.1

Nivolumab Everolimus 0.0

N = 410 N = 411 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

No. of patients at risk Months

ORR 25% 5% Nivolumab
Everolimus 411
410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0
366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0
OR
5.98 (3.68–9.72)
(95% CI) Minimum follow-up was 14 months.

<0.0001 NE, not estimable.

P value
N. Engl J Med, Sep 2015
Respostas prolongadas em um grupo
selecionado de pacientes

~30% dos respondedores vivos em 5 anos!

 Perspectivas Futuras no tratamento da
Doença Metastática – Biomarcadores

1.Mc Dermott. AACR, 2017

2.Miao, Choueiri, Van Allen. Science, 2018
 Carcinoma Renal Não Células Claras

Clear cell RCC Papillary RCC Chromophobe RCC Translocation RCC

Type 1

Type 2
Doenças diferentes do ponto de vista biológico

• VHL/HIF
• PBRM1, BAP1, SETD2, UTX
• PI3K/AKT/mTOR

• Mitochondrial DNA
• TERT upregulation
• “cancer relevant genes”
• TP53 (32%)
• mTOR pathway

• c-MET
 Estudos Clínicos em Histologias Não Células Claras

Tannir1 Lee2 Koh3 Ravaud4 Escudier5 Tannir6 Armstrong7

(SUPAP) (RAPTOR) (ESPN) (ASPEN)
N 57 31 49 60 92 73 108
Histology Non-clear Non-clear cell Non-clear Papillary Papillary Non-clear cell Non-clear cell
cell cell (I:15/II:45) 16/58 (25?)
Agent sunitinib sunitinib everolimus sunitinib everolimus everolimus vs. sunitinib vs.
sunitinib everolimus

Previously Yes Yes Yes No No No No

treated (no prior (46% (47% prior
VEGF TT) chemo/imm) VEGF TT)
ORR 5% 36% 10% 12% NA 2.6% vs. 6% 18% vs.9%
(RECIST)
PFS 2.7 6.4 5.2 5.6 7.3 4.1 vs. 6.1 8.3 vs. 5.6
(months) 3.7 (central)
OS 16.8 25.6 14 12.5 21 14.9 vs. 16.2 32 vs 13
(months) -28 (type I)
-20.3 (type II)
 Sunitinibe vs. MET inhibitors Papilífero

Pal S et al. Lancet 2021

CARCINOMA UROTELIAL

Elaboração, Atualização e Revisão – Comitê de Tumores

Geniturinários

Dr. Igor Alexandre Protzner Morbeck

Dr. Daniel Herchenhorn
Dr. Fernando Nunes Galvão de Oliveira
Dr. José Mauricio Segundo Correia Mota
Dra. Mariane Sousa Fontes Dias
Dr. Oren Smaletz
 Epidemiologia - Brasil

 Estimativa de 10.640 em 2020;

 1,7% de todas as malignidades no Brasil;
 Câncer de bexiga é o 2º câncer urológico.

Estimativa 2020. Incidência de Câncer no Brasil. http://www.inca.gov.br/estimativa

 Câncer de bexiga: estadiamento da
doença inicial

Probabilidade de
Proporção no Taxa de sobrevida
Classificação Estágio no diagnóstico recorrência em 5
diagnóstico relativa de 5 anos
anos

Doença não
Não invasivo (Ta, Tis e T1) 51–75% 96% 50–90%
musculo-invasiva

Localizado
34% 70%
Doença musculo- (T2–4, N0)
30% ≈50%
invasiva Regional
7% 35%
(Tx, N1)
Doença Distante/metastático
4% 5% NA
metastática (Tx, Nx, M1)

1.Howlader N, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013

2.Sharma S, et al. Am Fam Physician 2009
3.Kaufman DS, et al. Lancet 2009; American Cancer Society 2014:
4.Bladder Cancerde Vos FY and de Wit R. Ther Adv Med Oncol 2010
 Tratamento - Estadios clínicos 0 e I

Grupo de Risco Características

Baixo Risco Primeiro tumor e; Único e;
Ta ou PUNLMP e; Baixo Grau e;
< 3cm e; Ausência de Cis
Risco Intermediário Casos que não se enquadram nas outras 2 categorias
Alto risco T1 ou;
Alto grau ou;
Presença de Cis ou;
Recidiva tumoral, com múltiplas lesões, >3cm, mas de baixo grau

