Sumário
1. Síntese Proteica – Tradução – de RNA à Proteína .................. 3
1.1 – Transcrição e Tradução – .......................................... 3
1.1.1 - Procarioto –............................................................... 3
1.1.2 - Eucarioto – ................................................................ 3
1.1.3 - Estrutura de um gene – ............................................ 3
1.1.4 - Dogma Central da Genética – ................................... 3
1.2 - O Código Genético – ........................................................ 3
1.3 - As moléculas de RNAt transportam os aminoácidos para
os códons no RNAm – .............................................................. 3
1.4 - Enzimas especificas acoplam os RNAt e os aminoácidos
corretos – ................................................................................. 3
1.4.1 - A mensagem do RNA é decodificada nos ribossomos –
................................................................................................. 4
1.5 - Síntese Proteica – 3 Etapas – ........................................... 4
1.6 - Alongamento –................................................................. 4
1.7 - Finalização – ............................................................... 4
1.8 - Início da tradução – fatores de iniciação Eucariotos – .... 4
1.9 - Os códons do RNAm sinalizam onde iniciar e terminar a
síntese proteica – ..................................................................... 4
1.10 - A tradução não é o fim da história – após a liberação da
cadeia polipeptídica recém-sintetizada pelo ribossomo
ocorre: ...................................................................................... 5
2. Mutações Gênicas I ................................................................. 5
2.1 - Mutação – Qualquer alteração permanente que esteja
presente no DNA – pode ocorrer em qualquer célula, tanto
em células da linhagem germinativa como em células
somáticas – .............................................................................. 5
2.2 - Agentes Mutagênicos –.................................................... 5
2.3 - As mutações envolvem – ................................................. 5
2.4 - Mutação – ........................................................................ 6
2.4.1 - Origens das mutações – ................................................ 6
2.5 - Dímero de Pirimidina – .................................................... 6
3. Reparo de DNA ........................................................................ 6
3.1 - As células se utilizam de mecanismos para manter a
integridade do seu DNA – ........................................................ 6
3.2 - Enzimas – ......................................................................... 6
1.2 - Anemia Falciforme – .................................................. 6
4. Mutações Gênicas II ................................................................ 6
4.1 - Substituição de nucleotídeos – ........................................ 6
4.2 - Tipos de Substituição – .................................................... 6
4.3 - Deleções e Inserções – ..................................................... 7
4.4 - Duplicações ou Deleções de Genes Inteiros – ................. 7
João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre
4.5 - Mutação no Promotor – .................................................. 7
4.6 - Mutações no Processamento do RNAm – ....................... 7
4.7 - Inserção de Transposons – .............................................. 7
4.8 - Repetições expandidas também chamada de Expansão
de Nucleotídeos – .................................................................... 7
4.9 - Consequências Moleculares das Mutações – .................. 7
4.9.1 - Ganho de Função – ................................................... 7
4.9.2 - Perda de Função – .................................................... 7
4.9.3 - Exceções –................................................................. 7
4.9.4 - Dominante Negativa – .............................................. 8
4.10 - Mutação em Gene Estrutural – ..................................... 8
4.11 - Consequências das Mutações com relação a Célula – .. 8
5. As Bases Citológicas da Hereditariedade ............................... 8
5.1 - Na intérfase – .................................................................. 8
5.2 - Na divisão – ..................................................................... 8
5.3 - Citogenética ..................................................................... 8
5.3.1 - Quanto ao número – número normal dos
cromossomos humanos – 46 (23 pares);............................. 8
5.3.2 - Quanto à forma – ..................................................... 9
5.3.3 - De acordo com a posição do centrômero – ............. 9
5.3.4 - Quanto ao tamanho –............................................... 9
5.4 - Regiões Organizadoras de Nucléolos – RON ou NOR – ... 9
5.5 - Indicações Clínicas para a Análise Cromossômica – ........ 9
6. Técnicas para o Estudo dos Cromossomos Humanos ............ 9
6.1 - Cultura de células para análise cromossómica................ 9
6.2 - Cultura celular para análise cromossómica ................... 10
6.3 - Bloqueio das células em metáfase ................................ 10
6.4 - Tratamento das células com soluto hipotônico ............ 10
6.5 - Fixação ........................................................................... 10
6.6 - Cromossomos metafásicos – máximo de espiralização –
melhor. .................................................................................. 10
6.6.1 - Cromossomos pró-metafásicos – ........................... 10
6.6.2 - IN VIVO – tecidos com alta taxa de multiplicação
celular – alto índice mitótico. Ex.: células da medula
esternal, da crista ilíaca, da camada de Malpighi da
epiderme, da bainha radicular epitelial dos bulbos. ......... 10
6.6.3 - IN VITRO – tecido cultivados em ambiente
externo............................................................................... 10
6.7 - Técnica de Bandeamento Cromossômico – .................. 10
6.8 - Outras Técnicas – especiais para o estudo de
determinadas regiões dos cromossomos ou de algum
cromossomo especifico – ...................................................... 10
 6.9 - Bandas G são mais comumente usadas – O cariótipo
pode diagnosticas as seguintes síndromes – ......................... 11
7. Técnicas de Citogenética Molecular ..................................... 11
7.1 - Tecnologia da Hibridização IN SITU por fluorescência –
FISH – PQP.............................................................................. 11
7.1.1 - Existem diversas sondas: ........................................ 11
7.1.2 - A técnica de IFISH (FISH aplicado a células em
interfase) – ......................................................................... 11
7.1.3 - A CGH (hibridação genômica comparativa) – ......... 12
7.1.4 - SKY ou FISH espectral – ........................................... 12
7.1.5 - Tipos de Sondas – ................................................... 12
8. Mutações Cromossômicas Numéricas .................................. 12
8.1 - Aberrações cromossômicas numéricas –....................... 12
8.2 - Mosaicismo – ................................................................. 12
8.3 - Dois Tipos de Aberrações Numéricas – ......................... 13
8.3.1 - Euploidia –............................................................... 13
8.3.2 - Aneuploidia – .......................................................... 13
8.4 - Características fenotípicas presentes na maioria das
cromossomopatias autossômicas – ....................................... 13
8.5 - Síndrome de Down –...................................................... 13
8.5.1 - Risco de recorrência – ............................................. 14
8.6 - Síndrome de Edwards – ................................................. 14
8.7 - Síndrome de Patau – ...................................................... 14
8.8 - Alterações Cromossômicas Numéricas – cromossomos X
e Y – ........................................................................................ 14
8.8.1 - Síndrome de Klinefelter – ....................................... 14
8.8.2 - Síndrome de Turner – ............................................. 14
9. Aberrações Cromossômicas Estruturais ............................... 16
9.1 - Causas Mais Frequentes – ............................................. 16
9.2 - Os rearranjos podem ser classificados como balanceados
ou não – ................................................................................. 16
9.2.1 - Balanceados – ......................................................... 16
9.2.2 - Não balanceado – ................................................... 16
Livros –
Thompson e Thompson – Genética
Borges e Ozorio – Genética
Síntese Proteica – Alberts
09/02/18
João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre
9.2.3 - Alterações balanceadas – GERALMENTE não afetam
o fenótipo. Exceções – ....................................................... 16
9.3 - Alterações nas quais há alteração no número dos
genes – ................................................................................... 16
9.4 - Alterações nas quais há mudança na localização dos
genes – ................................................................................... 16
10. Deleções .............................................................................. 17
10.1 - Síndrome do Miado de Gato ....................................... 17
10.2 - Síndrome 4P menos – .................................................. 17
10.3 - Síndrome do Olho de Gato – ....................................... 17
10.4 - Cromossomo em Anel – R –......................................... 17
11. Duplicações ......................................................................... 18
11.1 - Exceções – genes que possuem efeito de dose.......... 18
11.2 - Isocromossomo –......................................................... 18
11.2.1 - Consequência –..................................................... 18
12. Inversão ............................................................................... 18
13. Translocações ...................................................................... 18
13.1 - Fusão Cêntrica – .......................................................... 19
13.2 - Translocação Robertsoniana – .................................... 19
13.3 - Cromossomos Filadélfia – ............................................ 19
14. Determinacao do Sexo ........................................................ 19
14.1 - Cromossomo Y ............................................................ 19
14.2 - Embriologia do Sistema Reprodutivo – ....................... 19
14.3 - Fator Determinante de Testículo – FDT –.................... 20
14.3.1 - Evidências – .......................................................... 20
14.4 - Cromossomo X – .......................................................... 20
14.4.1 - Consequencias da Inativação – ............................ 21
14.4.2 - O X inativo replica seu DNA mais tarde na fase S –
........................................................................................... 21
14.4.3 - Os genes ligados ao X que escapam da inativacao
enquadram-se em 3 classes – ............................................ 21
14.4.4 - Centro de Inativação do X –.................................. 21
14.4.5 - Excecões a inativação aleatória do X – ................. 21
14.5 - Os Diferentes Níveis de Identidade Sexual – ............... 21
 1. Síntese Proteica – Tradução – de RNA à Proteína
1.1 – Transcrição e Tradução –