Nova ressecção BCG intravesical BCG 1 vez a

transuretral 1 vez por cada
Alto Risco
após 2 a 6 semanas semana x 6 6 meses
da inicial semanas por 3 anos

EC 0 e I Ressecção
transuretral Risco Intermediário BCG intravesical BCG intravesical
(TaG2 e sem CIS) 1 vez por manutenção
semana x 6
Sem fatores de alto risco semanas
Risco Baixo
(único, TaGI, < 3,0 Mitomicina IV x 1 instilação
1.Sylvester R et al. Eur Urol 49(2006):466
cm e sem CIS) (alternativa: Gencitabina IV)
2.Wroclawski M et al. J Glob Oncol. 2019; 5
3.NCCN Guidelines – Bladder cancer v2.2017
 Tratamento - Estadios clínicos 0 e I
Recidiva

Recidiva não músculo invasiva Cistectomia radical como padrão

Alto grau
e/ou carcinoma in situ após na presença de carcinoma in situ após falha a BCG
BCG Alternativa: Pembrolizumabe

Nova reindução com BCG x 6

> 6 meses após
Recidiva não músculo semanas, seguido de
BCG
manutenção
invasiva Nova ressecção
Baixo grau
Sem componente de transuretral
carcinoma in situ após BCG < 6 meses após Gencitabina intravesical
BCG (alternativa: Mitomicina C IV)

1.Sylvester R et al. Eur Urol 49(2006):466

2.Wroclawski M et al. J Glob Oncol. 2019; 5
3.NCCN Guidelines – Bladder cancer v2.2017
 Doença não músculo invasiva
Novas opções de tratamento da doença não responsiva a BCG

Pembrolizumab for High-Risk

Definição de NMIBC sem resposta a BCG: Non–Muscle Invasive Bladder Cancer Unresponsive to Bacillus
Calmette-Guérin: Results From an Interim Analysis of KEYNOTE-057

 Terapia adequada com BCG:

Characteristic N = 103
• Pelo menos 5 das 6 instilações de indução + pelo enos 2 de No. of prior BCG instillations, median (range) 12.0 (6.0-45.0)

3 doses de manutenção OU 2 de 6 doses de uma 2ª indução Tumor pattern at study entry (pretreatment
bladder cancer stage)

CIS with T1 13 (12.6)

CIS (TIS) with high-grade Ta 16 (15.5)
 BCG refratário: CIS (TIS) alone 74 (71.8)

• Progressão de estadio em 3 meses após induçào adequada PD-L1 statusa

CPS ≥10 39 (37.9)
com BCG CPS <10 59 (57.3)

• NMIBC de alto grau persistente após tratamento adequado Not evaluable 5 (4.9)

com BCG Overall Response Rate at month 3a

N = 103
Response
N % 95% CI
 Recorrência à BCG: CR 40 38.8 29.4-48.9

• Recorrência de NMIBC de alto risco após ter ficado sem Non-CR 57 55.3 45.2-65.1
Persistentb 47 45.6 35.8-55.7
doença dentro de 12 meses após terapia adquada com BCG NMIBC stage progressionc 9 8.7 4.1-15.9
Extravesical diseased 1 1.0 0.0-5.3
Progression to T2 0 0 ―
De Wit R et al. ESMO 2018. Nonevaluablee 6 5.8 2.2-12.2
 Doença Músculo Invasiva
(cT2-cT4a N0-N1)

Tratamento Padrão Tratamento conservador

 QT neoadjuvante  Pacientes não candidatos a cistectomia
 Cistectomia total  Pacientes que recusam a cistectomia
 Linfadenectomia extendida
 Derivação Urinária • Ressecção Transuretral
• Cistectomia parcial
• Tratamento trimodal (preferível)

Regimes Preferidos: Quimioterapia Regimes Preferidos: Quimioterapia Radiossensibilizante

Neoadjuvante - Cisplatina + 5-FU
- ddMVAC - Cisplatina + Paclitaxel
- MVAC - 5-FU + Mitomicina
- Cisplatina + Gemcitabina - Cisplatina
- Gencitabina

NCCN Guidelines – Bladder cancer v2.2017

  Estudo Intergroup 0080
 317 pacientes (Bexiga, T2-T4N0M0)
77 vs 46 months
 3 ciclos de M‐VAC neoadjuvante (methotrexate, vinblastine, p=0.06

doxorubicin, and cisplatin) seguido de cistectomia ou cistectomia

apenas (controle)
 Endpoint Primário: Sobrevida Global
 Cistectomia planejada aconteceu em 82% dos pacientes no
braço quimioterapia e em 81% dos pacientes no braço cirurgia.
 pT0: 38% x 15% (p < 0.001)

N Engl J Med. 2003 Aug 28;349(9):859-66

 Elegibilidade: 360 pacientes
•Carcinoma urotelial, adenocarcinoma ou 5-FU 500 mg/m2/dia 10 dias +
carcinoma epidermoide de bexiga R Mitomicina 12 mg dia 1
A +
•T2-T4a
N
Radioterapia
•N0 D
O
•ECOG—2 M 1:1
•ClCr > 25 ml/min I
Z Radioterapia 55 Gy
Estratificação: A 20 frações, 4 semanas
Ç ou
•Centro
Ã
64 Gy 32 frações 6.5
•Quimioterapia neoadjuvante O
semanas

Desfechos:
•Primário: Sobrevida Livre de Progressão regional

N Engl J Med 2012;366:1477-88.

 Tratamento trimodal
(preservação da bexiga)

Para pacientes que são inelegíveis ou recusam cistectomia radical,

preservação da bexiga deve ser considerada

 T2
Pacientes ideais para  < 5 cm
TMT:  Ausência de hidronefrose
(melhores candidatos)  Ausência de CIS
 TURBT de debulking máximo ou visivelmente completo

Estudos mostraram que RC+MVAC e Tratamento trimodal

apresentam resultados similares em pacientes selecionados:

Taxa de OS de 5 RC+MVAC: 57–60%

anos CMT: 48–63%

1.Mak RH, et al. J Clin Oncol 2014. 2.Yafi FA and Kassouf W. Can Urol Assoc J 2009
 Quimioterapia adjuvante – Bexiga

 Metanálise
 491 pacientes de 6 estudos
 Metanálise claramente sem poder estatístico e de valor limitado
 Pequeno número de pacientes
 Estudos interrompidos precocemente
 Pacientes que não receberam o tratamento no grupo alocado
 Pacientes não receberam terapia de resgate
 Redução do risco relativo de morte de 25% em favor da quimioterapia adjuvante (p=0.02)
 Absolute survival benefit: 9%

Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD006018

 Imunoterapia adjuvante – Bexiga
Imvigor010: Primary Analysis From a Phase III Randomized Study of Adjuvant Atezolizumab vs
Observation in High-Risk Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma

DFS in ITT Population Interim Overall Analysis in ITT Population

Hussain M et al. ASCO 2020. Abstract 5000. Presented May 30, 2020
Imunoterapia adjuvante – Bexiga

Bajorin et al. NEJM 2021.

 Quimioterapia adjuvante – Trato Superior

 Fase III (POUT Trial)

 261 pacientes
 pT2–T4, N0–N3 cancer do trato urotelial superior após nefro-ureteretomia radical e remoção de
qualquer doença linfononodal visível e com tomografia pós operatória negativa
 1:1 para quimioterapia adjuvante (cisplatina ou carboplatina + gemcitabina) vs. observação
Primary endpoint: DFS Secondary endpoint: OS

1.Birtle AJ, et al. Genitourinary 2.Cancers Symposium. Abstract 407

 Algoritmo Doença Músculo Invasiva

Neoplasia Urotelial SIM QT neoadjuvante:

Músculo-Invasiva Elegível para
• CG x 4
cT2-4aN0 Cisplatina?
• ddMVAC x 4
• Candidato • LN+ (6 ciclos?)
cistectomia NÃO

CISTECTOMIA CISTECTOMIA

Considerar QT adjuvante se :
• Elegível Cisplatina
• pT4, pT3
• pN+
 Doença metastática – Tratamento de 1ª linha

Cisplatina1 MVAC1 MVAC2 HD-MVAC2 MVAC3 GC3 GC4 PCG4

TR 12% 39% 50% 64% 46% 49% 44% 56%

7,6 8,3
SLP 2.4 meses 6.6 meses 8,1 meses 9,5 meses 7 meses 7 meses
meses meses

SG 8.2 meses 12.5 meses 14,9 meses 15,1 meses 15 meses 14 meses 13 meses 16 meses

1.Loehrer PJ Sr, et al. J Clin Oncol 1992; 10:1066.