1.1.1 - Procarioto –

 RNA;
 Proteína;
 Obs.: processo de síntese de RNA e proteína é simultâneo;

1.1.2 - Eucarioto –

 Pré-mRNA;
 mRNA maduro;
 Proteína;

1.1.3 - Estrutura de um gene –

 Região promotora – marca o início do gene, com sequencias de bases que marcam as enzimas para iniciar
 Região terminalizadora – demarca o final da mensagem do gene;

A RNA Polimerase começa a ler a mensagem do RNA a partir da região promotora e vai até a última mensagem antes da região
terminalizadora, sem ler esta região.

Na ponta do carbono 5’ é colocado um “CAP” para determinar o final do RNA, enquanto que na ponta final (carbono 3’) é colocado
uma molécula de POLI-A (diversos nucleotídeos com a base principal sendo Adenina). Este processo é denominado de maturação do
RNA.

Na sequencia o RNA sofre splicing, ou seja, a retirada dos Íntrons e aproximação e ligação dos Exons. As mesmas enzimas que cortam
e retiram os Íntrons aproximam e ligam os Exons. Após estes dois processos, o pré-mRNA torna-se o mRNA (maduro).

1.1.4 - Dogma Central da Genética –

 1 Gene – Uma enzima (1940 – BEADLE E TATUM);

 1 Gene – Uma proteína;
 1 Gene – 1 cadeia polipeptídica;
 1 Gene – 1 RNA funcional.

1.2 - O Código Genético –

A síntese proteica só tem início com um códon de AUG (aas metionina).

Códon sem sentido – na tabela chamado de “STOP” – é conhecido como códon de parada ou terminalização – não há aminoácidos
associados a eles, portanto, na tabela de código genético há certos códigos que não indicam aminoácidos e são representados por
“STOP”, representando os códons: UAA, UAG e UGA.

1.3 - As moléculas de RNAt transportam os aminoácidos para os códons no RNAm –

 RNAts – moléculas adaptadas – ligam e reconhecem tanto o códon como o aminoácido;

 A região anticódon se pareia com o códon, se aderindo para poder transportá-lo, enquanto que o aminoácido se liga a outra
extremidade, oposta ao anticódon;
 A sequência do anticódon é sempre oposta à do códon para que possam se ligar, ex.: 5’ para 3’ – ACG-UGC;
 Alguns aminoácidos possuem mais de um RNAt;
 Há apenas 31 transportadores diferentes, pois, em alguns casos o início da sequência, como por exemplo, no caso da Leucina
ou Prolina, as duas primeiras bases se repetem, sendo apenas a terceira oscilante, e então, o anticódon do RNAt se liga as
duas primeiras bases e já consegue transportar os códons – hipótese da terceira base oscilante;

1.4 - Enzimas especificas acoplam os RNAt e os aminoácidos corretos –

 O reconhecimento e a ligação do aminoácido dependem de uma enzima aminoacil-RNAt sintetase – a ligação é covalente;
João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre
  Existe uma enzima sintetase para cada aminoácido – 20 sintetases;

1.4.1 - A mensagem do RNA é decodificada nos ribossomos –

 Ribossomos – grande complexo composto por mais de 50 diferentes tipos de proteínas (as proteínas ribossomais) e diversas
moléculas de RNA (RNA’s ribossomais – RNAr);
 2 subunidades –
o Grande –
o Pequena –

Ribossomos eucarióticos e procarióticos são bastante similares, tanto em estrutura quanto em seu funcionamento.

1.5 - Síntese Proteica – 3 Etapas –

1. Inicialização –
I. RNAt se prende ao aminoácido;
II. O RNAt se liga a subunidade menor Ribossomal no sitio de ligação E;
III. O RNAm se liga ao sitio E do ribossomo através de sua extremidade, que necessariamente
precisa estar com CAP, se não tiver o CAP, não haverá ligação;
IV. Em seguida, um outro RNAt com outro códon se liga a subunidade menor no sitio de
ligação A, fazendo com que os dois códons de aminoácidos fiquem próximos na região
dos anticódons, causando uma aproximação, e consequentemente, uma ligação peptídica
entre os aminoácidos

1.6 - Alongamento –

Os aminoacil-tRNA ligados a um fator de alongamento – EF-Tu em procariotos e EF-1ª em eucariotos.

Nesta etapa, os aminoácidos são trazidos ao ribossomo pelos RNAt e são ligados entre si para formar
uma cadeia.

1.7 - Finalização –

Na última etapa, o polipeptídeo final é liberado para que possa cumprir sua função na célula. A
terminação acontece quando um códon de parada no RNAm (UAA, UAG ou UGA) entra no sítio A.

Códons de parada são reconhecidos por proteínas chamadas de fatores de liberação, os quais se adaptam perfeitamente no sítio P
(embora não sejam RNAt). Fatores de liberação confundem a enzima que normalmente forma as ligações peptídicas: fazem-na
adicionar uma molécula de água ao último aminoácido da cadeia. Essa reação separa a cadeia do RNAt, assim a proteína recém-
produzida é liberada.

1.8 - Início da tradução – fatores de iniciação Eucariotos –

1. elF-1, elF-1ª e elF-3 ligam-se à subunidade ribossomal 40S;

2. elF-2 (em complexo com o GTP) se associa
3. Diversos elF’s ficam fiscalizando a presença do CAP e Poli-A, se houver ausência de um destes fatores a síntese proteica é
estagnada;

1.9 - Os códons do RNAm sinalizam onde iniciar e terminar a síntese proteica –

 O fim de uma mensagem codificadora

As proteínas podem ser produzidas em polirribossomos (Polissomos). Um novo ribossomo é montado na extremidade de 5’ de um
RNAm, cerca de 80 nucleotídeos após o primeiro. Mas as proteínas produzidas em cada ribossomo do agregado (polirribossomo)
serão as mesmas, pois o RNAm (portador da sequência de aminoácidos da proteína) é o mesmo.

Os inibidores da síntese proteica de procariotos são utilizados como antibióticos –

 Vários de nossos mais efetivos antibióticos são compostos que atuam pela inibição da síntese proteica bacteriana, sem afetar
a síntese proteica eucariótica;
 Diferentes antibióticos inibem passos diferentes do processo de síntese;

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

 Antibiótico Efeito Específico

Tetraciclina Bloqueia a ligação da aminoacil-RNAt ao sitio A do ribossomo

Estreptomicina Evita a transição do complexo de iniciação para um ribossomo capaz de extensão de cadeia

Clorafenicol Bloqueia a reação de peptidil transferase nos ribossomos

Eritromicina Bloqueia a reação de translocação nos ribossomos

Rifamicina Bloqueia a iniciação das cadeias de RNA pela ligação à RNA polimerase

1.10 - A tradução não é o fim da história – após a liberação da cadeia polipeptídica recém-sintetizada pelo
ribossomo ocorre:

 Precisam ser dobradas;

 Precisam ser glicosiladas;
 Podem precisar sofrer clivagem;

16/02/18

2. Mutações Gênicas I
2.1 - Mutação – Qualquer alteração permanente que esteja presente no DNA – pode ocorrer em qualquer
célula, tanto em células da linhagem germinativa como em células somáticas –

A Mutação é passível de reparo, através do reparo de DNA (estudar núcleo), fazendo assim com que a mutação não seja mais
permanente e então deixa de ser mutação.

2.2 - Agentes Mutagênicos –

 Agente físico –
o Radiação ionizante – liberação de elétrons tornando as moléculas mais reativas;
o Causam erro de pareamento das bases e pode romper ligações açúcar –fosfato;
o Ex.: Raio X – produz radical hidroxila que altera a estrutura da base ou quebra a fita;
o Radiação UV – formação de dímeros de pirimidina;
 Agentes químicos – drogas lícitas, ilícita –
o Análogos de base – estrutura semelhante a base nitrogenada, ex.: 5 bromouracil = timina, sua forma enólica pareia
com G, entra no lugar da T e pareia com G;
o Compostos de ação direta – modificam a estrutura das bases – ex.: HNO₂ - ácido nitroso. Desamina A = hipoxantina
e pareia com C, Desanima C = uracila e pareia com A;
o Intercalantes – intercala entre as bases e distorce a dupla fita. Provoca a inserção ou deleção de bases durante a
replicação;
o Alquilantes – metilam G=A e pareia com T;
 Agentes biológicos – vírus e bactérias.

A região suscetível de alteração no DNA são as bases – aminoácidos – alterando assim as proteínas.

Obs.: Nem todas as mutações são ruins, as mutações evolucionistas nos levaram a prevalecer apesar das dificuldades. Mutações ruins
podem ser resumidas em todas as alterações prejudiciais que existem no genoma humano. E há ainda a mutação neutra, que não
gera efeitos sobre a sobrevivência humana, como por exemplo, as diferentes cores de cabelo e de olho.

2.3 - As mutações envolvem –

 Mutações Gênicas – ocorre em um único gene;

 Mutações Cromossômicas – atinge diversos genes do mesmo filamento de DNA –
o Numéricas;
o Estruturais;

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

2.4 - Mutação –

 Alteração na sequência de bases que são mantidas no genoma;

 Nem sempre são detectadas fenotipicamente – alteração de válvula cardíaca, não apresentando sinais externos aparentes;
 São essenciais na evolução – variabilidade – mutação, crossing over e cruzamento entre espécies;
 Pode trazer transtornos e doenças;

2.4.1 - Origens das mutações –

 Ocasionais – erro espontâneo no momento da duplicação do DNA na mitose ou na meiose – sem causa aparente – sem
agente mutagênico externo;
 Provocados por agentes mutagênicos de origem eletromagnética, química ou biológica;
 Induzidas em laboratório com o uso intencional de mutagênicos sobre organismos vivos – melancia sem semente criada pela
EMBRAPA, portando, é muito utilizada, principalmente na agricultura, para agregar maior valor ou facilitar o dia-a-dia;

2.5 - Dímero de Pirimidina –

Ligação entre moléculas de Timina, formando um dímero, na mesma cadeia, podendo desencadear o câncer de pele.

3. Reparo de DNA
3.1 - As células se utilizam de mecanismos para manter a integridade do seu DNA –

1. Profreading – realizado pela DNA polimerase durante a duplicação – estima-se que acontece 1 erro na replicação de 10⁸
bases;
2. Reparo – realizado após ação de agentes mutagênicos, só ocorre na fase G1;

3.2 - Enzimas –

 Endonucleases – cortam o DNA – acionadas pelas enzimas que detectam os erros;

 Exonucleases – retiram o segmento errôneo do DNA;
 DNA polimerase;
 Ligases – unem novamente o DNA;
1.2 - Anemia Falciforme –

Ocorre como consequência de uma mutação não reparada no gene da β-globina, transformando uma Adenina em Timina.

A alta fidelidade com a qual o DNA é mantido significa que espécies intimamente relacionadas tem proteínas com sequencias muito
semelhantes ou até idênticas.

4. Mutações Gênicas II
4.1 - Substituição de nucleotídeos –

Substituição de um único nucleotídeo (base) = mutação de ponto  pode levar à substituição de uma trinca de bases por outra
alterando a cadeia polipeptídica –

Transição – Pur (Púrica – Adenina ou Guanina)  Pur ou Pir  Pir (pirimídica – Citosina, Timina e Uracila).

Transversão – Pur  Pir ou Pir  Pur.

4.2 - Tipos de Substituição –

A. Substituição Silenciosa – há mutação no DNA (troca uma base por outra), mas, o novo códon reflete o mesmo aminoácido,
pois o código genético é degenerado, mantendo o mesmo aminoácido apesar da mudança das bases, portanto, altera a base,
mas não altera a cadeia polipeptídica  não altera a proteína;
B. Substituição de sentido troca (missense) – troca-se a base, e como consequência, troca-se o aminoácido, alterando a cadeia
polipeptídica, é o que ocorre na anemia falciforme  altera a proteína;

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

 C. Substituição sem sentido (nosense) – troca-se a base, e como consequência, é criado um códon stop  interrompe a síntese
proteica;

4.3 - Deleções e Inserções –

Causadas pela inserção ou deleção de um ou mais pares de bases. Podem produzir aminoácidos extras ou ausentes em uma proteína
(quando a quantidade de bases afetadas é múltipla de 3). Com a deleção de uma única base ou qualquer quantidade que não seja
múltiplo de 3, os aminoácidos ficaram completamente diferentes a partir do ponto de deleção, pois irá alterar a matriz de leitura
(FRAMESHIFT). Porém, se for deletada 3 bases, ou quantidade que seja múltiplo de 3, não se altera a matriz de leitura, apesar de
ocorrer a diminuição de aminoácidos na cadeia. A inserção segue o mesmo princípio da deleção.

Obs.: quando a matriz de leitura é alterada é mais prejudicial.

4.4 - Duplicações ou Deleções de Genes Inteiros –

Afeta genes que apresentam “sensibilidade de dosagem”. Afeta completamente o gene, como por exemplo em patologias que há a
ausência completa de determinado gene. Ex.: doença do SNP 

 70% 3 genes PMP22  aumento de dose  dismelianização;

 30% 1 gene  outra neuropatia.

Genes que regulam hormônios – se houver a duplicação do gene que regula isso (o normal é 2, se um duplicar ficará com 3)
hipertireoidismo, se houver deleção do gene  hipotireoidismo.

4.5 - Mutação no Promotor –

Podem diminuir a afinidade da RNA polimerase pelo sitio promotor não produzindo RNAm. O resultado final é a produção diminuída
de uma proteína. Toda mutação no promotor altera a transcrição.