2. Stenrberg CN, et al. Eur J Cancer. 2006 Jan;42(1):50-4. Epub
2005 Dec 5.
3. von der Maase H, et al. J Clin Oncol 2000; 18:3068.
4. Bellmunt J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1107.
 Doença metastática – Tratamento de 1ª linha

IMvigor 130: a phase III study of atezolizumab with or without

platinum-based chemotherapy in previously untreated metastatic
urothelial carcinoma

Grand E et al. ESMO 2019

 Doença metastática
Manutenção após tratamento de 1ª linha

JAVELIN Bladder 100: Fase III maintenance avelumab + bet supportive care (BSC) versus BSC alone
after platinum-based first line chemotherapy in advanced urothelial carcinoma

OS in PDL1+ population
Powles T et al. ASCO 2020 LBA1
 Doença metastática – Inelegibilidade a cisplatina

50% dos pacientes com

carcinoma urotelial metastático
não são elegíveis para
quimioterapia baseada em
cisplatina

J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8; Ann Oncol. 2012 Feb;23(2):406-10

 Doença metastática – Inelegibilidade a cisplatina

1.De Santis et al. J Clin Oncol 30:191, 2012

2.J Clin Oncol 18:3068, 2000
 Anti-PD-1/PD-L1 em tumores Uroteliais –
1ª linha (pacientes inelegíveis a cisplatina)

Objetivos Atezolizumabe Pembrolizumabe

IMvigor210 (coorte 1) Keynote-052
Desenho Braço único Braço único
Fase II Fase II
N 123 370

PD1/PD-L1 IHC Ventana SP142 Dako 22C3

IC0 (<1%) Ambos IC e TC (pontuação combinada relativa ao total de
IC1 (1% - 5%) células)
IC2/3 (>5%) Referências de 1% e 10%

Taxa de Resposta 23% (RC 9%) 24% (RC 5%)

Duração da resposta Não alcançado (NA) Não alcançado (NA)

SLP mediana (meses) 2,7 SLP aos 6 meses: 31%

Sobrevida Global (meses) 15,9 Sobrevida Global aos 6 meses: 67%

https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm608253.htm
 Anti-PD-1/PD-L1 em tumores uroteliais –
2ª linha (pacientes que progrediram a cisplatina)

IO Alvo Fase
Atezolizumabe PD-L1 III

Nivolumabe PD-1 II

Pembrolizumabe PD-1 III

Durvalumabe PD-L1 II

Avelumabe PD-L1 II

Thomas Powles, 2018 Genitourynay Cancer Symposium

 Elegibilidade: 315 pacientes
•Carcinoma Urotelial pelve renal,
ureter, bexiga ou uretra PD-L1 IC = infiltrating cells
Atezolizumab
•Doença Metastática 1200 mg/kg
•Progressão à platina 1-4 linhas 21 dias

•ECOG 0-1

Desfechos:
•Primário: Taxa de Resposta

Taxa de Resposta controle

histórico = 10%

Lancet 2016; 387: 1909–20

 Elegibilidade: 748 pacientes
•Carcinoma Urotelial pelve renal,
ureter, bexiga ou uretra R
A Pembrolizumabe 200 mg 10.3 months vs. 7.4 months
•Doença Metastática N 21 dias
D
•Progressão à platina (1-2 linhas)
O
•ECOG 0-2 M 1:1
I
Estratificação: Z
•ECOG 0-1 vs 2 A Paclitaxel, Docetaxel
Ç ou Vinflunina
•Hemoglobina (< 10 vs. > 10) Ã
O
•Tratamento prévio
•Distribuição da doença
60.6% dos pacientes no braço de
quimioterapia receberam imunoterapia até
Desfechos: os 24 meses
2.1 months vs. 3.3 months
•Primário: Sobrevida Global e
Sobrevida Livre de Progressão Response Investigator’s
Pembrolizumab
Rate choice
21.1% 11.4
Overall
(16.4 – 26.5) (7.9 – 15.8)
P value 0.001
N Engl J Med 2017; 376:1015-1026
Elegibilidade: 748 pacientes
•Carcinoma Urotelial pelve Crossover não
renal, ureter, bexiga ou uretra R pré-planejado
•Doença Metastática A Atezolizumabe 1200 mg
N 21 dias
•Progressão à platina (1-2 D
linhas) O
•ECOG 0-1 M 1:1
I
Estratificação: Z
A Paclitaxel, Docetaxel 2.4 months vs. 4.2 months
•PD-L1 (<1% vs 1-5% vs. ≥5%) Ç ou Vinflunina
•Metástases hepáticas Ã
O
•Tipo quimioterapia
•Número de critérios prognósticos
Desfechos: 15.9 months vs. 8.3 months
•Primário: Sobrevida Global