4.6 - Mutações no Processamento do RNAm –

Para formar um RNAm madura – Íntrons são excisados do RNAm e exons unidos.

O corte depende de determinadas sequencias de nucleotídeos localizadas nos sítios aceptor (íntron/Exons) e no sitio doador
(exon/íntron), a enzima não reconhece a sequência e corta no meio da sequência.

4.7 - Inserção de Transposons –

Transposons – são elementos moveis. São pedaços de DNA que conseguem, sozinhos, se soltar de seu local, encontra outro local no
núcleo e se fixa novamente. São copias de determinadas sequencias de DNA capazes de se inserir em outros locais nos cromossomos.
A inserção destes transposons pode causar mudanças na matriz de leitura.

4.8 - Repetições expandidas também chamada de Expansão de Nucleotídeos –

Começa-se a duplicar, triplicar enfim, replicar uma trinca, várias e várias vezes. Como consequência, acarreta diversas patologias.

4.9 - Consequências Moleculares das Mutações –

4.9.1 - Ganho de Função –

Doenças dominantes, resultam em: proteína nova, hiperexpressão do produto (expressa maior quantidade que o normal, se houver
sensibilidade de dose, pode acarretar patologia por hiperexpressão), expressão inapropriada (expressão em local adverso).

4.9.2 - Perda de Função –

Doenças recessivas – perde um gene – mas o que sobra é suficiente (50%), a doença é recessiva e o normal é dominante, pois 50%
dá conta do recado.

4.9.3 - Exceções –

 Haploinsuficiência – quando 50% do produto não for suficiente – pode resultar em uma doença dominante.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

  Hipercolesterolemia familiar –
o Aminoácidos  menos receptores de lipoproteínas (LDL)  50% (colesterol em dobro);

4.9.4 - Dominante Negativa –

Um produto proteico que além de não funcional, inibe o funcionamento da proteína produzida pelo alelo normal ou heterozigoto.

4.10 - Mutação em Gene Estrutural –

Modifica uma proteína específica, uma única proteína.

Mutação em Gene Regulador – influi na expressão de todos os genes estruturais que ele regula. O gene regulador pode realizar
regulação positiva ou negativa, e este pode retornar ao núcleo e alterar outros genes, afetando assim, diversas outras proteínas.

 Regulação positiva – os genes reguladores devem ativar os genes estruturais, fazendo-os se expressarem – com uma
mutação, os genes não se expressam;
 Regulação negativa – os genes são transcritos a menos que sejam desativados pela proteína reguladora – mutação que inative
o regulador faz com que os genes nunca parem de transcrever;

4.11 - Consequências das Mutações com relação a Célula –

 Mutações somáticas – prejuízo para o indivíduo, pode causar tumores, mosaicismo na fase embrionária;
 Mutações gaméticas – transmitidas as futuras gerações.

23/02/18

5. As Bases Citológicas da Hereditariedade

DNA + Histona – Cromatina

5.1 - Na intérfase –

 Eucromatina;
 Heterocromatina;

5.2 - Na divisão –

 Cromossomo.

Cromossomos só podem ser visualizados individualmente por um breve período durante a divisão celular, na Metáfase.

Cromossomos Humanos –

1956 – Desenvolvimento de técnicas adequadas que possibilitaram –

 A identificação de cada cromossomo;

 A visualização adequada do seu conjunto.

5.3 - Citogenética

Campo da genética envolvido principalmente com o aspecto, o número e a segregação dos cromossomos.

Morfologia e classificação dos cromossomos humanos –

5.3.1 - Quanto ao número – número normal dos cromossomos humanos – 46 (23 pares);

 Destes –
o 44 (22 pares) são homólogos nos dois sexos – autossomos;
o 2 (1 par) – homólogos na mulher – XX e não homólogos no homem XY.

Obs.: O X e o Y apresentam algumas regiões homólogos.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

5.3.2 - Quanto à forma –

 Cromossomos metafásicos – 2 cromátides unidas pelo centrômero (constrição primária);

 O centrômero divide as cromátides em Braços Cromossômicos;
 P = braços curtos;
 Q = braços longos.

5.3.3 - De acordo com a posição do centrômero –

 Metacêntrico – apresenta um centrômero mais ou menos central e braços de comprimentos aproximadamente iguais;
 Submetacêntrico – o centrômero é excêntrico e apresenta braços de comprimento nitidamente diferentes;
 Acrocêntrico – apresenta centrômero próximo a uma extremidade.

5.3.4 - Quanto ao tamanho –

 Grandes;
 Médios;
 Pequenos;
 Muito pequenos.

Divididos em sete grupos denominados de A ao G.

numerados em ordem decrescente de tamanho –
do 1 ao 22. Os sexuais são classificados à parte ou
nos respectivos grupos originais.

5.4 - Regiões Organizadoras de Nucléolos –

RON ou NOR –

Os cromossomos acrocêntricos humanos (13, 14,

15, 21 e 22) têm pequenas massas de cromatina
conhecidas como satélites fixadas aos seus braços
curtos por pedículos estreitos ou constrições
secundarias. Estas são responsáveis pela produção de nucléolos – RON.

5.5 - Indicações Clínicas para a Análise Cromossômica –

1. Problemas de crescimento e desenvolvimento iniciais;

2. Natimorto e morte neonatal;
3. Problemas de fertilidade;
4. História familiar;
5. Neoplasia;
6. Gestação em uma mulher com idade avançada.

6. Técnicas para o Estudo dos Cromossomos Humanos

6.1 - Cultura de células para análise cromossómica

As técnicas de análise citogenética permitem observar o complemento cromossómico de um organismo, ou segmentos específicos
de cromossomas, sendo um dos seus principais objetivos, a identificação de alterações cromossómicas associadas a evolução e
especiação. Outro objetivo importante é a identificação de instabilidade cromossómica associada a genotoxicidade.

Os cromossomas observam-se em células que se encontram em metáfase. Assim sendo, é necessário obter células em divisão para
fazer um estudo cromossómico. Podem-se obter células em divisão espontânea (e.g., a partir das brânquias dos bivalves), ou a partir
de culturas cuja divisão é induzida, como células do sangue periférico.

Serão descritos os fundamentos da técnica de cultura de linfócitos, por ser a técnica de rotina mais utilizada para o estabelecimento
do cariótipo constitucional e porque inclui procedimentos que são comuns a todos os tipos de cultura.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

6.2 - Cultura celular para análise cromossómica

Recolhe-se sangue periférico em seringa heparinizada. A cultura pode ser feita a partir de amostras de sangue total, ou dos linfócitos
isolados com Histopaque. As células são inoculadas, numa câmara de fluxo laminar, em meio de cultura (que contém um meio de
suporte celular basal, nutrientes, obtidos a partir de soro fetal bovino, penicilina e estreptomicina, para se garantir condições
assépticas, e fitohemaglutinina, PHA, agente mitogênico para induzir especificamente o crescimento de linfócitos T); a suspensão
celular é depois incubada a 37ºC, numa atmosfera com 5% CO2, durante 3 a 5 dias.

6.3 - Bloqueio das células em metáfase

Ao fim da incubação adiciona-se colchicina ao meio de cultura. Esta substância impede a formação do fuso acromático, por dissolução
da tubulina, e consequentemente e paragem do ciclo celular em metáfase, com espalhamento dos cromossomas pelo núcleo e
contração gradual dos cromossomas. O tempo de atuação da colchicina (1 a 2 horas) é um parâmetro fundamental: tempo a menos
pode não bloquear um número suficiente de metáfases para fazer o estudo cromossómico adequado; tempo a mais pode dar origem
a uma contração exagerada dos cromossomas.

6.4 - Tratamento das células com soluto hipotônico

Após centrifugação, para se retirar o meio com colchicina, a suspensão celular é sujeita a um tratamento com um soluto hipotônico
(KCl a 0,075M), que provoca a lise da membrana plasmática dos linfócitos, obtendo-se uma suspensão nuclear; além disso, provoca
o intumescimento dos núcleos permitindo um maior espalhamento dos cromossomas.

6.5 - Fixação

Após centrifugação, para a remoção do soluto hipotônico, as células são fixadas em ácido acético: metanol. Seguem-se várias lavagens
com o mesmo fixador para eliminar restos celulares e citoplasmáticos que se encontram na suspensão. Após a última lavagem,
suspendem-se as células numa quantidade de fixador adequada para a obtenção de um número suficiente de células por gota de
suspensão.

6.6 - Cromossomos metafásicos – máximo de espiralização – melhor.

6.6.1 - Cromossomos pró-metafásicos –

 Menos espiralizados que na metáfase;

 Possibilita maior resolução no estudo de bandas – técnicas mais recentes.

6.6.2 - IN VIVO – tecidos com alta taxa de multiplicação celular – alto índice mitótico. Ex.: células da medula esternal, da
crista ilíaca, da camada de Malpighi da epiderme, da bainha radicular epitelial dos bulbos.

6.6.3 - IN VITRO – tecido cultivados em ambiente externo.

Técnica Clássica para o Estudo dos Cromossomos Humanos – Microtécnica.

6.7 - Técnica de Bandeamento Cromossômico –

 Desenvolvimento – T. CASPERSSON e COLS – em torno de 1970;

 Identificação de cada par cromossômico por meio de um padrão característico das bandas;

6.8 - Outras Técnicas – especiais para o estudo de determinadas regiões dos cromossomos ou de algum
cromossomo especifico –

 Bandas NOR;
 Bandas T;
 Bandeamento G em alta definição.
 Ideograma – representação esquemática dos padrões de bandeamentos dos cromossomos humanos – utilizando o
bandeamento G;

Nomenclatura para cromossomos bandeados - ?

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

6.9 - Bandas G são mais comumente usadas – O cariótipo pode diagnosticas as seguintes síndromes –

 Síndrome de Down (trissomias no cromossomo 21);

 Síndrome de Patau (trissomias no cromossomo 22);

7. Técnicas de Citogenética Molecular

7.1 - Tecnologia da Hibridização IN SITU por fluorescência – FISH – PQP

Capacidade de um segmento de uma cadeia simples de DNA (sonda ou probe) enrola-se com uma sequência complementar
desconhecida. Prepara-se sondas especificas de DNA, marcadas pela incorporação de nucleotídeos quimicamente modificados que
são fluorescentes ou podem ser detectados pela ligação a uma molécula florescente, visualizados sob luz fluorescente.

O estudo do cariótipo por técnicas de citogenética convencional é o mais utilizado pois permite, com muita resolução e de forma
simples e prática, observar todo o complemento cromossómico. No entanto, em determinadas situações (e.g., nas culturas de células
malignas) a má qualidade dos cromossomas pode não permitir a identificação correta de todo o complemento cromossómico. Nestes
casos, e se o que se pretende identificar são cromossomas específicos e não o complemento cromossómico total, podem utilizar-se
técnicas de citogenética molecular, que se baseiam na marcação de cromossomas ou segmentos cromossómicos por hibridização in
situ. Destas, aquela que se aplica mais frequentemente é a técnica de marcação por FISH (fluorescent in situ hybridization).

A técnica de FISH baseia-se no uso de sondas, isto é, sequências de DNA ligadas a fluorocromos que, por sua vez, se ligam a sequências
de DNA que lhe são complementares.

7.1.1 - Existem diversas sondas:

Sondas de painting – ligam-se a todas as posições de um cromossoma específico. Permitem detectar aneuploidias, deleções,
translocações e identificar cromossomas marcadores.

Sondas centroméricas – permitem identificar alterações a nível do centrómero. Ao marcarem regiões centroméricas de cromossomas
específicos também podem ser utilizadas para detecção de aneuploidias sem necessidade de utilizar sondas de painting.

Sondas de sequência única (génicas) – permitem identificar microdeleções, alterações envolvendo genes específicos e oncogenes,
que não são detectados por citogenética convencional.

Sondas subteloméricas – permitem identificar translocações atípicas que envolvem regiões subteloméricas.

FISH, com sondas de painting

A técnica de FISH envolve basicamente os seguintes passos: desnaturação da sonda específica de DNA e sua marcação com um
fluorocromo, em que o método de marcação pode ser direto (a própria sonda marcada com o fluorocromo) ou indireto (a sonda é
ligada a um anticorpo que por sua vez se liga a outro que transporta o fluorocromo), que tem a vantagem de amplificar o sinal de
fluorescência; desnaturação do DNA dos cromossomas alvo de estudo que se encontram em placas metafásicas fixadas e espalhadas
em lâmina; hibridização da sonda com os cromossoma; e observação dos cromossomas marcados em microscópio de fluorescência,
com filtros adequados para o tipo de fluorocromo que se utiliza. Sob condições de temperatura e concentração salina altamente
restringentes, a sonda hibrida unicamente com segmentos complementares de DNA e não com a imensa quantidade de segmentos
de outras partes do genoma. Sob estas condições, as pontes que se formam entre sequências que não emparelham perfeitamente
tornam-se instáveis, e as que se formam entra sequências que emparelham perfeitamente são estáveis.

7.1.2 - A técnica de IFISH (FISH aplicado a células em interfase) –

Refere-se à visualização de alterações cromossómica em núcleos inteiros. É particularmente útil na identificação de alterações
cromossómicas que se encontram em pequenas percentagens de células (mosaicismo) e que são difíceis de detectar por citogenética
convencional ou mesmo por técnicas de FISH. Também se utiliza este método quando não é possível obter um número suficiente de
cromossomas em metáfase.

Apesar da grande sensibilidade e versatilidade da IFISH, é sempre um método citogenético indireto e necessita de controlo, para
salvaguardar falsos positivos e/ou negativos. A disponibilidade de diferentes tipos de sondas específicas para uma grande
variabilidade de sequências de DNA e de sistemas de detecção de fluorescência permitem a visualização simultânea de múltiplas
sondas no mesmo núcleo.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

A técnica de FISH é a técnica de citogenética molecular mais utilizada em análises de rotina. No entanto, outras técnicas moleculares
são também aplicadas, quando as alterações são submicroscópicas, embora na maioria dos casos é usada apenas para estudos de
investigação.

7.1.3 - A CGH (hibridação genômica comparativa) –

É uma técnica de citogenética molecular que se utiliza para fazer um screening de todo o genoma, com o objetivo de detectar
diferenças no número de cópias de qualquer sequência de DNA de um indivíduo.

Sondas obtidas a partir de DNA do organismo a testar e de DNA de um organismo normal serão marcadas de forma diferente (a verde
o DNA do organismo a testar e a vermelho o DNA do organismo normal). Estas duas sondas serão então co-hibridadas com
cromossomas metafásicos normais. As diferenças no número de cópias serão detectadas através dos diferentes índices de
intensidade das cores verde e vermelho. O índice será calculado ao longo de cada cromossoma por um sistema de análise de imagem
digital.

Esta técnica é utilizada para estudos de alterações submicroscópicas, que por isso não podem ser identificadas por citogenética
convencional ou mesmo por FISH. Com o método de CGH descrito, regiões que aparecem a verde refletem ganhos de DNA e
amplificação; regiões que aparecem a vermelho refletem perdas e deleções.