Investigator’s
Response Rate Atezolizumabe
choice
23% 21.6%
Overall
(15.6 – 31.9) (14.5 – 30.2)
P value 0.001
Lancet. 2018;391(10122):748-57
 Elegibilidade: 270 pacientes
•Carcinoma Urotelial pelve
renal, ureter, bexiga ou uretra Nivolumabe 3 mg/kg
•Doença Metastática 14 dias

•Progressão à platina (1-2

linhas)
•ECOG 0-2

Desfechos:
•Primário: Sobrevida Global e
Sobrevida Livre de Progressão

Response Rate Nivolumab

19.6%
Overall
(15.0 – 24.9)
PD-L1 < 1% 16.1%
PD-L1 1 - 5% 23.8%
PD-L1 ≥ 5% 28.4%
Lancet Oncol. 2017 Mar;18(3):312-322.
Elegibilidade: 191 pacientes
•Carcinoma Urotelial pelve
renal, ureter, bexiga ou uretra
Durvalumabe 10 mg/kg
•Doença Metastática
14 dias
•Sem tratamento prévio ou
progressão à 1-5 linhas
•ECOG 0-1 92% metástases viscerais
33.5% ≥ 2 linhas de tratamento
Desfechos:
PD-L1 high: 51.3%
•Primário: Segurança e Taxa de
Resposta
PD-L1 low or negative: 41.4%

27.6% 5.1%

JAMA Oncol. 2017;3(9):e172411

 Ativação do FGFR em tumores uroteliais

FGFR: Fibroblast Growth factor receptor

• 20% dos pacientes com carcimoma urotelial avançado
• 37% em pacientes com tumores de trato alto

Erdafitinibe (JNJ-42756493)
TKI Inibidor FGFR 1-4

Nature Reviews Urology volume 16, pages465–483 (2019)

 Elegibilidade: 99 pacientes R
A Erdafitinibe 10 mg/dia
•Carcinoma Urotelial pelve N 7 dias on, 7 dias off
renal, ureter, bexiga ou uretra D
•Doença Metastática O Erdafitinibe 8-9
M 1:1 mg/dia
•FGFR3 mutation/FGFR2/3 fusion I
•Progressão à platina ou Z
A Erdafitinibe 6 mg/dia
inelegibilidade à platina
Ç
•ECOG 0-2 Ã
O
79% metátases viscerais Efeitos colaterais G3: Hiponatremia (11%), estomatite 10%, astenia (7%)
53% ClCr < 60 ml/min
43% 2 tratamentos ou mais
PFS OS

40%
Response Rate
(31 – 50)

Overall Suvival 11,3m

Progression Free
5,5m
Survival
DOR 6m

1.Loriot Y et al. N Engl J Med 2019; 381:338-348. 2.Siefker-Radtke, A et al. ASCO 2020 Abstract 5015
Anticorpo Droga Conjugado – Enfortumabe Vedotin
Anticorpo Droga Conjugado – Enfortumabe Vedotin
Powles, T et al NEJM 2021
 Anticorpo Droga Conjugado – Enfortumabe Vedotin

Redução 30% no risco de morte Redução 37% no risco de progressão

Powles, T et al NEJM 2021

Rosenberg, J et al ASCO 2022 abstract 4516
 Potenciais Biomarcadores

Yun et al J Cancer Metast Treat 2022

 Doença metastática – fluxograma

CG
Manutenção com
Clearance de creatinina M-VAC
Avelumabe se não
M-VAC dose densa
1ª linha > 60 ml/min
PCG
progressão

Clearance de creatinina Carboplatina-gemcitabina (preferido)

< 60 ml/min ou outra Pembrolizumabe ou Atezolizumabe (se PD-L1
contraindicação a cisplatina positivo)

Pembrolizumabe
Enfortumabe Vedotin
Atezolizumabe
Progressão após Nivolumabe
platina e/ou ICI Durvalumabe
(2L / 3L) Vinflunina
Paclitaxel
Docetaxel
Erdafitinibe (se mutação/fusão FGFR)