7.1.4 - SKY ou FISH espectral –

É um método que permite fazer a detecção simultânea de todos os cromossomas de uma metáfase. Utilizando sondas de painting
para cada cromossoma e associar o mesmo número de fluorocromos é possível fazer um esquema de marcação combinada que
permite marcar de forma diferente cada um dos autossomas, o X e o Y.

7.1.5 - Tipos de Sondas –

 Sondas para cromossomos inteiros – coquetel de sondas obtidas de diferentes regiões de um cromossomo. Quando este
coquetel é utilizado todo o cromossomo fica fluorescente, útil para caracterizar rearranjos.

02/03/18

8. Mutações Cromossômicas Numéricas

8.1 - Aberrações cromossômicas numéricas –

Alteram o número de cromossomos – podem envolver os autossomos,

os sexuais ou ambos.

Causa mais frequente – não disjunção – não separação de um ou mais

cromossomos durante a anáfase I e/ou II da meiose ou na anáfase da
(s) mitose (s) do zigoto. Ocorre mais frequentemente na meiose.

8.2 - Mosaicismo –

Quando a não disjunção ocorrer nas primeiras divisões mitóticas após

a formação do zigoto poderá resultar na presença de duas ou mais
linhagens.

Alterações constitucionais e em mosaico –

Constitucionais – presentes em todas as células.

Em mosaico – presentes somente em algumas células.

É resultante de eventos pós-zigóticos, quando um embrião já se constitui de mais de uma célula. Risco de recorrência – desprezível.

No entanto – se esse mosaicismo se estender para as células da linhagem germinativa, os riscos para seus filhos podem ser
substanciais.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

8.3 - Dois Tipos de Aberrações Numéricas –

8.3.1 - Euploidia –

Alterações que envolvem todo o genoma, originando células cujo número de cromossomos é um múltiplo exato do número haploide.

Causa somática –

 2N – normal – diploide;  4N – Tetraplóide;

 N – Monoplóide;  5N – Pentaplóide.
 3N – Triplóide;
Obs.: genericamente chamados de poliploides.

Células poliploides podem ser encontradas em células tumorais ou cancerígenas.

A triploidia pode ser causada por –

 Não disjunção;
 Erro na fecundação – mais de um espermatozoide fecunda um mesmo óvulo – evento chamado de Dispermia.

8.3.2 - Aneuploidia –

Alterações que envolvem um ou mais cromossomos de cada par, dando origem a múltiplos exatos do número haploide característico.

Principais aneuploidias –

 Nulissomia – quando há perca dos dois membros de um par cromossômico (2N – 2) – geralmente letais;
 Monossomia – quando há perda de um dos cromossomos do par (2N – 1);
 Trissomias – quando há um mesmo cromossomo aparece três vezes (2N + 1).
 Mais raras –
o Tetrassomia – um cromossomo está presente quatro vezes (2N + 2);
o Trissomia dupla – corresponde a trissomia de dois cromossomos pertencentes a pares diferentes (2N + 1 +1) –
trissomia do 21 e trissomia do 15, por exemplo.

As perdas de cromossomos têm se mostrado mais deletérias do que a adição (os indivíduos com monossomias completas de qualquer
autossomo são geralmente inviáveis). Ex.: trissomia do cromossomo 21 = síndrome de Down, monossomia do cromossomo 21 é letal.
Essa regra é válida para os autossomos, se tratarmos do cromossomo X, é melhor perder do que ganhar.

Alterações cromossômicas e abortos – diferentes estudos mostram que 30 a 50% dos abortos espontâneos são devidos a alterações
cromossômicas.

8.4 - Características fenotípicas presentes na maioria das cromossomopatias autossômicas –

 Baixo peso ao nascer;  Anomalias esqueléticas;

 Retardo no desenvolvimento físico e  Anomalias de mãos e pés, com padrões dermatóglifos
neuropsicomotor; incomuns;
 Baixa estatura;  Cardiopatias congênitas;
 Micrognatia – mandíbula pequena;  Malformações cerebrais;
 Microcefalia;  Malformações do sistema geniturinário.
 Orelhas e olhos mal posicionados;
Algumas características fenotípicas estão presentes em quase todas as cromossomopatias. Esses sinais comuns podem ser expressos
desde uma forma mais leve até uma mais grave.

8.5 - Síndrome de Down –

 Trissomia do 21;
 Cariótipo – 47, XX ou XY, +21;
 Sinonímia – trissomia do 21;
 Anomalia cromossômica – aneuploidias – trissomia do cromossomo 21 (região q22). Em 95% dos casos, trissomia livre, 4%
translocação 14/21 ou 21q/21q, 1% mosaicismo;

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

  Frequência – 1/800 aumentando com a idade materna e paterna (+55);
 Distribuição sexual – igual para ambos os sexos;
 Expectativa de vida – reduzida, morte por doenças respiratórias ou cardíacas, risco aumentando 20x de leucemia aguda.

8.5.1 - Risco de recorrência –

 Trissomia gerais – autossômicas – 1%;

 Trissomia do 21 – mães com menos de 30 anos – 1,4% -
o Mães mais velhas – risco relacionado a idade;
o Trissomia do 21 em outros familiares – não aumenta o risco;
 Translocação Robertsoniana – não relação com a idade materna, risco de recorrência alto (10 a 15%) quando um genitor,
principalmente a mãe, é portadora de translocação.

8.6 - Síndrome de Edwards –

 Cariótipo – 47, XX ou XY, +18;

 Sinonímia – trissomia do 18, trissomia E;
 Anomalia cromossômica – aneuploidias – trissomia do cromossomo 18, em 80% dos casos trissomia livre, 10% mosaicismo,
10% aneuploidias duplas ou transições;
 Frequência – 1/3500 a 1/8000, aumentando com a idade materna;
 Distribuição sexual – maioria no sexo feminino;
 Expectativa de vida -

8.7 - Síndrome de Patau –

 Cariótipo – 47, XX ou XY, +13;

 Sinonímia – trissomia do 13 ou trissomia do D;
 Anomalia cromossômica – aneuploidias – trissomia do cromossomo 13, em 80% dos casos é uma trissomia livre, 20%
translocações ou mosaicismo;
 Frequência – 1/4000 a 1/15000, aumentando com a idade materna;
 Distribuição sexual – leve preferência pelo sexo feminino;
 Expectativa de vida – baixíssima, 45% morrem antes de 1 mês, mosaico pode sobreviver;
 Sintomas – retardo mental gravíssimo, malformações de face gravíssimas;

8.8 - Alterações Cromossômicas Numéricas – cromossomos X e Y –

8.8.1 - Síndrome de Klinefelter –

 Cariótipo – 47, XXY (variantes 48, XXXY, 49, XXXXY);

 Anomalia cromossômica – aneuploidias do par sexual, 60% originam-se por não disjunção na meiose ou nas divisões pós
zigóticas, 40% por não disjunção na meiose paterna, 15% são mosaicos (46, XY e 47, XXY);
 Frequência – 1/700 a 1/850 recém-nascidos do sexo masculino, aumenta com a idade materna;
 Fenótipo – masculino, cromatina X positiva;
 Observações – diagnostico geralmente feito na adolescência (pois pode ser desenvolvida ginecomastia – nascimento de
mamas, resultado de resquícios de desativação dos cromossomos X adicionais) ou adulto. Déficits de linguagem e problemas
de aprendizagem (na leitura e escrita, mas não em matemática). Problemas psiquiátricos em 15 a 25% dos casos.

8.8.2 - Síndrome de Turner –

 Cariótipo – 45, X;
 Anomalia cromossômica – aneuploidias do par sexual, 77% originam-se por não disjunção na meiose paterna, 23% por não
disjunção na meiose materna ou nas divisões pós zigóticas, 60% são 45, X, 40% são mosaicos (46, XX e 45, X) ou variantes
estruturais (ex.: X em anel 46, X, r (X));
 Frequência – 1/2500 a 1/6000 recém-nascidos do sexo feminino, independentemente da idade materna;
 Fenótipo – feminino, cromatina X negativa;
 Observações – expectativa de vida normal, podendo ser alterada por doença cardiovascular ou renal. Não tem risco maior
do que a população normal de apresentarem problemas de aprendizagem ou psiquiátricos.
João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre
  Tratamento – hormônios ovarianos;
 Sintomas – genitália infantilizada, não há presença de pelos;

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

09/03/18

9. Aberrações Cromossômicas Estruturais

Alteram a estrutura dos cromossomos. Podem envolver os autossomos, os sexuais, ou
ambos.

9.1 - Causas Mais Frequentes –

Quebras em um ou mais cromossomos, com subsequente reunião em uma

configuração diferente, formando rearranjos. As quebras podem ocorrer
espontaneamente ou pela ação de agentes externos, como radiação, drogas, vírus, etc.

9.2 - Os rearranjos podem ser classificados como balanceados ou não –

9.2.1 - Balanceados –

O conjunto cromossômico está completo, sem perda e sem adição de material genético.

9.2.2 - Não balanceado –

O conjunto cromossômico contém uma quantidade incorreta de material cromossômicos e os efeitos clínicos são geralmente mais
graves.

Mais recente – não balanceado – quando houver material genético patogênico adicional ou ausente – cultura transgênica.

9.2.3 - Alterações balanceadas – GERALMENTE não afetam o fenótipo. Exceções –

 Quebras podem atravessar um gene, impedindo-o de funcionar;

 Quebras podem separar um gene do seu regulador – genes ligados;
 Criação de um novo gene, por juncao de sequencias de dois genes que estavam localizados nas proximidades dos pontos de
quebras em cromossomos diferentes (genes quiméricos);
 Translocação entre um X e um autossomo – problemas devido a inativação do X.

Causam – problemas no pareamento dos homólogos na meiose. Para que ocorra a meiose e o consequente pareamento dos
homólogos (não ocorre na mitose), os cromossomos devem parear exatamente com seu par respectivo, porém, se houver
alteração em um dos cromossomos, o pareamento deverá ocorrer com todos os respectivos pares, por exemplo, o cromossomo 1
está ligado a parte do cromossomo 5, ele deverá parear com o cromossomo homólogo 1 e 5, para o caso de adições, no caso de
perda de pedaços, o cromossomo completo forma uma alça, indicando que tal sequencia está faltando no cromossomo homólogo
pareado.

Translocações não afetam o portador da alteração, por ter ocorrido ao longo da vida, o portador não possui todas as suas células
afetadas, e como suas células não sofrem meiose, com exceção das células germinativas, portanto, esta alteração surtirá efeitos
apenas em sua prole, pois, se um óvulo com alterações cromossômicas estruturais for fecundado, todas as células do indivíduo
gerado portarão os problemas.

9.3 - Alterações nas quais há alteração no número dos genes

–
 Deleções;
 Duplicações;

9.4 - Alterações nas quais há mudança na localização dos

genes –
 Inversões;
 Translocações.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

 10. Deleções
Perda de segmentos cromossômicos, podendo ser: Terminal (perda nas pontas) ou intersticial (perdas no meio do cromossomo).

Geralmente as deficiências são danosas e produzem consequências graves. O efeito das deficiências depende da quantidade e da
qualidade do material genético. O dano depende de qual é o gene e de qual efeito esse gene possui em meu organismo.

10.1 - Síndrome do Miado de Gato

Perda de um pedaço do cromossomo 5 em heterozigose (perda ocorre em apenas um dos

cromossomos homólogos). Leva a retardo mental grave além das consequências físicas
(pescoço curto, olhos afastados, etc.).

10.2 - Síndrome 4P menos –

10.3 - Síndrome do Olho de Gato –

Ocorre uma trissomia do cromossomo 22, e o terceiro cromossomo sofre uma deleção. Acarreta
o colabamento da íris.

10.4 - Cromossomo em Anel – R –

Alteração que ocorre quando um cromossomo apresenta duas

deleções terminais e suas extremidades, agora sem os
telômeros tendem a reunir-se,
formando um DNA circular – este não é
lido, portanto, é como se houvesse uma
perda de um cromossomo.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

 11. Duplicações
Repetição de um segmento cromossômico causando um aumento do número de genes. A maioria das duplicações resulta de um
crossing-over desigual entre cromátides irmãs. São mais comuns e menos prejudiciais do que as deficiências. Comprovando que –
excesso de genes geralmente é menos prejudicial do que a falta deles – é importante sob o aspecto evolutivo – genes duplicados
podem, por mutações, dar origem a novos genes, com novas funções.

11.1 - Exceções – genes que possuem efeito de dose.

Atualmente – pela técnica de FISH – podem ser detectadas microdeleções ou microduplicações, menores do que as bandas reveladas
pela coloração convencional. Certas microdeleções têm sido associadas a algumas síndromes – ex.: microdeleções no Y podem ser
uma das causas de infertilidade masculina.

11.2 - Isocromossomo –

Forma-se quando a divisão do centrômero, durante a

divisão celular, dá-se transversalmente, em vez de
longitudinalmente. Uma célula normal com DNA
duplicado, possui, de modo simplista, um
cromossomo A com duas cromátides irmãs
totalizando 2 braços longos (2Aq) e 2 braços curtos
(2Ap). A separação do centrômero deve ser
longitudinal produzindo duas células filhas com 1Aq e 1Ap de cada cromátide. Porém, quando ocorre divisão transversal do
centrômero, há produção de uma célula com 2Aq e outra célula filha com 2Ap – ou seja, um isocromossomo em cada célula filha.

11.2.1 - Consequência –

Os dois cromossomos resultantes apresentam-se com braços iguais (metacêntricos), sendo duplicados para um dos braços.

12. Inversão
É uma reorganização na sequência de genes. Inverte-se apenas a ordem
de organização cromossômica. Consequências – na grande maioria das
vezes, não acarreta nenhuma patologia, porém, durante a divisão
meiótica, no crossing-over, podem gerar uma divisão completamente
errada.

Pode ser – paricêntrica ou paracêntrica.

As inversoes são rearranjos BALANCEADOS, raramente causam problemas nos portadores. Entretanto, podem causar significante
desequilibrio cromossomico para os descendentes.

13. Translocações
Ocorre transferência de segmentos de um cromossomo
para outro não-homólogo. Podem ser – recíproca ou não-
recíprocas. É uma alteração balanceada, sem aumentar ou
diminuir a quantidade de genes. Geralmente não causa
nada para o portador, surtindo efeitos apenas em sua
prole.

Obs.: Se a troca for no mesmo cromossomo, será uma

inversão.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

13.1 - Fusão Cêntrica –

O cromossomo 21 perde o braço pequeno homozigóticamente, e os dois braços

longos se fundem, permanecendo apenas um cromossomo 21, com dois braços
longos. Para o portador, não haverá consequencias, mas, sua prole terá 50% de
chance de portar trissomia do 21 e 50% de chance de portar monossomia do 21
(letal).

13.2 - Translocação Robertsoniana –

Com a translocação Robertsoniana, é possível desenvolver o quadro de

trissomia do 21 e continuar a ter 46 cromossomos. Este tipo de
translocação ocorre entre dois cromossomas acrocêntricos que se
fundem perto ou mesmo no centrômero, originando perda dos braços
curtos dos cromossomos.

13.3 - Cromossomos Filadélfia –

Translocação recíproca entre os cromossomos 9 e 22. Encontrado em leucócitos de indivíduos com leucemia mielóide crônica.

16/03/18

14. Determinacao do Sexo

Homes normais – 44 A, XY

Mulheres normais – 44 A, XX

14.1 - Cromossomo Y

 Pobre em genes – menos de 50 – maioria

relacionada ao desenvolvimento gonadal
e genital;
 Na meiose masculina – X e Y pareiam-se
nas pontas dos seus braços curtos e
sofrem recombinação nesta região –
região pseudo-autossômica – é uma
região do Y que têm genes que também
estão presentes no X.

14.2 - Embriologia do Sistema

Reprodutivo –

6ª Semana de desenvolvimento  células

germinativas primordiais  gônadas primitivas
 gonadas indiferenciadas (= em XX ou XY) + com ductos genitais mesonéfricos – Wolffianos e
paramesonéfricos – Mullerianos.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

14.3 - Fator Determinante de Testículo – FDT –

Gene SRY – regiao determinante do sexo no Y  localização – próxima ao limite pseudo-autossômico no Y  codifica proteína 
que é um fator de transcrição  estimula genes específicos (ainda desconhecidos).

14.3.1 - Evidências –

 As sequências são de ampla conservação evolutiva;

 Um gene homólogo está presente no Y de outros mamíferos;
 Está presente em homens 46, XX (fenótipo normal – testículo pequeno e estéreis – não fazem meiose, pois esta está ligada
ao cromosso Y);
 Está ausente ou mutado em mulheres 46, XY (fenótipo normal – estéreis);
 Camundongos transgenicos XX com pequeno pedaço do Y contendo o gene SRY desenvolvem-se em machos com testículos
(estéreis);

Portanto –

 SRY = TFD;
 Genes Yq – fatores de azoospermia – (AZF) – AZFa, AZFb e AZFc – quando estão mutados a pessoa não produz
espermatozóides.

Em 1990, descobriu-se um novo gene candidato a fator determinante testicular, situado no braço curto do cromossomo Y, próximo
à região pseudoautossômica (ver seção 7.7.4), mas fora dos seus limites. Atualmente, considera-se que o fator determinante
testicular está localizado na região determinante do sexo do cromossomo Y (SRY), em Yp11.32, tendo expressão específica nos
testículos. Ele codifica uma sequência de aminoácidos que mostra homologia com um motivo de ligação ao DNA altamente
conservado, indicando que é um fator de transcrição da família do box HMG, grupo de alta mobilidade eletroforética. O domínio
HMG liga-se ao DNA, encurvando a dupla-hélice, o que a torna acessível para a ligação de outros fatores de transcrição. Dada sua
localização, o motivo de ligação ao DNA conservado e sua expressão específica nos testículos, o gene SRY mostra-se o candidato
atualmente aceito para representar o TDF.

14.4 - Cromossomo X –

Cerca de 250 genes. Todos os genes para fazer a musculatura estão contidos no cromossomo X, todos os genes para fazer dentes,
cones, bastonetes, estão contidos no cromossomo X.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

Um dos cromossomos X é inativado nas mulheres – serve para igualar a expressão de genes nos dois sexos  hipótese de Lyon. Pois
a raça humana é programada para possuir apenas um cromossomo X em atividade.

Todas as celulas somáticas femininas possuem dois X – somente 1 é ativo, o cromossomo X inativo é chamado de Corpúsculo de Barr.
A inativação ocorre logo após a fertilização – completa após a gastrulação.

Modificação da região promotora de muitos genes do X, pela adição de metila à citosina (enzima DNA metiltransferase) + histona
variante macro H2A. A inativação é aleatória – o X inativado pode ser materno ou paterno.

14.4.1 - Consequencias da Inativação –

 Compensação de Dose – hipótese de Lyon;

 Variabilidade de expressão nas mulheres heterozigóticas – os cromossomos X inativados podem variar de acordo com
determinadas regiões do corpo, configurando mosaicismo;
 Heterozigotas manifestantes – ou seja, podem configurar através do cromossomo inativado uma doença recessiva em uma
região localizada, mas esta região pode acarretar consequencias graves ao indivíduo, por exemplo, podendo ser na medula
ou na musculatura cardíaca;

14.4.2 - O X inativo replica seu DNA mais tarde na fase S –

Região promotora  genes no X inativo  grupo metila ligado à

Alguns genes escapam da inativacao – cerca de 10 a 15%  portanto, se expressam, mas em Xp – outros 10% demonstram inativacao
do X variavel (escapam da inativacao em algumas mulheres, mas não em outras).

14.4.3 - Os genes ligados ao X que escapam da inativacao enquadram-se em 3 classes –

1. Genes situados na região pseudo-autossômica – permanecem ativos e tanto as mulheres (duas cópias do X) quanto os
homens (1 X e 1 Y) têm duas doses expressas de tais genes. Alelos da região pseudo-autossômica – transmissão de homem
por crossing-over entre X e Y – memetiza uma herança autossômica.
2. Genes fora da região pseudo-autossômica, mas que tem cópias correlatas no Y (tanto homens como mulheres têm duas
cópias ativas). A diferenca com os de cima é que esses não fazem crossing-over;
3. Genes situados fora da regiao pseudo-autossômica do X e que não tem copia no Y – por exemplo, o gene que faz a mama
desenvolver;

14.4.4 - Centro de Inativação do X –

Xq proximal – banda Xq13  gene XIST (contido no cromossomo X) – lócus regulador para a inativação do X  expresso no X inativo
– produto do XIST – RNA não codificante (RNA que não realiza síntese proteica)  associa com o X inativo  complexo RNA e XIST
= corpúsculo de Barr.

O XIST inativa o cromossomo X no qual ele faz parte, e será inativado o X que se ligar (produzir RNA primeiro) primeiro – o XIST produz
RNA não codificante e este vai se ligando aos outros genes e procedendo com a inativação, inativando 90% dos genes (10% não são
inativados).

14.4.5 - Excecões a inativação aleatória do X –

Quando um dos X é anormal  deleções, duplicações ou isocromossomos  este é inativado  inativação preferencial do X
anormal.

14.5 - Os Diferentes Níveis de Identidade Sexual –

Sexo Genético – é estabelecido no momento da fecundação  a determinação primária é realizada pelo Y 

1º Sexo – Sexo genético (XX ou XY)

2º Sexo – sexo gonadal (testículo - XY ou ovário - XX)

3º Sexo – sexo da genitália (testículo, pênis – XY ou ovário, vagina – XX)

4º Sexo – Sexo somático (sexo se manifestando no fenótipo – diferenças no tronco, na laringe, na distribuição de pelos, nas mamas,
acúmulo de gordura no quadril)

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre

5º Sexo – Sexo comportamental ou psicológico (atração pelo sexo oposto).

Obs.: podem haver erros em todos nos níveis sexuais.

Obs. II: 3 e 4 também são chamados de sexo fenotípico, e o 5 é identidade de gênero, identificando com qual sexo o indivíduo se
associa.

Existem diferentes níveis em que o sexo deve ser considerado. A condição de ser um indivíduo feminino ou masculino depende,
primeiramente, dos cromossomos sexuais presentes na concepção. Depois disso, os hormônios exercem um controle sutil sobre o
desenvolvimento das estruturas reprodutivas. Os sentimentos em relação à sexualidade são influenciados tanto por fatores
biológicos como por fatores socioculturais.

João Victor Mendes Molina – Genética – 1º Bimestre